DE10314139A1 - Preparation of 4-aza-androst-1-en-3-one compounds, e.g. 5-Alpha-reductase inhibitor finasteride, involves 3-stage introduction of 1,2-double bond into corresponding 1,2-saturated compound - Google Patents

Preparation of 4-aza-androst-1-en-3-one compounds, e.g. 5-Alpha-reductase inhibitor finasteride, involves 3-stage introduction of 1,2-double bond into corresponding 1,2-saturated compound

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DE10314139A1
DE10314139A1 DE2003114139 DE10314139A DE10314139A1 DE 10314139 A1 DE10314139 A1 DE 10314139A1 DE 2003114139 DE2003114139 DE 2003114139 DE 10314139 A DE10314139 A DE 10314139A DE 10314139 A1 DE10314139 A1 DE 10314139A1
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alkyl
residue
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DE2003114139
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Jaroslav Kalvoda
Beat W Mueller
Beat Weber
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms

Abstract

Production of 17beta-substituted 4-aza-androst-1-en-3-one compounds (I) involves: (1) 3-O-alkylating a corresponding 1,2-saturated compound (II); (2) oxidizing the obtained imino-ether (III) with a hydroxylating agent; and (3) converting the obtained hydroxylated compound (IV) into (I). Production of 4-aza-androst-1-en-3-one compounds of formula (I) involves: (1) 3-O-alkylating a corresponding androstanone compound of formula (II), preferably using a dialkyl sulfate, a diazoalkane or a trialkyloxonium fluoroborate; (2) oxidizing the obtained imino-ether of formula (III) with a hydroxylating agent, preferably osmium tetroxide (optionally in combination with an oxidizing agent); and (3) converting the obtained hydroxylated compound (IV) into (I). R = optionally substituted 1-12C alkyl or 2-12C alkenyl; phenyl or benzyl; or OR1, NHR1 or NR1R2; R1 = optionally substituted 1-12C alkyl or 2-12C alkenyl; or phenyl; R2 = Me, Et or propyl; NR1R2 = 5- or 6-membered heterocycle; A = alkyl.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 3-Oxo-4-azasteroiden durch Dehydrierung von in 1,2-Stellung gesättigten 3-Oxo-4- azasteroiden, insbesondere durch Dehydrierung von 17β-substituierten 3-Oxo-4-azasteroiden, zur Herstellung der entsprechenden 17β-substituierten 3-Oxo-4-azasteroide, welche in der 1,2-Stellung eine Doppelbindung aufweisen. The present invention relates to a method for introducing a 1,2 double bond in the case of 3-oxo-4-azasteroids by dehydrogenation of 3-oxo-4- saturated in the 1,2-position azasteroids, especially by dehydration of 17β-substituted 3-oxo-4-azasteroids, for the preparation of the corresponding 17β-substituted 3-oxo-4-azasteroids, which have a double bond in the 1,2 position.

Aus EP 0 155 096 ist es bekannt, 17β-substituierte 4-Aza-5-alfa-Androsterone mit einer 1,2-Doppelbindung herzustellen, indem man die entsprechende 1,2-Dihydroverbindung mittels Benzol-Seleninsäureanhydrid oxydiert. Weitere Verfahren zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung bei 17β-substituierte 4-Aza-5-alfa-androstanen sind beispielsweise auch in EP 0 298 652, EP 0 428 366 und EP 0 473 225, beschrieben. 17β-substituierte 4-aza-5-alfa-Androstane mit einer 1,2-Doppelbindung sind vielseitig eingesetzte pharmazeutisch wirksame Verbindungen. Von besonderer Bedeutung ist 17β-(N-tert.- Butylcarbamoyl)-4-aza-androst-1-en-3-on (Finasterid), welches beispielsweise als 5- alfa-Reduktase-Hemmer zur Behandlung von begniner Prostata-Hyperplasie bzw. von alople androgenetica verwendet wird. Die bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen haben spezifische Nachteile, so dass ein Bedürfnis für verbesserte alternative Verfahren besteht. Die vorliegende Erfindung betrifft solch ein alternatives Herstellungsverfahren. From EP 0 155 096 it is known to use 17β-substituted 4-aza-5-alfa-androsterones with a Produce 1,2-double bond by using the corresponding 1,2-dihydro compound oxidized by means of benzene-selenic anhydride. Further procedures for the introduction of a 1,2-double bond in 17β-substituted 4-aza-5-alfa-androstanes are for example also described in EP 0 298 652, EP 0 428 366 and EP 0 473 225. 17β-substituted 4-aza-5-alfa-androstanes with a 1,2-double bond are versatile pharmaceutically active compounds. 17β- (N-tert.- Butylcarbamoyl) -4-aza-androst-1-en-3-one (finasteride), which, for example, as 5- alfa reductase inhibitor for the treatment of beginner prostate hyperplasia or alople androgenetica is used. The known methods of making this Connections have specific disadvantages, so there is a need for improved alternative procedures exist. The present invention relates to such an alternative Production method.

