DE10303671A1 - New 8alpha,14beta-dialkyl-18-nor steroids useful as pharmaceuticals, intermediates or carriers for treating e.g. tumors, alzheimers disease - Google Patents

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Helmut Kasch
Beatrice Liedtke
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KASCH, HELMUT, DR., 07747 JENA, DE
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HANS-KNOELL-INSTITUT fur NATURSTOFF-FORSCHUNG EV
Hans-Knoll-Institut fur Naturstoff-Forschung Ev
Hans Knoell Institut fuer Naturstoffforschung
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Abstract

8alpha,14beta-Dialkyl-18-nor steroids (I) are new. 8alpha,14beta-Dialkyl-18-nor steroids of formula (I) and their salts and esters are new: R1 = alpha- or beta-OH, oxo, H, 17-spiro-2'-oxirane, (OY,CH2X), 1-12C alkoxy, 2-13C alkanoyloxy, (1-3C alkoxy)methoxy, aryl(1-4C)alkoxy, 2-6C hydroxyalkoxy, SCH2CH2S, OCH2CH2S, tri(1-4C alkyl)silyloxy or OSO2NR6R7; Y = H, 1-6C alkyl or 2-13C alkanoyl; X = halo, pseudohalogen, CN or 1-6C alkoxy; R6, R7 = H, 1-6C alkyl, 3-7C cycloalkyl or 2-9C alkanoyl; R2 = Me or Et; R3 = H, OH, oxo, 1-12C alkoxy, (1-3C alkoxy)methoxy, 2-13C alkanoyloxy, aryl(1-4C)alkoxy, aryl(2-5C)alkanoyloxy or OSO2NR6R7; R4 = H, OH, oxo, 1-12C alkoxy, 2-13C alkanoyloxy, (1-3C alkoxy)methoxy, aryl(2-5C)alkanoyloxy or OSO2NR6R7; R5 = H, or Cl or, if A is nonaromatic and there is no double bond between C5 and C10, CH2 linked to C5; R6 = alpha-Me, alpha-Et or alpha-methoxymethyl; A = an aromatic, partially hydrogenated or saturated ring. An Independent claim is also included for a process for preparing (I).

Description

Die Erfindung betrifft neue 8α,14β-Dialkyl-18-nor-steroide der allgemeinen Formel I,

Figure 00010001
worin
R1 ein ein- oder zweibindiger Substituent ist ausgewählt aus α- oder β-OH, =O, H, 17-Spiro, 2'-oxiran, vom Typ
Figure 00010002
mit Y = H, Alkyl (mit 1 bis 6 C-Atomen), Alkanoyl (mit Alkyl 1 bis 12 C-Atomen) und X = Halogen, wie Chlor, Brom, Iod oder Fluor, Pseudohalogen, wie N3, SCN, SeCN, CN, oder Alkyloxy (mit 1 bis 6 C-Atomen); und Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3-C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), Oxyalkyloxy (mit Alkyl von 2 bis 6 C-Atomen), S-CH2-CH2S, O-CH2-CH2S, Trialkylsilyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen),
OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 C-Atomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen, Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen),
R2= Methyl oder Ethyl,
R3= H, =O, OH, Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen oder Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 C-Atomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen, Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen),
R4= OH, =O, Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 C-Atomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen, Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen),
R5= α oder β H, Chlor oder eine nach C 5 verbrückte Methylengruppe für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt oder keine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 5 und 10 vorliegt,
R6= α-Methyl, α-Ethyl oder α-Methoxymethyl,
A = einen aromatischen, partiell hydrierten oder durchhydrierten Ring darstellt,
und zwischen den C-Atomen 4 und 5, 5 und 10, 9 und 10, 9 und 11, 13 und 17, 15 und 16, und/oder 16 und 17 zusätzliche Doppelbindungen enthalten sein können,
sowie Salze mit Aminen und Ester von Säuren wie Schwefelsäure, Sulfaminsäure, N-substituierten Sulfaminsäuren oder Phosphorsäure.The invention relates to new 8α, 14β-dialkyl-18-nor-steroids of the general formula I,
Figure 00010001
wherein
R1 a mono- or double-bonded substituent is selected from α- or β-OH, = O, H, 17-spiro, 2'-oxirane, of the type
Figure 00010002
with Y = H, alkyl (with 1 to 6 C atoms), alkanoyl (with alkyl 1 to 12 C atoms) and X = halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine, pseudohalogen, such as N 3 , SCN, SeCN , CN, or alkyloxy (with 1 to 6 C atoms); and alkanoyloxy (with alkyl of 1 to 12 carbon atoms), alkyloxy (with alkyl of 1 to 12 carbon atoms), alkyloxymethyloxy (with alkyl of 1 to 3 carbon atoms), alkanoyloxy (with alkyl of 1 to 12 carbon atoms) -Atoms), aralkyloxy (with alkyl of 1 to 4 carbon atoms), oxyalkyloxy (with alkyl of 2 to 6 carbon atoms), S-CH 2 -CH 2 S, O-CH 2 -CH 2 S, trialkylsilyloxy ( with alkyl of 1 to 4 carbon atoms),
OSO 2 NR 6 R 7 with R 6 and R 7 = H, alkyl, (with 1 to 6 C atoms) or cycloalkyl (with 1 to 7 C atoms, alkanoyl (with alkyl of 1 to 8 C atoms) .
R2 = methyl or ethyl,
R3 = H, = O, OH, alkyloxy (with alkyl of 1 to 12 C atoms), alkyloxymethyloxy (with alkyl of 1 to 3 C atoms), alkanoyloxy (with alkyl of 1 to 12 C atoms), aralkanoyloxy ( with alkyl of 1 to 4 carbon atoms or aralkyloxy (with alkyl of 1 to 4 carbon atoms), OSO 2 NR 6 R 7 with R 6 and R 7 = H, alkyl, (with 1 to 6 carbon atoms) or Cycloalkyl (with 1 to 7 C atoms, alkanoyl (with alkyl of 1 to 8 C atoms),
R4 = OH, = O, alkyloxy (with alkyl of 1 to 12 carbon atoms), alkyloxymethyloxy (with alkyl of 1 to 3 carbon atoms), aralkyloxy (with alkyl of 1 to 4 carbon atoms), alkanoyloxy (with alkyl from 1 to 12 carbon atoms), aralkanoyloxy (with alkyl from 1 to 4 carbon atoms), OSO 2 NR 6 R 7 with R 6 and R 7 = H, alkyl, (with 1 to 6 carbon atoms) or cycloalkyl (with 1 to 7 C atoms, alkanoyl (with alkyl of 1 to 8 C atoms),
R5 = α or β H, chlorine or a methylene group bridged to C 5 if A is not an aromatic ring or there is no double bond between the C atoms 5 and 10,
R6 = α-methyl, α-ethyl or α-methoxymethyl,
A = represents an aromatic, partially hydrogenated or fully hydrogenated ring,
and between the carbon atoms 4 and 5, 5 and 10, 9 and 10, 9 and 11, 13 and 17, 15 and 16, and / or 16 and 17 additional double bonds can be present,
and salts with amines and esters of acids such as sulfuric acid, sulfamic acid, N-substituted sulfamic acids or phosphoric acid.

