DE10320084A1 - Formulation useful in the treatment of neurogenic and idiopathic bladder hyperactivity comprises phenoxyacetic acid derivative - Google Patents

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hydroxy
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Yoshinobu Yamazaki
Masami Matsumoto Kojima
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Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

A formulation comprises phenoxyacetic acid derivative or its salt. A formulation comprises phenoxyacetic acid derivative of formula (I) or its salt. [Image] X and Y : chiral carbon atom; R 1OH,1-6C alkoxy, aryl-1-6C alkoxy, primary amino or mono-/di-(1-6C alkyl)amino; R 2and R 3H, halo, 1-6C alkyl, trifluoromethyl or 1-6C alkoxy; and R 4H, 1-6C alkyl, halo(1-6C alkyl), hydroxy, 1-6C alkoxy, aryl-1-6C alkoxy, 1-6C alkoxy, cyano, nitro, amino, mono- or di(1-6C alkyl)amino, carbamoyl, mono- or di(1-6C alkyl)carbamoyl or NHCOR 5; R 5H or 1-6C alkyl. Provided that at least one of R 2and R 3is H. ACTIVITY : None given. MECHANISM OF ACTION : Adrenoreceptor-beta -3 agonist. Effect of (-)-2-[4-(2-{(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamino}ethyl)-2,5-dimethylphenoxyl] acetic acid (A1) on the tone of monkey detrusor was studied. The detrusor of cynomolgus monkey was isolated and dissected. Tracheal, atrial and urethral dissections were also prepared. The results were as follows: EC 50value of (A1)/isoproterenol was 8.2X10 ->7>. (A1) Exhibited lesser effect on the trachea and atria. The detrusor selectivity of (A1) was 1200 times greater (compared with the trachea) and 80 times greater (compared with the atria). (A1) Showed no effect on endothelin-1-induced tonic contraction of the isolated urethra.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Indikationsgebiet für Phenoxyessigsäurederivate, gemäß der europäischen Patentanmeldung EP 1095932 . Es wurde jetzt gefunden, dass sich die dort beschriebenen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Hyperaktiven Blase (englisch: Overactive Bladder: OAB) eignen. Dementsprechend steht mit diesen Wirkstoffen eine Methode zur Behandlung dieses urologischen Krankheitsbildes zur Verfügung.The present invention relates to a new field of indication for phenoxyacetic acid derivatives, according to the European patent application EP 1095932 , It has now been found that the compounds described there are suitable for producing a medicament for the treatment of the hyperactive bladder (English: Overactive Bladder: OAB). Accordingly, a method for treating this urological clinical picture is available with these active ingredients.

Stand der TechnikState of the art

Die Blasenfunktionsstörung OAB ist eine chronische, weit verbreitete Erkrankung, die in den Industrieländern schätzungsweise mehr als 50 Millionen Menschen betrifft. Entsprechend der in 2002 publizierten neuen Terminologie der International Continence Society wird die OAB symptomatisch diagnostiziert. Als Symptome der OAB gelten imperativer Harndrang mit oder ohne Dranginkontinenz, in der Regel, aber nicht zwingend verbunden mit Pollakisurie und Nykturie. Die OAB ist auch durch unwillkürliche Detrusorkontraktionen gekennzeichnet, die entweder durch Provokation ausgelöst werden oder spontan auftreten. Man kann zwei Arten von Detrusorhyperaktivität unterscheiden: Liegen der beobachteten Detrusorhyperaktivität neurologische Ursachen zugrunde (z.B. M. Parkinson, Apoplex, einige Formen der Muliplen Sklerose oder des Rückenmark-Querschnitts) spricht man von neurogene Detrusorhyperaktivität. Kann keine klare Ursache erkannt werden spricht man von idiopathischen Detrusorhyperaktivität. Die OAB hat ein eigenständiges, von anderen Krankheiten mit ähnlicher Symptomatik unterscheidbares Krankheitsbild und darf mit solchen Krankheiten, wie z.B. Infektionen der unteren Harnwege, Urothelcarcinome, Harnabflussstörungen etc. nicht verwechselt werden.The Bladder dysfunction OAB is a chronic, widespread disease that is estimated to be in developed countries affects more than 50 million people. Corresponding to that in 2002 published new terminology of the International Continence Society the OAB is diagnosed symptomatically. As symptoms of OAB apply imperative urge to urinate with or without urge incontinence, in usually, but not necessarily associated with pollakiuria and nocturia. The OAB is also involuntary Detrusor contractions characterized by either provocation triggered become or occur spontaneously. There are two types of detrusor hyperactivity: The observed detrusor hyperactivity is based on neurological causes (e.g. Parkinson’s disease, Apoplex, some forms of multiple sclerosis or the spinal cord cross-section) one speaks of neurogenic detrusor hyperactivity. Can't have a clear cause are recognized as idiopathic detrusor hyperactivity. The OAB has an independent, of other diseases with similar ones Symptoms distinguishable clinical picture and may with such diseases, such as. Lower urinary tract infections, urothelial carcinomas, urinary drainage disorders etc. are not be confused.