Die vorliegende Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17β-substituierten 4-Azaandrost-1-en-3- on-Verbindungen der allgemeinen Formel (I):


worin
R gegebenenfalls substituiertes, lineares oder verzweigtes (C1-C12)-Alkyl oder (C1- C12)-Alkenyl; Phenyl oder Benzyl; einen Rest -OR1, oder ein Rest -NHR1, oder ein Rest -NR1R2;
R1 gegebenenfalls substituiertes, lineares oder verzweigtes (C1-C12)-Alkyl oder (C1- C12)-Alkenyl, oder Phenyl;
R2 Methyl, Ethyl oder Propyl; oder
-NR1R2 einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man

  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):


worin R die oben angegebene Bedeutungen hat, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, vorzugsweise mit einem Dialkylsulfat, einem Diazoalkan oder einem Trialkyloxoniumfluoroborat, am Sauerstoffatom der Lactamgruppierung zur Verbindung der allgemeinen Formel (III):


worin R die oben angegebene Bedeutungen hat, alkyliert,
  • a) anschliessend die Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem geeigneten Hydroxylierungsmittel, vorzugsweise mit Osmiumtetraoxid (OsO4) oder mit Osmiumtetraoxid in Kombination mit einem geeigneten Oxydationsmittel, oxydiert, und
  • b) die erhaltene hydroxylierte Verbindung in die Verbindung der Formel (I) umwandelt.
The present invention is defined in the claims. The present invention relates to a process for the preparation of 17β-substituted 4-azaandrost-1-en-3-one compounds of the general formula (I):


wherein
R optionally substituted, linear or branched (C 1 -C 12 ) alkyl or (C 1 - C 12 ) alkenyl; Phenyl or benzyl; a residue -OR 1 , or a residue -NHR 1 , or a residue -NR 1 R 2 ;
R 1 is optionally substituted, linear or branched (C 1 -C 12) alkyl or (C 1 - C 12) alkenyl, or phenyl;
R 2 is methyl, ethyl or propyl; or
-NR 1 R 2 is a 5- or 6-membered heterocyclic ring
mean, characterized in that one
  • a) a compound of the general formula (II):


wherein R has the meanings given above, with a suitable alkylating agent, preferably with a dialkyl sulfate, a diazoalkane or a trialkyloxonium fluoroborate, on the oxygen atom of the lactam group to give the compound of the general formula (III):


where R has the meanings given above, alkylated,
  • a) then the compound of general formula (III) is oxidized with a suitable hydroxylating agent, preferably with osmium tetraoxide (OsO 4 ) or with osmium tetraoxide in combination with a suitable oxidizing agent, and
  • b) the hydroxylated compound obtained is converted into the compound of the formula (I).

R bedeutet vorzugsweise lineares oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder n-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise tert.-Butyl; oder einen Rest -OR1, oder ein Rest -NHR1, oder ein Rest -NR1R2. Bevorzugt ist der Rest -NHR1. R is preferably linear or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl, preferably methyl, ethyl, propyl or n-butyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably tert-butyl; or a residue -OR 1 , or a residue -NHR 1 , or a residue -NR 1 R 2 . The remainder is preferably -NHR 1 .

