DE10316965A1 - New technetium-labeled fatty acids based on nitrilo-tris-(alkanethiolato) complexes, useful as stable radioactive tracers for diagnostic imaging of the myocardium - Google Patents

New technetium-labeled fatty acids based on nitrilo-tris-(alkanethiolato) complexes, useful as stable radioactive tracers for diagnostic imaging of the myocardium Download PDF

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Abstract

New technetium-labeled fatty acids (I) comprise (9>9>Tc or 9>9>mTc)-(nitrilo-tris-(alkanethiolato)) (omega -carboxy-polymethylene-isocyanido or phosphino)-technetium (III) complexes. Technetium-labeled fatty acids of formula (I) are new. [Image] R : H, R1 or CHR1; R1optionally substituted ester or optionally substituted amide residue; p : 2 or 3; M : technetium-99 or technetium-99m; X : isocyano (NC->) or PR2R3; Y : O, N(R4), S, CHR5, optionally aryl or CH=C(R6); R2 - R6optionally substituted alkyl or optionally substituted aryl; m, n : numbers of methylene groups, such that m + n = 7-20. (N.B. All exemplified compounds have m = n = 2, i.e. m + n = 4). An independent claim is included for the preparation of (I).

Description

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Radiopharmazie, insbesondere technetiummarkierte Fettsäuren und deren Verwendung für die Myokarddiagnostik sowie ein Verfahren zur Herstellung der technetiummarkierten Fettsäuren.The The invention relates to the field of radiopharmaceuticals, in particular technetium-labeled Fatty acids and their use for myocardial diagnosis and a method for producing the technetium-labeled Fatty acids.

Die Erfindung betrifft speziell 99mTechnetium-Radiotracer und ihre Verwendung als radioaktive Arzneimittel. Das Einsatzgebiet der Erfindung ist die nuklearmedizinische Diagnostik, speziell für die Untersuchung des Herzmuskels.The invention relates specifically to 99m technetium radiotracers and their use as radioactive pharmaceuticals. The field of application of the invention is nuclear medical diagnostics, especially for the examination of the heart muscle.

Die Diagnostik mit Technetium-99m-Präparaten findet bereits Anwendung zur Untersuchung des renalen und hepatobiliäre Systems, des Skeletts, des Myokards und Hirns. Die Entwicklung weiterer Technetiumdiagnostika zielt unter anderem auf den Ersatz eingeführter Präparate, die entweder Nuklide mit weniger günstigen Eigenschaften enthalten, logistische Nachteile bei ihrer Herstellung aufweisen oder aber zu teuer sind, durch das vorteilhafte Technetium. Ein solcher Ansatz ist der Versuch, technetiummarkierte Fettsäuren zur Untersuchung der Leistungsfähigkeit des Herzmuskels einzusetzen.The Diagnostics with technetium-99m preparations is already used to examine the renal and hepatobiliary system, of the skeleton, myocardium and brain. The development of further technetium diagnostics aims among other things at the replacement of imported preparations which are either nuclides with less cheap Contain properties, logistical disadvantages in their manufacture have or are too expensive, due to the advantageous Technetium. One such approach is to try and use technetium-labeled fatty acids Performance assessment of the heart muscle.

Bisher finden [I123]Iodmarkierte Fettsäuren Anwendung in der Myokard-Szintigraphie. So ist die iodmarkierte Fettsäure [123I]BMIPP (15-(p-Iodphenyl)-3-(R,S)-methylpentadecansäure) unter der Bezeichnung Cardiodine (Nihon Medi-Physics, Inc.) in Japan als Radiopharmakon zugelassen. Unvorteilhaft hinsichtlich Herstellung bzw. Markierung der Iodtracer sind lange Reaktions- und Reinigungszeiten, geringe radiochemische Ausbeuten und der hohe Preis.So far, [I 123 ] iodine-labeled fatty acids have been used in myocardial scintigraphy. For example, the iodine-labeled fatty acid [ 123 I] BMIPP (15- (p-iodophenyl) -3- (R, S) -methylpentadecanoic acid) is approved as a radiopharmaceutical in Japan under the name Cardiodine (Nihon Medi-Physics, Inc.). Long reaction and cleaning times, low radiochemical yields and the high price are disadvantageous with regard to the manufacture or labeling of the iodine tracers.

Zahlreiche Bemühungen, [123I]Iodphenylfettsäuren durch [99mTc]Technetiumfettsäuren zu ersetzen, blieben bisher ohne Erfolg.Numerous efforts to replace [ 123 I] iodophenyl fatty acids with [ 99m Tc] technetium fatty acids have so far been unsuccessful.

