DE10305885A1 - New pyrazinopyrimidine or pyrazinoimidazole derivatives useful for weight reduction in mammals, for preventing or treating obesity, type II diabetes or metabolic syndrome and for treating sexual disorders - Google Patents

New pyrazinopyrimidine or pyrazinoimidazole derivatives useful for weight reduction in mammals, for preventing or treating obesity, type II diabetes or metabolic syndrome and for treating sexual disorders Download PDF

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DE10305885A1
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Siegfried Dr. Stengelin
Matthias Dr. Gossel
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Abstract

Pyrazinopyrimidine or pyrazinoimidazole derivatives (I) are new. Pyrazinopyrimidine or pyrazinoimidazole derivatives of formula (I) and their salts are new; [Image] A : an optionally substituted 3- to 12-membered mono-, bi- or spirobicyclic ring optionally containing heteroatoms (N, O, S); n : 0 or 1; m : 0-6; R1 : R8, A'R8, SO 2R8, SO 2A'R8, COR8, COA'R8, CONHR8, CONHA'R8, COOR8, COOA'R8, alkynylene-R8 or (1-4C alkyl)-heterocycle; A' : 1-6C alkylene (optionally substituted with F) or 2-6C alkenylene; R8 : H, halo, OH, CF 3, aryl, heterocyclyl or 3-8C cycloalkyl, the rings being substituted with 0-3 of halo, OH, CF 3, NO 2, CN, OCF 3, OA, A, NH 2, CONR11R12, NR11R12, SO 2Me, COOH, COOA, CONH 2; A : 1-6C alkyl; R11, R12 : H, A, heterocyclyl; R2 : H, halo, OH, CF 3, CN, OCF 3, OA, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkoxy, SA, A, 2-6C alkenyl, 3-8C cycloalkyl, 3-8C cycloalkoxy, 3-8C cycloalkenyl, 3-8C cycloalkenyloxy, 2-6C alkynyl, aryl, aryloxy, aryl(1-8C)alkyl, aryl(1-8C)alkoxy, arylthio, CONR11R12, NR11R12, ANR11R12, COOH, COOA, alkenyloxycarbonyl, CONAA, heterocyclyl (not N-bonded); R3-R6 : H, halo, OH, CF 3, CN, NO 2, OCF 3, OA, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkoxy, SA, A, 2-6C alkenyl, 3-8C cycloalkyl, 3-8C cycloalkoxy, 3-8C cycloalkenyl, 3-8C cycloalkenyloxy, 2-6C alkynyl, aryl, aryloxy, aryl(1-8C)alkyl, aryl(1-8C)alkoxy, arylthio, NAA, SO 2Me, COOH, COOA, CONAA. An independent claim is also included for medicaments comprising one or more compounds (I) and optionally one or more anorectic agents or statins. ACTIVITY : Anorectic; Endocrine-Gen.; Antidiabetic. Mice were fasted for 24 hours were treated orally with 6-(4-chlorobenzyl)-1-(5-chloro-2-methoxyphenylsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dione (Ia) (50 mg/kg) and offered condensed milk after 30 minutes. Cumulative milk consumption over 7 hours was reduced by 11% compared with controls. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dionderivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.The invention relates to substituted Hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione derivatives and their physiological compatible Salts and physiologically functional derivatives.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine Gewichtsreduktion bei Säugetieren bewirken und die zur Prävention und Behandlung von Adipositas geeignet sind.The invention was based on the object Connections available to provide weight reduction in mammals and for prevention and treatment of obesity.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,

Figure 00010001
worin bedeuten
A 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirobicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C1-C6)-Alkyl tragen kann;
R11, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, Heterocyclus;
n 0, 1;
m 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R1 (C0-C6)-Alkylen-R8, (C2-C6)-Alkenylen-R9, (SO2)-(C0-C6)-Alkylen-R8, (SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-(C0-C6)-Alkylen-R8, (C=O)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-NH-(C0-C6)-Alkylen-R8, (C=O)-NH-(C2-C6)-Alkenylen-R9, COO-(C0-C6)-Alkylen-R8, COO-(C2-C6)-Alkenylen-R9, Alkinylen-R9, (C1-C4-Alkyl)-Heterocyclus;
R8, R9 unabhängig voneinander H, Aryl, Heterocyclus, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei die Ringe oder Ringssysteme bis zu 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2; CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
R2 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NH2, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), (C1-C6)-Alkyl-N(R13)(R14), NH-SO2-CH3, NH-SO2-R12, NR11-SO2-R12, N(CO)R11, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, COO-(C1-C6)-Alkenyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, Heterocyclus, NHCONR11, N(C1-C6-Alkyl)N+(C1-C4-Alkyl)3;
R3 , R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl-, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.The invention therefore relates to compounds of the formula I
Figure 00010001
in what mean
A 3-12 membered mono-, bi- or spirobicyclic ring which can contain one or more heteroatoms from the group N, O and S and the 3-12 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, NO 2 , CF 3 , OCF 3 , CN, (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl, CON (R11) (R12), N (R13) (R14), OH, O- (C 1 -C 6 ) alkyl, S- (C 1 -C 6 ) alkyl, N (R15) CO (C 1 -C 6 ) alkyl or COO- (C 1 -C 6 ) alkyl;
R11, R12, R13, R14, R15 independently of one another H, (C 1 -C 6 ) alkyl, heterocycle;
n 0.1;
m 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
R1 (C 0 -C 6 ) alkylene-R8, (C 2 -C 6 ) alkenylene-R9, (SO 2 ) - (C 0 -C 6 ) alkylene-R8, (SO 2 ) - (C 2 -C 6 ) -alkenylene-R9, (C = O) - (C 0 -C 6 ) -alkylene-R8, (C = O) - (C 2 -C 6 ) -alkenylene-R9, (C = O) -NH- (C 0 -C 6 ) alkylene-R8, (C = O) -NH- (C 2 -C 6 ) alkenylene-R9, COO- (C 0 -C 6 ) alkylene-R8, COO - (C 2 -C 6 ) alkenylene R9, alkynylene R9, (C 1 -C 4 alkyl) heterocycle;
R8, R9 independently of one another are H, aryl, heterocycle, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, it being possible for the rings or ring systems to be substituted up to 3 times with F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 ; CON (R11) (R12), N (R13) (R14), SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 ;
R2 H, F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NH 2 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) alkyl, O- (C 1 -C 4 ) alkoxy - (C 1 -C 4 ) alkyl, S- (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) -Cycloalkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, (C 0 -C 8 ) alkylene aryl, O- (C 0 -C 8 ) alkylene aryl, S-aryl, CON (R11) (R12), N (R13) (R14), (C 1 -C 6 ) -Alkyl-N (R13) (R14), NH-SO 2 -CH 3 , NH-SO 2 -R12, NR11-SO 2 -R12, N (CO) R11, COOH, COO- (C 1 -C 6 ) -Alkyl, COO- (C 1 -C 6 ) alkenyl, CO-N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , heterocycle, NHCONR11, N (C 1 -C 6 alkyl) N + (C 1 -C 4 alkyl) 3 ;
R3, R4, R5 independently of one another H, F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) alkyl, O- (C 1 -C 4 ) Alkoxy- (C 1 -C 4 ) alkyl, S- (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 - C 8 ) cycloalkyl, O- (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, (C 0 -C 8 ) alkylene aryl, O- (C 0 -C 8 ) alkylene aryl, S-aryl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) alkyl, CO-N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 ;
and their physiologically tolerable salts.

Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, wie zum Beispiel CON(R11)(R12), so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.Can Residues or substituents multiple times in the compounds of the formula I occur, such as CON (R11) (R12), so they can all independent from each other have the meanings given and the same or different his.

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, enantiomerenangereicherten Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.The invention relates to connections of formula I, in the form of their racemates, enantiomerically enriched Mixtures and pure enantiomers as well as their diastereomers and Mixtures of these.

Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste in den Substituenten R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 können sowohl geradkettig, verzweigt oder optional halogeniert sein.The alkyl, alkenyl and alkynyl residues in the substituents R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 can be straight-chain, branched or optionally halogenated.

Unter dem Begriff "Aryl" wird eine Phenyl oder Naphthylgruppe verstanden.The term "aryl" is a phenyl or naphthyl group understood.

Unter Heterocyclus bzw. Heterocyclischer Rest werden Ringsysteme verstanden, die außer Kohlenstoff noch Heteroatome, wie zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Ferner gehören auch Ringsysteme zu dieser Definition, worin der Heterocylus bzw. der Heterocyclische Rest mit Benzolkernen kondensiert ist.Heterocycle or heterocyclic radical are understood to mean ring systems which, apart from carbon still contain heteroatoms, such as nitrogen, oxygen or sulfur. Ring systems also belong to this definition, in which the heterocycle or the heterocyclic radical is condensed with benzene nuclei.

Geeignete "Heterocyclische Ringe" bzw. "Heterocyclische Reste" sind Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]-Tetrahydrofuran, Furyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazole, Pyridoimidazole, Pyridothiazole, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadazinyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Xanthenyl.Suitable "heterocyclic rings" or "heterocyclic radicals" are acridinyl, Azocinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzothiophenyl, Benzoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, benzimidazalinyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, Carbolinyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolizinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, Chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, Dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuran, furyl, furazanyl, imidazolidinyl, Imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolinyl, indolizinyl, Indolyl, 3H-indolyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, Isoindolyl, isoquinolinyl (benzimidazolyl), isothiazolyl, isoxazolyl, Morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, Oxazolyl, oxazolidinyl, pyrimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, Phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, Piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, purynyl, pyranyl, pyrazinyl, pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazole, pyridoimidazole, Pyridothiazoles, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, 6H-1,2,5-thiadazinyl, thiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thienyl, triazolyl, tetrazolyl and xanthenyl.

Pyridyl steht sowohl für 2-, 3- als auch 4-Pyridyl. Thienyl steht sowohl für 2- als auch 3-Thienyl. Furyl steht sowohl für 2- als auch 3-Furyl.Pyridyl stands for 2-, 3- as well as 4-pyridyl. Thienyl represents both 2- and 3-thienyl. Furyl stands as well as 2- as well as 3-furyl.

Umfasst sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also z.B. 1-Oxy-2-, 3- oder 4-pyridyl.The corresponding ones are still included N-oxides of these compounds, e.g. 1-oxy-2-, 3- or 4-pyridyl.

Umfasst sind weiterhin ein oder mehrfach benzoannelierte Derivate dieser Heterozyklen.One or more are still included benzo-fused derivatives of these heterocycles.

Die Heterocyclischen Ringe bzw. Heterocyclische Reste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoffe) durch Fluor ersetzt sein können;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 , S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n- Phenyl, wobei n = 0 – 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, O-(CH2)n Phenyl, wobei n = 0–6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2.The heterocyclic rings or heterocyclic radicals can be substituted one or more times with suitable groups, such as: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) alkyl , CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, where one, more or all of the hydrogen groups in the alkyl radicals can be replaced by fluorine;
PO 3 H 2 , SO 3 H, SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -C 6 ) alkyl, SO 2 N [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2 , S- (C 1 - C 6 ) alkyl, S- (CH 2 ) n -phenyl, SO- (C 1 -C 6 ) alkyl, SO- (CH 2 ) n -phenyl, SO 2 - (C 1 -C 6 ) alkyl , SO 2 - (CH 2 ) n - phenyl, where n can be 0-6 and the phenyl radical can be used up to twice with F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 may be substituted;
C (NH) (NH 2 ), NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , NH (C 1 -C 7 ) acyl, phenyl , O- (CH 2 ) n phenyl, where n = 0-6, where the phenyl ring can be substituted one to three times with F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 .

Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).Pharmaceutically acceptable salts are due to their higher Water across from the starting or basic connections particularly suitable for medical Applications. These salts need to a pharmaceutically acceptable one Have anion or cation. Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the invention are salts of inorganic acids, like hydrochloric acid, Hydrogen bromide, phosphorus, metaphosphorus, saltpetre, sulfone and sulfuric acid as well as organic acids, such as. Acetic acid, Benzenesulfone, benzoin, lemon, ethanesulfone, fumar, glucon, Glycol, isethione, milk, lactobion, maleic, apple, methanesulfone, Succinic, p-toluenesulfonic, tartaric and trifluoroacetic acid. For medical For purposes, the chlorine salt is used in a particularly preferred manner. Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts) and alkaline earth salts (such as magnesium and calcium salts).

Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.Salts with a non-pharmaceutical acceptable Anion belong also within the scope of the invention as useful intermediates for the production or cleaning pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example in vitro applications.

Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.The term "physiologically functional." Derivative " any physiologically acceptable Derivative of a compound according to the invention of formula I, e.g. an ester which, when administered to a mammal, such as e.g. the human being is able to (directly or indirectly) one Compound of formula I or an active metabolite thereof form.

Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.To the physiologically functional Count derivatives also prodrugs of the compounds according to the invention. Such prodrugs can in vivo to a compound of the invention are metabolized. These prodrugs can themselves be effective or Not.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.The compounds of the invention can also are in various polymorphic forms, e.g. as an amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds according to the invention belong within the scope of the invention and are another aspect of the invention.

Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel (I)" auf Verbindungen) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.All references refer below on "connection (s) according to formula (I) "on connections) of Formula (I) as described above, and its salts, solvates and physiologically functional derivatives as described herein.

Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der An der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3–10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht der dem Salz zugrunde liegenden freien Verbindung. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor.The amount of a compound according to the formula (I) that is required to achieve the desired biological effect to achieve is dependent a number of factors, e.g. the chosen specific compound, the intended use, administration and clinical Condition of the patient. In general, the daily dose is in the range from 0.3 mg to 100 mg (typically from 3 mg to 50 mg) per day each Kilogram body weight, e.g. 3-10 mg / kg / day. An intravenous Dose may e.g. are in the range of 0.3 mg to 1.0 mg / kg, the suitably as an infusion of 10ng to 100ng per kilogram can be administered per minute. Suitable infusion solutions for this Purposes e.g. from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg each Milliliters. Single doses can e.g. from 1 mg to 10 g of the active ingredient included. Thus, ampoules can be used for injections for example from 1 mg to 100 mg, and orally administrable single-dose formulations, such as tablets or capsules, for example, from 1.0 to Contain 1000 mg, typically from 10 to 600 mg. In the case of pharmaceuticals compatible Salts, the aforementioned weight data relate to the weight the free compound on which the salt is based. For prophylaxis or therapy of the above conditions, the compounds according to formula (I) itself can be used as a compound, preferably lying however with a tolerable carrier in the form of a pharmaceutical composition.

Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.The carrier must of course be compatible, in the sense that he with is compatible with the other constituents of the composition and not harmful to health for the Patient. The carrier can be a solid or a liquid or both, and is preferably with the compound as a single dose formulated, for example as a tablet, from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient may contain. Other pharmaceutically active substances can also be present, including other connections according to formula (I). The pharmaceutical according to the invention Compositions can are produced by one of the known pharmaceutical methods, which consist essentially in that the components with pharmacological acceptable Carriers and / or auxiliaries be mixed.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der An und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der An der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.Pharmaceutical compositions according to the invention are those for oral, rectal, topical, peroral (e.g. sublingual) and parenteral (e.g. subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) Administration are suitable, although the most appropriate mode of administration in each individual case on the type and severity of the condition to be treated and of the type of compound used according to the formula (I) dependent is. Also coated formulations and coated slow-release formulations belong in the scope of the invention. Acid and gastric juice-resistant are preferred Formulations. Suitable enteric coatings include Cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methacrylic acid methyl ester.

Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.Suitable pharmaceutical compounds for the oral administration can are in separate units, such as capsules, wafer capsules, Lozenges or tablets, each a certain amount the compound according to formula (I) included; as powder or granules; as a solution or suspension in one aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion. These compositions can As already mentioned, be prepared by any suitable pharmaceutical method, which includes a step in which the active ingredient and the carrier (which consists of one or more additional Constituents) can be brought into contact. Generally will the compositions by uniform and homogeneous mixing of the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the Product is molded if necessary. For example A tablet can be made by using a powder or granules the connection pressed or molded, optionally with one or more additional ones Ingredients. pressed Tablets can by tableting the compound in free flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, Lubricant, inert thinner and / or one (more) surfactant / dispersant Means are made in a suitable machine. molded Tablets can by molding the powdery, with an inert liquid thinner humidified connection made in a suitable machine become.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.Pharmaceutical compositions, the for oral (sublingual) administration are suitable Lozenges, which are a compound of formula (I) with a flavor included, usually Sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges which are the Compound in an inert base such as gelatin and glycerin or Sucrose and gum arabic include.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wäßrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel (I), die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.Suitable pharmaceutical compositions for the parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations a compound according to formula (I), which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although the Administration also subcutaneously, intramuscularly or intradermally as an injection can be done. These preparations can preferably be made by mixing the compound with water and the obtained solution sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions according to the invention generally contain from 0.1 to 5% by weight of the active compound.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably in the form of single-dose suppositories. These can be made by using a compound according to formula (I) mixed with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and brings the resulting mixture into shape.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.Suitable pharmaceutical compositions for the topical application on the skin are preferably as an ointment, cream, Lotion, paste, spray, aerosol or oil. Vaseline, Lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations of two or more of these substances can be used. The active substance is generally in a concentration of 0.1 to 15% by weight of the composition present, for example from 0.5 to 2%.

Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wäßrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese freigesetzt werden.Also transdermal administration is possible. Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications can available as individual patches that are for long-term close contact with the patient's epidermis. Such patches included suitably the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer. A suitable active ingredient concentration is approximately 1% to 35%, preferably approximately 3% to 15%. As a special option the active ingredient, such as in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986), by electrotransport or iontophoresis to be released.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel aus, insbesondere sind sie zur Gewichtsreduktion und nach erfolgter Gewichtsreduktion zum Erhalt eines reduzierten Gewichtes bei Säugetieren und als Anorektika geeignet. Die Verbindungen zeichnen sich sich durch ihre geringe Toxizität und ihre geringen Nebenwirkungen aus.Draw the compounds of formula I. yourself through cheap Effects on fat metabolism, in particular they are Weight loss and after weight loss to maintain reduced weight in mammals and as anorectics suitable. The connections are characterized by their low toxicity and their minor side effects.

Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren gewichtsreduzierenden oder anorektischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Solche weiteren anorektischen Wirkstoffe werden z.B. in der Roten Liste, Kapitel 01 unter Abmagerungsmittel/Appetitzügler genannt und können auch solche Wirkstoffe beinhalten, die den Energieumsatz des Organismus erhöhen und damit zu einer Gewichtsreduktion führen oder auch solche, welche den allgemeinen Metabolismus des Organismus so beeinflussen, dass eine erhöhte Kalorienzufuhr nicht zu einer Vergrößerung der Fettdepots und eine normale Kalorienzufuhr zu einer Verringerung der Fettdepots des Organismus führt. Die Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Übergewicht oder Adipositas. Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Typ II Diabetes, der Arteriosklerose sowie zur Normalisierung des Lipidstoffwechsels und zur Behandlung des Bluthochdrucks. Die Verbindungen wirken als Melanocortin-Rezeptor Agonisten und eignen sich auch zur Behandlung von Störungen des Empfindens und anderer psychiatrischen Indikationen, wie zum Beispiel Depressionen, Angstzuständen, Angstneurosen, Schizophrenie sowie zur Behandlung von Störungen assoziiert mit dem zirkadianen Rhythmus und zur Behandlung von Drogenmissbrauch.The connections can be done alone or in combination with other weight-reducing or anorectic Active ingredients are used. Such other anorectic agents e.g. in the red list, chapter 01 under weight loss / appetite suppressant and can also contain such active ingredients that the energy turnover of the organism increase and thus lead to a weight loss or even those which influence the general metabolism of the organism in such a way that an increased Calorie intake does not increase fat deposits and one normal calorie intake to reduce the fat deposits of the Organism leads. The compounds are suitable for prophylaxis and in particular for Obesity treatment or obesity. The compounds are also suitable for prophylaxis and in particular for the treatment of type II diabetes, arteriosclerosis as well as normalizing lipid metabolism and treatment of high blood pressure. The compounds act as a melanocortin receptor Agonists and are also suitable for the treatment of disorders of the Sensation and other psychiatric indications, such as Depression, anxiety, Anxiety neuroses, schizophrenia as well as for the treatment of disorders associated with the circadian rhythm and to treat drug abuse.

Weiterhin eignen sie sich zur Behandlung von Krebs, Arthritis, Schlafstörungen, Schlaf Apnoe, weiblicher und männlicher Sexualstörungen, Entzündungen, Akne, Pigmentierung der Haut, des metabolischen Syndroms, Störungen des Steroidstoffwechsels, Hautkrankheiten, Psoriasis, Mykosen, neurodegenerativer Krankheiten und Alzheimer-Krankheit.They are also suitable for treatment cancer, arthritis, sleep disorders, Sleep apnea, female and male Sexual disorders, inflammation, Acne, skin pigmentation, metabolic syndrome, disorders of the Steroid metabolism, skin diseases, psoriasis, mycoses, neurodegenerative diseases and Alzheimer's disease.

Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise ausgewählt sind aus Antidiabetika, Antiadiposita, blutdrucksenkenden Wirkstoffen, Lipidsenkern und Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prävention von Komplikationen, die von Diabetes verursacht werden oder mit Diabetes assoziiert sind.In another aspect of the invention can the compounds of formula I in combination with one or more other pharmacologically active substances are administered, the selected for example are made of anti-diabetic, anti-obesity, antihypertensive agents, Lipid-lowering agents and agents for treatment and / or prevention complications caused by diabetes or with diabetes are associated.

Geeignete Antidiabetika umfassen Insuline, Amylin, GLP-1- und GLP-2-Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.Suitable antidiabetic agents include Insulins, amylin, GLP-1 and GLP-2 derivatives such as e.g. those, who in WO 98/08871 by Novo Nordisk A / S, and orally effective hypoglycemic Agents.

Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Rezeptor-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Aktivatoren der Insulin Rezeptor Kinase, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, z.B. Inhibitoren der Glycogenphosphorylase, Modulatoren der Glukoseaufnahme und Glukoseausscheidung, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, z.B. HMGCoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren des Cholesteroltransports/der Cholesterolaufnahme, Inhibitoren der Gallensäurerückresorption oder Inhibitoren des mikrosomalen Triglycerid-Transfer Proteins (MTP), Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und RXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.The Oral Hypoglycemic Active ingredients preferably include sulphonylureas, biguanidines, Meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, Glucagon receptor antagonists, GLP-1 agonists, potassium channel openers such as e.g. those described in WO 97/26265 and WO 99/03861 by Novo Nordisk A / S have been disclosed, insulin sensitizers, insulin activators Receptor kinase, inhibitors of liver enzymes involved in stimulation involved in gluconeogenesis and / or glycogenolysis, e.g. inhibitors glycogen phosphorylase, modulators of glucose uptake and excretion, changing the fat metabolism Compounds like antihyperlipidemic Active ingredients and anti-lipidemic Active ingredients, e.g. HMGCoA reductase inhibitors, cholesterol transport / inhibitors Cholesterol uptake, inhibitors of bile acid reabsorption or inhibitors of the microsomal triglyceride transfer protein (MTP), compounds, that reduce food intake, PPAR and RXR agonists and drugs that target the ATP-dependent potassium channel of beta cells Act.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.In one embodiment of the invention the present compounds administered in combination with insulin.