Aryl in Resten wie Aralkanoyloxy und dergleichen bedeutet insbesondere Phenyl oder Alkylphenyl (Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen).Aryl in residues such as aralkanoyloxy and the like means especially phenyl or alkylphenyl (alkyl with 1 to 4 carbon atoms).

N-substituierte Sulfaminsäuren tragen als Substituenen Mono- oder Dialkyl (mit Alkyl von 1 bis 6 C-Atomen) oder Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen).Wear N-substituted sulfamic acids as mono- or dialkyl substituents (with alkyl of 1 to 6 carbon atoms) or alkanoyl (with alkyl of 1 to 8 carbon atoms).

Es wird ein neues Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen sowie ihrer pharmazeutischen Zusammensetzung beschrieben.There will be a new manufacturing process the new compounds and their pharmaceutical composition described.

Aus der Literatur sind die Ausgangsmaterialien das Wiechert-Keton und die Alkylierungssynthone bekannt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung sind neu, ihre biologische Wirksamkeit wurde bisher nicht beschrieben. Es handelt sich um spezifisch abgewandelte Strukturen, die im weitesten Sinne den 19-Nor-steroiden oder 19-Norfusidanen zuzuordnen sind.The starting materials are from the literature the Wiechert ketone and the alkylation synthons are known. The compounds of the invention as well as the process for their production are new, their biological Effectiveness has not yet been described. It is specific modified structures that are, in the broadest sense, the 19-nor steroids or 19-norfusidans.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 8α,14β-Dialkyl-18-nor-steroide zur Verfügung zu stellen, sowie Verfahren zu iher Herstellung aufzuzeigen, deren biologisches und strukturelles Profil von den klassischen Steroidhormonen stark abweicht und zu einer Verminderung unerwünschter systemischer hormoneller Wirkungen führt.The invention is based on the object new 8α, 14β-dialkyl-18-nor steroids to disposal to provide, as well as to show processes for their manufacture, their biological and structural profile of the classic steroid hormones deviates strongly and to a reduction of undesirable systemic hormonal effects leads.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass neue 8α,14β-Dialkyl-18-nor-steroide zur Verfügung gestellt werden.The object is achieved in that new 8α, 14β-dialkyl-18-nor steroids for ver be provided.

Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind beispielsweise:
15α-Hydroxy-3-methoxy-17-oxo-8α,14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5(10),9(11)-tetraen
3-Methoxy-17-oxo-8α,14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5(10),9(11),15-pentaen
17β-Hydoxy-3-methoxy-8α,14β-d imethyl-13α-H-gona-1,3,5(10)-trien
17α-Hydoxy-3-methoxy-8α,14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5(10)-trien
3,17β-Dihydroxy-8α,14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5(10)-trien
3,17β-Dihydroxy-8α,14β-dimethyl-l3β-H-gona-1,3,5(10)-trien
3,17β-Dihydroxy-8α,14β-dimethyl-l3α-H-gona-1,3,5(10)-9(11)-tetraen
3,17β-Disulfamoyloxy-8α,14β-dimethyl-13β-H-gona-1,3,5(10)-trien
N-[17α-Methylenoxycarbonyloxy-3-methoxy-8α,14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5(10)-trien], N,N,N-triethyl-ammonium-iodidCompounds preferred according to the invention are, for example:
-tetraene 15α-hydroxy-3-methoxy-17-oxo-8α, 14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5 (10), 9 (11)
3-methoxy-17-oxo-8α, 14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5 (10), 9 (11), 15-pentaene
17β-Hydoxy-3-methoxy-8α, 14β-d imethyl-13α-H-gona-1,3,5 (10) -triene
17α-hydoxy-3-methoxy-8α, 14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5 (10) -triene
3,17β-dihydroxy-8α, 14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5 (10) -triene
3,17β-dihydroxy-8α, 14β-dimethyl-l3β-H gona-1,3,5 (10) -triene
3,17β-dihydroxy-8α -tetraene, 14β-dimethyl-l3α-H gona-1,3,5 (10) -9 (11)
3,17β-Disulfamoyloxy-8α, 14β-dimethyl-13β-H-gona-1,3,5 (10) -triene
N- [17α-methyleneoxycarbonyloxy-3-methoxy-8α, 14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5 (10) -triene], N, N, N-triethylammonium iodide

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein 8α,14β-Dialkyl-l8-nor-steroid der allgemeinen Formel I enthalten, wobei diesen Zusammensetzungen gegebenenfalls geeignete Hilts-, Träger- und Zusatzstoff und/oder Stabilisatoren beigefügt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein im Vergleich zu den konventionellen Steroidhormonen abweichendes Wirkprofil, das nicht mit den unerwünschten systemischen Wirkungen belastet ist. Dadurch ist es möglich, diese neue Klasse von Verbindungen zugleich als Träger (Carrier) und Wirkstoff für andere pharmazeutische Anwendungen zu nutzen. Die erfindungsgemäßen Strukturen sind besser geeignet als beispielsweise Cholesterol oder Sitosterolderivate hinsichtlich der Carrier-Eigenschaften. Aufgrund ihrer spezifischen Partialwirkungen können die Wirkstoffkomponenten in der Hormon-Peplacement-Therapie (HRT), zur Stärkung und Stimulation der Wirtsabwehr bei Infektionen, sowie als Radikalfänger als auch Enzymhemmer eingesetzt werden. Dabei können Krankheitsbilder wie Alzheimer, Tumoren, oder Infektionen behandelt werden, aber auch das Allgemeinbefinden, die Wahrung der geistigen und physischen Mobilität im Alter, verbessert werden. Ferner können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombinationen mit anderen Wirksubstanzen zu einer Wirkungssteigerung führen.Object of the present invention are also pharmaceutical compositions that act as an active ingredient at least one 8α, 14β-dialkyl-18-nor-steroid of the general Contain formula I, these compositions optionally suitable Hilts-, carrier and additive and / or stabilizers are added. The compounds of the invention have a compared to conventional steroid hormones deviating action profile that does not have the undesirable systemic effects is burdened. This makes it possible this new class of connections as carrier and active ingredient for use other pharmaceutical applications. The structures according to the invention are more suitable than, for example, cholesterol or sitosterol derivatives in terms of carrier properties. Because of their specific Partial effects can the active ingredient components in hormone peplacement therapy (HRT), to strengthen and stimulation of host defense in infections, and as a radical scavenger as enzyme inhibitors can also be used. Diseases such as Alzheimer's, Tumors or infections are treated, but also the general condition, the preservation of mental and physical mobility in old age. Can also the pharmaceutical compositions of the compounds according to the invention in combination with other active substances to increase the effectiveness to lead.

Die Arzneimittel der Endung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsroute mit einer geeigneten Dosierung in an sich bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in Darreichungsformen, die zur oralen Applikation in Form von Tabletten, Dragees, Pillen und Depotformen geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Suspension oder Lösungen eingebracht werden, die Verwendung in transdermalen Systemen ist gegeben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Scavenger, als Hemmer von Steroiddehydrogenasen, von Carboanhydrasen und/oder Sulfatasen und aufgrund antibakterieller und antimykotischer Wirkungen bei Infektionen eingesetzt werden. Sie können ferner als Zwischenprodukte zur Synthese weiterer pharmakologisch wirksamer Verbindungen eingesetzt werden.The drugs of the ending are with the usual solid or liquid diluents and usually used pharmaceutical technical auxiliaries accordingly the desired one Application route with a suitable dosage in a known manner Manufactured way. The preferred preparations consist of dosage forms, for oral application in the form of tablets, coated tablets, pills and Depot forms are suitable. The compounds of the invention can also in suspension or solutions be introduced, which is use in transdermal systems given. The compounds of the invention can as a scavenger, as an inhibitor of steroid dehydrogenases, of carbonic anhydrases and / or Sulfatases and due to antibacterial and antifungal effects used for infections. They can also be used as intermediates used for the synthesis of other pharmacologically active compounds become.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird das Wiechert-Keton (II) in einem Ether wie Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran mit einer Base wie Natriumhydrid oder Kalium-tert.butylat vorbehandelt und mit einem Alkylierungssynthon (III) wie 2(3-Alkyloxyphenenyl) tosylat oder -bromid zur Reaktion gebracht und nach nochmaliger Baseneinwirkung mit einem Alkylierungsmittel wie Methyl-, Ethyl- oder Methoxymethyliodid in 17β-tert.-Butoxy-8α-alkyl-9-oxo-9,10-seko-gona-1,3,5(10), 14-tetraene