Beispielsweise beschreiben WO 00/61196 und K.P.Maresca, T.M.Shoup, F.J.Femia, M.A.Burker, A.Fishman, J.B.Babich, J.Zubieta: Synthesis, characterization, and biodistribution of a Technetium-99m "3+1" fatty acid derivative, the crystal and molecular structures of a series of oxorhenium model complexes, Inorg. Chim.Acta 338 (2002) 149–156, sowie C. M. Jung. W. Kraus, P. Leibnitz. H. -J. Pietzsch, J.Kropp, H. Spies: Synthesis and First Crystal Structure of Rhenium Complexes derived from ☐-functionalized Fatty Acids as Model Compounds of Technetium Tracers for Myocardial Metabolism Imaging, Eur. J. Inorg.Chem. 2002, 1219–1225, Technetiumkomplexe vom bekannten „3+1"-Gemischtligandtyp, in denen langkettige Fettsäuren als Thiolatliganden gebunden sind. Verbindungen vom „3+1"-Typ sind jedoch in vivo instabil, da sie mit Glutathion konjugiert werden. Substanzen mit Aussicht auf Erfolg sollten metabolisch stabil hinsichtlich des Chelats sein.For example describe WO 00/61196 and K.P. Maresca, T.M.Shoup, F.J. Femia, M.A.Burker, A.Fishman, J.B. Babich, J.Zubieta: Synthesis, characterization, and biodistribution of a technetium-99m "3 + 1" fatty acid derivative, the crystal and molecular structures of a series of oxorhenium model complexes, Inorg. Chim.Acta 338 (2002) 149-156, and C. M. Jung. W. Kraus, P. Leibnitz. H. -J. Pietzsch, J. Kropp, H. Spies: Synthesis and First Crystal Structure of Rhenium Complexes derived from ☐-functionalized Fatty Acids as Model Compounds of Technetium Tracers for Myocardial Metabolism Imaging, Eur. J. Inorg Chem. 2002, 1219-1225, technetium complexes of the well-known "3 + 1" mixed ligand type, in which long chain fatty acids as Thiolate ligands are bound. However, "3 + 1" type compounds are unstable in vivo because they are conjugated to glutathione. Substances with a prospect of Success should be metabolically stable in chelation.

Bioverteilungsstudien in Ratten an weiteren Verbindungen, die sich von Fettsäuren mit 4 bzw. 10 Methylengruppen ableiten (K.P.Maresca at al, aaO), zeigen niedrige Herz zu Blutaktivitäten und weisen damit diese Verbindungen als ungeeignet für das Herz-Imaging aus. Weitere technetiummarkierte Verbindungen sind die Hexansäure 99mTc-MAMA-HA (Y.Magata, N.Yamamura, Y.Arano, H.Saji: Development of fatty acid derivative labeled with Tc-99m using monoamine-monoamide dithiol as a chelating group: recognized as a substrate for β-oxidation, J.Labelled Cpd.Radiopharm. 42, Suppl. 1 (1999), 590–591) und die Hexadecansäure 99mTc-MAMA-HAD (Y.Magata, T.Kawaguchi, T.Tenma, T.Mukai, J.Konishi, N.Yamamura, H.Saji: 99mTc-labelled long chain fatty acid derivative for myocardial imaging, J.Nucl.Med. (Suppl.) 42 (2001) 260P; N.Yamamura, Y.Magata, Y.Arano, T.Kawaguchi, K.Ogawa, J.Konishi, H.Saji, Technetium-99m-labelled medium-chain fatty acid analogues metabolized by β-oxidation: Radiopharmaceutical for assessing liver function, Bioconjugate Chem. 10 (1999), 489–495), in denen Technetium durch einen tetradentaten Liganden gebunden ist, die aber keine zufriedenstellenden biologischen Eigenschaften aufweisen (Y.Magata, T.Kawaguchi, T.Tenma at al, aaO).Biodistribution studies in rats on other compounds derived from fatty acids with 4 or 10 methylene groups (KPMaresca at al, loc. Cit.) Show low cardiac activity in blood and thus identify these compounds as unsuitable for cardiac imaging. Other technetium-labeled compounds are the hexanoic acid 99m Tc-MAMA-HA (Y.Magata, N.Yamamura, Y.Arano, H.Saji: Development of fatty acid derivative labeled with Tc-99m using monoamine-monoamide dithiol as a chelating group: recognized as a substrate for β-oxidation, J.Labelled Cpd.Radiopharm. 42, Suppl. 1 (1999), 590-591) and the hexadecanoic acid 99m Tc-MAMA-HAD (Y.Magata, T.Kawaguchi, T.Tenma, T.Mukai, J.Konishi, N.Yamamura, H.Saji: 99m Tc-labeled long chain fatty acid derivative for myocardial imaging, J.Nucl.Med. (Suppl.) 42 (2001) 260P; N.Yamamura, Y .Magata, Y.Arano, T.Kawaguchi, K.Ogawa, J.Konishi, H.Saji, Technetium-99m-labeled medium-chain fatty acid analogues metabolized by β-oxidation: Radiopharmaceutical for assessing liver function, Bioconjugate Chem. 10 (1999), 489-495), in which technetium is bound by a tetradentate ligand, but which have no satisfactory biological properties (Y.Magata, T.Kawaguchi, T.Tenma at al, op. Cit.).