Zu den wenigen etablierten Behandlungsformen gehören Medikamente mit Antimuskarinika als aktiven Wirkstoff. Vertreter dieser Wirkstoffklasse können aufgrund schlechter Selektivität für die Harnblase zu geringer Verträglichkeit oder zu Mundtrockenheit führen. Derartige Nebenwirkungen können therapielimitierend sein.To The few established forms of treatment include drugs with antimuscarinics as an active ingredient. Representatives of this class of active ingredient can poor selectivity for the Bladder too low tolerance or dry mouth. Such side effects can limit therapy his.

Die EP 1095932 offenbart eine Reihe von Phenoxyessigsäurederivaten aus der Reihe der Katecholamine. Diese Verbindungen besitzen eine dem Noradrenalin nachempfundene Seitenkette, wobei jedoch nicht nur die benzylische Hydroxygruppe, sondern auch die homobenzylische Aminogruppe an ein asymmetrisches Kohlenstoffatom gebunden ist. Den dort beschriebenen Verbindungen wird eine positive Wirkung bei der Behandlung der Harninkontinenz zugeschrieben. Die Schrift schweigt sich über die Wirkung dieser Substanzen bin Bezug auf die Behandlung der hyperaktiven Blase aus.The EP 1095932 discloses a series of phenoxyacetic acid derivatives from the series of catecholamines. These compounds have a side chain modeled on noradrenaline, but not only the benzylic hydroxyl group but also the homobenzylic amino group is bonded to an asymmetric carbon atom. The compounds described there are said to have a positive effect in the treatment of urinary incontinence. The document is silent on the effect of these substances in relation to the treatment of the hyperactive bladder.

Es wurde nun gefunden, dass sich diese Verbindungen auch zur Behandlung des urologischen Phänomens der hyperaktiven Blase eignen.It It has now been found that these compounds can also be used for treatment of the urological phenomenon the hyperactive bladder.

Beschreibung der ErfindungDescription of the invention

Es ist ein Anliegen der vorliegenden Erfindung, Medikamente für die Indikation hyperaktive Blase bereit zu stellen.It is a concern of the present invention, medication for indication to provide hyperactive bladder.

Als weitere Aufgabe soll durch die vorliegende Erfindung eine neue Therapiemöglichkeit zur Behandlung der hyperaktiven Blase geschaffen werden.As Another object of the present invention is a new therapeutic option to treat the hyperactive bladder.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, neue medizinisch-pharmazeutische Einsatzmöglichkeiten für Phenoxyessigsäurederivate aus der Reihe der Katecholamine zu finden.A Another object of the invention is new medical-pharmaceutical applications for phenoxyacetic acid derivatives from the range of catecholamines.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, mit Phenoxyessigsäurederivate aus der Reihe der Katecholamine die Lebensqualität von Menschen mit urologischen Beschwerden, Fehl- oder Überfunktionen, insbesondere von Menschen mit hyperaktiver Blase, zu verbessern.A Another object of the invention is with phenoxyacetic acid derivatives from the series of catecholamines the quality of life of people with urological Complaints, malfunctions or hyperfunctions, especially those with hyperactive bladder.

Dabei ist es ein Anliegen der vorliegenden Erfindung, Medikamente bereit zu stellen, die gezielt die entsprechende physiologische Fehlfunktion behandeln, ohne dabei inakzeptable Nebenwirkungen aufzuweisen, welche die Lebensqualität der betroffenen Menschen vermindern.there it is a concern of the present invention to have medication ready to ask who specifically targeted the corresponding physiological malfunction treat, without having unacceptable side effects, which the quality of life reduce the affected people.

Beschreibung der Erfindung im DetailDescription of the invention in detail

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Phenoxyessigsäurederivaten gemäß der EP 1095932 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der hyperaktiven Blase. Gemäß der EP 1095932 handelt es sich bei den der erfindungsgemäßen Verwendung zugrunde liegenden Verbindungen um beta-3-Adrenoceptor-Agonisten. Insbesondere können die Substanzen eingesetzt werden zur Behandlung von neurogener Blasenhyperaktivität, neurogene Detrusorhyperaktivität, aber auch zur Behandlung der idiopathischen Blasenhyperaktivität und idiopathischen Detrusorhyperaktivität.The present invention relates to the use of phenoxyacetic acid derivatives according to the EP 1095932 for the manufacture of a medicament for the treatment of the hyperactive bladder. According to the EP 1095932 the compounds on which the use according to the invention is based are beta-3-adrenoceptor agonists. In particular, the substances can be used for the treatment of neurogenic bladder hyperactivity, neurogenic detrusor hyperactivity, but also for the treatment of idiopathic bladder hyperactivity and idiopathic detrusor hyperactivity.