R1 bedeutet vorzugsweise lineares oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise tert.-Butyl. R 1 preferably denotes linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, preferably methyl, ethyl, propyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably tert-butyl.

Im Rest -NR1R2 bedeutet R2 vorzugsweise Methyl. In the radical -NR 1 R 2 , R 2 is preferably methyl.

Der Substituent -NR1R2 als 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring bedeutet vorzugsweise einen Rest von Piperidin oder Pyrrolidin. The substituent -NR 1 R 2 as a 5- or 6-membered heterocyclic ring preferably means a residue of piperidine or pyrrolidine.

Bevorzugt ist der Substitutent -NHR1, worin R1 tert.-Butyl bedeutet. Preferred is the substitute -NHR 1 , wherein R 1 is tert-butyl.

Bevorzugte Trialkyloxoniumfluoroborate sind Trimethyl- und Triäthyloxoniumfluoroborat. Preferred trialkyloxonium fluoroborates are trimethyl and triethyloxonium fluoroborate.

Bei der Hydroxylierung gemäss Schritt (b) wird davon ausgegangen, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) entsteht:


The hydroxylation according to step (b) assumes that a compound of the general formula (IV) is formed:


In der Verbindung der Formel (III) bedeutet Alkyloxy- (Alkyl-O-) vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy. Als Alkylierungsmittel wird vorzugsweise Dimethylsulfat oder Diethylsulfat verwendet. Weitere geeignete Alkylierungsmittel sind beispielsweise Diazoalkane, wie Diazomethan oder Diazoethan, ferner Trialkyloxoniumfluoroborate, wie Trimethyl- oder Triethyloxoniumfluoroborat. In the compound of formula (III) alkyloxy- (alkyl-O-) preferably means methoxy or ethoxy. Dimethyl sulfate or diethyl sulfate is preferably used as the alkylating agent used. Other suitable alkylating agents are, for example, diazoalkanes, such as Diazomethane or diazoethane, also trialkyloxonium fluoroborates, such as trimethyl or Triethyloxonium.

Als bevorzugtes Hydroxylierungsmittel wird Osmiumtetraoxid (OsO4) oder Osmiumtetraoxid in Kombination mit einem geeigneten Oxydationsmittel verwendet. Dabei verwendet man das Osmiumtetraoxid in den an sich bekannten Formen. Bevorzugt wird mikroencapsuliertes Osmiumtetraoxid verwendet. Die Herstellung von mikroencapsuliertes Osmiumtetraoxid ist beispielsweise in S. Nagayama et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 609415 beschrieben. Verwendet man Osmiumtetraoxid in Kombination mit einem geeigneten Oxydationsmittel, so setzt man Osmiumtetraoxid vorzugsweise in katalytischen Mengen ein. Die für diesen Fall geeigneten Oxydationsmittel sind beispielsweise Wasserstoffperoxid, Metallchlorate, vorzugsweise Alkalimetallchlorate wie z. B. Natriumchlorat oder Kaliumchlorat, aber z. B. auch Silberchlorat (AgClO3), tert.-Butylhydroperoxid, N-Methyl-morpholin-N-oxid, Alkalimetallperiodate, z. B. Natriumperiodat oder Kaliumperiodat, Alkalimetallpermanganate, wie z. B. Natriumpermanganat oder Kaliumpermanganat, Sauerstoff, oder Alkalimetallhypochlorite, vorzugsweise Natriumhypochlorit oder Kaliumhypochlorit. Osmium tetraoxide (OsO 4 ) or osmium tetraoxide in combination with a suitable oxidizing agent is used as the preferred hydroxylating agent. The osmium tetraoxide is used in the forms known per se. Microencapsulated osmium tetraoxide is preferably used. The production of microencapsulated osmium tetraoxide is described, for example, in S. Nagayama et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 609415. If osmium tetraoxide is used in combination with a suitable oxidizing agent, osmium tetraoxide is preferably used in catalytic amounts. The oxidizing agents suitable for this case are, for example, hydrogen peroxide, metal chlorates, preferably alkali metal chlorates such as, for. B. sodium chlorate or potassium chlorate, but z. B. also silver chlorate (AgClO 3 ), tert-butyl hydroperoxide, N-methyl-morpholine-N-oxide, alkali metal periodates, e.g. As sodium periodate or potassium periodate, alkali metal permanganates, such as. B. sodium permanganate or potassium permanganate, oxygen, or alkali metal hypochlorites, preferably sodium hypochlorite or potassium hypochlorite.