Figure 00050001
worin R2 = Methyl oder Ethyl, R4 = Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), R6 = Methyl, Ethyl oder Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), X = Tosyloxy, Bromid, Chlorid oder Iodid bedeuten, umgewandelt,
diese entweder über den Weg A:
durch Aldolkondensation mittels einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder einer Lewis-Säure wie Bortrifluoridetherat in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluen, Benzen, einem Halogenkohlenwasserstoff oder Tetrahydrofuran in 17β-Hydroxy-8α-alkyl-gona-1,3,5(10),9(11),14-pentaene der allgemeinen Formel (V), worin R4 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umwandelt, die durch selektive Epoxidierung mittels Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure oder durch Epoxidierung nach Sharpless mit Vanadylacetylacetonat und tert.-Butylhydroperoxid in einem indifferenten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Toluen in 14α,15α-Epoxide der allgemeinen Formel (VI) überführt, diese durch Behandlung mit einer Lewis-Säure wie Bortrifluoridetherat in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie Toluen, Benzen, einem Halogenkohlenwasserstoff oder Tetrahydrofuran in 8α,14β-Dialkyl-15α-hydroxy-17-oxo-gona-1,3,5(10),9(11)-tetraene (I bzw. VIII mit der für R2 und R4 oben angegebenen Bedeutung) umwandelt
oder über den Weg B:
durch selektive Epoxidierung mittels Persäure in die Seko-14α,15α-epoxide (VII) überführt, welche mittels einer organischen Säure oder Lewis-Säure wie Bortrifluoridetherat in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie Toluen direkt in 8α,14β-Dialkyl-15α-hydroxy-17-oxo-gona-1,3,5(10),9(11)-tetraene (I bzw. VIII mit der für R2 und R4 oben angegebenen Bedeutung) analog zu Weg A umsetzt, isoliert
und diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen de4r Formel I umwandelt,
indem Alkohole oxidiert, bzw. mit einem Säurederivat, z.B. Chlorkohlensäurechloralkylester, einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Lösungsmittels acyliert, sulfamoyliert, sulfatiert, phosphoryliert, alkyliert,
Ketogruppen durch Ketalisierung oder Thioketalisierung schützt und diese wie auch Doppelbindungen, bei der Birch Reduktion auch der aromatische A-Ring, in an sich bekannter Weise mit komplexen Hydriden oder durch katalytische Hydrierung reduziert,
Doppelbindungen in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit Basen oder Säuren isomerisiert oder durch Wasserabspaltung aus Alkoholen einführt und Enolether durch Säuren spaltet,
weitere Doppelbindungen in an sich bekannter Weise in Nachbarschaft zum aromatischen A-Ring durch anodische Oxidation oder zusätzliche Doppelbindungen durch Bromierung/Dehydrobromierung einführt,
aromatische und aliphatische Ether in an sich bekannter Weise mit Bortribromid oder Ethylmercaptan und Kalium-tert.Butylat oder Trimethylsilyliodid spaltet, die 17-Keto-Funktion in an sich bekannter Weise mit Li/Acetonitril oder Trimethylsulfoniumiodid und anschließender Behandlung mit einem Nucleophil zu Verbindungen mit eine
Figure 00070001
Gruppe (X=Nucleophil) umsetzt,
wobei die Reaktionsfolge aufeinanderfolgender Derivatisierungs- und die Zahl der Reaktionsschritte verändert bzw. angepasst werden kann, und gegebenenfalls funktionelle Gruppen durch Ketalisierung, Thioketalisierung oder Silylierung vorübergehend geschützt werden.To prepare the compounds according to the invention, the Wiechert ketone (II) is pretreated in an ether such as dimethoxyethane or tetrahydrofuran with a base such as sodium hydride or potassium tert-butoxide and with an alkylation synthon (III) such as 2 (3-alkyloxyphenenyl) tosylate or bromide reacted and after a further base action with an alkylating agent such as methyl, ethyl or methoxymethyl iodide in 17β-tert-butoxy-8α-alkyl-9-oxo-9.10-seko-gona-1,3,5 (10) , 14-tetraenes
Figure 00050001
where R2 = methyl or ethyl, R4 = alkyloxy (with alkyl of 1 to 12 C atoms), alkyloxymethyloxy (with alkyl of 1 to 3 C atoms), R6 = methyl, ethyl or alkyloxymethyloxy (with alkyl of 1 to 3 C -Atoms), X = tosyloxy, bromide, chloride or iodide, converted,
either via route A:
by aldol condensation using an organic acid such as p-toluenesulfonic acid or a Lewis acid such as boron trifluoride etherate in an aprotic solvent such as toluene, benzene, a halogenated hydrocarbon or tetrahydrofuran in 17β-hydroxy-8α-alkyl-gona-1,3,5 (10), 9 (11), 14-pentaenes of the general formula (V), in which R4 and R2 have the meaning given above, which by selective epoxidation using peracid such as m-chloroperbenzoic acid or by epoxidation according to Sharpless with vanadylacetylacetonate and tert-butyl hydroperoxide in an indifferent solvent such as methylene chloride or toluene is converted into 14α, 15α-epoxides of the general formula (VI), these by treatment with a Lewis acid such as boron trifluoride etherate in a suitable anhydrous solvent such as toluene, benzene, a halogenated hydrocarbon or tetrahydrofuran in 8α, 14β- Dialkyl-15α-hydroxy-17-oxo-gona-1,3,5 (10), 9 (11) -tetraenes (I and VIII respectively with that for R2 and R4 above given meaning) converts
or via route B:
by selective epoxidation using peracid in the Seko-14α, 15α-epoxides (VII), which are directly converted into 8α, 14β-dialkyl-15α-hydroxy-17 using an organic acid or Lewis acid such as boron trifluoride etherate in a suitable anhydrous solvent such as toluene -oxo-gona-1,3,5 (10), 9 (11) -tetraenes (I or VIII with the meaning given for R2 and R4 above) reacted analogously to route A, isolated
and optionally converting these into other compounds of the formula I in a manner known per se,
by oxidizing alcohols, or acylating, sulfamoylated, sulfated, phosphorylated, alkylating with an acid derivative, for example chloroalkyl carboxylate, an alkylating agent in the presence of a base and a suitable solvent,
Protects keto groups by ketalization or thioketalization and reduces them as well as double bonds, in the Birch reduction also the aromatic A ring, in a manner known per se with complex hydrides or by catalytic hydrogenation,
Double bonds isomerized in a manner known per se by treatment with bases or acids or introduced by elimination of water from alcohols and cleavage of enol ethers by acids,
introduces further double bonds in a manner known per se in the vicinity of the aromatic A ring by anodic oxidation or additional double bonds by bromination / dehydrobromination,
cleaves aromatic and aliphatic ethers in a manner known per se with boron tribromide or ethyl mercaptan and potassium tert-butoxide or trimethylsilyl iodide, the 17-keto function in a manner known per se with Li / acetonitrile or trimethylsulfonium iodide and subsequent treatment with a nucleophile to give compounds with a
Figure 00070001
Implement group (X = nucleophile),
wherein the reaction sequence of successive derivatization and the number of reaction steps can be changed or adapted, and functional groups are temporarily protected by ketalization, thioketalization or silylation.