Weitere technetiummarkierte Fettsäuren mit unterschiedlichen Komplexbildnern zeigen nur geringe Aufnahme in den Herzmuskel ( EP 1 046 401 A2 ).Other technetium-labeled fatty acids with different complexing agents show only low absorption in the heart muscle ( EP 1 046 401 A2 ).

Aufgabe der Erfindung ist es, Substanzen vorzuschlagen, die nach Applikation in den Körper metabolisch stabil hinsichtlich des Chelats sind und vom Herzmuskel aufgenommen werden sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Substanzen anzugeben.The object of the invention is to propose substances which are metabolically stable with respect to the chelate after application in the body and are absorbed by the heart muscle and a method for Specify manufacture of these substances.

Gegenstand der Erfindung sind die im Anspruch 1 beschriebenen Verbindungen sowie deren Verwendung zur Diagnostik des Herzmuskels und ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch. 1.object of the invention are the compounds described in claim 1 as well as their use for the diagnosis of the heart muscle and a method for producing the connection according to claim. 1.

Eine Markierung von Fettsäuren mit Technetium ist mit nachstehenden Forderungen verbunden:
Wichtiges Merkmal für die zu entwickelnden Verbindungen ist, dass sie ähnlich wie die radioaktiven Iodphenylfettsäuren vom Herzmuskel aufgenommen werden. Weiter sollen die Technetiumverbindungen Vorteile gegenüber Iodfettsäuren hinsichtlich hoher Markierungsstabilität, einfacher Herstellung, guter Verfügbarkeit und niedrigen Preises aufweisen.The labeling of fatty acids with technetium has the following requirements:
An important feature of the compounds to be developed is that they are absorbed by the heart muscle similar to the radioactive iodophenyl fatty acids. In addition, the technetium compounds are said to have advantages over iodine fatty acids in terms of high labeling stability, simple production, good availability and low price.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen ähnlich wie die radioaktiven Iodphenylfettsäuren vom Herzmuskel aufgenommen werden und damit zur Verwendung bei der Diagnostik des Herzmuskels sehr gut geeignet sind.Surprisingly it has now been found that the compounds according to the invention are similar to that radioactive iodophenyl fatty acids be absorbed by the heart muscle and thus for use in the Diagnostics of the heart muscle are very suitable.

Zur Lösung der Aufgabe wird Technetium-99m mit Hilfe eines speziellen Gemischtligandsystems an die ω-Position langkettiger Fettsäuren gebunden. Dazu wird ein tripodaler Komplexbildner verwendet, der gemeinsam mit einer funktionalisierten langkettigen Fettsäure Technetium der Oxydationsstufe +3 bindet. Die in der Endposition der Fettsäure eingebaute Gruppe koordiniert dabei monodentat an das Metall, wobei eine neutrale Koordinationsverbindung resultiert. Die Verbindungen zeigen hohe Stabilität gegenüber Glutathion.to solution Technetium-99m does the job with the help of a special mixed ligand system to the ω position long chain fatty acids bound. A tripodal complexing agent is used for this, the together with a functionalized long-chain fatty acid technetium oxidation level +3 binds. The one built in the end position of the fatty acid Group coordinates monodentate to the metal, being a neutral one Coordination connection results. The connections show high stability across from Glutathione.