Bei einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid, Gliquidon, Glisoxepid, Glibornurid oder Gliclazid verabreicht.In another embodiment the present compounds are used in combination with a sulphonylurea such as. Tolbutamide, Glibenclamide, Glimepirid, Glipizid, Gliquidon, Glisoxepid, Glibornurid or Gliclazid administered.

Bei einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid wie z.B. Metformin verabreicht.In another embodiment, the present compounds are used in combination with a Biguanid such as metformin administered.

Bei wieder einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid wie z.B. Repaglinid verabreicht.In yet another embodiment are the present compounds in combination with a meglitinide such as. Repaglinide administered.

Bei noch einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Thiazolidindion wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.In yet another embodiment the present compounds in combination with a thiazolidinedione such as. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or in WO 97/41097 by Dr. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, in particular 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione, administered.

Bei einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor wie z.B. Miglitol oder Acarbose verabreicht.In another embodiment the present compounds are used in combination with an α-glucosidase inhibitor such as. Miglitol or Acarbose administered.

Bei einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid, Gliclazid oder Repaglinid.In another embodiment the present compounds in combination with an active ingredient administered on the ATP-dependent Potassium channel of the beta cells works, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, Glimepiride, glipizide, gliclazid or repaglinide.

Bei noch einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem antihyperlidämischen Wirkstoff oder einem antilipidämischen Wirkstoff wie z.B. Cholestyramin, Colestipol, Clofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Probucol, Ezetimibe oder Dextrothyroxin verabreicht.In yet another embodiment the present compounds are used in combination with an antihyperlidemic Active ingredient or an anti-lipidemic Active ingredient such as Cholestyramine, colestipol, clofibrate, fenofibrate, Gemfibrozil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Probucol, Ezetimibe or Dextrothyroxine administered.

Bei einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.In another embodiment the present compounds in combination with more than one of the above compounds, e.g. in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulphonylurea Insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc. administered.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren Antiadiposita oder appetitregulierenden Wirkstoffen verabreicht werden.Furthermore, the compounds of the invention in combination with one or more anti-obesity or appetite-regulating Active substances are administered.

Solche Wirkstoffe können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus CART-Agonisten, NPY-Antagonisten, MCH-Antagonisten, Orexin-Antagonisten, H3-Antagonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, β3-Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, 5HT-Modulatoren, MAO-Hemmer, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, Modulatoren der Entkopplungsproteine 2 oder 3, Leptin-Agonisten, Dopamin-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, Antagonisten des Cannabinoid Rezeptors 1, Modulatoren des die Acylierung stimulierende Protein (ASP), PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren, hCNTF-Mimetika oder TR-β-Agonisten.Such agents can be selected from the group consisting of CART agonists, NPY antagonists, MCH antagonists, Orexin antagonists, H3 antagonists, TNF agonists, CRF agonists, CRF BP antagonists, urocortin agonists, β3 agonists, MSH (melanocyte stimulating hormone) agonists, CCK agonists, serotonin reuptake inhibitors, mixed serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, 5HT modulators, MAOIs, bombesin agonists, galanin antagonists, Growth hormone, growth hormone releasing compounds, TRH agonists, Decoupling protein 2 or 3 modulators, leptin agonists, Dopamine agonists (bromocriptine, doprexin), lipase / amylase inhibitors, Antagonists of cannabinoid receptor 1, modulators of acylation stimulating protein (ASP), PPAR modulators, RXR modulators, hCNTF mimetics or TR-β agonists.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist das Antiadipositum Leptin oder modifiziertes Leptin.In one embodiment of the invention the anti-obesity leptin or modified leptin.

Bei einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Dexamphetamin oder Amphetamin. In another embodiment is the anti obesity dexamphetamine or amphetamine.

Bei einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Fenfluramin oder Dexfenfluramin.In another embodiment is the anti obesity fenfluramine or dexfenfluramine.

Bei noch einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Sibutramin oder die mono- und bisdemethylierten Wirkmetabolite von Sibutramin.In yet another embodiment is the anti-obesity sibutramine or the mono- and bis-demethylated Active metabolites of sibutramine.

Bei einer weiteren Ausführungsform ist das Antiadipositum Orlistat.In another embodiment is the anti obesity orlistat.

Bei einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Mazindol, Diethylpropion oder Phentermin.In another embodiment is the anti obesity mazindol, diethylpropion or phentermine.

Weiterhin können die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren antihypertensiven Wirkstoffen verabreicht werden. Beispiele für antihypertensive Wirkstoffe sind Betablocker wie Alprenolol, Atenol, Timolol, Pindolol, Propanolol und Metoprolol, ACE (Angiotensin Converting Enzym)-Hemmer wie z.B. Benazepril, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Quinapril und Rampril, Calciumkanal-Blocker wie Nifedipin, Felodipin, Nicardipin, Isradipin, Nimodipin, Diltiazem und Verapamil, sowie Alphablocker wie Doxazosin, Urapidil, Prazosin und Terazosin. Weiterhin kann verwiesen werden auf Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage, Gennaro, Hrsg., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.Furthermore, the present compounds in combination with one or more antihypertensive agents be administered. examples for antihypertensive agents are beta blockers such as alprenolol, atenol, Timolol, Pindolol, Propanolol and Metoprolol, ACE (Angiotensin Converting Enzyme) inhibitors such as e.g. Benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, Lisinopril, Quinapril and Rampril, calcium channel blockers such as nifedipine, Felodipine, nicardipine, isradipine, nimodipine, diltiazem and verapamil, and alpha blockers such as doxazosin, urapidil, prazosin and terazosin. You can also refer to Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.It is understood that any suitable Combination of the compounds according to the invention with one or more of the aforementioned compounds and optionally one or more other pharmacologically active Substances as being within the scope of the present invention is considered falling.

Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:The effectiveness of the connections was tested as follows:

Biologisches Prüfmodell:Biological test model:

Die Prüfung der anorektischen Wirkung erfolgte an weiblichen NMRI Mäusen. Nach 24stündigem Futterentzug wurde über eine Schlundsonde das Testpräparat verabreicht. In Einzelhaltung und bei freiem Zugang zu Trinkwasser wurde den Tieren 30 Minuten nach Präparatgabe Kondensmilch angeboten. Der Kondensmilchverbrauch wurde halbstündlich 7 Stunden lang bestimmt und das Allgemeinbefinden der Tiere beobachtet. Der gemessene Milchverbrauch wurde mit den Vehikel-behandelten Kontrolltieren verglichen.Testing the anorectic effect was carried out on female NMRI mice. After 24 hours Feed withdrawal was over a pharyngeal tube the test preparation administered. In individual housing and with free access to drinking water the animals were offered condensed milk 30 minutes after the preparation was given. Condensed milk consumption was determined every half hour for 7 hours and observed the general condition of the animals. The measured milk consumption was compared to the vehicle-treated control animals.

Tabelle 1: Anorektische Wirkung, gemessen als Reduktion des kumulierten Milchkonsums hehandelter im Vergleich zu Kontrolltieren

Figure 00140001
Table 1: Anorectic effect, measured as a reduction in the cumulative milk consumption of traded animals compared to control animals
Figure 00140001

Aus der Tabelle ist anzulesen, dass die Verbindungen der Formel I eine gute anorektische Wirkung zeigen und damit sehr gut als Antiadipositum geeignet sind.The table shows that the compounds of formula I show a good anorectic effect and are therefore very suitable as anti-obesity.

Die nachfolgend aufgeführten Beispiele und Herstellungsmethoden dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.The examples below and manufacturing methods serve to explain the invention without to limit them.

Allgemeine VerfahrenGeneral procedures

Die bei der Synthese verwendeten Ausgangsmaterialien wurden von Chemikalienlieferanten wie Aldrich, Acros, Sigma, Fluka, Nova Biochem, Advanced Chemtech, Bachem, Lancaster und anderen Firmen bezogen.The used in the synthesis Starting materials were supplied by chemical suppliers such as Aldrich, Acros, Sigma, Fluka, Nova Biochem, Advanced Chemtech, Bachem, Lancaster and other companies.

Bei der Synthese wurden die funktionellen Gruppen der verwendeten Aminosäurederivate zur Vermeidung von Nebenreaktionen bei den Kopplungsschritten durch Schutzgruppen geschützt. Beispiele für geeignete Schutzgruppen und ihre Verwendung sind in The Peptides, supra, 1981 und in Bd. 9, Udenfriend und Meienhofer (Hrsg.) 1987 beschrieben (wird hier durch Bezugnahme aufgenommen).In the synthesis, the functional Groups of the amino acid derivatives used to avoid side reactions during the coupling steps Protected groups protected. examples for suitable protecting groups and their use are in The Peptides, supra, 1981 and in vol. 9, Udenfriend and Meienhofer (ed.) 1987 (incorporated herein by reference).

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kamen allgemeine Methoden der Festphasensynthese zur Anwendung. Solche Methoden werden zum Beispiel von Steward und Young in Solid Phase Peptide Synthesis (Freeman & Co., San Francisco 1969) beschrieben (wird hier durch Bezugnahme aufgenommen).For the preparation of the compounds according to the invention general methods of solid phase synthesis were used. Such methods are used, for example, by Steward and Young in Solid Phase Peptide Synthesis (Freeman & Co., San Francisco 1969) (incorporated herein by reference).

Wenn nicht anders angegeben, wurden die Verbindungen mit TentaGel HL12019 Resin (Rapp Polymere, Tübingen) synthetisiert. Dieses handelsübliche Polymer enthält einen Bromacetal-Linker. Diese Art der Kopplung kann durch das von Vojkovsky, T. et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 3162–3163, und Patek, M., Vortrag bei Combinatorial Chemistry 2000, London, 11.–14. 7. 2000 (wird hier durch Bezugnahme aufgenommen) beschriebene Verfahren in alle Arten von Hydroxy-TentaGel eingebaut werden.Unless otherwise stated, the connections with TentaGel HL12019 Resin (Rapp Polymer, Tübingen) synthesized. This commercially available Contains polymer a bromoacetal linker. This type of coupling can be achieved through the Vojkovsky, T. et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 3162-3163, and Patek, M., Lecture at Combinatorial Chemistry 2000, London, 11–14. 7th Methods described in 2000 (incorporated herein by reference) can be incorporated into all types of Hydroxy-TentaGel.

Im ersten Syntheseschritt (allgemeines Syntheseschema, siehe Schema 1) wurde Amin in DMSO zum Austausch von Brom in der Bromacetalbindung bei einer hohen Temperatur verwendet. An das dabei entstehende sekundäre Amin auf dem Polymer wurde Fmoc-geschützte Aminosäure gekoppelt. Die Kopplung erfolgte mittels DIC/HOAt oder HATU/DIEA, gewöhnlich in DMF. Die Kopplung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur (RT) oder 4–5 Stunden lang bei 55°C durchgeführt. Die Aufhebung des Schutzes der Fmoc-Gruppe erfolgte mit 50 % Piperidin in DMF (5 + 15 Minuten). Zur Bestimmung der Substitution kann die Menge freigesetztes Fmoc aus der Absorbanz der Lösung bei 302 nm nach Aufhebung des Schutzes, dem Volumen der Waschflüssigkeit und dem Gewicht des bei der Synthese eingesetzten Polymers entsprechend der Beschreibung in Krchnak, V. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 53 (1988) 2542 (wird hier durch Bezugnahme aufgenommen) ermittelt werden.In the first synthesis step (general Synthesis scheme, see Scheme 1), amine was exchanged in DMSO of bromine used in the bromoacetal bond at a high temperature. The resulting secondary Amine on the polymer was coupled to Fmoc-protected amino acid. The coupling was done using DIC / HOAt or HATU / DIEA, usually in DMF. The coupling was carried out for 16 hours at room temperature (RT) or 4-5 At 55 ° C for hours carried out. The protection of the Fmoc group was removed with 50% piperidine in DMF (5 + 15 minutes). To determine the substitution, the Amount of Fmoc released from the absorbance of the solution at 302 nm after cancellation the protection, the volume of the washing liquid and the weight of the polymer used in the synthesis according to the description in Krchnak, V. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 53 (1988) 2542 (is incorporated here by reference).

Die freie Aminogruppe der an die Festphase gebundenen Struktur wurde dann mit Fmoc-beta-alanin (oder Fmoc-alpha-aminosäure oder substituierter Beta-Aminosäure) gekoppelt. Die Kopplung erfolgte mit N,N'-Diisopropylcarbodiimid (DIC) in Anwesenheit von HOBt, gewöhnlich in DMF. Die Vollständigkeit der Kopplung wurde durch den Ninhydrintest überwacht.The free amino group of the structure bound to the solid phase was then coupled with Fmoc-beta-alanine (or Fmoc-alpha-amino acid or substituted beta-amino acid). Coupling was done with N, N'-diisopropylcarbodiimide (DIC) in the presence of HOBt, usually in DMF. The completeness of the Kopp lung was monitored by the ninhydrin test.

Die Aufhebung des Schutzes der Fmoc-Gruppe wurde 5 + 15 Minuten lang mit 50 % Piperidin in DMF durchgeführt. Die Menge freigesetztes Fmoc wurde aus der Absorbanz der Lösung bei 302 nm nach Aufhebung des Schutzes, dem Volumen der Waschflüssigkeit und dem Gewicht des bei der Synthese eingesetzten Polymers ermittelt.The removal of the protection of the Fmoc group was performed with 50% piperidine in DMF for 5 + 15 minutes. The Amount of Fmoc released was from the absorbance of the solution 302 nm after removal of the protection, the volume of the washing liquid and the weight of the polymer used in the synthesis.

Die freie Aminogruppe der an die Festphase gebundenen Struktur wurde dann mit bis zu 2 Äquivalenten eines geeigneten Sulfonylchlorid/DIEA in DCM oder Acetonitril sulfonyliert.The free amino group to the Solid phase bound structure was then up to 2 equivalents a suitable sulfonyl chloride / DIEA sulfonylated in DCM or acetonitrile.

Die Vollständigkeit der Sulfonylierung wurde durch den Ninhydrintest überwacht.Completeness of sulfonylation was monitored by the ninhydrin test.

Nach Abschluß des Zusammenbaus des Vorläufers der linearen Verbindung auf dem Polymer wurde die Feststoffphase nacheinander mit DMF und DCM oder THF gewaschen und im Vakuum getrocknet.After completion of the assembly of the precursor of Linear compound on the polymer became the solid phase in turn washed with DMF and DCM or THF and dried in vacuo.

Die zyklative Abspaltung der angestrebten Verbindung erfolgte mit Ameisensäure 18– 24 Stunden lang bei Raumtemperatur, 6 Stunden lang bei 50°C oder durch Kombination der beiden Bedingungen. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM oder Ameisensäure gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde in die Ameisensäure-Lösung eingebracht. Die Lösung wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Wasser und Acetonitril gelöst und gefriergetrocknet.The cyclical spin-off of the targeted Connection was made with formic acid 18-24 For hours at room temperature, for 6 hours at 50 ° C or through Combination of the two conditions. The polymer was filtered off and with DCM or formic acid washed. The washing liquid was introduced into the formic acid solution. The solution was evaporated. The residue was dissolved in a mixture of water and acetonitrile and freeze-dried.

Die getrocknete Verbindung wurde durch HPLC mit einem geeigneten Gradienten von 0,1 % TFA in Wasser und Acetonitril (ACN) gereinigt. Nach dem Auffangen des Peaks, der das angestrebte synthetische Produkt enthält, wurde die Lösung der Verbindung gefriergetrocknet. Zur Bestätigung, daß die richtige Verbindung synthetisiert worden war, wurde die Verbindung einer qualitativen Bestimmung mit Elektrospray-Massenspektrum (LC/MS) und/oder einer NMR-Analyse unterzogen.The dried compound was by HPLC with a suitable gradient of 0.1% TFA in water and purified acetonitrile (ACN). After catching the peak, the contains the intended synthetic product, the solution was the Freeze-dried compound. To confirm that the correct compound is synthesized had been linked to a qualitative determination Electrospray mass spectrum (LC / MS) and / or subjected to an NMR analysis.

Zur Analyse mittels HPLC wurde eine Probe der Verbindung mit dem HPLC-System der Firma Beckman (bestehend aus dem Lösungsmittelzuführsystem 126, dem programmierbaren Detektormodul 166 und dem Autosampler 507e und gesteuert mit Datenstation mit Gold Nouveau-Sofware) mit einer YMC ODS-AM 4,6 × 250 mm-Säule (S-5 (5 μm), YMC, Inc. Wilmington, NC, USA) bei 230 nm analysiert. Bei dieser Einstellung wurde eine Durchlaufgeschwindigkeit von 1ml/min und ein Gradient aus Wasser/0,1% TFA-Puffer und ACN (HPL-Qualität) als Elutionsmittel verwendet.A HPLC was used for analysis Sample of the connection with the HPLC system from Beckman (existing from the solvent delivery system 126, the programmable detector module 166 and the autosampler 507e and controlled with data station with Gold Nouveau software) a YMC ODS-AM 4.6 × 250 mm column (S-5 (5 μm), YMC, Inc. Wilmington, NC, USA) analyzed at 230 nm. At this A flow rate of 1ml / min and a gradient of water / 0.1% TFA buffer and ACN (HPL quality) as eluent used.

Schema 1:

Figure 00170001
Scheme 1:
Figure 00170001

Die Verbindungen können in Analogie zur beschriebenen Synthese am Harz auch in Lösung durchgeführt werden. (Schema 2). Anstatt des funktionalisierten Harzes wird in der ersten Stufe 2-Bromo-1,1-diethoxy-ethan mit einem primären Amin zur Reaktion gebracht.The connections can be made in Analogous to the synthesis described on the resin can also be carried out in solution. (Scheme 2). Instead of the functionalized resin, the first Stage 2-bromo-1,1-diethoxy-ethane reacted with a primary amine.

Schema 2:

Figure 00180001
Scheme 2:
Figure 00180001

Das erhaltene Produkt wird mit der Aminosäure analog zur Festphasensynthese umgesetzt. Als Aminoschutzgruppe der Aminosäure kann anstatt der FMOC die Allyloxycarbonylschutzgruppe (Aloc) verwendet werden, die nach literaturbekannten Methoden eingeführt (Aloc-Cl, Triethylamin) und abgespalten (Pd(PPh3)4, Dimethylbarbitursäure) wird.The product obtained is reacted with the amino acid analogously to the solid phase synthesis. Instead of the FMOC, the allyloxycarbonyl protective group (Aloc) can be used as the amino protecting group of the amino acid, which is introduced (Aloc-Cl, triethylamine) and split off (Pd (PPh 3 ) 4 , dimethylbarbituric acid) using methods known from the literature.

Die Aminocarbonsäure mit dem Rest R4 wird in Anwesenheit von Triethylamin mit dem Sulfonsäurechlorid zur Reaktion gebracht. Die freie Carbonsäure wird nach der Carbodiimidmethode (EDC, HOBt) mit dem freien Amin, das durch Abspaltung der Alocgruppe erhalten wurde, gekoppelt.The amino carboxylic acid with the radical R4 is in Presence of triethylamine reacted with the sulfonyl chloride. The free carboxylic acid is by the carbodiimide method (EDC, HOBt) with the free amine, which was obtained by cleavage of the Aloc group.

Die saure Zyklisierung des so erhaltenen linearen Vorläufers und anschließende weitere Funktionalisierung verläuft analog, wie oben beschrieben.The acidic cyclization of the thus obtained linear precursor and subsequent further functionalization is ongoing analog, as described above.

Zur Reinigung des Produkts wurde eine Probe der gefriergetrockneten Rohsubstanz in einem Gemisch aus 0,1%iger wäßriger TFA mit 10–50 % Acetonitril oder in Essigsäure gelöst. Die Lösung der Verbindung wurde gewöhnlich durch eine Spritze filtriert, die mit einem 0,45-μm-Filter ACRODISC 13 CR PTFE (Gehpan Sciences; Ann Arbor, MI, USA) verbunden war. Ein entsprechendes Volumen der filtrierten Lösung der Verbindung wurde in eine halbpräparative C 18-Säule (YMC ODS-AM, S-5 (5 μm), 20 × 150 mm, YMC, Inc., Wilmington, NC, USA) eingespritzt. Die Durchlaufgeschwindigkeit eines Gradienten aus Wasser/0,1 % TFA-Puffer und ACN (HPL-Qualität) als Elutionsmittel wurde mittels des SYSTEM GOLD HPLC der Firma Beckman (System Gold, programmierbares Lösungsmittelmodul 126 und programmierbares Detektormodul 166, gesteuert mit SYSTEM GOLD-Software) aufrechterhalten. Die Elution der Verbindung wurde mittels UV-Detektion bei 230 oder 280 nm überwacht. Nach Identifizierung des Peaks der zu synthetisierenden Verbindung mit LC/MS wurde die Verbindung aufgefangen, gefriergetrocknet und einer biologischen Prüfung unterzogen.To clean the product was a sample of the freeze-dried raw substance in a mixture from 0.1% aqueous TFA with 10-50 % Acetonitrile or in acetic acid solved. The solution the connection became common filtered through a syringe using a 0.45 μm filter ACRODISC 13 CR PTFE (Gehpan Sciences; Ann Arbor, MI, USA) was. A corresponding volume of the filtered solution Compound was in a semi-preparative C 18 pillar (YMC ODS-AM, S-5 (5 μm), 20 × 150 mm, YMC, Inc., Wilmington, NC, USA). The throughput speed a gradient of water / 0.1% TFA buffer and ACN (HPL quality) as eluent was performed using the SYSTEM GOLD HPLC from Beckman (System Gold, programmable solvent module 126 and programmable detector module 166, controlled by SYSTEM GOLD software). The elution of the compound was monitored by UV detection at 230 or 280 nm. After identification of the peak of the compound to be synthesized with LC / MS was the Compound caught, freeze-dried and a biological exam subjected.

Nach der Reinigung wurden Verbindungen mit basischen Gruppen als Trifluoracetate gewonnen. Hydrochloride dieser Verbindungen lassen sich durch Behandlung des Trifluoracetats der Verbindung mit einem Überschuß an HCl/Dioxan leicht darstellen. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wurde das Hydrochlorid der Verbindung mit Diethylether ausgefällt und durch Filtrieren isoliert.After cleaning, connections were made obtained with basic groups as trifluoroacetates. Hydrochloride these compounds can be treated by treating the trifluoroacetate the compound with an excess of HCl / dioxane display easily. After evaporation of the solvents, the hydrochloride was Compound precipitated with diethyl ether and isolated by filtration.

LC/MS erfolgte mit PE Sciex API 150EX und Sciex MassChrom-Software, ausgestattet mit einem Liquid Handler Gilson 215, zwei Flüssigkeitsmodulen Shimadzu LC-10AD, einem Detektor Shimadzu SPD-10A, einer Säule Keystone Betasil C-18 (2 × 30 mm, 3 μm, Durchlaufgeschwindigkeit des Acetonitril-/Wasser-/0,1 %TFA-Gradienten 0,7 ml/min) im ES+-Modus.LC / MS was done with PE Sciex API 150EX and Sciex MassChrom software, equipped with a liquid handler Gilson 215, two liquid modules Shimadzu LC-10AD, a Shimadzu SPD-10A detector, a Keystone column Betasil C-18 (2x30 mm, 3 μm, Flow rate of the acetonitrile / water / 0.1% TFA gradient 0.7 ml / min) in ES + mode.

Bei der NMR-Analyse wurden die Proben in DMSO-d6 (Aldrich) mit einem Avance DPX 300 der Firma Bruker gemessen.In the NMR analysis, the samples were measured in DMSO-d 6 (Aldrich) with an Avance DPX 300 from Bruker.