Die pharmazeutischen Zubereitungen, die mindestens ein 8α,14β-Dialkyl-18-nor-steroid nach Anspruch 1 und 2 enthalten, umfassen pharmazeutisch verträgliche Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffe und/oder Stabilisatoren.The pharmaceutical preparations the at least one 8α, 14β-dialkyl-18-nor steroid after Claims 1 and 2 include pharmaceutically acceptable auxiliaries, Carrier- and additives and / or stabilizers.

Die nachfolgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung näher zu erläutern, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.The following examples serve to the invention in more detail to explain without restricting them in any way.

Beispiel 1example 1

15α-Hydroxy-3-methoxy-17-oxo-8α,14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-tetraene 15α-hydroxy-3-methoxy-17-oxo-8α, 14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5 (10), 9 (11)

Stufe 1step 1

17β-tert.-Butoxy-3-methoxy-13β-methyl-9(10)-seco-gona-1,3,5(10),8(14}-tetraen-tetraene 17β-tert-butoxy-3-methoxy-13β-methyl-9 (10) -seco-gona-1,3,5 (10), 8 (14}

Zu 10 ml absol. Glyme werden unter Argon 44 mg (1,08 mmol) 60-prozentige NaH-Ölsuspension und 200 mg (0,9 mmol) getrocknetes Wiechert-Keton gegeben. Das Gemisch wird 3h bei 65°C gerührt, anschließend mit 335 mg (1,08 mmol) 2(3-Methoxyphenyl)-ethyl-tosylat in 10 ml absol. Glyme versetzt und 3h bei einer Temperatur von 82 bis 85°C am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen der Lösung wird mit 15 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und das Sekoprodukt erschöpfend mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit Bicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Als Eluent dient ein Toluen/Essigester-Gemisch zwischen 50:1 und 10:1). Es werden 287 mg (0,74 mmol) (83 % d.Th.) 17β-tert.-Butoxy-3-methoxy-13β-methyl-9(10)-seco-gona-1,3,5(10),8(14)-tetraen erhalten.
13C-NMR [ ppm]: 129 (C1); 110,9 (C2); 159,4 (C3); 114,8 (C4); 143,8 (C5); 34,6 (C6); 27,67 (7); 131,6 (C8}; 198,6 (C9); 121,4 (C10); 33,63 (C11); 34,15 (12); 44,71 (C13); 169,7 (C14); 25,34 (15); 29,76 (C16); 79,80 (C17); 15,76 (13-CH3); 55,13 (OCH3); 28,64 u. 72,87 (t.Bu). IR [cm-1]: 1656 (CO).
MS [m/z]: 379 [M + Na]
[α]D: +35,8° (MeOH)To 10 ml absolute. Glyme is added under argon 44 mg (1.08 mmol) 60% NaH oil suspension and 200 mg (0.9 mmol) dried Wiechert ketone. The mixture is stirred for 3 hours at 65 ° C., then with 335 mg (1.08 mmol) of 2 (3-methoxyphenyl) ethyl tosylate in 10 ml of absolute. Glyme added and refluxed for 3 hours at a temperature of 82 to 85 ° C. After the solution has cooled, it is hydrolyzed with 15 ml of a saturated ammonium chloride solution and the sekoproduct is exhaustively extracted with diethyl ether. The combined ether extracts are washed with bicarbonate solution and saturated saline and then dried over sodium sulfate. After removing the solvent in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel. A toluene / ethyl acetate mixture between 50: 1 and 10: 1) serves as the eluent. 287 mg (0.74 mmol) (83% of theory) of 17β-tert-butoxy-3-methoxy-13β-methyl-9 (10) -seco-gona-1,3,5 (10) , 8 (14) -tetraene obtained.