Das Verfahren zur Herstellung der technetiummarkierten Fettsäuren wird nachstehend im Ausführungsbeispiel zuerst allgemein, dann an fünf speziellen Substanzen erläutert. Verbindungen der allgemeinen Formel [Tc(NS3)(CN-(CH2)n+mCOOH)] werden erhalten durch Reduktion von Pertechnetat (Generatoreluat) in Gegenwart des tripodalen NS3-Liganden Nitrilotris(2-mercaptoethyl)amin und eines ω-Isocyanid-Fettsäuremethylesters, und anschließende Verseifung der Estergruppe durch mäßiges Erwärmen im alkalischen Milieu. Nach Neutralisation des Reaktionsgemisches erfolgt die Reinigung des Produktes durch semipräparative HPLC:
Eine Lösung von 0.02 ml Zinn(II)-chlorid wird zu einer Mischung von 0.5 ml Pertechnetatlösung (100–500 MBq Generatoreluat), 0.3 ml Propylenglykol, 0.3 mg 2,2,2-Nitrilotris(ethanthiol) (als Oxalat), gelöst in 0,1 ml Ethanol, 0.05 mg des entsprechenden ω-Isocyano-Fettsäureesters in 0,6 ml Ethanol, sowie 0.005 ml 0.1 M Natronlauge gegeben und 20 min auf 37°C gehalten. Die Verseifung der Esterfunktion erfolgt anschließend durch Zugabe von weiteren 0.1 ml 1 M Natronlauge und 30 min Erwärmen auf 37 °C. Nach Neutralisation mit 1 M Salzsäure wird der 99mTc-Fettsäurekomplex per semipräparativer HPLC isoliert (Knauer, Laufmittel: McOH/0.01 M Phosphatpuffer pH 7.4; Gradient: in 10–15 min von 60–70 → 100 % Methanol; Fluß: 2 mL/min (semipräparativ)/1 mL/min (analytisch); Retentionszeit zwischen 4 und 7 Minuten).
Radiochemische Ausbeute: ∼65 %The method for producing the technetium-labeled fatty acids is explained below in the exemplary embodiment first in general, then with five special substances. Compounds of the general formula [Tc (NS 3 ) (CN- (CH 2 ) n + m COOH)] are obtained by reduction of pertechnetate (generator eluate) in the presence of the tripodal NS 3 ligand nitrilotris (2-mercaptoethyl) amine and an ω -Isocyanid-fatty acid methyl ester, and subsequent saponification of the ester group by moderate heating in an alkaline environment. After neutralizing the reaction mixture, the product is purified by semi-preparative HPLC:
A solution of 0.02 ml of tin (II) chloride is dissolved in a mixture of 0.5 ml of pertechnetate solution (100–500 MBq generator eluate), 0.3 ml of propylene glycol, 0.3 mg of 2,2,2-nitrilotris (ethanethiol) (as oxalate) 0.1 ml of ethanol, 0.05 mg of the corresponding ω-isocyano fatty acid ester in 0.6 ml of ethanol, and 0.005 ml of 0.1 M sodium hydroxide solution and kept at 37 ° C for 20 min. The ester function is then saponified by adding a further 0.1 ml of 1 M sodium hydroxide solution and heating to 37 ° C. for 30 minutes. After neutralization with 1 M hydrochloric acid, the 99m Tc-fatty acid complex is isolated using semi-preparative HPLC (Knauer, mobile phase: McOH / 0.01 M phosphate buffer pH 7.4; gradient: in 10–15 min from 60–70 → 100% methanol; flow: 2 mL / min (semi-preparative) / 1 mL / min (analytical); retention time between 4 and 7 minutes).
Radiochemical yield: ∼65%

Die Herstellung der technetiummarkierten Fettsäuren wird nachstehend an 5 speziellen Ausführungsbeispielen erläutert. Die Verbindungen der allgemeinen Formel [Tc(NS3)(CN-(CH2)n+mCOOH)] enthalten Fettsäurereste unterschiedlicher Kettenlänge ohne (1,2) und mit (3-5) Thioethergruppe in der Fettsäurekette.

Figure 00040001
The production of the technetium-labeled fatty acids is explained below using 5 specific exemplary embodiments. The compounds of the general formula [Tc (NS 3 ) (CN- (CH 2 ) n + m COOH)] contain fatty acid residues of different chain lengths without (1,2) and with (3-5) thioether groups in the fatty acid chain.
Figure 00040001

Spezielles Ausführungsbeispiel 1:Special embodiment 1:

[99mTc]-(Nitrilotris(ethanthiolato))(ω-carboxy-decamethylenisocyanido)technetium(III) [Tc(NS3)(CN-(CH2)10COO](M = Tc; X = CN-; Y = CH2, m + n = 9)[ 99m Tc] - (Nitrilotris (ethanthiolato)) (ω-carboxy-decamethylene isocyanido) technetium (III) [Tc (NS 3 ) (CN- (CH 2 ) 10 COO] (M = Tc; X = CN-; Y = CH 2 , m + n = 9)