Die Umwandlung der hydroxylierten Verbindung in eine Verbindung der Formel (I) bzw. die Herstellung des Dehydrolactams aus der hydroxylierten Verbindung der allgemeinen Formel (IV) [Schritt (c)] geschieht beispielsweise durch Umsetzung der hydroxylierten Verbindung mit Piperidinoschwefeltrifluorid und anschliessender Neutralisation, beispielsweise mit Natriumbikarbonat. Weitere Möglichkeiten für die Umwandlung der hydroxylierten Verbindung der Formel (IV) in eine Verbindung der Formel (I) [Schritt (c)] sind beispielsweise die Umsetzung mit Thionylchlorid oder Phosgen und anschliessender Neutralisation, beispielsweise mit Natriumbikarbonat. The conversion of the hydroxylated compound into a compound of the formula (I) or the preparation of the dehydrolactam from the hydroxylated compound general formula (IV) [step (c)] is done for example by implementing the hydroxylated compound with piperidinesulfur trifluoride and subsequent neutralization, for example with sodium bicarbonate. Other ways to convert the hydroxylated compound of formula (IV) into a compound of formula (I) [step (c)] are, for example, the reaction with thionyl chloride or phosgene and subsequent neutralization, for example with sodium bicarbonate.

Als Lösungsmittel können zahlreiche organische wasserfreie Verbindungen verwendet werden, wie beispielsweise tert.-Butylalkohol, Diethylether, Aceton, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder Pyridin. Numerous organic anhydrous compounds can be used as solvents such as tert-butyl alcohol, diethyl ether, acetone, benzene, dioxane, Tetrahydrofuran, chloroform, dimethylformamide or pyridine.

Die Dehydratisierung der Verbindung der Formel (IV) kann auch unter basischen Bedingungen erfolgen, z. B. durch Erwärmen mit Lithiumcarbonat, gegebenenfalls in Gegenwart von Lithiumbromid, in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder durch Erhitzen in Pyridin oder Kollidin. The dehydration of the compound of formula (IV) can also be basic Conditions occur, e.g. B. by heating with lithium carbonate, optionally in Presence of lithium bromide, in dimethylformamide or dimethylacetamide, or by Heating in pyridine or collidine.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

The following examples illustrate the invention. example 1

Zu einer Lösung von 3.33 g (10 mM) 3-Oxo-4-aza-5-alfa-androstan-17-betacarbonsäuremethylester (1) in 25 ml CH2Cl2 werden 2.0 g (= 10.6 mM) Triäthyloxoniumfluoroborat hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf ca. 5°C abgekühlt und mit einer 50%-igen K2CO3- Lösung versetzt, bis ein pH-Wert von ca. 8 erreicht ist. Das ausgeschiedene KBF4 wird abfiltriert und mit CH2Cl2 gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der anfallende Rückstand wird in Ethanol gelöst auf 40°C erwärmt und die Lösung während 16 Stunden bei gleich bleibender Temperatur gerührt. Durch Einengen des Lösungsmittels wird ein Gemisch der beiden isomeren Verbindungen (2) und (3) gewonnen, welches spektroskopisch charakterisiert und wenn gewünscht, durch Chromatographie an Kieselgel in die beiden Komponenten aufgetrennt werden kann. Es kann jedoch direkt gemäss den Verfahrens- Schritten (b) und (c) der vorliegenden Erfindung weiter verarbeitet werden. Beispiel 2