AbkürzungenAbbreviations

Wenn nicht anders angegeben, haben die Abkürzungen in den nachstehenden Beispielen folgende Bedeutung:
ACN = Acetonitril
Aloc = Allyloxycarbonyl
DIC = Diisopropylcarbodiimid
EDC =
FMOC = 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl
DCE = 1,2-Dichlorethart
DIEA = Diisopropylethylamin
NaBH3CN = Natriumcyanoborhydrid
DMAP = N,N'-Dimethylaminopyridin
DMF = N,N-Dimethylformamid
THF = Tetrahydrofuran
DIC = Diisoporpylcarbodiimid
DMSO = Dimethylsulfoxid
DCM = Dichlormethan (auch als Methylenchlorid bezeichnet)
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol
HOAt = 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
HATU = Dimethylamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)-methylen-dimethylammoniumhexafluorphosphat
HOAc = Essigsäure
Et3N = Triethylamin
HCl = Salzsäure
HBr = Bromwasserstoffsäure
HPLC = Hochleistungs-FlüssigkeitschromatographieUnless otherwise stated, the abbreviations used in the examples below have the following meanings:
ACN = acetonitrile
Aloc = allyloxycarbonyl
DIC = diisopropylcarbodiimide
EDC =
FMOC = 9-fluorenylmethyloxycarbonyl
DCE = 1,2-dichloroethart
DIEA = diisopropylethylamine
NaBH 3 CN = sodium cyanoborohydride
DMAP = N, N'-dimethylaminopyridine
DMF = N, N-dimethylformamide
THF = tetrahydrofuran
DIC = diisoporpylcarbodiimide
DMSO = dimethyl sulfoxide
DCM = dichloromethane (also known as methylene chloride)
HOBt = 1-hydroxybenzotriazole
HOAt = 1-hydroxy-7-azabenzotriazole
HATU = dimethylamino - ([1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylene dimethylammonium hexafluorophosphate
HOAc = acetic acid
Et3N = triethylamine
HCl = hydrochloric acid
HBr = hydrobromic acid
HPLC = high performance liquid chromatography

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe auf in den Beispielen beschriebene Produkte und Ausführungsformen einzuschränken.The following examples serve to the closer explanation of the invention without the same as described in the examples Products and designs limit.

Beispiel 1 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,4-dichloro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00220001
Example 1 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00220001

0,5 g TentaGel HL12019 (Bromacetal-Linker, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tübingen) wurden mit DMSO gewaschen. 20 Äquivalente 2M-Isopropylamin-Lösung (Reagenz 1) in DMSO wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 60°C in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt. Das Polymer wurde 7mal mit DMF gewaschen. Fmoc-(S)-4-chlorphenylalanin (Reagenz 2) (3 Äquivalente) wurde mit HOAt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF an das sekundäre Amin auf dem Polymer gekoppelt. Die Endkonzentration betrug 0,2–0,3 M. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Polymer wurde 6mal mit DMF gewaschen. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten). Fmoc-Beta-alanin (3 Äquivalente) wurde dann mit HOBt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF (Endkonzentration: 0,2 M) über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden angekoppelt. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).0.5 g TentaGel HL12019 (bromoacetal linker, S = 0.5 mmol / g, Rapp polymers, Tübingen) were washed with DMSO. 20 equivalents 2M isopropylamine solution (Reagent 1) in DMSO was added and the mixture was left for 15 hours long at 60 ° C stored in a closed container. The polymer was washed 7 times with DMF. Fmoc- (S) -4-chlorophenylalanine (Reagent 2) (3 equivalents) was awarded HOAt (3 equivalents) and DIC (3 equivalents) in DMF to the secondary Amine coupled to the polymer. The final concentration was 0.2-0.3 M. The reaction mixture was over Let stand at room temperature overnight. The polymer was 6 times washed with DMF. The Fmoc protecting group was treated with 50% piperidine split off in DMF (5 + 15 minutes). Fmoc-beta-alanine (3 equivalents) was then awarded HOBt (3 equivalents) and DIC (3 equivalents) in DMF (final concentration: 0.2 M) over a period of at least 4 hours docked. The Fmoc protecting group was treated with 50% piperidine split off in DMF (5 + 15 minutes).

Das Polymer wurde 5mal mit DMF und 4mal mit DCM gewaschen und mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (Reagenz 3) und 3 Äquivalenten DIEA in Acetonitril (Endkonzentration: 0,1–0,15 M) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Anschließend wurde es 5mal mit DMF und 5mal mit DCM gewaschen und im Vakuum getrocknet.The polymer was washed 5 times with DMF and 4 times with DCM and with a solution of 1.5 equivalents of 2,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride (Reagent 3) and 3 equivalents of DIEA in acetonitrile (final concentration tion: 0.1-0.15 M) and reacted at room temperature for 5 hours. It was then washed 5 times with DMF and 5 times with DCM and dried in vacuo.

Zur zyklativen Abspaltung wurde das trockene Polymer mit 10 ml Ameisensäure versetzt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum verdampft. Die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 543,06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 544,3.For cyclical cleavage, 10 ml of formic acid were added to the dry polymer and shaken at room temperature for 16 hours. The polymer was filtered off and washed with DCM. The combined filtrates were evaporated in vacuo. The crude substance was dissolved in a mixture of acetonitrile and water and freeze-dried. The pure title compound was separated off by HPLC purification. The system and method described under "General Methods" were used. MG = 543.06 (calculated, monoisotopic); measured value (M + H) + : 544.3.

Beispiel 2 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00230001
Example 2 6- (4-Chloro-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00230001

0,3 g TentaGel HL12019 (Bromacetal-Linker, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tübingen) wurden mit DMSO gewaschen. 20 Äquivalente 2M-Isopropylamin-Lösung (Reagenz 1) in DMSO wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 60°C in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt. Das Polymer wurde 7mal mit DMF gewaschen. Fmoc-(S)-4-chlorphenylalanin (Reagenz 2) (3 Äquivalente) wurde mit HATU (3 Äquivalente) und DIEA (9 Äquivalente) in DMF an das sekundäre Amin auf dem Polymer gekoppelt. Die Endkonzentration betrug 0,2–0,3 M. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei 55°C belassen. Das Polymer wurde 6mal mit DMF gewaschen. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten). Fmoc-Beta-alanin (3 Äquivalente) wurde dann mit HOBt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF (Endkonzentration: ca. 0,2 M) über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden angekoppelt. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).0.3 g TentaGel HL12019 (bromoacetal linker, S = 0.5 mmol / g, Rapp polymers, Tübingen) were washed with DMSO. 20 equivalents 2M isopropylamine solution (Reagent 1) in DMSO was added and the mixture was left for 15 hours long at 60 ° C stored in a closed container. The polymer was washed 7 times with DMF. Fmoc- (S) -4-chlorophenylalanine (Reagent 2) (3 equivalents) was awarded with HATU (3 equivalents) and DIEA (9 equivalents) in DMF to the secondary Amine coupled to the polymer. The final concentration was 0.2-0.3 M. The reaction mixture was left at 55 ° C for 4 hours. The polymer was Washed 6 times with DMF. The Fmoc protecting group was treated with 50% piperidine split off in DMF (5 + 15 minutes). Fmoc-beta-alanine (3 equivalents) was then awarded HOBt (3 equivalents) and DIC (3 equivalents) in DMF (final concentration: approx. 0.2 M) over a period of at least 4 hours docked. The Fmoc protecting group was treated with 50% piperidine split off in DMF (5 + 15 minutes).

Das Polymer wurde 5mal mit DMF und 4mal mit DCM gewaschen und mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2-Methoxy-4-chlorbenzolsulfonylchlorid (Reagenz 3) und 3 Äquivalenten DIEA in Acetonitril (Endkonzentration: 0,1–0,15 M) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Anschließend wurde es 5mal mit DMF und 5mal mit THF gewaschen und im Vakuum getrocknet.The polymer was treated 5 times with DMF and Washed 4 times with DCM and with a solution of 1.5 equivalents 2-methoxy-4-chlorobenzenesulfonyl chloride (Reagent 3) and 3 equivalents DIEA in acetonitrile (final concentration: 0.1-0.15 M) and at room temperature Implemented for 5 hours. Then it was 5 times with DMF and washed 5 times with THF and dried in vacuo.

Zur zyklativen Abspaltung wurde das trockene Polymer mit 10 ml Ameisensäure versetzt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum verdampft. Die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 539,10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 540,3.For cyclical cleavage, 10 ml of formic acid were added to the dry polymer and shaken at room temperature for 16 hours. The polymer was filtered off and washed with DCM. The combined filtrates were evaporated in vacuo. The crude substance was dissolved in a mixture of acetonitrile and water and freeze-dried. The pure title compound was separated off by HPLC purification. The system and method described under "General Methods" were used. MG = 539.10 (calculated, monoisotopic); measured value (M + H) + : 540.3.

Beispiel 3 6-Benzyl-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00240001
Example 3 6-Benzyl-1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00240001

0,3 g TentaGel HL12019 (Bromacetal-Linker, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tübingen) wurden mit DMSO gewaschen. 20 Äquivalente 2M-Isopropylamin-Lösung in DMSO wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 60°C in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt. Das Polymer wurde 7mal mit DMF gewaschen. Fmoc-(S)-4-phenylalanin (3 Äquivalente) wurde mit HATU (3 Äquivalente) und DIEA (9 Äquivalente) in DMF an das sekundäre Amin auf dem Polymer gekoppelt. Die Endkonzentration betrug 0,2–0,3 M. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei 55°C belassen. Das Polymer wurde 6mal mit DMF gewaschen. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).0.3 g of TentaGel HL12019 (bromoacetal linker, S = 0.5 mmol / g, Rapp Polymer, Tübingen) was washed with DMSO. 20 equivalents of 2M isopropylamine solution in DMSO were added and the mixture was kept in a closed vessel at 60 ° C for 15 hours. The polymer was washed 7 times with DMF. Fmoc- (S) -4-phenylalanine (3 equivalents) was treated with HATU (3 equivalents) and DIEA (9 equivalents valente) in DMF coupled to the secondary amine on the polymer. The final concentration was 0.2-0.3 M. The reaction mixture was left at 55 ° C for 4 hours. The polymer was washed 6 times with DMF. The Fmoc protecting group was removed with 50% piperidine in DMF (5 + 15 minutes).

Fmoc-beta-alanin (3 Äquivalente) wurde dann mit HOBt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF (Endkonzentration: ca. 0,2 M) über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden angekoppelt. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).Fmoc-beta-alanine (3 equivalents) was then awarded HOBt (3 equivalents) and DIC (3 equivalents) in DMF (final concentration: approx. 0.2 M) over a period of at least 4 hours docked. The Fmoc protecting group was treated with 50% piperidine split off in DMF (5 + 15 minutes).

Das Polymer wurde 5mal mit DMF und 4mal mit DCM gewaschen und mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2-Methoxy-4-chlorbenzolsulfonylchlorid und 3 Äquivalenten DIEA in Acetonitril (Endkonzentration: 0,1–0,15 M) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Anschließend wurde es 5mal mit DMF und 5mal mit THF gewaschen und im Vakuum getrocknet.The polymer was treated 5 times with DMF and Washed 4 times with DCM and with a solution of 1.5 equivalents 2-methoxy-4-chlorobenzenesulfonyl chloride and 3 equivalents of DIEA in acetonitrile (Final concentration: 0.1-0.15 M) added and reacted at room temperature for 5 hours. Then was washed 5 times with DMF and 5 times with THF and dried in vacuo.

Zur zyklativen Abspaltung wurde das trockene Polymer mit 10 ml Ameisensäure versetzt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum verdampft. Die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 505,14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 506,3.For cyclical cleavage, 10 ml of formic acid were added to the dry polymer and shaken at room temperature for 16 hours. The polymer was filtered off and washed with DCM. The combined filtrates were evaporated in vacuo. The crude substance was dissolved in a mixture of acetonitrile and water and freeze-dried. The pure title compound was separated off by HPLC purification. The system and method described under "General Methods" were used. MG = 505.14 (calculated, monoisotopic); measured value (M + H) + : 506.3.

Beispiel 4 1-(5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-6-(3,4-dichloro-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00250001
Example 4 1- (5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -6- (3,4-dichloro-benzyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione structure :
Figure 00250001

0,3 g TentaGel HL12019 (Bromacetal-Linker, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tübingen) wurden mit DMSO gewaschen. 20 Äquivalente 2M-Isopropylamin-Lösung in DMSO wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 60°C in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt. Das Polymer wurde 7mal mit DMF gewaschen. Fmoc-(S)-3,4-dichlorphenylalanin (3 Äquivalente) wurde mit HATU (3 Äquivalente) und DIEA (9 Äquivalente) in DMF an das sekundäre Amin auf dem Polymer gekoppelt. Die Endkonzentration betrug 0,2–0,3 M. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei 55°C belassen. Das Polymer wurde 6mal mit DMF gewaschen. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).0.3 g TentaGel HL12019 (bromoacetal linker, S = 0.5 mmol / g, Rapp polymers, Tübingen) were washed with DMSO. 20 equivalents 2M isopropylamine solution in DMSO were added and the mixture was stirred for 15 hours 60 ° C in kept in a closed container. The polymer was washed 7 times with DMF. Fmoc- (S) -3,4-dichlorophenylalanine (3 equivalents) was awarded with HATU (3 equivalents) and DIEA (9 equivalents) in DMF to the secondary Amine coupled to the polymer. The final concentration was 0.2-0.3 M. The reaction mixture was left at 55 ° C for 4 hours. The polymer was Washed 6 times with DMF. The Fmoc protecting group was treated with 50% piperidine split off in DMF (5 + 15 minutes).

Fmoc-beta-alanin (3 Äquivalente) wurde dann mit HOBt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF (Endkonzentration: ca. 0,2 M) über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden angekoppelt. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).Fmoc-beta-alanine (3 equivalents) was then awarded HOBt (3 equivalents) and DIC (3 equivalents) in DMF (final concentration: approx. 0.2 M) over a period of at least 4 hours docked. The Fmoc protecting group was treated with 50% piperidine split off in DMF (5 + 15 minutes).

Das Polymer wurde 5mal mit DMF und 4mal mit DCM gewaschen und mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2-Methoxy-4-chlorbenzolsulfonylchlorid, 3 Äquivalenten DIEA in Acetonitril (Endkonzentration: 0,1 – 0,15 M) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Anschließend wurde es 5mal mit DMF und 5mal mit THF gewaschen und im Vakuum getrocknet.The polymer was treated 5 times with DMF and Washed 4 times with DCM and with a solution of 1.5 equivalents 2-methoxy-4-chlorobenzenesulfonyl chloride, 3 equivalents of DIEA in acetonitrile (Final concentration: 0.1-0.15 M) added and reacted at room temperature for 5 hours. Then was washed 5 times with DMF and 5 times with THF and dried in vacuo.

Zur zyklativen Abspaltung wurde das trockene Polymer mit 10 ml Ameisensäure versetzt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum verdampft. Die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 573,07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 574,3.For cyclical cleavage, 10 ml of formic acid were added to the dry polymer and shaken at room temperature for 16 hours. The polymer was filtered off and washed with DCM. The combined filtrates were evaporated in vacuo. The crude substance was dissolved in a mixture of acetonitrile and water and freeze-dried. The pure title compound was separated off by HPLC purification. The system and method described under "General Methods" were used. MG = 573.07 (calculated, monoisotopic); measured value (M + H) + : 574.3.

Beispiel 5 8-Allyl-1-(naphthalene-2-sulfonyl)-6-(4-nitro-benzyl)-hexahydro-pyrazino [1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00270001
Example 5 8-Allyl-1- (naphthalenes-2-sulfonyl) -6- (4-nitro-benzyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00270001

0,3 g TentaGel HL12019 (Bromacetal-Linker, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tübingen) wurden mit DMSO gewaschen. 20 Äquivalente 2M-Allylamin-Lösung in DMSO wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 60°C in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt. Das Polymer wurde 7mal mit DMF gewaschen.0.3 g TentaGel HL12019 (bromoacetal linker, S = 0.5 mmol / g, Rapp polymers, Tübingen) were washed with DMSO. 20 equivalents 2M allylamine solution in DMSO were added and the mixture was stirred for 15 hours 60 ° C in kept in a closed container. The polymer was washed 7 times with DMF.

Fmoc-(S)- 4-nitrophenylalanin (3 Äquivalente) wurde mit HATU (3 Äquivalente) und DIEA (9 Äquivalente) in DMF an das sekundäre Amin auf dem Polymer gekoppelt. Die Endkonzentration betrug 0,2–0,3 M. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei 55°C belassen. Das Polymer wurde 6mal mit DMF gewaschen. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).Fmoc- (S) - 4-nitrophenylalanine (3 equivalents) was awarded with HATU (3 equivalents) and DIEA (9 equivalents) in DMF to the secondary Amine coupled to the polymer. The final concentration was 0.2-0.3 M. Das The reaction mixture was left at 55 ° C for 4 hours. The polymer was Washed 6 times with DMF. The Fmoc protecting group was treated with 50% piperidine split off in DMF (5 + 15 minutes).

Fmoc-beta-alanin (3 Äquivalente) wurde dann mit HOBt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF (Endkonzentration: ca. 0,2 M) über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden angekoppelt. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).Fmoc-beta-alanine (3 equivalents) was then awarded HOBt (3 equivalents) and DIC (3 equivalents) in DMF (final concentration: approx. 0.2 M) over a period of at least 4 hours docked. The Fmoc protecting group was treated with 50% piperidine split off in DMF (5 + 15 minutes).

Das Polymer wurde 5mal mit DMF und 4mal mit DCM gewaschen und mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2-Naphthylsulfonylchlorid und 3 Äquivalenten DIEA in Acetonitril (Endkonzentration: 0,1–0,15 M) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Anschließend wurde es 5mal mit DMF und 5mal mit THF gewaschen und im Vakuum getrocknet.The polymer was treated 5 times with DMF and Washed 4 times with DCM and with a solution of 1.5 equivalents 2-naphthylsulfonyl chloride and 3 equivalents DIEA in acetonitrile (final concentration: 0.1-0.15 M) and at room temperature Implemented for 5 hours. Then it was 5 times with DMF and washed 5 times with THF and dried in vacuo.

Zur zyklativen Abspaltung wurde das trockene Polymer mit 10 ml Ameisensäure versetzt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum verdampft. Die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 534,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 535,3.For cyclical cleavage, 10 ml of formic acid were added to the dry polymer and shaken at room temperature for 16 hours. The polymer was filtered off and washed with DCM. The combined filtrates were evaporated in vacuo. The crude substance was dissolved in a mixture of acetonitrile and water and freeze-dried. The pure title compound was separated off by HPLC purification. The system and method described under "General Methods" were used. MG = 534.16 (calculated, monoisotopic); measured value (M + H) + : 535.3.

Beispiel 6 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00280001
Example 6 3-Amino-6- (4-chloro-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7- dion structure:
Figure 00280001

0,35 g TentaGel HL12019 (Bromacetal-Linker, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tübingen) wurden mit DMSO gewaschen. 20 Äquivalente 2M-Isopropylamin-Lösung in DMSO wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 60°C in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt. Das Polymer wurde 7mal mit DMF gewaschen. Fmoc-(S)-4-chlorphenylalanin (3 Äquivalente) wurde mit HOAt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF an das sekundäre Amin auf dem Polymer gekoppelt. Die Endkonzentration betrug 0,2–0,3 M. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Polymer wurde 6mal mit DMF gewaschen. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten). Z-(S)-Dap(Fmoc) (3 Äquivalente) wurde dann mit HOBt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF (Endkonzentration: ca. 0,2 M) über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden angekoppelt. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).0.35 g TentaGel HL12019 (bromoacetal linker, S = 0.5 mmol / g, Rapp polymers, Tübingen) were washed with DMSO. 20 equivalents 2M isopropylamine solution in DMSO were added and the mixture was stirred for 15 hours 60 ° C in kept in a closed container. The polymer was washed 7 times with DMF. Fmoc- (S) -4-chlorophenylalanine (3 equivalents) was awarded HOAt (3 equivalents) and DIC (3 equivalents) in DMF to the secondary Amine coupled to the polymer. The final concentration was 0.2-0.3 M. The reaction mixture was over Let stand at room temperature overnight. The polymer was used 6 times DMF washed. The Fmoc protecting group was treated with 50% piperidine Split off DMF (5 + 15 minutes). Z- (S) -Dap (Fmoc) (3 equivalents) was then awarded HOBt (3 equivalents) and DIC (3 equivalents) in DMF (final concentration: approx. 0.2 M) over a period of at least 4 hours docked. The Fmoc protecting group was treated with 50% piperidine split off in DMF (5 + 15 minutes).

Das Polymer wurde 5mal mit DMF und 4mal mit DCM gewaschen und mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2-Methoxy-5-chlorbenzolsulfonylchlorid und 3 Äquivalenten DIEA in DCM (Endkonzentration: 0,1–0,15 M) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Anschließend wurde es 5mal mit DMF und 5mal mit DCM gewaschen und im Vakuum getrocknet.The polymer was treated 5 times with DMF and Washed 4 times with DCM and with a solution of 1.5 equivalents 2-methoxy-5-chlorobenzenesulfonyl chloride and 3 equivalents of DIEA in DCM (final concentration: 0.1-0.15 M) added and reacted at room temperature for 5 hours. Then was it was washed 5 times with DMF and 5 times with DCM and dried in vacuo.

Zur zyklativen Abspaltung wurde das trockene Polymer mit 10 ml Ameisensäure versetzt, bei Raumtemperatur 16 Stunden lang und bei 50–55°C 6 Stunden lang geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 5 ml 37 % HBr/HOAc behandelt und im Vakuum verdampft. Das Hydrobromid des Produkts wurde durch Zugabe von Diethylether ausgefällt und abfiltriert. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 554,12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 555,3.For cyclative cleavage, 10 ml of formic acid were added to the dry polymer, shaken at room temperature for 16 hours and at 50-55 ° C. for 6 hours. The polymer was filtered off and washed with DCM. The combined filtrates were evaporated in vacuo. The residue was treated with 5 ml 37% HBr / HOAc at room temperature for 2 hours and evaporated in vacuo. The hydrobromide of the product was precipitated by adding diethyl ether and filtered off. The pure title compound was separated off by HPLC purification. The system and method described under "General Methods" were used. MG = 554.12 (calculated, monoisotopic); measured value (M + H) + : 555.3.

Beispiel 7 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(2,4-dichloro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[ 1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00290001
Example 7 3-Amino-6- (4-chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione structure :
Figure 00290001

0,7 g TentaGel HL12019 (Bromacetal-Linker, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tübingen) wurden mit DMSO gewaschen. 20 Äquivalente 2M-Isopropylamin-Lösung in DMSO wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 60°C in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt. Das Polymer wurde 7mal mit DMF gewaschen.0.7 g TentaGel HL12019 (bromoacetal linker, S = 0.5 mmol / g, Rapp polymers, Tübingen) were washed with DMSO. 20 equivalents 2M isopropylamine solution in DMSO were added and the mixture was stirred for 15 hours 60 ° C in kept in a closed container. The polymer was washed 7 times with DMF.