Darstellung gemäß der allgemeinen Herstellungsvorschrift unter Verwendung von 11-Isocyanoundecansäuremethylester. Eine Lösung von 0.02 ml Zinn(II)-chlorid wird zu einer Mischung von 0.5 ml Pertechnetatlösung (100–500 MBq Generatoreluat), 0.3 ml Propylenglykol, 0.3 mg 2,2,2-Nitrilotris(ethanthiol) (als Oxalat), gelöst in 0,1 ml Ethanol, 0.05 mg 11-Isocyanoundecansäuremethylester in 0,6 ml Ethanol, sowie 0.005 ml 0.1 M Natronlauge gegeben und 20 min auf 37 °C gehalten. Die Verseifung der Esterfunktion erfolgt anschließend durch Zugabe von weiteren 0.1 ml 1 M Natronlauge und 30 min Erwärmen auf 37 °C. Nach Neutralisation mit 1 M Salzsäure wird der 99mTc-Fettsäurekomplex per semipräparativer HPLC isoliert (Knauer, Laufmittel: McOH/0.01 M Phosphatpuffer pH 7.4; Gradient: in 10–15 min von 60–70 → 100 % Methanol; Fluß: 2 mL/min (semipräparativ)/1 mL/min (analytisch); Retentionszeit zwischen 4 und 7 Minuten). Radiochemische Ausbeute: ∼65 %Representation according to the general preparation instructions using 11-isocyanoundecanoic acid methyl ester. A solution of 0.02 ml of tin (II) chloride is dissolved in a mixture of 0.5 ml of pertechnetate solution (100–500 MBq generator eluate), 0.3 ml of propylene glycol, 0.3 mg of 2,2,2-nitrilotris (ethanethiol) (as oxalate) 0.1 ml of ethanol, 0.05 mg of 11-isocyanoundecanoic acid methyl ester in 0.6 ml of ethanol, and 0.005 ml of 0.1 M sodium hydroxide solution and kept at 37 ° C for 20 min. The ester function is then saponified by adding a further 0.1 ml of 1 M sodium hydroxide solution and heating to 37 ° C. for 30 minutes. After neutralization with 1 M hydrochloric acid, the 99m Tc-fatty acid complex is isolated by semi-preparative HPLC (Knauer, mobile phase: McOH / 0.01 M phosphate buffer pH 7.4; gradient: in 10–15 min from 60–70 → 100% methanol; flow: 2 mL / min (semi-preparative) / 1 mL / min (analytical); retention time between 4 and 7 minutes). Radiochemical yield: ∼65%

Spezielles Ausführungsbeispiel 2:Special embodiment 2:

[99mTc]-(Nitrilotris(ethanthiolato))(ω-carboxy-undecamethylenisocyanido)technetium(III) [Tc(NS3)(CN-(CH2)11COO](M = Tc; X = CN-; Y = CH2, m + n = 10)[ 99m Tc] - (Nitrilotris (ethanthiolato)) (ω-carboxy-undecamethylene isocyanido) technetium (III) [Tc (NS 3 ) (CN- (CH 2 ) 11 COO] (M = Tc; X = CN-; Y = CH 2 , m + n = 10)

Darstellung gemäß der allgemeinen Herstellungsvorschrift unter Verwendung von 12-Isocyanododecansäuremethylester.Presentation according to the general Preparation instructions using 12-isocyanododecanoic acid methyl ester.

Eine Lösung von 0.02 ml Zinn(II)-chlorid wird zu einer Mischung von 0.5 ml Pertechnetatlösung (100–500 MBq Generatoreluat), 0.3 ml Propylenglykol, 0.3 mg 2,2,2-Nitrilotris(ethanthiol) (als Oxalat), gelöst in 0,1 ml Ethanol, 0.05 mg 12-Isocyanododecansäuremethylester in 0,6 ml Ethanol, sowie 0.005 ml 0.1 M Natronlauge gegeben und 20 min auf 37 °C gehalten. Die Verseifung der Esterfunktion erfolgt anschließend durch Zugabe von weiteren 0.1 ml 1 M Natronlauge und 30 min Erwärmen auf 37 °C. Nach Neutralisation mit 1 M Salzsäure wird der 99mTc-Fettsäurekomplex per semipräparativer HPLC isoliert (Knauer, Laufmittel: McOH/0.01 M Phosphatpuffer pH 7.4; Gradient: in 10–15 min von 60–70 → 100 % Methanol; Fluß: 2 mL/min (semipräparativ)/1 mL/min (analytisch); Retentionszeit zwischen 4 und 7 Minuten). Radiochemische Ausbeute: ∼65 %A solution of 0.02 ml of tin (II) chloride is dissolved in a mixture of 0.5 ml of pertechnetate solution (100–500 MBq generator eluate), 0.3 ml of propylene glycol, 0.3 mg of 2,2,2-nitrilotris (ethanethiol) (as oxalate) 0.1 ml of ethanol, 0.05 mg of 12-isocyanododecanoic acid methyl ester in 0.6 ml of ethanol, and 0.005 ml of 0.1 M sodium hydroxide solution and kept at 37 ° C. for 20 min. The ester function is then saponified by adding a further 0.1 ml of 1 M sodium hydroxide solution and heating to 37 ° C. for 30 minutes. After neutralization with 1 M hydrochloric acid, the 99m Tc-fatty acid complex is isolated by semi-preparative HPLC (Knauer, mobile phase: McOH / 0.01 M phosphate buffer pH 7.4; gradient: in 10–15 min from 60–70 → 100% methanol; flow: 2 mL / min (semi-preparative) / 1 mL / min (analytical); retention time between 4 and 7 minutes). Radiochemical yield: ∼65%