13 C NMR [ppm]: 129 (C1); 110.9 (C2); 159.4 (C3); 114.8 (C4); 143.8 (C5); 34.6 (C6); 27.67 (7); 131.6 (C8}; 198.6 (C9); 121.4 (C10); 33.63 (C11); 34.15 (12); 44.71 (C13); 169.7 (C14); 25 , 34 (15); 29.76 (C16); 79.80 (C17); 15.76 (13-CH 3 ); 55.13 (OCH 3 ); 28.64 and 72.87 (t.Bu IR [cm -1 ]: 1656 (CO).
MS [m / z]: 379 [M + Na]
[α] D : + 35.8 ° (MeOH)

Stufe 2:Level 2:

17β-tert.-Butoxy-3-methoxy-8α,13β-dimethyl-9(10)-seco-gona-1,3,5(10),14-tetraen17β-tert-butoxy-3-methoxy-8α, 13β-dimethyl-9 (10) -seco-gona-1,3,5 (10), 14-tetraene

50 mg (0,14 mmol) 17β-tert.-Butoxy-3-methoxy-13β-methyl-9(10)-seco-gona-1,3,5(10),8(14)-tetraen werden in 3,5 ml absolutem Glyme unter Argon gelöst und nach Zugabe von 19 mg (0,168 mmol) KtB auf 65°C erhitzt. Die rotbraune Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und sofort mit 11 μl (0,17 mmol) Methyliodid versetzt. Nach erfolgter Umsetzung wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit Diethylether erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das resultierende Rohprodukt wird an Kieselgel unter Verwendung eines Toluen-Essigester-Gemisches (20:1) chromatographiert. Auf diese Weise wurden 34 mg (0,092, 64% d.Th) an 17β-tert.-Butoxy-3-methoxy-8α,13β-dimethyl-9(10)-seco-gona-1,3,5(10),14-tetraen erhalten.
13C-NMR [ppm]: 129,4 (C1); 111,2 (C2); 159,7 (C3); 114,1 (C4); 143,7 (C5); 30,79 (C6); 40,62 (C7); 52,79 (C8); 214,5 (C9); 120,7 (C10); 34,99 (C11); 34,22 (C12); 46,3 (C13); 151,6 (C14); 122,4 (C15); 38,36 (C16); 81,08 (C17); 21,31 (8-CH3); 17,58 (13-CH3); 55,10 (OCH3); 28,72 u. 72,80 (t.Bu).
IR [cm-1]: 1705 (CO)
MS [m/z]: 293 [M + Na]
[α]D: +19,7° (MeOH)50 mg (0.14 mmol) of 17β-tert.-butoxy-3-methoxy-13β-methyl-9 (10) -seco-gona-1,3,5 (10), 8 (14) -tetraene are dissolved in 3 , 5 ml of absolute glyme dissolved under argon and heated to 65 ° C after addition of 19 mg (0.168 mmol) KtB. The red-brown solution was cooled to room temperature and 11 μl (0.17 mmol) of methyl iodide were immediately added. After the reaction has taken place, the mixture is hydrolyzed with saturated ammonium chloride solution and extracted exhaustively with diethyl ether. The combined ether extracts are combined, dried over sodium sulfate and concentrated. The resulting crude product is chromatographed on silica gel using a toluene-ethyl acetate mixture (20: 1). In this way, 34 mg (0.092, 64% of theory) of 17β-tert-butoxy-3-methoxy-8α, 13β-dimethyl-9 (10) -seco-gona-1,3,5 (10) , 14-tetraene obtained.
13 C NMR [ppm]: 129.4 (C1); 111.2 (C2); 159.7 (C3); 114.1 (C4); 143.7 (C5); 30.79 (C6); 40.62 (C7); 52.79 (C8); 214.5 (C9); 120.7 (C10); 34.99 (C11); 34.22 (C12); 46.3 (C13); 151.6 (C14); 122.4 (C15); 38.36 (C16); 81.08 (C17); 21.31 (8-CH 3); 17.58 (13-CH 3); 55.10 (OCH 3 ); 28.72 u. 72.80 (t.Bu).
IR [cm -1 ]: 1705 (CO)
MS [m / z]: 293 [M + Na]
[α] D : + 19.7 ° (MeOH)