Fmoc-(S)-4-chlorphenylalanin (3 Äquivalente) wurde mit HOAt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF an das sekundäre Amin auf dem Polymer gekoppelt. Die Endkonzentration betrug 0,2–0,3 M. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Polymer wurde 6mal mit DMF gewaschen. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten). Z-(S)-Dap(Fmoc) (3 Äquivalente) wurde dann mit HOBt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF (Endkonzentration: ca. 0,2 M) über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden angekoppelt. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).Fmoc- (S) -4-chlorophenylalanine (3 equivalents) was awarded HOAt (3 equivalents) and DIC (3 equivalents) in DMF to the secondary Amine coupled to the polymer. The final concentration was 0.2-0.3 M. The reaction mixture was over Let stand at room temperature overnight. The polymer was 6 times washed with DMF. The Fmoc protecting group was treated with 50% piperidine split off in DMF (5 + 15 minutes). Z- (S) -Dap (Fmoc) (3 equivalents) was then awarded HOBt (3 equivalents) and DIC (3 equivalents) in DMF (final concentration: approx. 0.2 M) over a period of at least 4 hours docked. The Fmoc protecting group was treated with 50% piperidine split off in DMF (5 + 15 minutes).

Das Polymer wurde 5mal mit DMF und 4mal mit DCM gewaschen und mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid und 3 Äquivalenten DIEA in DCM (Endkonzentration: 0,1–0,15 M) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Anschließend wurde es 5mal mit DMF und 5mal mit DCM gewaschen und im Vakuum getrocknet.The polymer was treated 5 times with DMF and Washed 4 times with DCM and with a solution of 1.5 equivalents 2,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride and 3 equivalents DIEA in DCM (final concentration: 0.1-0.15 M) added and reacted at room temperature for 5 hours. Then was it was washed 5 times with DMF and 5 times with DCM and dried in vacuo.

Zur zyklativen Abspaltung wurde das trockene Polymer mit 15 ml Ameisensäure versetzt, bei Raumtemperatur 16 Stunden lang und bei 50–55°C 6 Stunden lang geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 10 ml 37 % HBr/HOAc behandelt und im Vakuum verdampft. Das Hydrobromid des Produkts wurde durch Zugabe von Diethylether ausgefällt und abfiltriert. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 558,07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 559,3.For cyclical cleavage, 15 ml of formic acid were added to the dry polymer, shaken at room temperature for 16 hours and at 50-55 ° C. for 6 hours. The polymer was filtered off and washed with DCM. The combined filtrates were evaporated in vacuo. The residue was treated with 10 ml 37% HBr / HOAc at room temperature for 2 hours and evaporated in vacuo. The hydrobromide of the product was precipitated by adding diethyl ether and filtered off. The pure title compound was separated off by HPLC purification. The system and method described under "General Methods" were used. MG = 558.07 (calculated, monoisotopic); measured value (M + H) + : 559.3.

Beispiel 8 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-3-hydroxy-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00310001
Example 8 6- (4-Chloro-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7- dion structure:
Figure 00310001

0,5 g TentaGel HL12019 (Bromacetal-Linker, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tübingen) wurden mit DMSO gewaschen. 20 Äquivalente 2M-Isopropylamin-Lösung in DMSO wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 60°C in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt. Das Polymer wurde 7mal mit DMF gewaschen. Fmoc-(S)- 4-chlorphenylalanin (3 Äquivalente) wurde mit HOAt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF an das sekundäre Amin auf dem Polymer gekoppelt. Die Endkonzentration betrug 0,2–0,3 M. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Polymer wurde 6mal mit DMF gewaschen. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten). Fmoc-(R,S)-isoserin (3 Äquivalente) wurde dann mit HOBt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF (Endkonzentration: ca. 0,2 M) über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden angekoppelt. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).0.5 g TentaGel HL12019 (bromoacetal linker, S = 0.5 mmol / g, Rapp polymers, Tübingen) were washed with DMSO. 20 equivalents 2M isopropylamine solution in DMSO were added and the mixture was stirred for 15 hours 60 ° C in kept in a closed container. The polymer was washed 7 times with DMF. Fmoc- (S) - 4-chlorophenylalanine (3 equivalents) was awarded HOAt (3 equivalents) and DIC (3 equivalents) in DMF to the secondary Amine coupled to the polymer. The final concentration was 0.2-0.3 M. The reaction mixture was over Let stand at room temperature overnight. The polymer was used 6 times DMF washed. The Fmoc protecting group was treated with 50% piperidine Split off DMF (5 + 15 minutes). Fmoc- (R, S) -isoserine (3 equivalents) was then awarded HOBt (3 equivalents) and DIC (3 equivalents) in DMF (final concentration: approx. 0.2 M) over a period of at least 4 hours docked. The Fmoc protecting group was treated with 50% piperidine split off in DMF (5 + 15 minutes).

Das Polymer wurde 5mal mit DMF und 4mal mit DCM gewaschen und mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2-Methoxy-5-chlorbenzolsulfonylchlorid und 3 Äquivalenten DIEA in DCM (Endkonzentration: 0,1–0,15 M) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Anschließend wurde es 5mal mit DMF und 5mal mit DCM gewaschen und im Vakuum getrocknet.The polymer was treated 5 times with DMF and Washed 4 times with DCM and with a solution of 1.5 equivalents 2-methoxy-5-chlorobenzenesulfonyl chloride and 3 equivalents of DIEA in DCM (final concentration: 0.1-0.15 M) added and reacted at room temperature for 5 hours. Then was it was washed 5 times with DMF and 5 times with DCM and dried in vacuo.

Zur zyklativen Abspaltung wurde das trockene Polymer mit 10 ml Ameisensäure versetzt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum verdampft. Die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die beiden Titeldiastereoisomere wurden nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 555,10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 556,3 (beide Diastereo-isomere).For cyclical cleavage, 10 ml of formic acid were added to the dry polymer and shaken at room temperature for 16 hours. The polymer was filtered off and washed with DCM. The combined filtrates were evaporated in vacuo. The crude substance was dissolved in a mixture of acetonitrile and water and freeze-dried. The two title diastereoisomers were separated by HPLC after purification. The system and process described under "General Methods" were used. MG = 555.10 (calculated, monoisotopic); measured value (M + H) + : 556.3 (both diastereoisomers).

Beispiel 9 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-3-diethylamino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00320001
Example 9 6- (4-Chloro-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -3-diethylamino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7- dion structure:
Figure 00320001

50 mg (3S,6S,9aS)-6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-methoxy-5-chlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion-hydrochlorid (Beispiel 6) wurden in 3 ml Methanol gelöst und mit 100 μl Essigsäure versetzt. Dieser Lösung wurden 100 μl Acetaldehyd und 1 ml 1M-Natriumcyanoborhydrid-Lösung in THF zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch verdampft, in 5 % Et3N in Ethylacetat suspendiert und durch eine kleine Kieselgelsäule filtriert. Das Elutionsmittel wurde verdampft, und die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 610,18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 611,4.50 mg (3S, 6S, 9aS) -6- (4-chlorobenzyl) -1- (2-methoxy-5-chlorobenzenesulfonyl) -3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine- 4,7-dione hydrochloride (Example 6) was dissolved in 3 ml of methanol and mixed with 100 ul acetic acid. 100 μl of acetaldehyde and 1 ml of 1M sodium cyanoborohydride solution in THF were added to this solution. After 2 hours the reaction mixture was evaporated, suspended in 5% Et 3 N in ethyl acetate and filtered through a small silica gel column. The eluent was evaporated and the crude substance was dissolved in a mixture of acetonitrile and water and freeze-dried. The pure title compound was separated off by HPLC purification. The system and method described under "General Methods" were used. MG = 610.18 (calculated, monoisotopic); measured value (M + H) + : 611.4.

Beispiel 10 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-3-isopropylamino- hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00330001
Example 10 6- (4-Chloro-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-3-isopropylamino-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7- dion structure:
Figure 00330001

50 mg (3S,6S,9aS)-6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-methoxy-5-chlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion (Beispiel 6) wurden in 5 ml Methanol gelöst und mit 200 μl Essigsäure versetzt. Dieser Lösung wurden 400 μl Aceton und 1 ml 1M-Natriumcyanoborhydrid-Lösung in THF zugesetzt. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch verdampft, in 5 % Et3N in Ethylacetat suspendiert und durch eine kleine Kieselgelsäule filtriert. Das Elutionsmittel wurde verdampft, und die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 596,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 597,3.50 mg (3S, 6S, 9aS) -6- (4-chlorobenzyl) -1- (2-methoxy-5-chlorobenzenesulfonyl) -3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine- 4,7-dione (Example 6) were dissolved in 5 ml of methanol and mixed with 200 ul acetic acid. 400 μl of acetone and 1 ml of 1M sodium cyanoborohydride solution in THF were added to this solution. After 3 hours the reaction mixture was evaporated, suspended in 5% Et 3 N in ethyl acetate and filtered through a small column of silica gel. The eluent was evaporated and the crude substance was dissolved in a mixture of acetonitrile and water and freeze-dried. The pure title compound was separated off by HPLC purification. The system and method described under "General Methods" were used. MG = 596.16 (calculated, monoisotopic); measured value (M + H) + : 597.3.

Beispiel 11 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,4-dichloro-benzenesulfonyl)-3-dimethylamino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00340001
Example 11 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -3-dimethylamino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione structure :
Figure 00340001

200 mg (3S,6S,9aS)-6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion-hydrobromid (Beispiel 7) wurden in 15 ml Methanol gelöst und mit 600 μl Essigsäure versetzt. Dieser Lösung wurden 0,5 ml 37 %iges, wäßriges Formaldehyd und 3 ml 1M-Natriumcyanoborhydrid-Lösung in THF zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch verdampft, in 5 % Et3N in Ethylacetat suspendiert und durch eine kleine Kieselgelsäule filtriert. Das Elutionsmittel wurde verdampft, und die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 586,10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 587,3.200 mg (3S, 6S, 9aS) -6- (4-chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4, 7-dione hydrobromide (Example 7) was dissolved in 15 ml of methanol and mixed with 600 ul acetic acid. 0.5 ml of 37% aqueous formaldehyde and 3 ml of 1M sodium cyanoborohydride solution in THF were added to this solution. After 2 hours the reaction mixture was evaporated, suspended in 5% Et 3 N in ethyl acetate and filtered through a small silica gel column. The eluent was evaporated and the crude substance was dissolved in a mixture of acetonitrile and water and freeze-dried. The pure title compound was separated off by HPLC purification. The system and method described under "General Methods" were used. MG = 586.10 (calculated, monoisotopic); measured value (M + H) + : 587.3.

Beispiel 12 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,4-dichloro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-3-pyrrol-1-yl-hexahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00350001
Example 12 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-3-pyrrol-1-yl-hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4, 7-dione structure:
Figure 00350001

64 mg (3S,6S,9aS)-6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion-hydrobromid (Beispiel 7) wurden in 1 ml Wasser suspendiert und mit 1 ml DCE versetzt. Dieses Gemisch wurde mit 2 Äquivalenten 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran versetzt und 1 Stunde lang bei 80°C gerührt. Die DCE-Phase wurde entfernt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit DCE extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden verdampft, und die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 608,08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 609,4.64 mg (3S, 6S, 9aS) -6- (4-chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4, 7-dione hydrobromide (Example 7) was suspended in 1 ml of water and 1 ml of DCE was added. This mixture was mixed with 2 equivalents of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran and stirred at 80 ° C for 1 hour. The DCE phase was removed and the aqueous phase was extracted twice with DCE. The combined extracts were evaporated and the crude substance was dissolved in a mixture of acetonitrile and water and freeze-dried. The pure title compound was separated off by HPLC purification. The system and method described under "General Methods" were used. MG = 608.08 (calculated, monoisotopic); measured value (M + H) + : 609.4.

Beispiel 13 3-Azetidin-1-yl-6-(4-chloro-benzyl)-1-(2,4-dichloro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00360001
Example 13 3-Azetidin-1-yl-6- (4-chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4, 7-dione structure:
Figure 00360001

32 mg (3S,6S,9aS)-6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion-hydrobromid (Beispiel 7) wurden in 1 ml Wasser suspendiert und mit 2 ml 1-Butanol versetzt. Diesem Gemisch wurden 1 mMol Kaliumcarbonat und 200 μl 1,3-Dibrompropan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang bei 90°C gerührt und verdampft. Der Rückstand wurde in 5 % Et3N/Ethylacetat suspendiert, filtriert und verdampft. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 598,10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 599,3.32 mg (3S, 6S, 9aS) -6- (4-chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4, 7-dione hydrobromide (Example 7) was suspended in 1 ml of water and 2 ml of 1-butanol were added. 1 mmol of potassium carbonate and 200 μl of 1,3-dibromopropane were added to this mixture. The reaction mixture was stirred at 90 ° C for 16 hours and evaporated. The residue was suspended in 5% Et 3 N / ethyl acetate, filtered and evaporated. The pure title compound was separated off by HPLC purification. The system and method described under "General Methods" were used. MG = 598.10 (calculated, monoisotopic); measured value (M + H) + : 599.3.

Beispiel 14 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,4-dichloro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-3-pyrrolidin-1-yl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00370001
Example 14 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-3-pyrrolidin-1-yl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4, 7-dione structure:
Figure 00370001

32 mg (3S,6S,9aS)-6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion-hydrobromid (Beispiel 7) wurden in 1 ml Wasser suspendiert und mit 2 ml 1-Butanol versetzt. Diesem Gemisch wurden 1 mMol Kaliumcarbonat und 200 μl 1,4-Dibrombutan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang bei 90°C gerührt und verdampft. Der Rückstand wurde in 5 % Et3N/Ethylacetat suspendiert, filtriert und verdampft. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 612,11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 613,4.32 mg (3S, 6S, 9aS) -6- (4-chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4, 7-dione hydrobromide (Example 7) was suspended in 1 ml of water and 2 ml of 1-butanol were added. To this mixture was added 1 mmol of potassium carbonate and 200 ul of 1,4-dibromobutane. The reaction mixture was stirred at 90 ° C for 16 hours and evaporated. The residue was suspended in 5% Et 3 N / ethyl acetate, filtered and evaporated. The pure title compound was separated off by HPLC purification. The system and method described under "General Methods" were used. MG = 612.11 (calculated, monoisotopic); measured value (M + H) + : 613.4.

Beispiel 15 N-[6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,4-dichloro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methanesulfonamid Struktur:

Figure 00380001
Example 15 N- [6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-3 -yl] methanesulfonamide structure:
Figure 00380001

64 mg (3S,6S,9aS)-6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion-hydrobromid (Beispiel 7) wurden in 3 ml DCM gelöst. Der Lösung wurden 0,5 mMol Triethylamin und 1,5 Äquivalente Methansulfonylchlorid zugesetzt. Nach 2 Stunden wurden 0,5 ml Dimethylamin in THF zugegeben, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 636,04 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 637,4.64 mg (3S, 6S, 9aS) -6- (4-chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4, 7-dione hydrobromide (Example 7) was dissolved in 3 ml of DCM. 0.5 mmol of triethylamine and 1.5 equivalents of methanesulfonyl chloride were added to the solution. After 2 hours, 0.5 ml of dimethylamine in THF was added and the solvents were evaporated in vacuo. The pure title compound was separated off by HPLC purification. The system and method described under "General Methods" were used. MG = 636.04 (calculated, monoisotopic); measured value (M + H) + : 637.4.

Beispiel 16 5-(4-Chloro-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-7-isopropyl-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyrazine-3,6-dion Struktur:

Figure 00390001
Example 16 5- (4-Chloro-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -7-isopropyl-tetrahydro-imidazo [1,2-a] pyrazine-3,6-dione Structure:
Figure 00390001

0,3 g TentaGel HL12019 (Bromacetal-Linker, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tübingen) wurden mit DMSO gewaschen. 20 Äquivalente 2M-Isopropylamin-Lösung in DMSO wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 60°C in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt. Das Polymer wurde 7mal mit DMF gewaschen. Fmoc-(S)- 4-chlorphenylalanin (3 Äquivalente) wurde mit HOAt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF an das sekundäre Amin auf dem Polymer gekoppelt. Die Endkonzentration betrug 0,2–0,3 M. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Polymer wurde 6mal mit DMF gewaschen. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten). Fmoc-glycin (3 Äquivalente) wurde dann mit HOBt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF (Endkonzentration: ca. 0,2 M) über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden angekoppelt. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).0.3 g TentaGel HL12019 (bromoacetal linker, S = 0.5 mmol / g, Rapp polymers, Tübingen) were washed with DMSO. 20 equivalents 2M isopropylamine solution in DMSO were added and the mixture was stirred for 15 hours 60 ° C in kept in a closed container. The polymer was washed 7 times with DMF. Fmoc- (S) - 4-chlorophenylalanine (3 equivalents) was awarded HOAt (3 equivalents) and DIC (3 equivalents) in DMF to the secondary Amine coupled to the polymer. The final concentration was 0.2-0.3 M. The reaction mixture was over Let stand at room temperature overnight. The polymer was used 6 times DMF washed. The Fmoc protecting group was treated with 50% piperidine Split off DMF (5 + 15 minutes). Fmoc-glycine (3 equivalents) was then awarded HOBt (3 equivalents) and DIC (3 equivalents) in DMF (final concentration: approx. 0.2 M) over a period of at least 4 hours docked. The Fmoc protecting group was treated with 50% piperidine split off in DMF (5 + 15 minutes).

Das Polymer wurde 5mal mit DMF und 4mal mit Acetonitril gewaschen und mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2-Methoxy-4-chlorbenzolsulfonylchlorid und 3 Äquivalenten DIEA in Acetonitril (Endkonzentration: 0,1–0,15 M) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Anschließend wurde es 5mal mit DMF und 5mal mit DCM gewaschen und im Vakuum getrocknet.The polymer was treated 5 times with DMF and Washed 4 times with acetonitrile and with a solution of 1.5 equivalents 2-methoxy-4-chlorobenzenesulfonyl chloride and 3 equivalents of DIEA in acetonitrile (Final concentration: 0.1-0.15 M) added and reacted at room temperature for 5 hours. Then was it was washed 5 times with DMF and 5 times with DCM and dried in vacuo.

Zur zyklativen Abspaltung wurde das trockene Polymer mit 10 ml Ameisensäure versetzt und bei Raumtemperatur 24 Stunden lang geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum verdampft. Die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 525,09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 526,3.For cyclical cleavage, 10 ml of formic acid were added to the dry polymer and shaken at room temperature for 24 hours. The polymer was filtered off and washed with DCM. The combined filtrates were evaporated in vacuo. The crude substance was dissolved in a mixture of acetonitrile and water and freeze-dried. The pure title compound was separated off by HPLC purification. The system and method described under "General Methods" were used. MG = 525.09 (calculated, monoisotopic); measured value (M + H) + : 526.3.

Beispiel 17 5-(4-Chloro-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-7-isopropyl-2-methyl-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyrazine-3,6-dion Struktur:

Figure 00400001
Example 17 5- (4-Chloro-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -7-isopropyl-2-methyl-tetrahydro-imidazo [1,2-a] pyrazine-3,6- dion structure:
Figure 00400001

0,3 g TentaGel HL12019 (Bromacetal-Linker, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tübingen) wurden mit DMSO gewaschen. 20 Äquivalente 2M-Isopropylamin-Lösung in DMSO wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden lang bei 60°C in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt. Das Polymer wurde 7mal mit DMF gewaschen. Fmoc-(S)- 4-chlorphenylalanin (3 Äquivalente) wurde mit HOAt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF an das sekundäre Amin auf dem Polymer gekoppelt. Die Endkonzentration betrug 0,2–0,3 M. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Polymer wurde 6mal mit DMF gewaschen. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).0.3 g TentaGel HL12019 (bromoacetal linker, S = 0.5 mmol / g, Rapp polymers, Tübingen) were washed with DMSO. 20 equivalents 2M isopropylamine solution in DMSO were added and the mixture was stirred for 15 hours 60 ° C in kept in a closed container. The polymer was washed 7 times with DMF. Fmoc- (S) - 4-chlorophenylalanine (3 equivalents) was awarded HOAt (3 equivalents) and DIC (3 equivalents) in DMF to the secondary Amine coupled to the polymer. The final concentration was 0.2-0.3 M. The reaction mixture was over Let stand at room temperature overnight. The polymer was used 6 times DMF washed. The Fmoc protecting group was treated with 50% piperidine Split off DMF (5 + 15 minutes).

Fmoc-(R)-alanin (3 Äquivalente) wurde dann mit HOBt (3 Äquivalente) und DIC (3 Äquivalente) in DMF (Endkonzentration: ca. 0,2 M) über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden angekoppelt. Die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 50 % Piperidin in DMF abgespalten (5 + 15 Minuten).Fmoc- (R) alanine (3 equivalents) was then awarded HOBt (3 equivalents) and DIC (3 equivalents) in DMF (final concentration: approx. 0.2 M) over a period of at least 4 hours docked. The Fmoc protecting group was treated with 50% piperidine split off in DMF (5 + 15 minutes).

Das Polymer wurde 5mal mit DMF und 4mal mit Acetonitril gewaschen und mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2-Methoxy-4-chlorbenzolsulfonylchlorid und 3 Äquivalenten DIEA in Acetonitril (Endkonzentration: 0,1–0,15 M) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Anschließend wurde es 5mal mit DMF und 5mal mit DCM gewaschen und im Vakuum getrocknet.The polymer was treated 5 times with DMF and Washed 4 times with acetonitrile and with a solution of 1.5 equivalents 2-methoxy-4-chlorobenzenesulfonyl chloride and 3 equivalents of DIEA in acetonitrile (Final concentration: 0.1-0.15 M) added and reacted at room temperature for 5 hours. Then was it was washed 5 times with DMF and 5 times with DCM and dried in vacuo.

Zur zyklativen Abspaltung wurde das trockene Polymer mit 10 ml Ameisensäure versetzt und bei Raumtemperatur 24 Stunden lang geschüttelt. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum verdampft. Die Rohsubstanz wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die reine Titelverbindung wurde nach Reinigung mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung. MG = 539,10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 540,3.For cyclical cleavage, 10 ml of formic acid were added to the dry polymer and shaken at room temperature for 24 hours. The polymer was filtered off and washed with DCM. The combined filtrates were evaporated in vacuo. The crude substance was dissolved in a mixture of acetonitrile and water and freeze-dried. The pure title compound was separated off by HPLC purification. The system and method described under "General Methods" were used. MG = 539.10 (calculated, monoisotopic); measured value (M + H) + : 540.3.

Beispiel 18 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-3-dimethylamino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00420001
Example 18 6- (4-Chloro-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -3-dimethylamino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7- dion structure:
Figure 00420001

Die Verbindung in Beispiel 18 wurde nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren, ausgehend von (3S,6S,9aS)-6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-methoxy-5-chlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion (Beispiel 6), synthetisiert.
MG = 582,15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 583,3.The compound in Example 18 was prepared according to the procedure described in Example 11, starting from (3S, 6S, 9aS) -6- (4-chlorobenzyl) -1- (2-methoxy-5-chlorobenzenesulfonyl) -3-amino-8- Isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione (Example 6), synthesized.
MG = 582.15 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 583.3.

Beispiel 19 3-(Bis-cyclopropylmethyl-amino)-6-(4-chloro-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00430001
Example 19 3- (Bis-cyclopropylmethylamino) -6- (4-chloro-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione structure:
Figure 00430001

Die Verbindung in Beispiel 19 wurde nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 10 Äquivalenten Cyclopropancarboxaldehyd synthetisiert.
MG = 662,21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 663,4.The compound in Example 19 was synthesized according to the procedure described in Example 9 using 10 equivalents of cyclopropanecarboxaldehyde.
MG = 662.21 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 663.4.