Spezielles Ausführungsbeispiel 3:Special embodiment 3:

[99mTc]-(Nitrilotris(ethanthiolato))(ω-carboxy-6-thia-decamethylenisocyanido)technetium(III) [Tc(NS3)(CN-(CH2)5S(CH2)4COOH] ((M = Tc; X = CN-; Y = S, m = 5, n = 4)[ 99m Tc] - (Nitrilotris (ethanthiolato)) (ω-carboxy-6-thia-decamethylene isocyanido) technetium (III) [Tc (NS 3 ) (CN- (CH 2 ) 5 S (CH 2 ) 4 COOH] (( M = Tc; X = CN-; Y = S, m = 5, n = 4)

Darstellung gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift unter Verwendung von 11-Isocyano-6-thiaundecansäuremethylester.Presentation according to the general Synthesis protocol using methyl 11-isocyano-6-thiaundecanoate.

Eine Lösung von 0.02 ml Zinn(II)-chlorid wird zu einer Mischung von 0.5 ml Pertechnetatlösung (100–500 MBq Generatoreluat), 0.3 ml Propylenglykol, 0.3 mg 2,2,2-Nitrilotris(ethanthiol) (als Oxalat), gelöst in 0,1 ml Ethanol, 0.05 mg 11-Isocyano-6-thiaundecansäuremethylester in 0,6 ml Ethanol, sowie 0.005 ml 0.1 M Natronlauge gegeben und 20 min auf 37 °C gehalten. Die Verseifung der Esterfunktion erfolgt anschließend durch Zugabe von weiteren 0.1 ml 1 M Natronlauge und 30 min Erwärmen auf 37 °C. Nach Neutralisation mit 1 M Salzsäure wird der 99mTc-Fettsäurekomplex per semipräparativer HPLC isoliert (Knauer, Laufmittel: McOH/0.01 M Phosphatpuffer pH 7.4; Gradient: in 10–15 min von 60–70 → 100 % Methanol; Fluß: 2 mL/min (semipräparativ)/1 mL/min (analytisch); Retentionszeit zwischen 4 und 7 Minuten).
Radiochemische Ausbeute: ∼65 % A solution of 0.02 ml of tin (II) chloride is dissolved in a mixture of 0.5 ml of pertechnetate solution (100–500 MBq generator eluate), 0.3 ml of propylene glycol, 0.3 mg of 2,2,2-nitrilotris (ethanethiol) (as oxalate) 0.1 ml of ethanol, 0.05 mg of 11-isocyano-6-thiaundecanoic acid methyl ester in 0.6 ml of ethanol and 0.005 ml of 0.1 M sodium hydroxide solution were added and the mixture was kept at 37 ° C. for 20 minutes. The ester function is then saponified by adding a further 0.1 ml of 1 M sodium hydroxide solution and heating to 37 ° C. for 30 minutes. After neutralization with 1 M hydrochloric acid, the 99m Tc-fatty acid complex is isolated by semi-preparative HPLC (Knauer, mobile phase: McOH / 0.01 M phosphate buffer pH 7.4; gradient: in 10–15 min from 60–70 → 100% methanol; flow: 2 mL / min (semi-preparative) / 1 mL / min (analytical); retention time between 4 and 7 minutes).
Radiochemical yield: ∼65%

Spezielles Ausführungsbeispiel 4:Special embodiment 4:

[99mTc]-(Nitrilotris(ethanthiolato))(ω-carboxy-6-thia-undecamethylenisocyanido)technetium(III) [Tc(NS3)(CN-(CH2)6S(CH2)4COOH] ((M = Tc; X = CN-; Y = S, m = 6, n = 4)[ 99m Tc] - (Nitrilotris (ethanthiolato)) (ω-carboxy-6-thia-undecamethylene isocyanido) technetium (III) [Tc (NS 3 ) (CN- (CH 2 ) 6 S (CH 2 ) 4 COOH] (( M = Tc; X = CN-; Y = S, m = 6, n = 4)

Darstellung gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift unter Verwendung von 12-Isocyano-6-thiadodecansäuremethylester.Presentation according to the general Synthesis procedure using methyl 12-isocyano-6-thiadodecanoate.