2.0 g (= 10.6 mM) of triethyloxonium fluoroborate are added to a solution of 3.33 g (10 mM) of 3-oxo-4-aza-5-alfa-androstane-17-betacarboxylic acid methyl ester (1) in 25 ml of CH 2 Cl 2 . The reaction mixture is then stirred for 5 hours at room temperature, then cooled to about 5 ° C. and mixed with a 50% K 2 CO 3 solution until a pH of about 8 is reached. The excreted KBF 4 is filtered off and washed with CH 2 Cl 2 . The aqueous phase is separated off and extracted with CH 2 Cl 2 . The organic layer is washed with water, dried with Na 2 SO 4 and evaporated in a water jet vacuum. The resulting residue is dissolved in ethanol and heated to 40 ° C. and the solution is stirred for 16 hours at a constant temperature. By concentrating the solvent, a mixture of the two isomeric compounds (2) and (3) is obtained, which is characterized by spectroscopy and, if desired, can be separated into the two components by chromatography on silica gel. However, it can be further processed directly in accordance with process steps (b) and (c) of the present invention. Example 2

Eine Mischung von 3.74 g (10 mM) 3-Oxo-4-aza-5-alfa-androstan-17-beta-carbonsäuret-butylamid (4) und 0.22 ml (2.3 mM) Dimethylsulfat in 20 ml Toluol wird unter Rühren auf 80°C erwärmt. Anschliessend werden bei konstant gehaltener Temperatur innerhalb von 30 Minuten zusätzliche 0.73 ml (7.7 mM) gelöst in 10 ml Toluol zu getropft. Nach beendeter Zugabe wird wahrend 5 Stunden bei 80°C weiter gerührt. Das auf Raumtemperatur (RT) abgekühlte Reaktionsgemisch wird unter starkem Rühren mit einer Lösung von 415 mg NaOH in 0.7 ml Wasser und 20 ml Methanol versetzt und bei ca. 50°C während 20 Minuten weiter gerührt. Das auf RT abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Toluol und 100 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Schicht erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das so erhaltene, aus den beiden isomeren Verbindungen (5) und (6) bestehende Gemisch, kann direkt erfindungsgemäss weiter verarbeitet werden. Beispiel 3

A mixture of 3.74 g (10 mM) of 3-oxo-4-aza-5-alfa-androstan-17-beta-carboxylic acid t-butylamide (4) and 0.22 ml (2.3 mM) of dimethyl sulfate in 20 ml of toluene is brought to 80 with stirring ° C warmed. An additional 0.73 ml (7.7 mM) dissolved in 10 ml of toluene are then added dropwise at a constant temperature within 30 minutes. After the addition is complete, stirring is continued at 80 ° C. for 5 hours. The reaction mixture, cooled to room temperature (RT), is mixed with vigorous stirring with a solution of 415 mg NaOH in 0.7 ml water and 20 ml methanol, and stirring is continued at about 50 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture, cooled to RT, is mixed with 100 ml of toluene and 100 ml of water. The aqueous phase is separated off and the organic layer is washed again with water, dried and evaporated in a water jet vacuum. The mixture obtained in this way, consisting of the two isomeric compounds (5) and (6), can be further processed directly according to the invention. Example 3

Zu einer Lösung von 0.5 g (2 mM) OsO4 und 5.0 g N-Methylmorpholin-N-oxid (19 mM) in 30 ml THF und 100 ml tBuOH werden unter Rühren portionsweise 6.87 g (19 mM) 3- Äthoxy-4-aza-androst-2-en-17-carbonsäuremethylester (3) [bzw. eines Gemisches der beiden isomeren Azasteroide (2) und (3)] zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird während 48 Stunden weiter gerührt, anschliessend auf Eis-Wasser ausgetragen und dreimal mit je 250 ml Äther nach extrahiert. Die organischen Phasen werden nacheinander mit je 150 ml verdünnter wässriger HCl, dann mit Wasser, dann mit verdünnter wässriger NaHCO3-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum ein gedampft. Der Rückstand wird in CH2Cl2 gelöst, durch die 10-fache Menge Aluminiumoxid filtriert und anschliessend in Toluol/Essigester (4 : 1) an 30-facher Gewichtsmenge Silicagel chromatographiert. Durch Eindampfen der Eluate und gegebenenfalls durch eine zusätzlich Reinigung wird das reine Hydroxylactam (7) gewonnen. Beispiel 4