Beispiel 20 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,4-dichloro-benzenesulfonyl)-3-isobutylamino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[ 1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00440001
Example 20 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -3-isobutylamino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione structure :
Figure 00440001

Die Verbindung in Beispiel 20 wurde nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4 Äquivalenten Isobutyraldehyd synthetisiert.
MG = 614,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 615,4.The compound in Example 20 was synthesized according to the procedure described in Example 11 using 4 equivalents of isobutyraldehyde.
MG = 614.13 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 615.4.

Beispiel 21 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,4-dichloro-benzenesulfonyl)-3-diisobutylamino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00440002
Example 21 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -3-diisobutylamino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione structure :
Figure 00440002

Die Verbindung in Beispiel 21 wurde nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 20 Äquivalenten Isobutyraldehyd synthetisiert.
MG = 670,19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 671,3.The compound in Example 21 was synthesized according to the procedure described in Example 11 using 20 equivalents of isobutyraldehyde.
MG = 670.19 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 671.3.

Beispiel 22 6-(4-Chloro-benzyl)-3-(cyclopropylmethyl-amino)-1-(2,4-dichloro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00450001
Example 22 6- (4-Chlorobenzyl) -3- (cyclopropylmethylamino) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4, 7-dione structure:
Figure 00450001

Die Verbindung in Beispiel 22 wurde nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5 Äquivalenten Cyclopropylcarboxaldehyd synthetisiert.
MG = 612,11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 613,4.The compound in Example 22 was used according to the procedure described in Example 11 Synthesis of 5 equivalents of cyclopropylcarboxaldehyde.
MG = 612.11 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 613.4.

Beispiel 23 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,4-dichloro-benzenesulfonyl)-3-diethylamino-8-isopropylhexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00460001
Example 23 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -3-diethylamino-8-isopropylhexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00460001

Die Verbindung in Beispiel 23 wurde nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren, ausgehend von (3S,6S,9aS)-6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion (Beispiel 7) synthetisiert.
MG = 614,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 615,3.The compound in Example 23 was prepared according to the procedure described in Example 9, starting from (3S, 6S, 9aS) -6- (4-chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -3-amino-8-isopropyl- hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione (Example 7) was synthesized.
MG = 614.13 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 615.3.

Beispiel 24 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,4-dichloro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-3-isopropylamino-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00460002
Example 24 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-3-isopropylamino-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione structure :
Figure 00460002

Die Verbindung in Beispiel 24 wurde nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren, ausgehend von (3S,6S,9aS)-6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion (Beispiel 7), synthetisiert.
MG = 600,11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 601,3.The compound in Example 24 was prepared according to the procedure described in Example 10, starting from (3S, 6S, 9aS) -6- (4-chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -3-amino-8-isopropyl- hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione (Example 7).
MG = 600.11 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 601.3.

Beispiel 25 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,4-dichloro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-3-(isopropyl-methylamino)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00470001
Example 25 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-3- (isopropyl-methylamino) -hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4, 7-dione structure:
Figure 00470001

Die Verbindung in Beispiel 25 wurde nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren, ausgehend von (3S,6S,9aS)-6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-8-isopropyl-3-isopropylamino-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion (Beispiel 24), synthetisiert.
MG = 614,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 615,4.The compound in Example 25 was prepared using the procedure described in Example 11 starting from (3S, 6S, 9aS) -6- (4-chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-3-isopropylamino- hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione (Example 24).
MG = 614.13 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 615.4.

Beispiel 26 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-3-pyrrolidin-1-yl- hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00480001
Example 26 6- (4-Chloro-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-3-pyrrolidin-1-yl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine- 4,7-dione structure:
Figure 00480001

Die Verbindung in Beispiel 26 wurde nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren, ausgehend von (3S,6S,9aS)-6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-methoxy-5-chlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion (Beispiel 6), synthetisiert.
MG = 608,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 609,4.The compound in Example 26 was prepared according to the procedure described in Example 14, starting from (3S, 6S, 9aS) -6- (4-chlorobenzyl) -1- (2-methoxy-5-chlorobenzenesulfonyl) -3-amino-8- Isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione (Example 6), synthesized.
MG = 608.16 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 609.4.

Beispiel 27 {4-[6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,4-dichloro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxooctahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-ylamino]-butyl}-triethyl-ammonium Struktur:

Figure 00490001
Example 27 {4- [6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxooctahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-3- ylamino] -butyl} -triethyl-ammonium structure:
Figure 00490001

32 mg (3S,6S,9aS)-6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion-hydrobromid (Beispiel 7) in 1 ml Dichlorethan wurden mit 200 μl Triethylamin und 100 μl 1,4-Dibrombutan behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Stunden lang bei 60°C aufbewahrt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft. Das reine Titelverbindungs-Trifluoracetat wurde nach Reinigung des Filterrückstands mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung.
MG = 714,24 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 714,4.32 mg (3S, 6S, 9aS) -6- (4-chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4, 7-dione hydrobromide (Example 7) in 1 ml dichloroethane was treated with 200 μl triethylamine and 100 μl 1,4-dibromobutane. The reaction mixture was kept at 60 ° C for 60 hours. The precipitate was filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo. The pure title compound trifluoroacetate was separated off by HPLC after cleaning the filter residue. The system and procedure described under "General Procedures" were used.
MG = 714.24 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 714.4.

Beispiel 28 {3-[6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,4-dichloro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-ylamino]-propyl}-triethyl-ammonium Struktur:

Figure 00500001
Example 28 {3- [6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine- 3-ylamino] -propyl} -triethyl-ammonium structure:
Figure 00500001

32 mg (3S,6S,9aS)-6-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,4-dichlorbenzolsulfonyl)-3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dion-hydrobromid (Beispiel 7) in lml Dichlorethan wurden mit 200 μl Triethylamin und 100 μl 1,3-Dibrompropan behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Stunden lang bei 60°C aufbewahrt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft. Das reine Titelverbindungs-Trifluoracetat wurde nach Reinigung des Filterrückstands mittels HPLC abgetrennt. Dabei kam das unter „Allgemeine Verfahren" beschriebene System und Verfahren zur Anwendung.
MG = 700,23 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 700,4.32 mg (3S, 6S, 9aS) -6- (4-chlorobenzyl) -1- (2,4-dichlorobenzenesulfonyl) -3-amino-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4, 7-dione hydrobromide (Example 7) in 1 ml dichloroethane were treated with 200 μl triethylamine and 100 μl 1,3-dibromopropane. The reaction mixture was kept at 60 ° C for 60 hours. The precipitate was filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo. The pure title compound trifluoroacetate was separated off by HPLC after cleaning the filter residue. The system and procedure described under "General Procedures" were used.
MG = 700.23 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 700.4.

Beispiel 29 1-(5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-6-cyclohexylmethyl-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00510001
Example 29 1- (5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -6-cyclohexylmethyl-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00510001

Die Verbindung in Beispiel 29 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-cyclohexylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
MG = 511,19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 512,3.The compound in Example 29 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-cyclohexylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-chlorobenzene sulfonyl chloride
MG = 511.19 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 512.3.

Beispiel 30 1-(5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-6-cyclohexyl-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00510002
Example 30 1- (5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -6-cyclohexyl-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00510002

Die Verbindung in Beispiel 30 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-cyclohexylglycin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
MG = 497,18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 498,3.The compound in Example 30 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-cyclohexylglycine
Reagent 3: 2-methoxy-5-chlorobenzene sulfonyl chloride
MG = 497.18 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 498.3.

Beispiel 31 1-(5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-6-phenethyl-hexahydro-pyrazino[1,2- a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00520001
Example 31 1- (5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-6-phenethyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00520001

Die Verbindung in Beispiel 31 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-homophenylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
MG = 519,18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 520,3.The compound in Example 31 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-homophenylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-chlorobenzene sulfonyl chloride
MG = 519.18 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 520.3.

Beispiel 32 1-(5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-6-indan-1-yl-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00530001
Example 32 1- (5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -6-indan-1-yl-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00530001

Die Verbindung in Beispiel 32 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-indanylglycin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
MG = 531,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 532,3.The compound in Example 32 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-indanylglycine
Reagent 3: 2-methoxy-5-chlorobenzene sulfonyl chloride
MG = 531.16 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 532.3.

Beispiel 33 1-(5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-6-[2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00540001
Example 33 1- (5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -6- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4, 7-dione structure:
Figure 00540001

Die Verbindung in Beispiel 33 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-homotyrosin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
MG = 535,15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 536,3.The compound in Example 33 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc homotyrosine
Reagent 3: 2-methoxy-5-chlorobenzene sulfonyl chloride
MG = 535.15 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 536.3.

Beispiel 34 8-Isopropyl-6-(4-methoxy-benzyl)-1-(2-methoxy-5-methyl-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00540002
Example 34 8-Isopropyl-6- (4-methoxy-benzyl) -1- (2-methoxy-5-methyl-benzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00540002

Die Verbindung in Beispiel 34 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-O-methyltyrosin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 515,21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 516,3.The compound in Example 34 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-O-methyltyrosine
Reagent 3: 2-methoxy-5-methylbenzene sulfonyl chloride
MG = 515.21 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 516.3.

Beispiel 35 6-(4-Fluoro-benzyl)-8-isopropyl-1-(2-methoxy-5-methyl-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino [1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00550001
Example 35 6- (4-Fluoro-benzyl) -8-isopropyl-1- (2-methoxy-5-methyl-benzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00550001

Die Verbindung in Beispiel 35 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-fluorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 503,19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 504,3.The compound in Example 35 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-fluorophenylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-methylbenzene sulfonyl chloride
MG = 503.19 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 504.3.

Beispiel 36 8-Isopropyl-1-(2-methoxy-5-methyl-benzenesulfonyl)-6-(4-methyl-benzyl)-hexahydro-pyrazino [1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00560001
Example 36 8-Isopropyl-1- (2-methoxy-5-methyl-benzenesulfonyl) -6- (4-methyl-benzyl) -hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00560001

Die Verbindung in Beispiel 36 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-methylphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 499,21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 500,3.The compound in Example 36 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-methylphenylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-methylbenzene sulfonyl chloride
MG = 499.21 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 500.3.

Beispiel 37 6-(4-Bromo-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00570001
Example 37 6- (4-Bromo-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00570001

Die Verbindung in Beispiel 37 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-bromphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
MG = 583,05 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 584,3.The compound in Example 37 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-bromophenylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-chlorobenzene sulfonyl chloride
MG = 583.05 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 584.3.

Beispiel 38 1-(5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-6-(4-fluoro-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00580001
Example 38 1- (5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -6- (4-fluoro-benzyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00580001

Die Verbindung in Beispiel 38 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-fluorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
MG = 523,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 524,3.The compound in Example 38 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-fluorophenylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-chlorobenzene sulfonyl chloride
MG = 523.13 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 524.3.

Beispiel 39 1-(5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-methyl-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00590001
Example 39 1- (5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-6- (4-methyl-benzyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00590001

Die Verbindung in Beispiel 39 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-methylphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlortd
MG = 519,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 520,3.The compound in Example 39 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-methylphenylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-chlorobenzene sulfonylchloride
MG = 519.16 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 520.3.

Beispiel 40 1-(4-Bromo-2-ethyl-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-methoxy-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00600001
Example 40 1- (4-Bromo-2-ethyl-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-6- (4-methoxy-benzyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00600001

Die Verbindung in Beispiel 40 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-O-methyltyrosin
Reagenz 3: 2-Ethyl-4-Brombenzol-sulfonylchlorid
MG = 577,12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 578,3.The compound in Example 40 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-O-methyltyrosine
Reagent 3: 2-ethyl-4-bromobenzene sulfonyl chloride
MG = 577.12 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 578.3.

Beispiel 41 6-(4-Bromo-benzyl)-1-(4-bromo-2-ethyl-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00610001
Example 41 6- (4-Bromo-benzyl) -1- (4-bromo-2-ethyl-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00610001

Die Verbindung in Beispiel 41 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-bromphenylalanin
Reagenz 3: 2-Ethyl-4-brombenzol-sulfonylchlorid
MG = 625,02 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 626,4.The compound in Example 41 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-bromophenylalanine
Reagent 3: 2-ethyl-4-bromobenzene sulfonyl chloride
MG = 625.02 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 626.4.

Beispiel 42 1-(4-Bromo-2-ethyl-benzenesulfonyl)-6-(4-fluoro-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00620001
Example 42 1- (4-Bromo-2-ethyl-benzenesulfonyl) -6- (4-fluoro-benzyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00620001

Die Verbindung in Beispiel 42 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-fluorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Ethyl-4-Brombenzol-sulfonylchlorid
MG = 565,10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 566,3.The compound in Example 42 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-fluorophenylalanine
Reagent 3: 2-ethyl-4-bromobenzene sulfonyl chloride
MG = 565.10 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 566.3.

Beispiel 43 1-(4-Bromo-2-ethyl-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-methyl-benzyl)-hexahydro-pyrazino [1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00630001
Example 43 1- (4-Bromo-2-ethylbenzenesulfonyl) -8-isopropyl-6- (4-methyl-benzyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00630001

Die Verbindung in Beispiel 43 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-methylphenylalanin
Reagenz 3: 2-Ethyl-4-Brombenzol-sulfonylchlorid
MG = 561,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 562,3.The compound in Example 43 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-methylphenylalanine
Reagent 3: 2-ethyl-4-bromobenzene sulfonyl chloride
MG = 561.13 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 562.3.

Beispiel 44 8-Isopropyl-6-(4-methoxy-benzyl)-1-(3-trifluoromethyl-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00640001
Example 44 8-Isopropyl-6- (4-methoxy-benzyl) -1- (3-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00640001

Die Verbindung in Beispiel 44 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-O-methyltyrosin
Reagenz 3: 3-Trifluormethylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 539,17 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 540,3.The compound in Example 44 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-O-methyltyrosine
Reagent 3: 3-trifluoromethylbenzene sulfonyl chloride
MG = 539.17 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 540.3.

Beispiel 45 6-(4-Bromo-benzyl)-8-isopropyl-1-(3-trifluoromethyl-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00650001
Example 45 6- (4-Bromo-benzyl) -8-isopropyl-1- (3-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00650001

Die Verbindung in Beispiel 45 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-bromphenylalanin
Reagenz 3: 3-Trifluormethylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 587,07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 588,3.The compound in Example 45 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-bromophenylalanine
Reagent 3: 3-trifluoromethylbenzene sulfonyl chloride
MG = 587.07 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 588.3.

Beispiel 46 6-(4-Fluoro-benzyl)-8-isopropyl-1-(3-trifluoromethyl-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00660001
Example 46 6- (4-Fluoro-benzyl) -8-isopropyl-1- (3-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00660001

Die Verbindung in Beispiel 46 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-fluorphenylalanin
Reagenz 3: 3-Trifluormethylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 527,15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 528,3.The compound in Example 46 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-fluorophenylalanine
Reagent 3: 3-trifluoromethylbenzene sulfonyl chloride
MG = 527.15 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 528.3.

Beispiel 47 8-Isopropyl-6-(4-methyl-benzyl)-1-(3-trifluoromethyl-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino [1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00670001
Example 47 8-isopropyl-6- (4-methyl-benzyl) -1- (3-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00670001

Die Verbindung in Beispiel 47 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-methylphenylalanin
Reagenz 3: 3-Trifluormethylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 523,18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 524,3.The compound in Example 47 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-methylphenylalanine
Reagent 3: 3-trifluoromethylbenzene sulfonyl chloride
MG = 523.18 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 524.3.

Beispiel 48 1-(2,5-Dimethyl-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-methoxy-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00670002
Example 48 1- (2,5-Dimethyl-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-6- (4-methoxy-benzyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00670002

Die Verbindung in Beispiel 48 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-O-methyltyrosin
Reagenz 3: 2,5-Dimethylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 499,21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 500,3.The compound in Example 48 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-O-methyltyrosine
Reagent 3: 2,5-dimethylbenzene sulfonyl chloride
MG = 499.21 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 500.3.

Beispiel 49 6-(4-Bromo-benzyl)-1-(2,5-dimethyl-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00680001
Example 49 6- (4-Bromo-benzyl) -1- (2,5-dimethyl-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00680001

Die Verbindung in Beispiel 49 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Frnoc-4-bromphenylalanin
Reagenz 3: 2,5-Dimethylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 547,11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 548,3.The compound in Example 49 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Frnoc-4-bromophenylalanine
Reagent 3: 2,5-dimethylbenzene sulfonyl chloride
MG = 547.11 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 548.3.

Beispiel 50 1-(2,5-Dimethyl-benzenesulfonyl)-6-(4-fluoro-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00690001
Example 50 1- (2,5-Dimethyl-benzenesulfonyl) -6- (4-fluoro-benzyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00690001

Die Verbindung in Beispiel 50 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-fluorphenylalanin
Reagenz 3: 2,5-Dimethylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 487,19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 488,3.The compound in Example 50 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-fluorophenylalanine
Reagent 3: 2,5-dimethylbenzene sulfonyl chloride
MG = 487.19 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 488.3.

Beispiel 51 1-(2,5-Dimethyl-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-methyl-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00700001
Example 51 1- (2,5-Dimethyl-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-6- (4-methyl-benzyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00700001

Die Verbindung in Beispiel 51 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-methylphenylalanin
Reagenz 3: 2,5-Dimethylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 483,22 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 484,3.The compound in Example 51 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-methylphenylalanine
Reagent 3: 2,5-dimethylbenzene sulfonyl chloride
MG = 483.22 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 484.3.

Beispiel 52 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(4-chloro-2,5-dimethyl-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00710001
Example 52 6- (4-Chloro-benzyl) -1- (4-chloro-2,5-dimethyl-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione structure :
Figure 00710001

Die Verbindung in Beispiel 52 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2,5-Dimethyl-4-chlorbenzol-sulfonylchlorid
MG = 537,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 538,3.The compound in Example 52 was synthesized according to the procedure described in Example 1 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2,5-dimethyl-4-chlorobenzene sulfonyl chloride
MG = 537.13 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 538.3.

Beispiel 53 6-(4-Chloro-benzyl)-8-isopropyl-l-(2-nitro-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino [1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00720001
Example 53 6- (4-Chlorobenzyl) -8-isopropyl-1- (2-nitro-benzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00720001

Die Verbindung in Beispiel 53 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Nitrobenzol-sulfonylchlorid
MG = 520,12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 521,3.The compound in Example 53 was synthesized according to the procedure described in Example 1 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-nitrobenzene sulfonyl chloride
MG = 520.12 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 521.3.

Beispiel 54 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,4-dichloro-5-methyl-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00730001
Example 54 6- (4-Chloro-benzyl) -1- (2,4-dichloro-5-methyl-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione structure :
Figure 00730001

Die Verbindung in Beispiel 54 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2,4-Dichlor-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 557,07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 558,3.The compound in Example 54 was synthesized according to the procedure described in Example 1 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2,4-dichloro-5-methylbenzene sulfonyl chloride
MG = 557.07 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 558.3.

Beispiel 55 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2-chloro-4-trifluoromethyl-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00730002
Example 55 6- (4-Chloro-benzyl) -1- (2-chloro-4-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione structure:
Figure 00730002

Die Verbindung in Beispiel 55 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Chlor-4-trifluormethylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 557,08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 578,3.The compound in Example 55 was synthesized according to the procedure described in Example 1 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-chloro-4-trifluoromethylbenzene sulfonyl chloride
MG = 557.08 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 578.3.

Beispiel 56 6-(4-Chloro-benzyl)-8-isopropyl-l-(2-methyl-5-nitro-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00740001
Example 56 6- (4-Chlorobenzyl) -8-isopropyl-1- (2-methyl-5-nitro-benzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00740001

Die Verbindung in Beispiel 56 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methyl-5-nitrobenzol-sulfonylchlorid
MG = 534,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 535,3.The compound in Example 56 was synthesized according to the procedure described in Example 1 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-methyl-5-nitrobenzene sulfonyl chloride
MG = 534.13 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 535.3.

Beispiel 57 1-(4-Bromo-2-trifluoromethoxy-benzenesulfonyl)-6-(4-chloro-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00750001
Example 57 1- (4-Bromo-2-trifluoromethoxy-benzenesulfonyl) -6- (4-chlorobenzyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00750001

Die Verbindung in Beispiel 57 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Trifluormethoxy-4-brombenzol-sulfonylchlorid
MG = 637,03 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 638,4.The compound in Example 57 was synthesized according to the procedure described in Example 1 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-trifluoromethoxy-4-bromobenzene sulfonyl chloride
MG = 637.03 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 638.4.

Beispiel 58 6-(1-Benzyl-1H-imidazol-4-ylmethyl)-1-(4-bromo-2-ethyl-benzenesulfonyl)-8-(2-pyridin-4- yl-ethyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00750002
Example 58 6- (1-Benzyl-1H-imidazol-4-ylmethyl) -1- (4-bromo-2-ethyl-benzenesulfonyl) -8- (2-pyridin-4-yl-ethyl) -hexahydro-pyrazino [ 1,2-a] pyrimidine-4,7-dione structure:
Figure 00750002

Die Verbindung in Beispiel 58 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: 2-(4-Pyridyl)ethylamin
Reagenz 2: Fmoc-histidin(benzyl)
Reagenz 3: 2-Ethyl-4-brombenzol-sulfonylchlorid
MG = 690,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 691,4.The compound in Example 58 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: 2- (4-pyridyl) ethylamine
Reagent 2: Fmoc-histidine (benzyl)
Reagent 3: 2-ethyl-4-bromobenzene sulfonyl chloride
MG = 690.16 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 691.4.

Beispiel 59 1-(5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-nitro-benzyl)-hexahydro-pyrazino [1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00760001
Example 59 1- (5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-6- (4-nitro-benzyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00760001

Die Verbindung in Beispiel 59 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-nitrophenylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
MG = 550,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 551,3.The compound in Example 59 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-nitrophenylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-chlorobenzene sulfonyl chloride
MG = 550.13 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 551.3.

Beispiel 60 6-(4-Chloro-benzyl)-8-isopropyl-1-(naphthalene-2-sulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00770001
Example 60 6- (4-Chlorobenzyl) -8-isopropyl-1- (naphthalenes-2-sulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00770001

Die Verbindung in Beispiel 60 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Naphthyl-sulfonylchlorid
MG = 525,15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 526,3.The compound in Example 60 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-naphthyl sulfonyl chloride
MG = 525.15 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 526.3.

Beispiel 61 6-(3,4-Dichloro-benzyl)-8-isopropyl-1-(naphthalene-2-sulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00770002
Example 61 6- (3,4-dichlorobenzyl) -8-isopropyl-1- (naphthalenes-2-sulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00770002

Die Verbindung in Beispiel 61 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-3,4-dichlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Naphthyl-sulfonylchlorid
MG = 559,11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 560,3.The compound in Example 61 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-3,4-dichlorophenylalanine
Reagent 3: 2-naphthyl sulfonyl chloride
MG = 559.11 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 560.3.