Epoxidierung Variante B (Stufe 3)Epoxidation variant B (level 3)

  • 17β-tert.-Butoxy-14α,15α-epoxy-3-methoxy-8α,13β-dimethyl-9(10)-seco-gona-1,3,5(10)-trien (a)17β-tert-butoxy-14α, 15α-epoxy-3-methoxy-8α, 13β-dimethyl-9 (10) -seco-gona-1,3,5 (10) -triene (a)
  • 17β-Hydroxy-14α,15α-epoxy-3-methoxy-8α,13β-dimethyl-9(10)-seco-gona-1,3,5(10)-trien (b)17β-hydroxy-14α, 15α-epoxy-3-methoxy-8α, 13β-dimethyl-9 (10) -seco-gona-1,3,5 (10) -triene (b)

130 mg (0,675 mmol) m-Chlorperbenzoesäure werden bei 0°C in 5 ml Methylenchlorid gelöst und mit 50mg (0,135 mmol) 17β-tert.-Butoxy-3-methoxy-8α,13β-dimethyl-9(10)-seco-gona-1,3,5(10),14-tetraen versetzt und 24 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach der kompletten Umsetzung des Edukts wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriuthiosulfatlösung, mit Bicarbonatlösung und zuletzt mit Wasser hydrolysiert und anschließend mit Toluol erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Bicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Toluen-Essigester-Gemisches (50:1 bis 30:1) werden zwei Produkte isoliert- 29 mg (53% d.Th.) 17β-tert.-Butoxy-14α,15α-epoxy-3-methoxy-8α,13β-dimethyl-9(10)-seco-gona-1,3,5(10)-trien (a) und 16 mg (35 % d.Th.) 17β-Hydroxy-14α,15α-epoxy-3-methoxy-8α,13β-dimethyl-9(10)-seco-gona-1,3,5(10)-trien (b).
(a) 1 3C-NMR [ppm]: 129,5 (C1); 111,4 (C2); 159,8 (C3); 114,1 (C4); 143,2 (C5); 31,44 (C6); 39,86 (C7); 52,17 (C8); 213,8 (C9); 120,6 (C10); 35,06 (C11); 30,92 (C12); 41,90 (C13); 73,17 (C14); 57,92 (C15); 35,46 (C16); 74,47 (C17); 17,89 (8-CH3); 15,35 (13-CH3); 55,17 (OCH3); 28,56 u. 72,19 (t.Bu).
IR [cm-1]: 1703 (CO)
MS [m/z]: 409 [M + Na]
[α]D: – 1,25° (CHCl3); Fp: 68 bis 73°C
(b) [α]D: +121,5° (CHCl3); Fp: 115 bis 121 °C130 mg (0.675 mmol) of m-chloroperbenzoic acid are dissolved in 5 ml of methylene chloride at 0 ° C and mixed with 50 mg (0.135 mmol) of 17β-tert-butoxy-3-methoxy-8α, 13β-dimethyl-9 (10) -seco- gona-1,3,5 (10), 14-tetraene were added and the mixture was stirred at this temperature for 24 h. After the starting material has been completely reacted, the reaction mixture is hydrolyzed with saturated sodium thiosulfate solution, with bicarbonate solution and finally with water and then extracted exhaustively with toluene. The combined organic extracts are washed neutral with bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. After chromatography on silica gel using a toluene-ethyl acetate mixture (50: 1 to 30: 1), two products are isolated - 29 mg (53% of theory) of 17β-tert-butoxy-14α, 15α-epoxy-3 -methoxy-8α, 13β-dimethyl-9 (10) -seco-gona-1,3,5 (10) -triene (a) and 16 mg (35% of theory) 17β-hydroxy-14α, 15α- epoxy-3-methoxy-8α, 13β-dimethyl-9 (10) -seco-gona-1,3,5 (10) -triene (b).
(a) 1 3 C-NMR [ppm]: 129.5 (C1); 111.4 (C2); 159.8 (C3); 114.1 (C4); 143.2 (C5); 31.44 (C6); 39.86 (C7); 52.17 (C8); 213.8 (C9); 120.6 (C10); 35.06 (C11); 30.92 (C12); 41.90 (C13); 73.17 (C14); 57.92 (C15); 35.46 (C16); 74.47 (C17); 17.89 (8-CH 3); 15.35 (13-CH 3); 55.17 (OCH 3 ); 28.56 u. 72.19 (t.Bu).
IR [cm -1 ]: 1703 (CO)
MS [m / z]: 409 [M + Na]
[α] D : - 1.25 ° (CHCl 3 ); F p : 68 to 73 ° C
(b) [α] D : + 121.5 ° (CHCl 3 ); Mp: 115 to 121 ° C