Die der erfindungsgemäßen Verwendung zugrund liegenden Verbindungen werden durch die folgende allgemeine Formel I repräsentiert: Formel I:

Figure 00030001
wobei
X ein chirales Kohlenstoffatom mit R- oder S-, bevorzugt S-Konfigurie ist,
Y ein chirales Kohlenstoffatom mit R- oder S-, bevorzugt R-Konfigurie ist,
wobei die beiden Stereozentren X und Y bevorzugt inverse Konfigurien aufweisen, d.h. (R; S) oder (S; R) aufweisen;
R1 eine Hydroxygruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, eine Aryl- C1-C6-alkoxygruppe, eine primäre Aminogruppe oder eine mono oder di (C1-C6-Alkyl)aminogruppe ist;
eine der Gruppen R2 und R3 ein Wasserstoffatom, bevorzugt R2, der andere Rest ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-C6-Alkylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe ist;
R4 ein Halogenatom, eine C1-C6-Alkylgruppe, eine Halo(C1-C6-Alkyl)- Gruppe, eine Hydroxygruppe, eine C1-C6-Alkoxygruppe, Aryl- C1-C6-alkoxygruppe, eine C1-C6-Alkoxygruppe, eine Cyanogruppe , eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine mono oder di(C1-C6-Alkyl)aminogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine mono oder di(C1-C6-Alkyl)carbamoylgruppe ist oder R4 entspricht der Gruppe -NHCOR5, wobei R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.The compounds on which the use according to the invention is based are represented by the following general formula I: Formula I:
Figure 00030001
in which
X is a chiral carbon atom with R or S, preferably S configuration,
Y is a chiral carbon atom with R or S, preferably R configuration,
the two stereo centers X and Y preferably having inverse configurations, ie having (R; S) or (S; R);
R1 is a hydroxy group, C 1 -C 6 alkoxy group, an aryl C 1 -C 6 alkoxy group, a primary amino group or a mono or di (C 1 -C 6 alkyl) amino group;
one of the groups R2 and R3 is a hydrogen atom, preferably R2, the other radical is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a trifluoromethyl group or a C 1 -C 6 alkoxy group;
R4 represents a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a halo (C 1 -C 6 alkyl) group, a hydroxy group, a C 1 -C 6 alkoxy group, aryl C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a cyano group, a nitro group, an amino group, a mono or di (C 1 -C 6 alkyl) amino group, a carbamoyl group, a mono or di (C 1 -C 6 alkyl) carbamoyl group or R4 corresponds to the group -NHCOR5, where R5 is a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group;
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

In der vorliegenden Erfindungsbeschreibung bedeuten die Begriffe:
Halogenatom: Fluor (F), Chlor (Cl), Brom (Br) oder Jod (I);
C1-C6-Alkyl: ein verzweigter oder unverzweigter Alkyl- Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.Butyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, etc.;
C1-C6-Alkoxy: ein verzweigter oder unverzweigter Alkoxy-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec.Butoxy, tert.Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, etc.;
Aryl: Pheny, Naphthyl;
mono oder di (C1-C6-Alkyl)aminogruppe: bedeutet eine Aminogruppe mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C1-C6-Alkylresten;
mono oder di(C1-C6-Alkyl)carbamoylgruppe: bedeutet eine Carbamoylgruppe mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C1-C6-Alkylresten an der N-Funktion.In the present description of the invention, the terms mean:
Halogen atom: fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) or iodine (I);
C 1 -C 6 alkyl: a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, etc. ;
C 1 -C 6 alkoxy: a branched or unbranched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec.butoxy, tert.butoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, etc .;
Aryl: pheny, naphthyl;
mono or di (C 1 -C 6 alkyl) amino group: means an amino group with one or two identical or different C 1 -C 6 alkyl radicals;
mono or di (C 1 -C 6 alkyl) carbamoyl group: means a carbamoyl group with one or two identical or different C 1 -C 6 alkyl radicals on the N function.

Herstellungsmethoden für die genanten Verbindungen sind in der EP 1095932 offenbart. Analoge Herstellungsmethoden können für die Synthese von Trifluormethly-Derivaten angewandt werden.Manufacturing methods for the named compounds are in the EP 1095932 disclosed. Analogous production methods can be used for the synthesis of trifluoromethyl derivatives.

Bevorzugte Verbindungen sind solche gemäß der allgemeinen Formel I,
wobei
X ein chirales Kohlenstoffatom mit S-Konfigurie ist,
Y ein chirales Kohlenstoffatom mit R-Konfigurie ist,
R1 eine Hydroxygruppe, C1-C3-Alkoxygruppe, eine Aryl- C1-C3-alkoxygruppe ist;
eine der Gruppen R2 und R3 ein Wasserstoffatom ist, bevorzugt R2, der andere Rest ist eine C1-C3-Alkylgruppe ist;
R4 eine C1-C3-Alkylgruppe ist;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.Preferred compounds are those according to the general formula I,
in which
X is a chiral carbon atom with S configuration,
Y is a chiral carbon atom with R configuration,
R1 is a hydroxy group, C 1 -C 3 alkoxy group, an aryl C 1 -C 3 alkoxy group;
one of the groups R2 and R3 is a hydrogen atom, preferably R2, the other radical is a C 1 -C 3 alkyl group;
R4 is a C 1 -C 3 alkyl group;
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel II oder pharmakologisch akzeptable Salze davon, besonders bevorzugt Formel II:

Figure 00060001
wobei
X ein chirales Kohlenstoffatom mit R- oder S-, bevorzugt S-Konfigurie ist,
Y ein chirales Kohlenstoffatom mit R- oder S-, bevorzugt R-Konfigurie ist,
wobei die beiden Stereozentren bevorzugt inverse Konfigurien aufweisen, d.h. (R; S) oder (S; R); aufweist,
R für eine Hydroxygruppe, eine Methoxy oder Ethoxygruppe, bevorzugt Hydroxygruppe oder Ethoxygruppe steht.In the context of the present invention, the compounds of the general formula II or pharmacologically acceptable salts thereof, particularly preferably formula II:
Figure 00060001
in which
X is a chiral carbon atom with R or S, preferably S configuration,
Y is a chiral carbon atom with R or S, preferably R configuration,
the two stereo centers preferably having inverse configurations, ie (R; S) or (S; R); having,
R represents a hydroxyl group, a methoxy or ethoxy group, preferably a hydroxyl group or ethoxy group.