Beispiel 62 6-(3,4-Dichloro-benzyl)-1-(3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00780001
Example 62 6- (3,4-dichlorobenzyl) -1- (3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00780001

Die Verbindung in Beispiel 62 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-3,4-dichlorphenylalanin
Reagenz 3: 3,4-Dimethoxybenzol-sulfonylchlorid
MG = 569,12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 570,3.The compound in Example 62 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-3,4-dichlorophenylalanine
Reagent 3: 3,4-dimethoxybenzene sulfonyl chloride
MG = 569.12 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 570.3.

Beispiel 63 8-Allyl-1-(4-bromo-2-ethyl-benzenesulfonyl)-6-(4-chloro-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00790001
Example 63 8-Allyl-1- (4-bromo-2-ethylbenzenesulfonyl) -6- (4-chloro-benzyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00790001

Die Verbindung in Beispiel 63 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Allylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Ethyl-4-brombenzol-sulfonylchlorid
MG = 579,06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 580,3.The compound in Example 63 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: allylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-ethyl-4-bromobenzene sulfonyl chloride
MG = 579.06 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 580.3.

Beispiel 64 8-Allyl-1-(4-bromo-2-ethyl-benzenesulfonyl)-6-(4-nitro-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00800001
Example 64 8-Allyl-1- (4-bromo-2-ethyl-benzenesulfonyl) -6- (4-nitro-benzyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00800001

Die Verbindung in Beispiel 64 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Allylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-nitrophenylalanin
Reagenz 3: 2-Ethyl-4-brombenzol-sulfonylchlorid
MG = 590,08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 591,3.The compound in Example 64 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: allylamine
Reagent 2: Fmoc-4-nitrophenylalanine
Reagent 3: 2-ethyl-4-bromobenzene sulfonyl chloride
MG = 590.08 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 591.3.

Beispiel 65 8-Allyl-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-6-(3,4-dichloro-benzyl)-hexahydro-pyrazino [1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00800002
Example 65 8-Allyl-1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -6- (3,4-dichloro-benzyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione structure :
Figure 00800002

Die Verbindung in Beispiel 65 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Allylamin
Reagenz 2: Fmoc-3,4-dichlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
MG = 571,05 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 572,3.The compound in Example 65 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: allylamine
Reagent 2: Fmoc-3,4-dichlorophenylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-chlorobenzene sulfonyl chloride
MG = 571.05 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 572.3.

Beispiel 66 8-Allyl-1-(naphthalene-2-sulfonyl)-6-(4-nitro-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00810001
Example 66 8-Allyl-1- (naphthalenes-2-sulfonyl) -6- (4-nitro-benzyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00810001

Die Verbindung in Beispiel 66 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Allylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-nitrophenylalanin
Reagenz 3: 2-Naphthyl-sulfonylchlorid
MG = 534,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 535,3.The compound in Example 66 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: allylamine
Reagent 2: Fmoc-4-nitrophenylalanine
Reagent 3: 2-naphthyl sulfonyl chloride
MG = 534.16 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 535.3.

Beispiel 67 1-(5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-4-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00820001
Example 67 1- (5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-6-pyridin-4-ylmethyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00820001

Die Verbindung in Beispiel 97 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-pyridylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
MG = 506,14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 507,3.The compound in Example 97 was synthesized according to the procedure described in Example 1 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-pyridylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-chlorobenzene sulfonyl chloride
MG = 506.14 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 507.3.

Beispiel 68 1-(5-Bromo-2-methoxy-benzenesulfonyl)-6-(4-chloro-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[ 1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00820002
Example 68 1- (5-Bromo-2-methoxy-benzenesulfonyl) -6- (4-chloro-benzyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00820002

Die Verbindung in Beispiel 68 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-brombenzol-sulfonylchlorid
MG = 583,05 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 584,3.The compound in Example 68 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-bromobenzene sulfonyl chloride
MG = 583.05 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 584.3.

Beispiel 69 6-(4-Chloro-benzyl)-8-isopropyl-1-(2-methoxy-5-methyl-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00830001
Example 69 6- (4-Chlorobenzyl) -8-isopropyl-1- (2-methoxy-5-methylbenzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00830001

Die Verbindung in Beispiel 69 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 519,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 520,3.The compound in Example 69 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-methylbenzene sulfonyl chloride
MG = 519.16 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 520.3.

Beispiel 70 6-(4-Chloro-benzyl)-8-isopropyl-1-(2-trifluoromethoxy-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00840001
Example 70 6- (4-Chlorobenzyl) -8-isopropyl-1- (2-trifluoromethoxy-benzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00840001

Die Verbindung in Beispiel 70 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Trifluormethoxy-Benzol-sulfonylchlorid
MG = 559,12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 560,3.The compound in Example 70 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-trifluoromethoxy benzene sulfonyl chloride
MG = 559.12 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 560.3.

Beispiel 71 6-(4-Chloro-benzyl)-8-isopropyl-1-(2-methanesulfonyl-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00850001
Example 71 6- (4-Chlorobenzyl) -8-isopropyl-1- (2-methanesulfonyl-benzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00850001

Die Verbindung in Beispiel 71 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methylsulfonyl-benzol-sulfonylchlorid
MG = 553,11 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 554,3.The compound in Example 71 was used according to the procedure described in Example 2 The following reagents are synthesized:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-methylsulfonyl-benzene-sulfonyl chloride
MG = 553.11 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 554.3.

Beispiel 72 3-[6-(4-Chloro-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-hexahydro-pyrazino 1,2-a]pyrimidine-1-sulfonyl]-benzonitril Struktur:

Figure 00850002
Example 72 3- [6- (4-Chlorobenzyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-hexahydro-pyrazino 1,2-a] pyrimidine-1-sulfonyl] benzonitrile Structure:
Figure 00850002

Die Verbindung in Beispiel 72 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 3-Cyanobenzol-sulfonylchlorid
MG = 500,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 501,3.The compound in Example 72 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 3-cyanobenzene sulfonyl chloride
MG = 500.13 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 501.3.

Beispiel 73 6-(4-Chloro-benzyl)-8-isopropyl-1-(3-trifluoromethyl-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00860001
Example 73 6- (4-Chlorobenzyl) -8-isopropyl-1- (3-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00860001

Die Verbindung in Beispiel 73 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 3-Trifluormethylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 543,12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 544,3.The compound in Example 73 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 3-trifluoromethylbenzene sulfonyl chloride
MG = 543.12 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 544.3.

Beispiel 74 6-(4-Chloro-benzyl)-8-isopropyl-1-(2,4,6-trichloro-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00870001
Example 74 6- (4-Chlorobenzyl) -8-isopropyl-1- (2,4,6-trichlorobenzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00870001

Die Verbindung in Beispiel 74 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2,4,6-Trichlorbenzol-sulfonylchlorid
MG = 577,02 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 578,3.The compound in Example 74 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2,4,6-trichlorobenzene sulfonyl chloride
MG = 577.02 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 578.3.

Beispiel 75 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,5-dimethoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00870002
Example 75 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2,5-dimethoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00870002

Die Verbindung in Beispiel 75 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2,5-Dimethoxybenzol-sulfonylchlorid
MG = 535,15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 536,3.The compound in Example 75 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2,5-dimethoxybenzene sulfonyl chloride
MG = 535.15 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 536.3.

Beispiel 76 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,5-dichloro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00880001
Example 76 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2,5-dichlorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00880001

Die Verbindung in Beispiel 76 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2,5-Dichlorbenzol-sulfonylchlorid
MG = 543,06 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 544,3.The compound in Example 76 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2,5-dichlorobenzene sulfonyl chloride
MG = 543.06 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 544.3.

Beispiel 77 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxooctahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-2- carbonsäureallylester Struktur:

Figure 00890001
Example 77 6- (4-Chloro-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxooctahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-2-carboxylic acid allylester structure :
Figure 00890001

Die Verbindung in Beispiel 77 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehend aufgeführten Reagenzien und mit folgenden Modifikationen synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Nach diesem Schritt und nach Aufhebung des Fmoc-Schutzes wurde die Kopplung von Fmoc-beta-alanin aus dem Verfahren in Beispiel 1 unter den gleichen Bedingungen durch eine Fmoc-Asp(OH)-O-Allyl-Kopplung ersetzt. Nach Aufhebung des Fmoc-Schutzes wurde die Synthese entsprechend dem Verfahren für Beispiel 1 mit Reagenz 3 fortgesetzt. Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
MG = 623,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 624,4.The compound in Example 77 was synthesized according to the procedure described in Example 1 using the reagents listed below and with the following modifications:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
After this step and after the removal of the Fmoc protection, the coupling of Fmoc-beta-alanine from the process in Example 1 was replaced by an Fmoc-Asp (OH) -O-allyl coupling under the same conditions. After removal of the Fmoc protection, the synthesis was continued according to the procedure for Example 1 with Reagent 3. Reagent 3: 2-methoxy-5-chlorobenzene sulfonyl chloride
MG = 623.13 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 624.4.

Beispiel 78 1-(5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-6-(4-methoxy-benzyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00900001
Example 78 1- (5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-6- (4-methoxy-benzyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00900001

Die Verbindung in Beispiel 78 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-O-methyltyrosin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
MG = 535,15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 536,3.The compound in Example 78 was synthesized according to the procedure described in Example 1 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-O-methyltyrosine
Reagent 3: 2-methoxy-5-chlorobenzene sulfonyl chloride
MG = 535.15 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 536.3.

Beispiel 79 2-(4-Amino-butyl)-6-(4-chloro-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00910001
Example 79 2- (4-Amino-butyl) -6- (4-chloro-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione structure:
Figure 00910001

Die Verbindung in Beispiel 79 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der nachstehend aufgeführten Reagenzien und mit folgenden Modifikationen synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Nach diesem Schritt und nach Aufhebung des Fmoc-Schutzes wurde die Kopplung von Fmoc-Beta-alanin aus dem Verfahren in Beispiel 1 unter den gleichen Bedingungen durch eine Fmoc-beta-homolysin(Boc)-Kopplung ersetzt. Nach Aufhebung des Fmoc-Schutzes wurde die Synthese entsprechend dem Verfahren für Beispiel 1 mit Reagenz 3 fortgesetzt.
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
MG = 610,18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 611,4.The compound in Example 79 was synthesized according to the procedure described in Example 1 using the reagents listed below and with the following modifications:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
After this step and after the removal of the Fmoc protection, the coupling of Fmoc-beta-alanine from the process in Example 1 was replaced by an Fmoc-beta-homolysin (Boc) coupling under the same conditions. After removal of the Fmoc protection, the synthesis was continued according to the procedure for example 1 with reagent 3.
Reagent 3: 2-methoxy-5-chlorobenzene sulfonyl chloride
MG = 610.18 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 611.4.

Beispiel 80 6-(4-Chloro-benzyl)-8-ethyl-1-(2-methoxy-5-methyl-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00920001
Example 80 6- (4-Chlorobenzyl) -8-ethyl-1- (2-methoxy-5-methylbenzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00920001

Die Verbindung in Beispiel 80 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Ethylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 505,14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 506,3.The compound in Example 80 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: ethylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-methylbenzene sulfonyl chloride
MG = 505.14 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 506.3.

Beispiel 81 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2-methoxy-5-methyl-benzenesulfonyl)-8-methyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00920002
Example 81 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2-methoxy-5-methyl-benzenesulfonyl) -8-methyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00920002

Die Verbindung in Beispiel 81 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Methylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylberizol-sulfonylchlorid
MG = 491,13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 492,3.The compound in Example 81 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: methylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-methylberizole sulfonyl chloride
MG = 491.13 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 492.3.

Beispiel 82 6-(4-Chloro-benzyl)-8-isobutyl-l-(2-methoxy-5-methyl-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00930001
Example 82 6- (4-Chloro-benzyl) -8-isobutyl-l- (2-methoxy-5-methyl-benzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00930001

Die Verbindung in Beispiel 82 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isobutylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 533,18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 534,3.The compound in Example 82 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isobutylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-methylbenzene sulfonyl chloride
MG = 533.18 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 534.3.

Beispiel 83 6-(4-Chloro-benzyl)-8-isobutyl-l-(2-methoxy-5-methyl-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00940001
Example 83 6- (4-Chlorobenzyl) -8-isobutyl-1- (2-methoxy-5-methylbenzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00940001

Die Verbindung in Beispiel 83 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: 2-Butylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 533,18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 534,3.The compound in Example 83 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: 2-butylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-methylbenzene sulfonyl chloride
MG = 533.18 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 534.3.

Beispiel 84 1-(5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00940002
Example 84 1- (5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00940002

Die Verbindung in Beispiel 96 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-3-pyridylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
MG = 506,14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 507,3.The compound in Example 96 was synthesized according to the procedure described in Example 1 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-3-pyridylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-chlorobenzene sulfonyl chloride
MG = 506.14 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 507.3.

Beispiel 85 6-(4-Chloro-benzyl)-8-cyclopropyl-1-(2-methoxy-5-methyl-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00950001
Example 85 6- (4-chlorobenzyl) -8-cyclopropyl-1- (2-methoxy-5-methylbenzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00950001

Die Verbindung in Beispiel 85 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Cyclopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 517,14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 518,3.The compound in Example 85 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: cyclopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-methylbenzene sulfonyl chloride
MG = 517.14 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 518.3.

Beispiel 86 6-(4-Chloro-benzyl)-8-cyclopentyl-1-(2-methoxy-5-methyl-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00960001
Example 86 6- (4-Chlorobenzyl) -8-cyclopentyl-1- (2-methoxy-5-methylbenzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00960001

Die Verbindung in Beispiel 86 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Cyclopentylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 545,18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 546,3.The compound in Example 86 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: cyclopentylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-methylbenzene sulfonyl chloride
MG = 545.18 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 546.3.

Beispiel 87 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2-methoxy-5-methyl-benzenesulfonyl)-8-propyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00960002
Example 87 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2-methoxy-5-methyl-benzenesulfonyl) -8-propyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00960002

Die Verbindung in Beispiel 87 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: n-Propylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 519,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 520,3.The compound in Example 87 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: n-propylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-methylbenzene sulfonyl chloride
MG = 519.16 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 520.3.

Beispiel 88 8-Allyl-6-(4-chloro-benzyl)-1-(2-methoxy-5-methyl-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00970001
Example 88 8-Allyl-6- (4-chlorobenzyl) -1- (2-methoxy-5-methylbenzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00970001

Die Verbindung in Beispiel 88 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Allylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-methylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 517,14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 518,2.The compound in Example 88 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: allylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-methylbenzene sulfonyl chloride
MG = 517.14 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 518.2.

Beispiel 89 1-(5-Bromo-2-methoxy-benzenesulfonyl)-6-(4-chloro-benzyl)-8-ethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00980001
Example 89 1- (5-Bromo-2-methoxy-benzenesulfonyl) -6- (4-chloro-benzyl) -8-ethyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00980001

Die Verbindung in Beispiel 89 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Ethylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-brombenzol-sulfonylchlorid
MG = 569,04 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 570,3.The compound in Example 89 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: ethylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-bromobenzene sulfonyl chloride
MG = 569.04 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 570.3.

Beispiel 90 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-ethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00980002
Example 90 6- (4-Chloro-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-ethyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00980002

Die Verbindung in Beispiel 90 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Ethylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-5-chlorbenzol-sulfonylchlorid
MG = 525,09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 526,3.The compound in Example 90 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: ethylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-5-chlorobenzene sulfonyl chloride
MG = 525.09 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 526.3.

Beispiel 91 1-(4-Bromo-2-ethyl-benzenesulfonyl)-6-(4-chloro-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 00990001
Example 91 1- (4-Bromo-2-ethyl-benzenesulfonyl) -6- (4-chloro-benzyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 00990001

Die Verbindung in Beispiel 91 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Ethyl-5-brombenzol-sulfonylchlorid
MG = 581,08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 582,3.The compound in Example 91 was synthesized according to the procedure described in Example 2 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-ethyl-5-bromobenzene sulfonyl chloride
MG = 581.08 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 582.3.

Beispiel 92 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,5-dimethyl-benzenesulfonyl)-8-ethyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 01000001
Example 92 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2,5-dimethyl-benzenesulfonyl) -8-ethyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 01000001

Die Verbindung in Beispiel 92 wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Ethylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2,5-Dimethylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 489,15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 490,3.The compound in Example 92 was used according to the procedure described in Example 2 The following reagents are synthesized:
Reagent 1: ethylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2,5-dimethylbenzene sulfonyl chloride
MG = 489.15 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 490.3.

Beispiel 93 2-Chloro-5-[6-(4-chloro-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-1-sulfonyl]-benzenesulfonamid Struktur:

Figure 01000002
Example 93 2-Chloro-5- [6- (4-chloro-benzyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-1-sulfonyl] -benzenesulfonamide Structure:
Figure 01000002

Die Verbindung in Beispiel 93 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Sulfonylamido-4-chlorbenzol-sulfonylchlorid
MG = 588,07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 589,3.The compound in Example 93 was synthesized according to the procedure described in Example 1 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-sulfonylamido-4-chlorobenzene sulfonyl chloride
MG = 588.07 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 589.3.

Beispiel 94 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,4-dichloro-6-methyl-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydropyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 01010001
Example 94 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2,4-dichloro-6-methylbenzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 01010001

Die Verbindung in Beispiel 94 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methyl-4,6-dichlorbenzol-sulfonylchlorid
MG = 557,08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 558,3.The compound in Example 94 was synthesized according to the procedure described in Example 1 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-methyl-4,6-dichlorobenzene sulfonyl chloride
MG = 557.08 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 558.3.

Beispiel 95 6-(4-Chloro-benzyl)-8-isopropyl-1-(2-methoxy-4-methyl-benzenesulfonyl)-hexahydropyrazino [1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 01020001
Example 95 6- (4-Chlorobenzyl) -8-isopropyl-1- (2-methoxy-4-methylbenzenesulfonyl) hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 01020001

Die Verbindung in Beispiel 95 wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Reagenzien synthetisiert:
Reagenz 1: Isopropylamin
Reagenz 2: Fmoc-4-chlorphenylalanin
Reagenz 3: 2-Methoxy-4-methylbenzol-sulfonylchlorid
MG = 519,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 520,3.The compound in Example 95 was synthesized according to the procedure described in Example 1 using the following reagents:
Reagent 1: isopropylamine
Reagent 2: Fmoc-4-chlorophenylalanine
Reagent 3: 2-methoxy-4-methylbenzene sulfonyl chloride
MG = 519.16 (calculated, monoisotopic); Measured value (M + H) + : 520.3.

Beispiel 96 N-[6-(4-Chloro-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxooctahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamid Struktur:

Figure 01020002
Example 96 N- [6- (4-Chloro-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxooctahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-3 -yl] -acetamide structure:
Figure 01020002

a) 2-Allyloxycarbonylamino-3-(4-chloro-phenyl)-propionsäurea) 2-Allyloxycarbonylamino-3- (4-chlorophenyl) propionic acid

Ausgehend von 10 g 4-Chlorphenylalanin und 8 ml Chlorameisensäureallylester wird das Produkt nach literaturbekannten Vorschriften (ET3N, Methanol) erhalten.
MG = 283.71 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 284.1.Starting from 10 g of 4-chlorophenylalanine and 8 ml of chloroformic acid allyl ester, the product is obtained in accordance with literature regulations (ET3N, methanol).
MG = 283.71 (calculated); Measured value (M + H) + : 284.1.

b) {2-(4-Chloro-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-carbamic acid allyl ester b) {2- (4-Chlorophenyl) -1 - [(2,2-diethoxy-ethyl) -isopropyl-carbamoyl] -ethyl} -carbamic acid allyl ester

Zu einer Lösung von 5.7 g 2-Allyloxycarbonylamino-3-(4-chloro-phenyl)-propionsäure, 3.5 g (2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-amin, 6.8 g HOAt in 30 ml DMF wird 7.8 ml DIC getropft und 12 h gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und über Flashchromatographie an Kieselgel mit dem Eluent Essigsäureethylester/n-Heptan = 1/3 gereinigt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 440.97 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 441.157.8 ml of DIC are added dropwise to a solution of 5.7 g of 2-allyloxycarbonylamino-3- (4-chlorophenyl) propionic acid, 3.5 g of (2,2-diethoxy-ethyl) isopropylamine, 6.8 g of HOAt in 30 ml of DMF and stirred for 12 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure and purified by flash chromatography on silica gel with the eluent ethyl acetate / n-heptane = 1/3. The desired product with MG = 440.97 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 441.15

c) 2-Amino-3-(4-chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamidc) 2-Amino-3- (4-chlorophenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-propionamide

Zu einer Lösung aus 13.2 g {2-(4-Chloro-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropylcarbamoyl]-ethyl}-carbamic acid allyl ester , 18.9 g Dimethykbarbitursäure in 140 ml Methylenchlorid wird unter Argonschutzgasatmosphäre 10 mg Palladiumtetrakistriphenylphosphin gegeben und 12 h gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und über Flashchromatographie an Kieselgel (Eluent Methylenchlorid, 1 % Et3N, 0–10% Methanol). Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 356.90 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 311.10To a solution of 13.2 g of {2- (4-chloro-phenyl) -1 - [(2,2-diethoxy-ethyl) -isopropylcarbamoyl] -ethyl} -carbamic acid allyl ester, 18.9 g of dimethylbarbituric acid in 140 ml of methylene chloride is added Argon protective gas atmosphere 10 mg of palladium tetrakistriphenylphosphine and stirred for 12 h. The reaction solution is concentrated under reduced pressure and by flash chromatography on silica gel (eluent methylene chloride, 1% Et3N, 0-10% methanol). The desired product with MG = 356.90 (calculated) is obtained; Measured value (MC 2 H 6 O + H) + : 311.10

d) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonylamino)-propionsäured) 2-Benzyloxycarbonylamino-3- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonylamino) propionic acid

Zu einer Lösung von 2.3 g 3-Amino-2-benzyloxycarbonylamino-propionsäure in 20 ml 1N NaOH-Lösung wird eine Lösung aus 3.8 g 5-Chloro-2-methoxybenzenesulfonyl chlorid in 5 ml Dioxan getropft. Unter pH-Kontrolle (pH>7) lässt man 12 h rühren, senkt den pH unter 7 durch Zugabe von Zitronensäure und extrahiert die Reaktionslösung anschließend mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt.
Produkt mit MG = 442.88 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 442.95 A solution of 3.8 g of 5-chloro-2-methoxybenzenesulfonyl chloride in 5 ml of dioxane is added dropwise to a solution of 2.3 g of 3-amino-2-benzyloxycarbonylamino-propionic acid in 20 ml of 1N NaOH solution. The mixture is stirred for 12 hours under pH control (pH> 7), the pH is lowered below 7 by adding citric acid and the reaction solution is then extracted with methylene chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure and used in the next reaction step without further purification.
Product with MG = 442.88 (calculated); Measured value (M + H) + : 442.95

e) (2-(5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonylamino)-1-{2-(4-chloro-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy- ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbamic acid benzyl estere) (2- (5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonylamino) -1- {2- (4-chloro-phenyl) -1 - [(2,2-diethoxyethyl) isopropylcarbamoyl] ethyl carbamoyl} ethyl) -carbamic acid benzyl ester