Eine Lösung von 0.02 ml Zinn(II)-chlorid wird zu einer Mischung von 0.5 ml Pertechnetatlösung (100–500 MBq Generatoreluat), 0.3 ml Propylenglykol, 0.3 mg 2,2,2-Nitrilotris(ethanthiol) (als Oxalat), gelöst in 0,1 ml Ethanol, 0.05 mg 12-Isocyano-6-thiadodecansäuremethylester in 0,6 ml Ethanol, sowie 0.005 ml 0.1 M Natronlauge gegeben und 20 min auf 37 °C gehalten. Die Verseifung der Esterfunktion erfolgt anschließend durch Zugabe von weiteren 0.1 ml 1 M Natronlauge und 30 min Erwärmen auf 37 °C. Nach Neutralisation mit 1 M Salzsäure wird der 99mTc-Fettsäurekomplex per semipräparativer HPLC isoliert (Knauer, Laufmittel: McOH/0.01 M Phosphatpuffer pH 7.4; Gradient: in 10–15 min von 60–70 → 100 % Methanol; Fluß: 2 mL/min (semipräparativ)/1 mL/min (analytisch); Retentionszeit zwischen 4 und 7 Minuten). Radiochemische Ausbeute: ∼65 %A solution of 0.02 ml of tin (II) chloride becomes a mixture of 0.5 ml of pertechnetate solution (100-500 MBq generator eluate), 0.3 ml propylene glycol, 0.3 mg 2,2,2-nitrilotris (ethanethiol) (as oxalate), dissolved in 0.1 ml ethanol, 0.05 mg 12-isocyano-6-thiadodecanoic acid methyl ester in 0.6 ml of ethanol and 0.005 ml of 0.1 M sodium hydroxide solution were added and the mixture was kept at 37 ° C. for 20 minutes. The ester function is then saponified by adding a further 0.1 ml of 1 M sodium hydroxide solution and heating to 37 ° C. for 30 minutes. After neutralization with 1 M hydrochloric acid, the 99m Tc-fatty acid complex is isolated by semi-preparative HPLC (Knauer, mobile phase: McOH / 0.01 M phosphate buffer pH 7.4; gradient: in 10–15 min from 60–70 → 100% methanol; flow: 2 mL / min (semi-preparative) / 1 mL / min (analytical); retention time between 4 and 7 minutes). Radiochemical yield: ∼65%

Spezielles Ausführungsbeispiel 5:Special embodiment 5:

[99mTc]-(Nitrilotris(ethanthiolato))(ω-carboxy-6-thia-hexadecamethylenisocyanido)technetium(III) [Tc(NS3)(CN-(CH2)11S(CH2)4COOH] ((M = Tc, X = CN-; Y = S, m = 11 , n = 4))[ 99m Tc] - (Nitrilotris (ethanthiolato)) (ω-carboxy-6-thia-hexadecamethylene isocyanido) technetium (III) [Tc (NS 3 ) (CN- (CH 2 ) 11 S (CH 2 ) 4 COOH] (( M = Tc, X = CN-; Y = S, m = 11, n = 4))

Darstellung gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift unter Verwendung von 17-Isocyano-6-thiaheptadecansäuremethylester.Presentation according to the general Synthesis procedure using methyl 17-isocyano-6-thiaheptadecanoate.

Eine Lösung von 0.02 ml Zinn(II)-chlorid wird zu einer Mischung von 0.5 ml Pertechnetatlösung (100–500 MBq Generatoreluat), 0.3 ml Propylenglykol, 0.3 mg 2,2,2-Nitrilotris(ethanthiol) (als Oxalat), gelöst in 0,1 ml Ethanol, 0.05 mg 17-Isocyano-6-thiaheptadecansäuremethylester in 0,6 ml Ethanol, sowie 0.005 ml 0.1 M Natronlauge gegeben und 20 min auf 37 °C gehalten. Die Verseifung der Esterfunktion erfolgt anschließend durch Zugabe von weiteren 0.1 ml 1 M Natronlauge und 30 min Erwärmen auf 37 °C. Nach Neutralisation mit 1 M Salzsäure wird der 99mTc-Fettsäurekomplex per semipräparativer HPLC isoliert (Knauer, Laufmittel: McOH/0.01 M Phosphatpuffer pH 7.4; Gradient: in 10–15 min von 60–70 → 100 % Methanol; Fluß: 2 mL/min (semipräparativ)/1 mL/min (analytisch); Retentionszeit zwischen 4 und 7 Minuten).
Radiochemische Ausbeute: ∼65 %A solution of 0.02 ml of tin (II) chloride is dissolved in a mixture of 0.5 ml of pertechnetate solution (100–500 MBq generator eluate), 0.3 ml of propylene glycol, 0.3 mg of 2,2,2-nitrilotris (ethanethiol) (as oxalate) 0.1 ml of ethanol, 0.05 mg of 17-isocyano-6-thiaheptadecanoic acid methyl ester in 0.6 ml of ethanol, and 0.005 ml of 0.1 M sodium hydroxide solution and kept at 37 ° C. for 20 min. The ester function is then saponified by adding a further 0.1 ml of 1 M sodium hydroxide solution and heating to 37 ° C. for 30 minutes. After neutralization with 1 M hydrochloric acid, the 99m Tc-fatty acid complex is isolated by semi-preparative HPLC (Knauer, mobile phase: McOH / 0.01 M phosphate buffer pH 7.4; gradient: in 10–15 min from 60–70 → 100% methanol; flow: 2 mL / min (semi-preparative) / 1 mL / min (analytical); retention time between 4 and 7 minutes).
Radiochemical yield: ∼65%