To a solution of 0.5 g (2 mM) OsO 4 and 5.0 g N-methylmorpholine-N-oxide (19 mM) in 30 ml THF and 100 ml tBuOH, 6.87 g (19 mM) 3-ethoxy-4- aza-androst-2-en-17-carboxylic acid methyl ester (3) [or a mixture of the two isomeric azasteroids (2) and (3)] was added. The reaction mixture is stirred for a further 48 hours, then poured onto ice-water and extracted three times with 250 ml of ether each time. The organic phases are washed successively with 150 ml of dilute aqueous HCl, then with water, then with dilute aqueous NaHCO 3 solution and again with water, dried with Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in CH 2 Cl 2 , filtered through 10 times the amount of aluminum oxide and then chromatographed in toluene / ethyl acetate (4: 1) on 30 times the amount by weight of silica gel. The pure hydroxylactam (7) is obtained by evaporating the eluates and, if necessary, by additional purification. Example 4

Zu einer Suspension von verkapseltem Osmiumtetroxid [EC OsO4], hergestellt gemäss S. Nagayama et al. J. Org.Chem. 1998, 63, 6094, enthaltend ca. 0.12 g (5 Mol%) Osmiumtetroxid, in 100 ml eines 1 : 1 : 1-Gemisches von Wasser/Aceton/Acetonitril, werden 3.88 g (= 10 mM) Iminoäther der Formel (6) (siehe Beispiel 2) und 1,17 g (10 mM) Nmethyl-morpholin-N-oxid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend durch Filtrieren vom MC OsO4 abgetrennt. Das Filtrat wird mit Wasser und Methylenchlorid versetzt und wie üblich aufgearbeitet. Durch Abdestillieren des organischen Lösungsmittels wird das entsprechende Hydroxylactam (8) gewonnen. Es kann direkt, ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt für die nachfolgende Reaktionsstufe verwendet werden. To a suspension of encapsulated osmium tetroxide [EC OsO 4 ], produced according to S. Nagayama et al. J. Org.Chem. 1998, 63, 6094, containing approx. 0.12 g (5 mol%) of osmium tetroxide, in 100 ml of a 1: 1: 1 mixture of water / acetone / acetonitrile, 3.88 g (= 10 mM) of imino ether of the formula (6) (see Example 2) and 1.17 g (10 mM) of Nmethylmorpholine-N-oxide were added. The reaction mixture is stirred for 12 hours at room temperature and then separated from the MC OsO 4 by filtration. The filtrate is mixed with water and methylene chloride and worked up as usual. The corresponding hydroxylactam (8) is obtained by distilling off the organic solvent. It can be used directly, without further purification, as the starting product for the subsequent reaction stage.

Beispiel 5Example 5

Eine Lösung von 1.95 g (5 mM) Hydroxylactam (8), hergestellt gemäss Beispiel 4, in 30 ml frisch destilliertem Dimethylacetamid wird nach Zugabe von 2 g fein pulverisiertem (im Hochvakuum getrocknetem) Calciumcarbonat während 5 Std. bei 8°C gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird von unlöslichen Anteilen abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie und Umkristallisieren des Rückstandes aus Ethylacetat/Wasser wird reines Finasterid gewonnen. A solution of 1.95 g (5 mM) hydroxylactam (8), prepared according to Example 4, in 30 ml of freshly distilled dimethylacetamide is pulverized after adding 2 g Calcium carbonate (dried under high vacuum) was stirred at 8 ° C. for 5 hours. The cooled reaction mixture is separated from insoluble components and the filtrate evaporated in vacuo. The crude product thus obtained is dissolved in methylene chloride and washed with water. The organic phase is dried and in vacuo evaporated. By chromatography and recrystallization of the residue Pure finasteride is obtained from ethyl acetate / water.