Am stärksten bevorzugt sind die Verbindungen

  • – (–)-Ethyl 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}-2,5-dimethylphenoxy]acetat und
  • – (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}-2,5-dimethylphenoxy]acetat.
The compounds are most preferred
  • - (-) - Ethyl 2- [4- (2 - {[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino} -2,5-dimethyl phenoxy] acetate and
  • - (-) - 2- [4- (2 - {[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino} -2,5-dimethylphenoxy] acetate.

Die erfindungsgemäße Verwendung kann mit den neutralen Verbindungen als auch mit einem Säureadditionssalz oder einem Solvat durchgeführt werden. Beispiele für solche Salze sind solche mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Brom-Wasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder organische Säuren wie Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure und andere.The use according to the invention can with the neutral compounds as well as with an acid addition salt or a solvate. examples for such salts are those with mineral acids, such as hydrochloric acid, bromine hydrogen, sulfuric acid, phosphoric acid or organic acids like acetic acid, Citric acid, Tartaric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, ascorbic acid and other.

Die Salze können aus den Neutralverbindungen nach bekannten Methoden hergestellt werden.The Salts can prepared from the neutral compounds by known methods become.

Als Salzformen ist jeweils das Hydrochlorid bevorzugt. In diesem Zusammenhang wird besonders auf die WO 2003024916 verwiesen, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Unter den oben erwähnten Salzen ist die in der WO 2003024916 beschriebene Verbindung (–)-Ethyl 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}-2,5-dimethylphenoxy]acetat hydrochlorid im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt.As The hydrochloride is preferred in each case in salt forms. In this context is particularly referred to WO 2003024916, to which hereby expressly Reference is made. Among the salts mentioned above is that in the Compound (-) - ethyl 2- [4- (2 - {[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino} -2,5-dimethylphenoxy] described in WO 2003024916 acetate hydrochloride is particularly preferred in the context of the present invention.

Die durch die Formel I oder II charakterisierten Verbindungen sind erfindungsgemäß Bestandteil einer pharmazeutischen Formulierung oder eines Medikaments.The According to the invention, compounds characterized by the formula I or II are part of a pharmaceutical formulation or a medicament.

Erfindungsgemäß soll die Krankheit hyperaktive Blase durch Verabreichung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, pharmazeutischen Formulierungen oder Medikamente behandelt werden.According to the Hyperactive bladder disease by administration of one of the compounds according to the invention, pharmaceutical formulations or medications.

Die erfindungsgemäße Medikation kann oral, inhalativ, intravenös, transdermal oder als Suppositorium appliziert werden. Bevorzugt ist die orale Applikation.The medication according to the invention can be oral, inhalative, intravenous, can be applied transdermally or as a suppository. Prefers is the oral application.

Um die optimale Dosis des Wirkstoffs für die erfindungsgemäße Verwendung zu bestimmen, müssen verschiedene Rahmenbedingungen berücksichtigt werden, wie beispielsweise Alter und Körpergewicht des Patienten, Natur und Stadium der Erkrankung.Around the optimal dose of the active ingredient for the use according to the invention to determine different framework conditions are taken into account, such as Age and body weight of the patient, nature and stage of the disease.

Die für den Menschen bevorzugte Dosis liegt zwischen 0,001 mg und 1 g pro Tag, bevorzugt beträgt sie zwischen 10 mg und 500 mg.The for the Humans preferred dose is between 0.001 mg and 1 g per day, is preferably they are between 10 mg and 500 mg.

In einigen Fällen kann auch eine geringere Menge genügen, während in anderen Fällen eine größere Gesamtmenge notwendig sein kann.In some cases a smaller amount may also suffice, while in other cases a larger total amount may be necessary.

Die tägliche Gesamtdosis kann in Abhängigkeit des Therapieregiments als Einmalgabe oder portionsweise mehrmals am Tag eingenommen werden. Das Therapieregiment kann auch Abstände zwischen den Einnahmen vorschreiben, die länger als ein Tag sind.The daily Total dose may vary of the therapy regimen as a single dose or in portions several times to be taken a day. The therapy regiment can also be spaced between prescribe income that is longer than a day.

Für die orale Applikation stehen verschiedene, phamrazeutische Formulierungen zur Verfügung, wie beispielsweise Feststoffe, Flüssigkeiten, Pulver, Puder, Tabletten, zuckerüberzogene Tabletten, Kapseln, Dragees, Granulate, Suspensionen, Lösungen, Sirup, Sublingualtabletten oder andere Formen.For the oral Different, pharmaceutical formulations are available available how for example solids, liquids, Powder, powder, tablets, sugar-coated Tablets, capsules, dragees, granules, suspensions, solutions, syrups, Sublingual tablets or other forms.