Zu einer Lösung aus 124 mg 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(5-chloro-2-methoxybenzenesulfonylamino)-propionsäure in 1 ml DMF werden 52 mg EDC, 45 mg HOBt und 100 μl N-Ethylmorpholin gegeben. Dazu tropft man eine Lösung aus 100 mg 2-Amino-3-(4-chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid in 1 ml DMF und lässt 12 h rühren. Die Reaktionslösung wird filtriert mit Essigsäureethylester versetzt und anschließend mit 5% wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und wässriger Natriumchloridlösung extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase mit Chromabond XTR wird unter vemindertem Druck eingeengt und der Rückstand über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure) = 80/20 -> 10/90) getrennt.
Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 781.76 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 735.152 mg EDC, 45 mg HOBt and 100 μl N-ethylmorpholine are added to a solution of 124 mg 2-benzyloxycarbonylamino-3- (5-chloro-2-methoxybenzenesulfonylamino) propionic acid in 1 ml DMF. A solution of 100 mg of 2-amino-3- (4-chlorophenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-propiona is added dropwise mid in 1 ml DMF and let stir for 12 h. The reaction solution is filtered, ethyl acetate is added and the mixture is then extracted with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and aqueous sodium chloride solution. After drying the organic phase with Chromabond XTR, the mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, water (0.1% trifluoroacetic acid) / acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) = 80/20 -> 10/90 ) Cut.
The desired product with MG = 781.76 (calculated) is obtained; Measured value (MC 2 H 6 O + H) + : 735.1

f) [6-(4-Chloro-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo- octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbamic acid benzyl esterf) [6- (4-Chloro-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-3 yl] -carbamic acid benzyl ester

Eine Lösung von 218 mg (2-(5-Chloro-2-methoxy-benzenesulfonylamino)-1-{2-(4-chloro-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy- ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbamic acid benzyl ester in 3 ml Ameisensäure wird 12 h bei Raumtemperatur und anschließend 5 h bei 55°C gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vemindertem Druck eingeengt und der Rückstand über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 -> 10/90) getrennt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 689.62 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 689.41A solution of 218 mg (2- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonylamino) -1- {2- (4-chlorophenyl) -1 - [(2,2-diethoxyethyl) isopropyl carbamoyl] -ethylcarbamoyl} -ethyl) -carbamic acid benzyl ester in 3 ml of formic acid is stirred at room temperature for 12 h and then at 55 ° C. for 5 h. The reaction solution is concentrated under reduced pressure and the residue is separated by HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, water (0.1% trifluoroacetic acid) / acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) = 80/20 -> 10/90). The desired product with MG = 689.62 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 689.41

g) 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[1,2-a]pyrtmidine-4,7-diong) 3-Amino-6- (4-chloro-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro- pyrazino [1,2-a] pyrtmidine-4,7-dione

Eine Lösung aus 79 mg [6-(4-Chloro-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo- octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbamic acid benzyl ester in 2 ml einer 33%Lösung aus HBr in Eisessig wird 2 h gerührt. Die Reaktionslösung wird mit wässriger Natriumcarbonatlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumcarbonat getrocknet unter vemindertem Druck eingeengt und der Rückstand über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure) = 80/20 -> 10/90) getrennt.
Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 555.48 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 555.12A solution of 79 mg [6- (4-chloro-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidin-3-yl] -carbamic acid benzyl ester in 2 ml of a 33% solution of HBr in glacial acetic acid is stirred for 2 h. The reaction solution is mixed with aqueous sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium carbonate and concentrated under reduced pressure, and the residue is separated on HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, water (0.1% trifluoroacetic acid) / acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) = 80/20 -> 10/90) ,
The desired product with MG = 555.48 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 555.12

h) N-[6-(4-Chloro-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo- octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-acetamidh) N- [6- (4-Chloro-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine -3-yl] -acetamide

Eine Lösung aus 7 mg 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxybenzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion, 2.4 μl Essigsäureanhydrid, 0.5 mg DMAP in 1.5 ml Pyridin wird 12 h gerührt. Deie Reaktionslösung wird einggengt und durch Flashchromatographie an Kieselgel mit dem Eluent Methylenchlorid mit einem Gradient von 0–10% Methanol gereinigt.
Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 597.52 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 597.13A solution of 7 mg of 3-amino-6- (4-chloro-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxybenzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7 -dione, 2.4 μl acetic anhydride, 0.5 mg DMAP in 1.5 ml pyridine is stirred for 12 h. The reaction solution is concentrated and purified by flash chromatography on silica gel with the eluent methylene chloride with a gradient of 0-10% methanol.
The desired product with MG = 597.52 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 597.13

Beispiel 97 N-[6-(4-Chloro-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[ 1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methanesulfonamid Struktur:

Figure 01050001
Example 97 N- [6- (4-Chloro-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine -3-yl] methanesulfonamide structure:
Figure 01050001

Zu einer Lösung aus 5 mg 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion in 1 ml Methylenchlorid und 3 μl Et3N wird bei 0°C 1.8 μl Mesylchlorid getropft. Es wird 2 h gerührt und anschließend mit wässriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält als Rückstand das gewünschte Produkt mit MG = 633.57 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 633.10To a solution of 5 mg of 3-amino-6- (4-chloro-benzyl) -1- (5-chloro-2-methoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine- 4,7-dione in 1 ml methylene chloride and 3 μl Et3N, 1.8 μl mesyl chloride is added dropwise at 0 ° C. The mixture is stirred for 2 h and then extracted with aqueous sodium chloride solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The desired product with MG = 633.57 (calculated) is obtained as residue; Measured value (M + H) + : 633.10

Beispiel 98 6-(4-Chloro-benzyl)-8-isopropyl-1-(4-methoxy-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[ 1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 01060001
Example 98 6- (4-Chlorobenzyl) -8-isopropyl-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 01060001

a) 3-(4-Chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(4-methoxy-benzenesulfonylamino)-propionylamino]-propionamida) 3- (4-Chloro-phenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-2- [3- (4-methoxy-benzenesulfonylamino) propionylamino] propionamide

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96e) ausgehend von 3-(4-Methoxy-benzenesulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 598.16 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 552.1 The synthesis is carried out analogously to Example 96e) starting from 3- (4-methoxy-benzenesulfonylamino) propionic acid. The desired product with MG = 598.16 (calculated) is obtained; Measured value (MC 2 H 6 O + H) + : 552.1

b) 6-(4-Chloro-benzyl)-8-isopropyl-1-(4-methoxy-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dionb) 6- (4-chlorobenzyl) -8-isopropyl-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Eine Lösung von 167 3-(4-Chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(4-methoxy- benzenesulfonylamino)-propionylamino]-propionamid in 3 ml Ameisensäure wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vemindertem Druck eingeengt und der Rückstand über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C 18, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure) 80/20 -> 10/90) getrennt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 506.02 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 506.34A solution of 167 3- (4-chlorophenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-2- [3- (4-methoxybenzenesulfonylamino) propionylamino] propionamide in 3 ml Formic acid is stirred for 12 hours at room temperature. The reaction solution is concentrated under reduced pressure and the residue is separated by HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C 18, water (0.1% trifluoroacetic acid) / acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) 80/20 -> 10/90). The desired product with MG = 506.02 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 506.34

Beispiel 99 1-(4-Chloro-benzenesulfonyl)-6-(4-chloro-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 01070001
Example 99 1- (4-chlorobenzenesulfonyl) -6- (4-chlorobenzyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 01070001

a) 3-(4-Chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(4-chlorobenzenesulfonylamino)-propionylamino]-propionamida) 3- (4-Chlorophenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-2- [3- (4-chlorobenzenesulfonylamino) propionylamino] propionamide

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96e) ausgehend von 3-(4-Chlorobenzenesulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 602.58 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 556.1The synthesis is carried out analogously to Example 96e) starting from 3- (4-chlorobenzenesulfonylamino) propionic acid. The desired product with MG = 602.58 (calculated) is obtained; Measured value (MC 2 H 6 O + H) + : 556.1

b) 6-(4-Chloro-benzyl)-8-isopropyl-1-(4-chloro-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dionb) 6- (4-Chlorobenzyl) -8-isopropyl-1- (4-chlorobenzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 98b) ausgehend von 3-(4-Chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(4-chloro- benzenesulfonylamino)-propionylamino]-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 510.44 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 510.30The synthesis is carried out analogously to Example 98b) starting from 3- (4-chlorophenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-2- [3- (4-chlorobenzenesulfonylamino) propionylamino ] propionamide. The desired product with MG = 510.44 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 510.30

Beispiel 100 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 01080001
Example 100 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 01080001

a) 3-(3,4-Dimethoxy-benzenesulfonylamino)-propionsäurea) 3- (3,4-Dimethoxy-benzenesulfonylamino) propionic acid

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96d) ausgehend von 3,4-Dimethoxybenzenesulfonyl chlorid und 3-Aminopropionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 289.31 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 290.1The synthesis is carried out analogously to Example 96d) starting from 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride and 3-aminopropionic acid. The desired product with MG = 289.31 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 290.1

b) 3-(3, 4-Dimethoxy-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(4-chlorobenzenesulfonylamino)-propionylamino]-propionamidb) 3- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-2- [3- (4-chlorobenzenesulfonylamino) propionylamino] propionamide

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96e) ausgehend von 3-(3,4-Dimethoxybenzenesulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 628.19 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 582.3The synthesis is carried out analogously to Example 96e) starting from 3- (3,4-dimethoxybenzenesulfonylamino) propionic acid. The desired product with MG = 628.19 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 582.3

c) 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dionc) 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (3,4-dimethoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 98b) ausgehend von 3-(3, 4-Dimethoxy-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(4-chloro- benzenesulfonylamino)-propionylamino]-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 536.05 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 536.36The synthesis is carried out analogously to Example 98b) starting from 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- (2,2-diethoxyethyl) -N-isopropyl-2- [3- (4-chlorobenzenesulfonylamino) propionylamino] propionamide. The desired product with MG = 536.05 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 536.36

Beispiel 101 1-(3-Chloro-benzenesulfonyl)-6-(4-chloro-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 01090001
Example 101 1- (3-Chlorobenzenesulfonyl) -6- (4-chlorobenzyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 01090001

a) 3-(2-Chloro-benzenesulfonylamino)-propionsäurea) 3- (2-Chlorobenzenesulfonylamino) propionic acid

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 100a) ausgehend von 2-Chloro-benzenesulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 263.70 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 264.05The synthesis is carried out analogously to Example 100a) starting from 2-chlorobenzenesulfonyl chloride. The desired product with MG = 263.70 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 264.05

b) 3-(4-Chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(2-chlorobenzenesulfonylamino)-propionylamino]-propionamidb) 3- (4-Chlorophenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-2- [3- (2-chlorobenzenesulfonylamino) propionylamino] propionamide

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96e) ausgehend von 3-(2-Chlorobenzenesulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit Produkt mit
MG = 602.58 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 556.7The synthesis is carried out analogously to Example 96e) starting from 3- (2-chlorobenzenesulfonylamino) propionic acid. You get the desired product with product
MG = 602.58 (calculated); Measured value (MC 2 H 6 O + H) + : 556.7

c) 1-(3-Chloro-benzenesulfonyl)-6-(4-chloro-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dionc) 1- (3-Chlorobenzenesulfonyl) -6- (4-chlorobenzyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 98b) ausgehend von 3-(4-Chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(2-chloro- benzenesulfonylamino)-propionylamino]-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 510.44 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 510.10The synthesis is carried out analogously to Example 98b) starting from 3- (4-chlorophenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-2- [3- (2-chlorobenzenesulfonylamino) propionylamino ] propionamide. You get that ge desired product with MG = 510.44 (calculated); Measured value (M + H) + : 510.10

Beispiel 102 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(4-fluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 01100001
Example 102 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 01100001

a) 3-(4-Chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(4-fluorobenzenesulfonylamino)-propionylamino]-propionamida) 3- (4-Chlorophenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-2- [3- (4-fluorobenzenesulfonylamino) propionylamino] propionamide

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 100a) ausgehend von 3-(4-Fluorobenzenesulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 586.13 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 540.7The synthesis is carried out analogously to Example 100a) starting from 3- (4-fluorobenzenesulfonylamino) propionic acid. The desired product with MG = 586.13 (calculated) is obtained; Measured value (MC 2 H 6 O + H) + : 540.7

b) 6-(4-Chloro-benzyl)-8-isopropyl-l-(4-Fluoro-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dionb) 6- (4-chlorobenzyl) -8-isopropyl-1- (4-fluoro-benzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 98b) ausgehend von 3-(4-Chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(4-fluoro- benzenesulfonylamino)-propionylamino]-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 493.99 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 494.13The synthesis is carried out analogously to Example 98b) starting from 3- (4-chlorophenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-2- [3- (4-fluorobenzenesulfonylamino) propionylamino ] propionamide. The desired product with MG = 493.99 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 494.13

Beispiel 103 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,5-dimethoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 01110001
Example 103 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2,5-dimethoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 01110001

a) 3-(2,5-Dimethoxy-benzenesulfonylamino)-propionsäurea) 3- (2,5-Dimethoxy-benzenesulfonylamino) propionic acid

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 100a) ausgehend von 2,5-Dimethoxybenzenesulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 289.31 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 290.1The synthesis is carried out analogously to Example 100a) starting from 2,5-dimethoxybenzenesulfonyl chloride. The desired product with MG = 289.31 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 290.1

b) 3-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(4-chlorobenzenesulfonylamino)-propionylamino]-propionamidb) 3- (2,5-Dimethoxy-phenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-2- [3- (4-chlorobenzenesulfonylamino) propionylamino] propionamide

Die Synthese erfolgt analog zu Beispie196e) ausgehend von 3-(2,5-Dimethoxybenzenesulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 628.19 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 582.7The synthesis is carried out analogously to example196e) starting from 3- (2,5-dimethoxybenzenesulfonylamino) propionic acid. The desired product with MG = 628.19 (calculated) is obtained; Measured value (MC 2 H 6 O + H) + : 582.7

c) 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,5-dimethoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dionc) 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2,5-dimethoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 98b) ausgehend von 3-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(4-chloro- benzenesulfonylamino)-propionylamino]-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 536.05 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 536.16The synthesis is carried out analogously to Example 98b) starting from 3- (2,5-dimethoxy-phenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-2- [3- (4-chlorobenzenesulfonylamino) propionylamino] propionamide. The desired product with MG = 536.05 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 536.16

Beispiel 104 N-[6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,5-dimethoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methanesulfonamid Struktur:

Figure 01120001
Example 104 N- [6- (4-chlorobenzyl) -1- (2,5-dimethoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-3 -yl] methanesulfonamide structure:
Figure 01120001

a) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2,5-dimethoxy-benzenesulfonylamino)-propionsäurea) 2-Benzyloxycarbonylamino-3- (2,5-dimethoxy-benzenesulfonylamino) propionic acid

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96d) ausgehend von 2,5-Dimethoxybenzenesulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 438.46 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 439.1The synthesis is carried out analogously to Example 96d) starting from 2,5-dimethoxybenzenesulfonyl chloride. The desired product with MG = 438.46 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 439.1

b) N-{2-(4-Chloro-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(2,5- dimethoxy-benzenesulfonylamino)-2-methanesulfonylamino-propionamidb) N- {2- (4-chlorophenyl) -1 - [(2,2-diethoxy-ethyl) -isopropyl-carbamoyl] -ethyl} -3- (2,5-dimethoxy-benzenesulfonylamino) -2- methanesulfonylamino-propionamide

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96e) ausgehend von 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2,5-dimethoxy-benzenesulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 777.34 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 731.9The synthesis is carried out analogously to Example 96e) starting from 2-benzyloxycarbonylamino-3- (2,5-dimethoxy-benzenesulfonylamino) propionic acid. The desired product with MG = 777.34 (calculated) is obtained; Measured value (MC 2 H 6 O + H) + : 731.9

c) [6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,5-dimethoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbamic acid benzyl esterc) [6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2,5-dimethoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydropyrazino [1,2-a] pyrimidin-3-yl ] -carbamic acid benzyl ester

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96f) ausgehend von N-{2-(4-Chloro-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(2,5- dimethoxybenzenesulfonylamino)-2-methanesulfonylamino-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 685.20 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 685.38The synthesis is carried out analogously to Example 96f) starting from N- {2- (4-chlorophenyl) -1 - [(2,2-diethoxyethyl) isopropylcarbamoyl] ethyl} -3- (2,5 - dimethoxybenzenesulfonylamino) -2-methanesulfonylamino-propionamide. The desired product with MG = 685.20 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 685.38

d) 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(2,5-dimethoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-diond) 3-Amino-6- (4-chlorobenzyl) -1- (2,5-dimethoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog Bsp. 96g) ausgehend von [6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,5-dimethoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[1,2- a]pyrimidin-3-yl]-carbamic acid benzyl ester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 551.07 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 551.15The synthesis is carried out analogously to Example 96g) starting from [6- (4-chlorobenzyl) -1- (2,5-dimethoxybenzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydrophyrazino [1,2 - a] pyrimidin-3-yl] carbamic acid benzyl ester. The desired product with MG = 551.07 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 551.15

e) 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(2,5-dimethoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dione) 3-Amino-6- (4-chlorobenzyl) -1- (2,5-dimethoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog Bsp. 97 ausgehend 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(2,5-dimethoxy-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 629.16 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 629.15The synthesis is carried out analogously to Example 97 starting from 3-amino-6- (4-chlorobenzyl) -1- (2,5-dimethoxy-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine- 4,7-dione. The desired product with MG = 629.16 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 629.15

Beispiel 105 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(3-fluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 01140001
Example 105 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 01140001

a) 3-(3-Fluoro-benzenesulfonylamino)-propionsäurea) 3- (3-Fluoro-benzenesulfonylamino) propionic acid

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 100a) ausgehend von 3-Fluoro-benzenesulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 247.25 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 248.05The synthesis is carried out analogously to Example 100a) starting from 3-fluoro-benzenesulfonyl chloride. The desired product with MG = 247.25 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 248.05

b) 3-(4-Chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(3-fluorobenzenesulfonylamino)-propionylamino]-propionamidb) 3- (4-chlorophenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-2- [3- (3-fluorobenzenesulfonylamino) propionylamino] propionamide

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 100a) ausgehend von 3-(3-Fluorobenzenesulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 586.13 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 540.7The synthesis is carried out analogously to Example 100a) starting from 3- (3-fluorobenzenesulfonylamino) propionic acid. The desired product with MG = 586.13 (calculated) is obtained; Measured value (MC 2 H 6 O + H) + : 540.7

c) 6-(4-Chloro-benzyl)-8-isopropyl-1-(3-Fluoro-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dionc) 6- (4-Chlorobenzyl) -8-isopropyl-1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 98b) ausgehend von 3-(4-Chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(3-fluoro- benzenesulfonylamino)-propionylamino]-propionamid . Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 493.99 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 494.25The synthesis is carried out analogously to Example 98b) starting from 3- (4-chlorophenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-2- [3- (3-fluorobenzenesulfonylamino) propionylamino ] -propionamide. The desired product with MG = 493.99 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 494.25

Beispiel 106 N-[6-(4-Chloro-benzyl)-1-(3-fluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methanesulfonamid Struktur:

Figure 01150001
Example 106 N- [6- (4-Chlorobenzyl) -1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidin-3-yl ] -methanesulfonamide structure:
Figure 01150001

a) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(3-fluoro-benzenesulfonylamino)-propionsäurea) 2-Benzyloxycarbonylamino-3- (3-fluoro-benzenesulfonylamino) propionic acid

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96d) ausgehend von 3-Fluoro-benzenesulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 396.40 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 397.10The synthesis is carried out analogously to Example 96d) starting from 3-fluoro-benzenesulfonyl chloride. The desired product with MG = 396.40 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 397.10

b) N-{2-(4-Chloro-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(3-fluoro-benzenesulfonylamino)-2-methanesulfonylamino-propionamidb) N- {2- (4-chlorophenyl) -1 - [(2,2-diethoxy-ethyl) -isopropyl-carbamoyl] -ethyl} -3- (3-fluoro-benzenesulfonylamino) -2-methanesulfonylamino- propionamide

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96e) ausgehend von 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(3-fluoro-benzenesulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 735.28 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 689.7The synthesis is carried out analogously to Example 96e) starting from 2-benzyloxycarbonylamino-3- (3-fluoro-benzenesulfonylamino) propionic acid. The desired product with MG = 735.28 (calculated) is obtained; Measured value (MC 2 H 6 O + H) + : 689.7

c) [6-(4-Chloro-benzyl)-1-(3-fluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbamic acid benzyl esterc) [6- (4-Chlorobenzyl) -1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidin-3-yl] - carbamic acid benzyl ester

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96f) ausgehend von N-{2-(4-Chloro-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(3-fluoro-benzenesulfonylamino)-2-methanesulfonylamino-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 643.14 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 643.31 The synthesis is carried out analogously to Example 96f) starting from N- {2- (4-chlorophenyl) -1 - [(2,2-diethoxyethyl) isopropylcarbamoyl] ethyl} -3- (3-fluoro -benzenesulfonylamino) -2-methanesulfonylamino-propionamide. The desired product with MG = 643.14 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 643.31

d) 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(3-fluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-diond) 3-Amino-6- (4-chlorobenzyl) -1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog Bsp. 96g) ausgehend von [6-(4-Chloro-benzyl)-1-(3-fluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbamic acid benzyl ester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 509.00 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 509.15The synthesis is carried out analogously to Example 96g) starting from [6- (4-chlorobenzyl) -1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino [1,2-a ] pyrimidin-3-yl] carbamic acid benzyl ester. The desired product with MG = 509.00 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 509.15

e) 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(3-fluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dione) 3-Amino-6- (4-chlorobenzyl) -1- (3-fluoro-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog Bsp. 97 ausgehend 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(3-fluorobenzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 587.09 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 587.41The synthesis is carried out analogously to Example 97 starting from 3-amino-6- (4-chlorobenzyl) -1- (3-fluorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7- dion. The desired product with MG = 587.09 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 587.41

Beispiel 107 N-[1-Benzenesulfonyl-6-(4-chloro-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methanesulfonamid Struktur:

Figure 01160001
Example 107 N- [1-benzenesulfonyl-6- (4-chloro-benzyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidin-3-yl] methanesulfonamide structure:
Figure 01160001

a) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(benzenesulfonylamino)-propionsäurea) 2-Benzyloxycarbonylamino-3- (benzenesulfonylamino) propionic acid

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96d) ausgehend von Benzenesulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 378.41 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 379.10The synthesis is carried out analogously to Example 96d) starting from benzenesulfonyl chloride. The desired product with MG = 378.41 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 379.10

b) N-{2-(4-Chloro-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(benzenesulfonylamino)-2-methanesulfonylamino-propionamidb) N- {2- (4-chlorophenyl) -1 - [(2,2-diethoxy-ethyl) -isopropyl-carbamoyl] -ethyl} -3- (benzenesulfonylamino) -2-methanesulfonylamino-propionamide

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96e) ausgehend von 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(benzenesulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 717.29 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 671.7The synthesis is carried out analogously to Example 96e) starting from 2-benzyloxycarbonylamino-3- (benzenesulfonylamino) propionic acid. The desired product with MG = 717.29 (calculated) is obtained; Measured value (MC 2 H 6 O + H) + : 671.7

c) [6-(4-Chloro-benzyl)-1-(benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbamic acid benzyl esterc) [6- (4-Chlorobenzyl) -1- (benzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidin-3-yl] carbamic acid benzyl ester