Beispiel 6Example 6

Eine auf minus 60°C abgekühlte Lösung von 675 mg (= 1.93 mM) der in Beispiel 3 erhaltenen hydroxylierten Verbindung (7) werden in 15 ml CH2Cl2 mit 0.5 ml Piperidinoschwefeltrifluorid (hergestellt durch Umsetzung von SF4 mit Trimethylsilylpiperidin) versetzt und 1.5 Stunden unter Stickstoff bei minus 60°C gerührt. Nach vorsichtiger Zugabe von 1.5 ml Wasser wird das Gemisch auf 5°C erwärmt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wird mit verdünnter Natriumbikarbonatlösung und anschliessend mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird an 30 g Kieselgel chromatographiert. Die mit CH2Cl2/Hexan/Essigester-Gemischen (steigender Polarität) eluierten Fraktionen ergeben nach Kristallisation das reine Dehydrolactam. A solution of 675 mg (= 1.93 mM) of the hydroxylated compound (7) obtained in Example 3, cooled to minus 60 ° C., is mixed with 0.5 ml of piperidinesulfur trifluoride (prepared by reacting SF 4 with trimethylsilylpiperidine) in 15 ml of CH 2 Cl 2 and Stirred under nitrogen at minus 60 ° C for 1.5 hours. After carefully adding 1.5 ml of water, the mixture is warmed to 5 ° C. and extracted with CH 2 Cl 2 . The organic phase is washed neutral with dilute sodium bicarbonate solution and then with water, dried and evaporated. The solid residue is chromatographed on 30 g of silica gel. The fractions eluted with CH 2 Cl 2 / hexane / ethyl acetate mixtures (increasing polarity) give the pure dehydrolactam after crystallization.

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung von 17β-substituierten 4-Azaandrost-1-en-3-on-Verbindungen der allgemeinen Formel (I):


worin
R gegebenenfalls substituiertes, lineares oder verzweigtes (C1-C12)-Alkyl oder (C1- C12)-Alkenyl; Phenyl oder Benzyl; einen Rest -OR1 oder ein Rest
NHR1 oder ein Rest -NR1R2;
R, gegebenenfalls substituiertes, lineares oder verzweigtes (C1-C12)-Alkyl oder C1- C12)-Alkenyl, oder Phenyl;
R2 Methyl, Ethyl oder Propyl; oder
NR1R2 einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):


 worin R die oben angegebene Bedeutungen hat, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, vorzugsweise mit einem Dialkylsulfat, einem Diazoalkan oder einem Trialkyloxoniumfluoroborat, am Sauerstoffatom der Lactamgruppierung zur Verbindung der allgemeinen Formel (III):


worin R die oben angegebene Bedeutungen hat, alkyliert, a) anschliessend die Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem geeigneten Hydroxylierungsmittel, vorzugsweise mit Osmiumtetraoxid (OsO4) oder mit Osmiumtetraoxid in Kombination mit einem geeigneten Oxydationsmittel, oxydiert, und b) die erhaltene hydroxylierte Verbindung in die Verbindung der Formel (I) umwandelt. 1. Process for the preparation of 17β-substituted 4-azaandrost-1-en-3-one compounds of the general formula (I):


wherein
R optionally substituted, linear or branched (C 1 -C 12 ) alkyl or (C 1 - C 12 ) alkenyl; Phenyl or benzyl; a residue -OR 1 or a residue
NHR 1 or a residue -NR 1 R 2 ;
R, optionally substituted, linear or branched (C 1 -C 12 ) alkyl or C 1 - C 12 ) alkenyl, or phenyl;
R 2 is methyl, ethyl or propyl; or
NR 1 R 2 is a 5- or 6-membered heterocyclic ring
mean, characterized in that one a) a compound of the general formula (II):


wherein R has the meanings given above, with a suitable alkylating agent, preferably with a dialkyl sulfate, a diazoalkane or a trialkyloxonium fluoroborate, on the oxygen atom of the lactam group to give the compound of the general formula (III):