Ein Pulver kann beispielsweise hergestellt werden, in dem die Partikel der aktiven Substanz durch Mahlen auf eine geeignete Größe gebracht werden.On Powder can be made, for example, in which the particles the active substance can be brought to a suitable size by grinding.

Verdünnte Pulver können dadurch hergestellt werden, dass der pulverförmige aktive Wirkstoff mit einem untoxischen Trägermaterial, wie beispielsweise Laktose fein vermahlen und als Pulver ausgebracht wird. Andere diesbezüglich geeignete Trägermaterialien sind andere Kohlenhydrate, wie Stärke oder Mannitol. Gegebenenfalls können diese Pulver Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Dispergierungsagentien, Farbmittel und andere pharmakologische Hilfsstoffe enthalten.Diluted powder can be prepared by using the powdered active ingredient a non-toxic carrier material, such as finely ground lactose and applied as a powder becomes. Others in this regard suitable carrier materials are other carbohydrates like starch or mannitol. Possibly can these powders flavoring agents, preservatives, dispersing agents, Contain colorants and other pharmacological auxiliaries.

Kapseln können ausgehend von einem Pulver der oben genannten Art oder anderen Pulvern hergestellt werden, die in eine Kapsel, bevorzugt eine Gelatinekapsel, eingebracht werden und die Kapsel danach geschlossen wird.capsules can produced from a powder of the type mentioned above or other powders are introduced into a capsule, preferably a gelatin capsule and the capsule is then closed.

Es ist auch möglich, dass aus dem Stand der Technik bekannte Schmierstoffe in die Kapsel eingebracht werden oder für den Verschluss der beiden Kapselteile verwendet werden. Die Wirksamkeit einer Kapsel bei oraler Einnahme kann dadurch verstärkt werden, dass disintegrierende oder solubilisierende Stoffe hinzugegeben werden, wie beispielsweise Carboxymethylzellulose, Carboxymethylzellulosecalcium, niedrig substituierte Hydroxyprophylzellulose, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat und andere Stoffe. Der Wirkstoff kann in der Kapsel nicht nur als Feststoff, sondern auch suspendiert vorliegen, beispielsweise in Pflanzenöl, Polyethylenglykol, Glycerol mit Hilfe von oberflächenaktiven Substanzen usw.It is possible, too, that lubricants known from the prior art into the capsule be introduced or for the closure of the two capsule parts can be used. The effectiveness a capsule when taken orally can be strengthened that disintegrating or solubilizing substances are added such as carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, low substituted hydroxyprophyl cellulose, calcium carbonate, Sodium carbonate and other substances. The active ingredient can be in the capsule not only as a solid, but also in suspension, for example in vegetable oil, Polyethylene glycol, glycerol with the help of surface-active substances, etc.

Tabletten können hergestellt werden, in dem die pulverförmige Mischung gepresst wird und anschließend z.B. zu Granulaten weiterverarbeitet wird. Die Tabletten können verschiedene Hilfsstoffe beinhalten, wie z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose (z.B. für Vaginaltabletten), Natriumchlorid, Harnstoff für Lösungs- u. Injektionstabletten, Amylose, verschieden Zellulosearten wie oben beschrieben und andere.tablets can be produced by pressing the powdery mixture and subsequently e.g. is processed into granules. The tablets can be different Contain auxiliary substances, e.g. Starches, milk sugar, cane sugar, glucose (e.g. for vaginal tablets), Sodium chloride, urea for solvent u. Injection tablets, amylose, various types of cellulose such as described above and others.

Als Feuchthaltemitte können beispielsweise Glycerin oder Stärke verwendet werden.As Moisturizers can for example glycerin or starch be used.

Als Sprengmittel können beispielsweise Stärke, Alginsäure, Calciumalginat, Pektinsäure, pulverisierter Agar-Agar, Formaldehydgelatine, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Magnesiumperoxid, Amylose verwendet werden.As Explosives can for example starch, alginic acid, Calcium alginate, pectic acid, powdered agar, formaldehyde gelatin, calcium carbonate, Sodium bicarbonate, magnesium peroxide, amylose can be used.

Als Gegensprengmittel oder Lösungsverzögerer kommen beispielsweise Rohrzucker, Stearin, festes Paraffin, (bevorzugt mit einem Schmelzbereich von 50–52°C); Kakaofett, hydrierte Fette in Betracht.As Counter-explosives or delayed solution come for example cane sugar, stearin, solid paraffin, (preferred with a melting range of 50-52 ° C); Cocoa fat, hydrogenated fats.

Als Resorptionsbeschleuniger eignen sich unter anderem quaternäre Ammoniumverbindungen, Natriumlaurylsulfat, Saponine.As Resorption accelerators include quaternary ammonium compounds, sodium lauryl sulfate, Saponins.

Als Bindemittelverteiler kann z.B. Ether verwendet werden und als Hydrophilisierungsmittel beziehungsweise als Zerfallsbeschleuniger Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, Stärke, Milchzucker, Netzmittel (z.B. Aerosol OT, Pluronics, Tweens) und andere.As Binder distributors can e.g. Ethers are used and as a hydrophilizing agent or as decay accelerator cetyl alcohol, glycerol monostearate, Strength, Milk sugar, wetting agents (e.g. Aerosol OT, Pluronics, Tweens) and other.