Der Vorteil bei der Anwendung der Erfindung lässt sich an nachstehendem Vergleich der kardialen Extraktionsraten der nach den Ausführungsbeispielen erhaltenen Tc-Tracer 1–5 relativ zu ω-(p-Iodphenyl)-pentadecansäure (IPPA) (Extraktion am isolierten, Langendorff-perfundierten Herzmodell) gut ablesen:

Figure 00070001
The advantage in using the invention can be seen in the comparison below of the cardiac extraction rates of the Tc tracers 1-5 obtained according to the exemplary embodiments relative to ω- (p-iodophenyl) pentadecanoic acid (IPPA) (extraction on the isolated, Langendorff-perfused heart model) read well:
Figure 00070001

Claims (3)

Technetiummarkierte Fettsäure der Formel
Figure 00080001
worin (CHR)p für zwei oder drei substituierte oder unsubstituierte Methylenbrücken steht und R H, substituierte oder unsubstituierte Ester, substituierte oder unsubstituierte Amide und CHR1 darstellen, wobei R1 substituierte oder unsubstituierte Ester, substituierte oder unsubstituierte Amide repräsentiert, M 99Tc, 99mTc bedeuten, X für die Isocyanogruppe (CN-) oder PR2R3 steht, worin R2 und R3 substituierte oder unsubstituierte Alkylreste oder substituierte oder unsubstituierte Arylreste bedeuten, Y für O, N-R4, S, CH-R5, substituiertes oder unsubstituiertes aryl, CH=C-R6 steht, wobei R4, R5 und R6 substituierte oder unsubstituierte Alkylreste oder substituierte oder unsubstituierte Arylreste bedeuten und m und n die Anzahl der Methylengruppen repräsentieren, wobei die Summe aus m und n zwischen 7 und 20 liegt.Technetium-labeled fatty acid of the formula
Figure 00080001
wherein (CHR) p represents two or three substituted or unsubstituted methylene bridges and RH, substituted or unsubstituted esters, substituted or unsubstituted amides and CHR 1 , where R 1 represents substituted or unsubstituted esters, substituted or unsubstituted amides, M 99 Tc, 99m Tc mean X represents the isocyano group (CN-) or PR 2 R 3 , in which R 2 and R 3 are substituted or unsubstituted alkyl radicals or substituted or unsubstituted aryl radicals, Y is O, NR 4 , S, CH-R 5 , substituted or unsubstituted aryl , CH = CR 6 , where R 4 , R 5 and R 6 are substituted or unsubstituted alkyl radicals or substituted or unsubstituted aryl radicals and m and n represent the number of methylene groups, the sum of m and n being between 7 and 20. Verwendung der technetiummarkierten Fettsäure nach Anspruch 1 zur Verwendung in der Myocarddiagnostik.Use of the technetium-labeled fatty acid after Claim 1 for use in myocardial diagnosis. Verfahren zur Herstellung der technetiummarkierten Fettsäuren nach Anspruch 1, wobei Pertechnetat in Gegenwart eines Komplexbildners reduziert wird, dadurch gekennzeichnet, dass als Komplexbildner die Kombination der Substanzen von tripodalen NS3-Liganden Nitrolotris(2-mercaptoethyl)amin und ω-Isocyanid-Fettsäuremethylester verwendet wird.A process for the preparation of the technetium-labeled fatty acids according to claim 1, wherein pertechnetate is reduced in the presence of a complexing agent, characterized in that the combination of the substances of tripodal NS 3 ligands nitrolotris (2-mercaptoethyl) amine and ω-isocyanide fatty acid methyl ester is used as the complexing agent ,
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0200492A1 (en) * 1985-04-26 1986-11-05 The President And Fellows Of Harvard College Radiodiagnostic agents

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C.M.Jung et al. "Syntheses and First Crystal Structures of Rhenium Complexes Derived from omega- Functionalized Fatty Acids as Model Compounds of Technetium Tracers for Myocardial Metabolism Ima- ging", Eur.J.Inorg.Chem. 2002, 1219-25. *
C.M.Jung et al. "Syntheses and First Crystal Structures of Rhenium Complexes Derived from ω- Functionalized Fatty Acids as Model Compounds of Technetium Tracers for Myocardial Metabolism Ima- ging", Eur.J.Inorg.Chem. 2002, 1219-25.

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