where R has the meanings given above, alkylated, a) then the compound of general formula (III) is oxidized with a suitable hydroxylating agent, preferably with osmium tetraoxide (OsO 4 ) or with osmium tetraoxide in combination with a suitable oxidizing agent, and b) the hydroxylated compound obtained is converted into the compound of the formula (I). 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R lineares oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder n-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise tert.-Butyl; oder einen Rest -OR1, oder ein Rest -NHR1, oder ein Rest -NR1R2, vorzugsweise -NHR1, bedeutet. 2. The method according to claim 1, characterized in that R is linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, preferably methyl, ethyl, propyl or n-butyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably tert.- butyl; or a radical -OR 1 , or a radical -NHR 1 , or a radical -NR 1 R 2 , preferably -NHR 1 . 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 lineares oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise tert.-Butyl, bedeutet. 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that R 1 is linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, preferably methyl, ethyl, propyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably tert-butyl. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 im Rest -NR1R2 Methyl bedeutet. 4. The method according to claim 1, characterized in that R 2 in the radical -NR 1 R 2 is methyl. 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent -NR1R2 als 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ein Rest von Piperidin oder Pyrrolidin bedeutet. 5. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the substituent -NR 1 R 2 as a 5- or 6-membered heterocyclic ring means a residue of piperidine or pyrrolidine. 6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, dass R den Substitutent -NHR1 und R1 tert.-Butyl bedeutet. 6. The method according to claim 1 or 2, characterized in that R is the substituent -NHR 1 and R 1 is tert-butyl. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylierungsmittel Dimethylsulfat, Diethylsulfat, Diazomethan, Diazoethan, Trimethyl- oder Triäthyloxoniumfluoroborat, verwendet. 7. The method according to any one of claims 1-6, characterized in that as Alkylating agent dimethyl sulfate, diethyl sulfate, diazomethane, diazoethane, trimethyl or triethyloxonium fluoroborate. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydroxylierungsmittel mikroencapsuliertes Osmiumtetraoxid verwendet. 8. The method according to any one of claims 1-7, characterized in that as Hydroxylating agent used microencapsulated osmium tetraoxide. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Osmiumtetraoxid in katalytischen Mengen und in Kombination mit Wasserstoffperoxid, Metallchloraten, tert.-Butylhydroperoxid, N-Methyl-morpholin-N-oxid, Alkalimetallperiodaten, Alkalimetallpermanganaten, Sauerstoff, und/oder Alkalimetallhypochloriten, verwendet. 9. The method according to claim 8, characterized in that one osmium tetraoxide in catalytic amounts and in combination with hydrogen peroxide, metal chlorates, tert-butyl hydroperoxide, N-methyl-morpholine-N-oxide, alkali metal periodates, Alkali metal permanganates, oxygen, and / or alkali metal hypochlorites are used. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Osmiumtetraoxid in katalytischen Mengen und in Kombination mit Natriumchlorat, Kaliumchlorat, Silberchlorat, Natriumperiodat, Kaliumperiodat, Natriumpermanganat, Kaliumpermanganat, Natriumhypochlorit und/oder Kaliumhypochlorit. 10. The method according to claim 9, characterized in that one osmium tetraoxide in catalytic amounts and in combination with sodium chlorate, potassium chlorate, Silver chlorate, sodium periodate, potassium periodate, sodium permanganate, potassium permanganate, Sodium hypochlorite and / or potassium hypochlorite. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der hydroxylierten Verbindung gemäss Reaktionsschritt (c) mit Piperidinoschwefeltrifluorid, Thionylchlorid oder Phosgen und anschliessender Neutralisation, durchgeführt wird. 11. The method according to claim 1, characterized in that the implementation of the hydroxylated compound according to reaction step (c) with piperidinesulfur trifluoride, Thionyl chloride or phosgene and subsequent neutralization is carried out. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der hydroxylierten Verbindung gemäss Reaktionsschritt (c) unter basischen Bedingungen erfolgt, vorzugsweise durch Erwärmen mit Lithiumcarbonat, gegebenenfalls in Gegenwart von Lithiumbromid, in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder durch Erhitzen in Pyridin oder Kollidin. 12. The method according to claim 1, characterized in that the implementation of the hydroxylated compound according to reaction step (c) under basic conditions takes place, preferably by heating with lithium carbonate, optionally in Presence of lithium bromide, in dimethylformamide or dimethylacetamide, or by Heating in pyridine or collidine.
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