Im übrigen kommen als Tabletten-Hilfsstoffe ganz allgemein in Betracht: +Aerosil, Aerosol OT Ethylcellulose, Amberliteharz, XE-88, Amijel, Amisterol, Amylose, Avicel microcrystallinecellulose, Bentonit, Calciumsulfat, Carbowax 4000 u. 6000, Carrageenan, Castorwax, Cellulose, Cellulose microcristalline, Dextrane, Dextrin, Grundmasse für pharmazeutische Tabletten, Kaolin, Laktose (USP) spray dried, Lactosil, Magnesiumstearat, Mannit, Mannitol granular N. F. Methylcellulose, Miglyol 812 Neutralöl, Milchpulver, Milchzucker, nal-tab, Nepol-Amylose, Pöfizer crystalline sorbitol, Plasdone, Polyethylenglykole, Polyvinylpyrrolidon, Précirol, Rinderklauenöl (hydriert), Schmelztablettengrundmasse, Silicone, Stabiline, Sta-rx 1500, Syloid, Tablettengrundmasse Waldhof, Tablettol, Talcum cetylatum u. stearatum, Tego-Metallseifen, Traubenzucker u. Tylose. Besonders geeignet ist das Tablettierhilfsmittel K (M25), das im übrigen den Anforderungen der nachfolgenden Pharmakopoen entspricht: DAB, Ph, Eur, BP u. NF.In addition, tablet auxiliaries are generally considered: + Aerosil, Aerosol OT ethyl cellulose, amberlite resin, XE-88, Amijel, Amisterol, Amylose, Avicel microcrystalline cellulose, bentonite, calcium sulfate, Carbowax 4000 u. 6000, carrageenan, castor wax, cellulose, cellulose microcrystalline, dextrans, dextrin, base for pharmaceutical tablets, kaolin, lactose (USP) spray dried, lactosil, magnesium stearate, mannitol, mannitol granular NF methyl cellulose, miglyol 812 neutral oil, milk powder, milk sugar, nal- tab, Nepol-Amylose, Pöfizer crystalline sorbitol, Plasdone, polyethylene glycols, polyvinylpyrrolidone, Précirol, bovine claw oil (hydrogenated), orodispersible tablet base, silicone, Stabiline, Sta-rx 1500, Syloid, tablet base, Waldhof, Tablettol, Talcum cetylatum u. stearatum, Tego metal soaps, dextrose and. Tylose. Particularly suitable is the tabletting aid K (M25), which otherwise meets the requirements of the following pharmacopoeias: DAB, Ph, Eur, BP and. NF.

Auch andere Hilfsstoffe aus dem Stand der Technik können verwendet werden.Also other auxiliaries from the prior art can be used.

Die Tabletten können beispielsweise durch Direktverpressung hergestellt werden.The Tablets can for example, be produced by direct pressing.

Auch andere oral applizierbare Formulierungen wie Lösungen, Sirup, Elixier usw. können hergestellt werden. Gegebenenfalls kann die Verbindung mikroverkapselt werden.Also other formulations that can be administered orally, such as solutions, syrups, elixirs, etc. can getting produced. If necessary, the connection can be microencapsulated become.

Eine parenterale Verabreichung kann dadurch hergestellt werden, dass die Verbindung in einer Flüssigkeit gelöst wird und subkutan, intramuskulär oder intravenös injiziert wird. Als Lösungsmittel eignet sich beispielsweise Wasser oder ölige Medien.A parenteral administration can be made by the connection in a liquid solved becomes and subcutaneously, intramuscularly or intravenously is injected. Suitable as a solvent for example water or oily Media.

Zur Herstellung von Suppositorien, z.B. Vaginalzäpfchen, kann die Verbindung mit niedrigschmelzenden und wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Materialien wie Polyethylenglykol, Kakaobutter, höheren Estern (beispielsweise Moerysthyl, Palmitat) oder Gemischen daraus formuliert werden.to Manufacture of suppositories, e.g. Vaginal suppository, the connection with low-melting and water-soluble or water-insoluble materials such as polyethylene glycol, cocoa butter, higher esters (e.g. Moerysthyl, palmitate) or mixtures thereof can be formulated.

Zur Herstellung von transdermalen Applikationsformen können Salben, Cremes oder Pflaster verwendet werden.to Production of transdermal application forms can include ointments, Creams or plasters can be used.

BeispieleExamples

Zur Wirkung von (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}-2,5-dimethylphenoxy]acetat, dem aktiven Metaboliten von (–)-Ethyl 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}-2,5-dimethylphenoxy]acetat, einem neuen beta-3-Agonist auf den isolierte Affen-Detrusor.to Effect of (-) - 2- [4- (2 - {[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino} -2,5-dimethylphenoxy] acetate, the active metabolite of (-) - ethyl 2- [4- (2 - {[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino} -2,5-dimethylphenoxy] acetate, a new beta-3 agonist on the isolated monkey detrusor.

Die vorliegenden Experimente belegen die Wirkung von (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}-2,5-dimethylphenoxy]acetat auf den isolierte Affen-Detrusor.The Experiments show the effect of (-) - 2- [4- (2 - {[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino} -2,5-dimethylphenoxy ]acetate on the isolated monkey detrusor.