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96f) ausgehend von N-{2-(4-Chloro-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(benzenesulfonylamino)-2-methanesulfonylamino-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 625.14 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 625.33The synthesis is carried out analogously to Example 96f) starting from N- {2- (4-chlorophenyl) -1 - [(2,2-diethoxyethyl) isopropylcarbamoyl] ethyl} -3- (benzenesulfonylamino) - 2-methanesulfonylamino-propionamide. The desired product with MG = 625.14 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 625.33

d) 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-diond) 3-Amino-6- (4-chlorobenzyl) -1- (benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog Bsp. 96g) ausgehend von [6-(4-Chloro-benzyl)-1-(benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbamic acid benzyl ester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 491.00 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 491.10The synthesis is carried out analogously to Example 96g) starting from [6- (4-chlorobenzyl) -1- (benzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydrophyrazino [1,2-a] pyrimidine-3 -yl] -carbamic acid benzyl ester. The desired product with MG = 491.00 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 491.10

e) 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dione) 3-Amino-6- (4-chlorobenzyl) -1- (benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog Bsp. 97 ausgehend 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 569.09 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 569.13The synthesis is carried out analogously to Example 97, starting from 3-amino-6- (4-chlorobenzyl) -1- (benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione. The desired product with MG = 569.09 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 569.13

Beispiel 108 1-Benzenesulfonyl-6-(4-chloro-benzyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 01180001
Example 108 1-benzenesulfonyl-6- (4-chlorobenzyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 01180001

a) 3-(4-Chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(benzenesulfonylamino)-propionylamino]-propionamida) 3- (4-Chlorophenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-2- [3- (benzenesulfonylamino) propionylamino] propionamide

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 100a) ausgehend von 3-(Benzenesulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 568.13 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 522.7The synthesis is carried out analogously to Example 100a) starting from 3- (benzenesulfonylamino) propionic acid. The desired product with MG = 568.13 (calculated) is obtained; Measured value (MC 2 H 6 O + H) + : 522.7

b) 6-(4-Chloro-benzyl)-8-isopropyl-1-(benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dionb) 6- (4-chlorobenzyl) -8-isopropyl-1- (benzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 98b) ausgehend von 3-(4-Chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(benzenesulfonylamino)-propionylamino]-propionamid.
Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 475.99 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 476.14The synthesis is carried out analogously to Example 98b) starting from 3- (4-chlorophenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-2- [3- (benzenesulfonylamino) propionylamino] propionamide.
The desired product with MG = 475.99 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 476.14

Beispiel 109 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2-fluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 01190001
Example 109 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 01190001

a) 3-(2-Fluoro-benzenesulfonylamino)-propionsäurea) 3- (2-Fluoro-benzenesulfonylamino) propionic acid

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 100a) ausgehend von 2-Fluoro-benzenesulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 247.25 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 248.05The synthesis is carried out analogously to Example 100a) starting from 2-fluoro-benzenesulfonyl chloride. The desired product with MG = 247.25 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 248.05

b) 3-(4-Chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(2-fluorobenzenesulfonylamino)-propionylamino]-propionamidb) 3- (4-Chlorophenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-2- [3- (2-fluorobenzenesulfonylamino) propionylamino] propionamide

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 100a) ausgehend von 3-(2-Fluorobenzenesulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 586.13 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 540.7The synthesis is carried out analogously to Example 100a) starting from 3- (2-fluorobenzenesulfonylamino) propionic acid. The desired product with MG = 586.13 (calculated) is obtained; Measured value (MC 2 H 6 O + H) + : 540.7

c) 6-(4-Chloro-benzyl)-8-isopropyl-l-(2-Fluoro-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dionc) 6- (4-Chlorobenzyl) -8-isopropyl-l- (2-fluoro-benzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 98b) ausgehend von 3-(4-Chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(2-fluoro- benzenesulfonylamino)-propionylamino]-propionamid . Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 493.99 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 494.13The synthesis is carried out analogously to Example 98b) starting from 3- (4-chlorophenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-2- [3- (2-fluorobenzenesulfonylamino) propionylamino ] -propionamide. The desired product with MG = 493.99 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 494.13

Beispiel 110 N-[6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2-fluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino [ 1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methanesulfonamid Struktur:

Figure 01200001
Example 110 N- [6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidin-3-yl ] -methanesulfonamide structure:
Figure 01200001

a) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2-fluoro-benzenesulfonylamino)-propionsäurea) 2-Benzyloxycarbonylamino-3- (2-fluoro-benzenesulfonylamino) propionic acid

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96d) ausgehend von 2-Fluoro-benzenesulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 396.40 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 397.10The synthesis is carried out analogously to Example 96d) starting from 2-fluoro-benzenesulfonyl chloride. The desired product with MG = 396.40 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 397.10

b) N-{2-(4-Chloro-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(2-fluoro-benzenesulfonylamino)-2-methanesulfonylamino-propionamidb) N- {2- (4-chlorophenyl) -1 - [(2,2-diethoxy-ethyl) -isopropyl-carbamoyl] -ethyl} -3- (2-fluoro-benzenesulfonylamino) -2-methanesulfonylamino- propionamide

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96e) ausgehend von 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2-fluoro-benzenesulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 735.28 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 689.7The synthesis is carried out analogously to Example 96e) starting from 2-benzyloxycarbonylamino-3- (2-fluoro-benzenesulfonylamino) propionic acid. The desired product with MG = 735.28 (calculated) is obtained; Measured value (MC 2 H 6 O + H) + : 689.7

c) [6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2-fluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]=carbamic acid benzyl esterc) [6- (4-chlorobenzyl) -1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydropyrazino [1,2-a] pyrimidin-3-yl] = carbamic acid benzyl ester

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96f) ausgehend von N-{2-(4-Chloro-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(2-fluoro-benzenesulfonylamino)-2-methanesulfonylamino-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 643.14 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 643.31 The synthesis is carried out analogously to Example 96f) starting from N- {2- (4-chlorophenyl) -1 - [(2,2-diethoxyethyl) isopropylcarbamoyl] ethyl} -3- (2-fluoro -benzenesulfonylamino) -2-methanesulfonylamino-propionamide. The desired product with MG = 643.14 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 643.31

d) 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(2-fluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-diond) 3-Amino-6- (4-chlorobenzyl) -1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog Bsp. 96g) ausgehend von [6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2-fluorobenzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbamic acid benzyl ester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 509.00 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 509.15The synthesis is carried out analogously to Example 96g) starting from [6- (4-chlorobenzyl) -1- (2-fluorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine -3-yl] -carbamic acid benzyl ester. The desired product with MG = 509.00 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 509.15

e) 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(2-fluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dione) 3-Amino-6- (4-chlorobenzyl) -1- (2-fluoro-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog Bsp. 97 ausgehend 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(2-fluorobenzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 587.09 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 587.12The synthesis is carried out analogously to Example 97 starting from 3-amino-6- (4-chlorobenzyl) -1- (2-fluorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7- dion. The desired product with MG = 587.09 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 587.12

Beispiel 111 N-[6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,4-difluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methanesulfonamid Struktur:

Figure 01210001
Example 111 N- [6- (4-chlorobenzyl) -1- (2,4-difluorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydrophyrazino [1,2-a] pyrimidine-3 -yl] methanesulfonamide structure:
Figure 01210001

a) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2,4-difluoro-benzenesulfonylamino)-propionsäurea) 2-Benzyloxycarbonylamino-3- (2,4-difluorobenzenesulfonylamino) propionic acid

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96d) ausgehend von 2,4-Difluoro-benzenesulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 414.40 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 415.10The synthesis is carried out analogously to Example 96d) starting from 2,4-difluorobenzenesulfonyl chloride. The desired product with MG = 414.40 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 415.10

b) N-{2-(4-Chloro-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(2,4-difluoro-benzenesulfonylamino)-2-methanesulfonylamino-propionamidb) N- {2- (4-chlorophenyl) -1 - [(2,2-diethoxy-ethyl) -isopropyl-carbamoyl] -ethyl} -3- (2,4-difluorobenzenesulfonylamino) -2- methanesulfonylamino-propionamide

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96e) ausgehend von 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2,4-difluoro-benzenesulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 753.27 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 707.7The synthesis is carried out analogously to Example 96e) starting from 2-benzyloxycarbonylamino-3- (2,4-difluorobenzenesulfonylamino) propionic acid. The desired product with MG = 753.27 (calculated) is obtained; Measured value (MC 2 H 6 O + H) + : 707.7

c) [6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,4-difluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbamic acid benzyl esterc) [6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2,4-difluorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydropyrazino [1,2-a] pyrimidin-3-yl ] -carbamic acid benzyl ester

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96f) ausgehend von N-{2-(4-Chloro-phenyl)-1-(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(2,4-difluoro-benzenesulfonylamino)-2-methanesulfonylamino-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 661.14 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 661.32The synthesis is carried out analogously to the example 96f) starting from N- {2- (4-chlorophenyl) -1- (2,2-diethoxy-ethyl) -isopropyl-carbamoyl] -ethyl} -3- (2,4-difluorobenzenesulfonylamino) -2 -methanesulfonylamino-propionamide. You get the wished Product with MG = 661.14 (calculated); Measured value (M + H) +: 661.32

d) 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(2,4-difluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-diond) 3-Amino-6- (4-chlorobenzyl) -1- (2,4-difluorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog Bsp. 96g) ausgehend von [6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,4-difluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbamic acid benzyl ester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 527.00 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 527.10The synthesis is carried out analogously to Example 96g) starting from [6- (4-chlorobenzyl) -1- (2,4-difluorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydrophyrazino [1,2 -a] pyrimidin-3-yl] carbamic acid benzyl ester. The desired product with MG = 527.00 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 527.10

e) 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(2,4-difluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[ 1,2-a]pyrimidine-4,7-dione) 3-amino-6- (4-chlorobenzyl) -1- (2,4-difluorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [ 1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog Bsp. 97 ausgehend 3-Amino-6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,4-difluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion.
Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 605.09 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 605.11 The synthesis is carried out analogously to Ex. 97 starting 3-amino-6- (4-C hloro-benzyl) -1- (2,4-difluoro-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro- pyrazino [1,2-a] pyrimidine -4,7-dion.
The desired product with MG = 605.09 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 605.11

Beispiel 112 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(2,4-difluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2- a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 01230001
Example 112 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (2,4-difluorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 01230001

a) 3-(2,4-Difluoro-benzenesulfonylamino)-propionsäurea) 3- (2,4-Difluorobenzenesulfonylamino) propionic acid

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 100a) ausgehend von 2,4-Difluorobenzenesulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 265.25 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 266.05The synthesis is carried out analogously to Example 100a) starting from 2,4-difluorobenzenesulfonyl chloride. The desired product with MG = 265.25 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 266.05

b) 3-(4-Chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(2,4-difluorobenzenesulfonylamino)-propionylamino]-propionamidb) 3- (4-chloro-phenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-2- [3- (2,4-difluorobenzenesulfonylamino) propionylamino] propionamide

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 100a) ausgehend von 3-(2,4-Difluorobenzenesulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 604.13 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 558.7The synthesis is carried out analogously to Example 100a) starting from 3- (2,4-difluorobenzenesulfonylamino) propionic acid. The desired product with MG = 604.13 (calculated) is obtained; Measured value (MC 2 H 6 O + H) + : 558.7

c) 6-(4-Chloro-benzyl)-8-isopropyl-l-(2,4-Difluoro-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2- a]pyrimidine-4,7-dionc) 6- (4-Chlorobenzyl) -8-isopropyl-1- (2,4-difluorobenzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 98b) ausgehend von 3-(4-Chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(2,4-difluoro- benzenesulfonylamino)-propionylamino]- propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 511.99 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 512.12The synthesis is carried out analogously to Example 98b) starting from 3- (4-chlorophenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-2- [3- (2,4-difluorobenzenesulfonylamino) -propionylamino] - propionamide. The desired product with MG = 511.99 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 512.12

Beispiel 113 6-(4-Chloro-benzyl)-1-(3,4-dfluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion Struktur:

Figure 01240001
Example 113 6- (4-Chlorobenzyl) -1- (3,4-dfluorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione Structure:
Figure 01240001

a) 3-(3,4-Difluoro-benzenesulfonylamino)-propionsäurea) 3- (3,4-Difluorobenzenesulfonylamino) propionic acid

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 100a) ausgehend von 3,4-Difluorobenzenesulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 265.25 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 266.05The synthesis is carried out analogously to Example 100a) starting from 3,4-difluorobenzenesulfonyl chloride. The desired product with MG = 265.25 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 266.05

b) 3-(4-Chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(3,4-difluorobenzenesulfonylamino)-propionylamino]-propionamidb) 3- (4-chloro-phenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-2- [3- (3,4-difluorobenzenesulfonylamino) propionylamino] propionamide

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 100a) ausgehend von 3-(3,4-Difluorobenzenesulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 604.13 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 558.7The synthesis is carried out analogously to Example 100a) starting from 3- (3,4-difluorobenzenesulfonylamino) propionic acid. The desired product with MG = 604.13 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 558.7

c) 6-(4-Chloro-benzyl)-8-isopropyl-1-(3,4-Difluoro-benzenesulfonyl)-hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dionc) 6- (4-Chlorobenzyl) -8-isopropyl-1- (3,4-difluorobenzenesulfonyl) hexahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 98b) ausgehend von 3-(4-Chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-2-[3-(3,4-difluoro- benzenesulfonylamino)-propionylamino]-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 511.99 (berechnet);Meßwert (M+H)+: 512.12The synthesis is carried out analogously to Example 98b) starting from 3- (4-chlorophenyl) -N- (2,2-diethoxy-ethyl) -N-isopropyl-2- [3- (3,4-difluorobenzenesulfonylamino) propionylamino] propionamide. The desired product is obtained with MG = 511.99 (calculated); measured value (M + H) + : 512.12

Beispiel 114 N-[6-(4-Chloro-benzyl)-1-(3,4-difluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-methanesulfonamid Struktur:

Figure 01250001
Example 114 N- [6- (4-chlorobenzyl) -1- (3,4-difluorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-3 -yl] methanesulfonamide structure:
Figure 01250001

a) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(3,4-difluoro-benzenesulfonylamino)-propionsäurea) 2-Benzyloxycarbonylamino-3- (3,4-difluorobenzenesulfonylamino) propionic acid

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96d) ausgehend von 3,4-Difluoro-benzenesulfonyl chlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 414.40 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 415.10The synthesis is carried out analogously to Example 96d) starting from 3,4-difluorobenzenesulfonyl chloride. The desired product with MG = 414.40 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 415.10

f) N-{2-(4-Chloro-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(3,4-difluoro-benzenesulfonylamino)-2-methanesulfonylamino-propionamidf) N- {2- (4-chloro-phenyl) -1 - [(2,2-diethoxy-ethyl) -isopropyl-carbamoyl] -ethyl} -3- (3,4-difluorobenzenesulfonylamino) -2- methanesulfonylamino-propionamide

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96e) ausgehend von 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(3,4-difluoro-benzenesulfonylamino)-propionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 753.27 (berechnet); Meßwert (M-C2H6O+H)+: 707.7The synthesis is carried out analogously to Example 96e) starting from 2-benzyloxycarbonylamino-3- (3,4-difluorobenzenesulfonylamino) propionic acid. The desired product with MG = 753.27 (calculated) is obtained; Measured value (MC 2 H 6 O + H) + : 707.7

g) [6-(4-Chloro-benzyl)-1-(3,4-difluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbamic acid benzyl esterg) [6- (4-Chlorobenzyl) -1- (3,4-difluorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydropyrazino [1,2-a] pyrimidin-3-yl ] -carbamic acid benzyl ester

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 96f) ausgehend von N-{2-(4-Chloro-phenyl)-1-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(3,4-difluoro-benzenesulfonylamino)-2-methanesulfonylamino-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 661.14 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 661.31The synthesis is carried out analogously to Example 96f) starting from N- {2- (4-chlorophenyl) -1 - [(2,2-diethoxyethyl) isopropylcarbamoyl] ethyl} -3- (3,4 -difluoro-benzenesulfonylamino) -2-methanesulfonylamino-propionamide. The desired product with MG = 661.14 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 661.31

h) 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(3,4-difluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropylhexahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dionh) 3-Amino-6- (4-chlorobenzyl) -1- (3,4-difluorobenzenesulfonyl) -8-isopropylhexahydro- pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog Bsp. 96g) ausgehend von [6-(4-Chloro-benzyl)-1-(3,4-difluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino [ 1,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbamic acid benzyl ester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 527.00 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 527.10The synthesis is carried out analogously to Ex. 96g) starting from [6- (4-chlorobenzyl) -1- (3,4-difluorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydrophyrazino [1,2 -a] pyrimidin-3-yl] carbamic acid benzyl ester. The desired product with MG = 527.00 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 527.10

i) 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(3,4-difluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropylhexahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dioni) 3-Amino-6- (4-chlorobenzyl) -1- (3,4-difluorobenzenesulfonyl) -8-isopropylhexahydro- pyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione

Die Synthese erfolgt analog Bsp. 97 ausgehend 3-Amino-6-(4-chloro-benzyl)-1-(3,4-difluoro-benzenesulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[1,2-a]pyrimidine-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 605.09 (berechnet); Meßwert (M+H)+: 605.11The synthesis is carried out analogously to Example 97 starting from 3-amino-6- (4-chlorobenzyl) -1- (3,4-difluorobenzenesulfonyl) -8-isopropyl-hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine- 4,7-dione. The desired product with MG = 605.09 (calculated) is obtained; Measured value (M + H) + : 605.11

Claims (16)

Verbindungen der Formel I,
Figure 01270001
worin bedeuten A 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirobicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C1-C6)-Alkyl tragen kann; R11, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, Heterocyclus; n 0, 1; m 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; R1 (C0-C6)-Alkylen-R8, (C2-C6)-Alkenylen-R9, (SO2)-(C0-C6)-Alkylen-R8, (SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-(C0-C6)-Alkylen-R8, (C=O)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-NH- (C0-C6)-Alkylen-R8, (C=O)-NH- (C2-C6)-Alkenylen-R9, COO-(C0-C6)-Alkylen-R8, COO-(C2-C6)-Alkenylen-R9, Alkinylen-R9, (C1-C4-Alkyl)-Heterocyclus; R8, R9 unabhängig voneinander H, Aryl, Heterocyclus, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei die Ringe oder Ringssysteme bis zu 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2; R2 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NH2, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), (C1-C6)-Alkyl-N(R13)(R14), NH-SO2-CH3, NH-SO2-R12, NR11-SO2-R12, N(CO)R11, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, COO-(C1-C6)-Alkenyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2, Heterocyclus, NHCONR11, N(C1-C6-Alkyl)N+(C1-C4-Alkyl)3; R3 , R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.Compounds of formula I,
Figure 01270001
in which A is a 3-12-membered mono-, bi- or spirobicyclic ring which can contain one or more heteroatoms from the group N, O and S and the 3-12-membered ring further substituents such as F, Cl, Br, NO 2 , CF 3 , OCF 3 , CN, (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl, CON (R11) (R12), N (R13) (R14), OH, O- (C 1 -C 6 ) alkyl, S- (C 1 -C 6 ) alkyl, N (R15) CO (C 1 -C 6 ) alkyl or COO- (C 1 -C 6 ) alkyl; R11, R12, R13, R14, R15 independently of one another H, (C 1 -C 6 ) alkyl, heterocycle; n 0.1; m 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; R1 (C 0 -C 6 ) alkylene-R8, (C 2 -C 6 ) alkenylene-R9, (SO 2 ) - (C 0 -C 6 ) alkylene-R8, (SO 2 ) - (C 2 -C 6 ) -alkenylene-R9, (C = O) - (C 0 -C 6 ) -alkylene-R8, (C = O) - (C 2 -C 6 ) -alkenylene-R9, (C = O) -NH- (C 0 -C 6 ) alkylene-R8, (C = O) -NH- (C 2 -C 6 ) alkenylene-R9, COO- (C 0 -C 6 ) alkylene-R8, COO - (C 2 -C 6 ) alkenylene R9, alkynylene R9, (C 1 -C 4 alkyl) heterocycle; R8, R9 independently of one another are H, aryl, heterocycle, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, it being possible for the rings or ring systems to be substituted up to 3 times with F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, NH2, CON (R11) (R12), N (R13) (R14), SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) alkyl, CONH 2 ; R2 H, F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NH 2 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) alkyl, O- (C 1 -C 4 ) alkoxy - (C 1 -C 4 ) alkyl, S- (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) -Cycloalkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, (C 0 -C 8 ) alkylene aryl, O- (C 0 -C 8 ) alkylene aryl, S-aryl, CON (R11) (R12), N (R13) (R14), (C 1 -C 6 ) -Alkyl-N (R13) (R14), NH-SO 2 -CH 3 , NH-SO 2 -R12, NR11-SO 2 -R12, N (CO) R11, COOH, COO- (C 1 -C 6 ) -Alkyl, COO- (C 1 -C 6 ) alkenyl, CO-N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , heterocycle, NHCONR11, N (C 1 -C 6 alkyl) N + (C 1 -C 4 alkyl) 3 ; R3, R4, R5 independently of one another H, F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) alkyl, O- (C 1 -C 4 ) Alkoxy- (C 1 -C 4 ) alkyl, S- (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 - C 8 ) cycloalkyl, O- (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, (C 0 -C 8 ) alkylene aryl, O- (C 0 -C 8 ) alkylene aryl, S-aryl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) alkyl, CO-N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 ; and their physiologically tolerable salts. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1.Medicaments containing one or more of the compounds according to claim 1. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und ein oder mehrere anorektische Wirkstoffe.Medicaments containing one or more of the compounds according to claim 1 and one or more anorectic agents. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und ein oder mehrere Statine.Medicaments containing one or more of the compounds according to claim 1 and one or more statins. Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der Adipositas.Compounds according to claim 1 for use as a medication for the prophylaxis or treatment of obesity. Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung des Typ II Diabetes.Compounds according to claim 1 for use as a medicament for the prophylaxis or treatment of the type II diabetes. Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Prophylaxe oder Behandlung des Metabolischen Syndroms.Compounds according to claim 1 for the prophylaxis or treatment of the metabolic syndrome. Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von weiblichen und männlichen Sexualstörungen.Compounds according to claim 1 for the treatment of female and male sexual disorders. Verbindungen gemäß Anspruch 1 in Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der Adipositas.Compounds according to claim 1 in combination with at least one other anorectic agent for use as a medicament for the prophylaxis or treatment of Obesity. Verbindungen gemäß Anspruch 1 in Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der des Typ II Diabetes.Compounds according to claim 1 in combination with at least one other anorectic agent for use as a medicament for the prophylaxis or treatment of type II diabetes. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.Process for the manufacture of a medicament containing one or more of the compounds according to claim 1, characterized in that that the active ingredient is mixed with a pharmaceutically suitable carrier and this mixture into a suitable for administration Is brought into shape. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Gewichtsreduktion bei Säugetieren.Use of the compounds according to claim 1 for the preparation a medication for weight loss in mammals. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung der Adipositas.Use of the compounds according to claim 1 for the preparation a drug for the prophylaxis or treatment of obesity. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung des Typ II Diabetes.Use of the compounds according to claim 1 for the preparation a medication for the prophylaxis or treatment of type II diabetes. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung des Metabolischen Syndroms.Use of the compounds according to claim 1 for the preparation a drug for the prophylaxis or treatment of the metabolic Syndrome. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblichen und männlichen Sexualstörungen.Use of the compounds according to claim 1 for the preparation a drug for the treatment of female and male Sexual disorders.
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