Methodemethod

Der Detrusor von Cynomolgus Affen (beiderlei Geschlecht) wurde isoliert und präpariert. Auch wurden tracheale, atriale und urethrale Präparationen hergestellt. Dann wurde die Wirkung von (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}-2,5-dimethylphenoxy]acetat auf den Tonus des Detrusor-Präparats getestet. Ebenfalls wurden Carbachol-induzierte tonische Kontraktionen der tracheale Präparate, die Herzrate der atrialen Präparate und Endthelin-1 induzierte tonische Kontraktionen der urethralen Präparate nach der Methode von Magnus untersucht.The Cynomolgus monkey detrusor (both sexes) was isolated and prepared. Tracheal, atrial and urethral preparations were also made. Then was the effect of (-) - 2- [4- (2 - {[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino} -2,5-dimethylphenoxy] acetate on the tone of the detrusor preparation tested. Carbachol-induced tonic contractions were also observed the tracheal preparations, the heart rate of the atrial preparations and endthelin-1 induced tonic contractions of the urethral preparations examined using the Magnus method.

ErgebnisseResults

Sowohl (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}-2,5-dimethylphenoxy]acetat als auch Isoproterenol erniedrigen den Tonus des isolierten Affen-Detrusor. Der EC50 Wert beider Substanzen lag bei 8.2 × 10–7 M, bzw. 1.9 × 10–7 M. Keine signifikante Entspannung wurde unter den beiden anti-muscarinen Wirkstoffen Propiverin oder Oxybutynin beobachtet. Isoproterenol erniedrigte die Carbachol-induzierte tonische Kontraktion der isolierten Trachea (beta 2-AR-stimulierte Funktion) und erhöhte die Herzrate der isolierten Atria (beta1-AR-stimulierte Funktion), jeweils Konzentrations-abhängig. (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}-2,5-dimethylphenoxy]acetat zeigte geringere Auswirkungen auf die Trachea und Atria. Die Detrusor-Selektivität von (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}-2,5-dimethylphenoxy]acetat lag um das etwa dem 1200 fache (gegenüber Trachea) und das 80 fache (gegenüber Atria) höher. ()-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}-2,5-dimethylphenoxy]acetat zeigte keine Wirkung auf die Endthelin-1-induzierte tonische Kontraktion der isolierten Urethra.Both (-) - 2- [4- (2 - {[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino} -2,5-dimethylphenoxy] acetate and isoproterenol Decrease the tone of the isolated monkey detrusor The EC50 value of both substances was 8.2 × 10 -7 M and 1.9 × 10 -7 M. No significant relaxation was observed with the two anti-muscarinic active ingredients propiverine or oxybutynin the carbachol-induced tonic contraction of the isolated trachea (beta 2-AR-stimulated function) and increased the heart rate of the isolated atria (beta1-AR-stimulated function), depending on the concentration. (-) - 2- [4- (2 - {[(1S, 2R) -2-hy droxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino} -2,5-dimethylphenoxy] acetate showed less effects on the trachea and atria. The detrusor selectivity of (-) - 2- [4- (2 - {[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino} -2,5-dimethylphenoxy] Acetate was about 1200 times higher (compared to trachea) and 80 times higher (compared to atria). () -2- [4- (2 - {[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4- hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino} -2,5-dimethylphenoxy] acetate had no effect on the endthelin-1-induced tonic contraction of the isolated urethra.

Schlussfolgerungconclusion

(–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino }-2,5-dimethylphenoxy]acetat zeigte Detrusor-Selektivität. Das zeigt, dass (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}-2,5-dimethylphenoxy]acetat, als „Produrg" von (–)-Ethyl 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}-2,5-dimethylphenoxy]acetat als therapeutisches Agens zur Behandlung der überaktiven Blase eingesetzt werden kann und dabei weniger Nebenwirkungen als die aus dem Stand der Technik bekannten Wirkstoffe aufweist.(-) - 2- [4- (2 - {[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino } -2,5-dimethyl-phenoxy] acetate showed detrusor selectivity. This shows that (-) - 2- [4- (2 - {[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino} -2,5-dimethylphenoxy] acetate . as "Produrg" of (-) - ethyl 2- [4- (2 - {[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino} -2,5-dimethylphenoxy ]acetate used as a therapeutic agent for the treatment of overactive bladder can be less side effects than those from the stand the active ingredients known in the art.

Claims (12)

Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der hyperaktiven Blase, Formel I
Figure 00130001
wobei X ein chirales Kohlenstoffatom mit R- oder S-, bevorzugt S-Konfigurie ist, Y ein chirales Kohlenstoffatom mit R- oder S-, bevorzugt R-Konfigurie ist, wobei die beiden Stereozentren X und Y bevorzugt inverse Konfigurien aufweisen, d.h. (R; S) oder (S; R) aufweisen; R1 eine Hydroxygruppe, C1-C6-Alkoxygruppe, eine Aryl- C1-C6-alkoxygruppe, eine primäre Amino-Gruppe oder eine mono oder di (C1-C6-Alkyl)aminogruppe ist; eine der Gruppen R2 und R3 ein Wasserstoffatom ist, bevorzugt R2, der andere Rest ein Wasserstoffatom ist, ein Halogenatom, eine C1-C6-Alkylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe; R4 ein Halogenatom, eine C1-C6-Alkylgruppe, eine Halo(C1-C6-Alkyl)- Gruppe, eine Hydroxygruppe, eine C1-C6-Alkoxygruppe, Aryl- C1-C6-alkoxygruppe, eine C1-C6- Alkoxygruppe, eine Cyanogruppe , eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine mono oder di(C1-C6-Alkyl)aminogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine mono oder di(C1-C6-Alkyl)carbamoylgruppe ist oder der Gruppe -NHCOR5 entspricht, wobei R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.Use of a compound of general formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of the hyperactive bladder, formula I.
Figure 00130001
where X is a chiral carbon atom with R or S, preferably S configuration, Y is a chiral carbon atom with R or S, preferably R configuration, the two stereocenters X and Y preferably having inverse configurations, ie (R ; S) or (S; R) have; R1 is a hydroxy group, C 1 -C 6 alkoxy group, an aryl C 1 -C 6 alkoxy group, a primary amino group or a mono or di (C 1 -C 6 alkyl) amino group; one of the groups R2 and R3 is a hydrogen atom, preferably R2, the other radical is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a trifluoromethyl group or a C 1 -C 6 alkoxy group; R4 represents a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a halo (C 1 -C 6 alkyl) group, a hydroxy group, a C 1 -C 6 alkoxy group, aryl C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a cyano group, a nitro group, an amino group, a mono or di (C 1 -C 6 alkyl) amino group, a carbamoyl group, a mono or di (C 1 -C 6 alkyl) carbamoyl group or corresponds to the group -NHCOR5, where R5 is a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die das Stereozentrum X, an dem die Aminogruppe ausgebildet ist, S- Konfigurie aufweist und das Stereozentrum Y, an dem die Hydroxygruppe ausgebildet ist, R- Konfigurie aufweist.Use according to claim 1, characterized in that that the the stereo center X on which the amino group is formed is S configuration and the stereo center Y at which the Hydroxy group is formed, has R configuration. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Hydroxygruppe, C1-C3-Alkoxygruppe, eine Aryl- C1-C3-alkoxygruppe ist; eine der Gruppen R2 und R3 ein Wasserstoffatom ist, bevorzugt R2, der andere Rest eine C1-C3-Alkylgruppe ist; R4 eine C1-C3-Alkylgruppe ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.Use according to one of claims 1 or 2, characterized in that R1 is a hydroxy group, C 1 -C 3 alkoxy group, an aryl C 1 -C 3 alkoxy group; one of the groups R2 and R3 is a hydrogen atom, preferably R2, the other radical is a C 1 -C 3 alkyl group; R4 is a C 1 -C 3 alkyl group; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Hydroxygruppe, eine Methoxy- oder Ethoxygruppe, bevorzugt Hydroxygruppe oder Ethoxygruppe ist; R2 ein Wasserstoff ist; R3 eine Methylgruppe ist und R4 eine Methylgruppe ist oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.Use according to one of claims 1 to 3, characterized in that that R1 is a hydroxyl group, a methoxy or ethoxy group, is preferably hydroxyl group or ethoxy group; R2 is a hydrogen is; R3 is a methyl group and R4 is a methyl group is or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ein pharmazeutisch akzeptables Salz, mit einer der Säuren ausgewählt aus der Gruppe Salzsäure, Brom-Wasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure oder Ascorbinsäure ist.Use according to one of claims 1 to 4, characterized in that that the compound is a pharmaceutically acceptable salt, with a of acids selected from the group hydrochloric acid, bromine hydrogen, Sulfuric acid, Phosphoric acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, lactic acid or ascorbic acid is. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung (–)-Ethyl 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}-2,5-dimethylphenoxy]acetat, (–)-Ethy12-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}-2,5-dimethylphenoxy]acetat hydrochlorid oder (–)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino}-2,5-dimethylphenoxy]acetat ist.Use according to one of claims 1 to 5, characterized in that the compound (-) - ethyl 2- [4- (2 - {[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1- methylethyl] amino} -2,5-dimethylphenoxy] acetate, (-) - Ethy12- [4- (2 - {[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino } -2,5-dimethylphenoxy] acetate hydrochloride or (-) - 2- [4- (2 - {[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino} - 2,5-dimethylphenoxy] ace did is. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Medikament eine orale Applikationsform ist.Use according to one of claims 1 to 6, characterized in that that medication is an oral form of administration. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Medikament ein Suppositorium ist.Use according to one of claims 1 to 6, characterized in that that medication is a suppository. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Medikament ein transdermales Pflaster ist.Use according to one of claims 1 to 6, characterized in that that drug is a transdermal patch. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der neurogenen Blasehyperaktivität.Use according to one of claims 1 to 9 for the production a drug used to treat neurogenic bladder hyperactivity. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der idiopathischen Blasehyperaktivität.Use according to one of claims 1 to 9 for the production a drug used to treat idiopathic bladder hyperactivity. Methode zur Behandlung der hyperaktiven Blase, insbesondere der neurogenen oder der idiopathischen Blasehyperaktivität, wobei ein Medikament gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 verwendet wird.Method of treating the hyperactive bladder, in particular neurogenic or idiopathic bladder hyperactivity, where a drug according to one of claims 1 to 9 is used.
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