Stufe 4 15α-Hydroxy-3-methoxy-l7-oxo-8α,14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5(10),9(11)-tetraenStep 4 15α-Hydroxy-3-methoxy-17-oxo-8α, 14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5 (10), 9 (11) -tetraen

12 mg (0,031 mmol) 17β-tert.-Butoxy-14α,15α-epoxy-3-methoxy-8α,13β-dimethyl-9(10)-seco-gona-1,3,5(10)-trien werden unter Wasserausschluss in ca. 3 ml trockenem Toluen bei 0°C gelöst und mit 4,2 μl (0,034 mmol) BF3·Et2O versetzt. Nach zwei Min. Reaktionszeit, das Edukt ist komplett umgesetzt, wird mit gesättigter Bicarbonatlösung hydrolysiert und das Produkt mit Toluen erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels werden 8 mg des Produktes (14α-Hydroxy-3-methoxy-17-oxo-8α,14β-dimethyl-13α-N-gona-1,3,5(10),9(11)-tetraen) in Form eines Öles isoliert.
IR [cm-1]: 1736 (17-Keto)
MS [m/z]: 331 [M + H]; 353 [M + Na]12 mg (0.031 mmol) 17β-tert-butoxy-14α, 15α-epoxy-3-methoxy-8α, 13β-dimethyl-9 (10) -seco-gona-1,3,5 (10) -triene are added Water exclusion dissolved in approx. 3 ml dry toluene at 0 ° C and mixed with 4.2 μl (0.034 mmol) BF 3 · Et 2 O. After a reaction time of two minutes, the starting material has been completely reacted, it is hydrolyzed with saturated bicarbonate solution and the product is exhaustively extracted with toluene. The combined organic extracts are washed neutral and dried over sodium sulfate. After removing the solvent, 8 mg of the product (14α-hydroxy-3-methoxy-17-oxo-8α, 14β-dimethyl-13α-N-gona-1,3,5 (10), 9 (11) -tetraen) isolated in the form of an oil.
IR [cm -1 ]: 1736 (17-keto)
MS [m / z]: 331 [M + H]; 353 [M + Na]

Beispiel 2 3-Methoxy-17-oxo-8α,14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5(10),9(11),15-pentaen 10 mg 17β-Hydroxy-14α,15α-epoxy-3-methoxy-8α,13β-dimethyl-9(10)-secogona-1,3,5(10)-trien (b) werden analog Beispiel 1 durch Umsetzung des Wiechert-Ketons mit 2(3-Methoxyphenyl)-ethyl-tosylat oder 2(3-Methoxyphenyl)-ethylbromid entsprechend Stufen 1 bis 3 zur Umsetzung gebracht und anschließend entsprechend Stufe 4 mit BF3·Et2O versetzt. Die Reaktionszeit wird von 2 auf 30 Minuten heraufgesetzt und danach mit gesättigter Bicarbonatlösung hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Toluen erschöpfend extrahiert. Nachdem die organische Phase neutral gewaschen ist, wird diese abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält 8 mg des öligen Produktes.
IR [cm-1]: 1715Example 2 3-methoxy-17-oxo-8α, 14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5 (10), 9 (11), 15-pentaen 10 mg 17β-hydroxy-14α, 15α-epoxy -3-methoxy-8α, 13β-dimethyl-9 (10) -secogona-1,3,5 (10) -triene (b) are analogous to Example 1 by reacting the Wiechert ketone with 2 (3-methoxyphenyl) ethyl -tosylate or 2 (3-methoxyphenyl) ethyl bromide in stages 1 to 3 and then in stage 4 with BF 3 · Et 2 O added. The reaction time is increased from 2 to 30 minutes and then hydrolyzed with saturated bicarbonate solution and the reaction product is exhaustively extracted with toluene. After the organic phase has been washed neutral, it is separated off, dried over sodium sulfate and dried concentrated. 8 mg of the oily product are obtained.
IR [cm -1 ]: 1715

Claims (4)

8α,14β-Dialkyl-18-nor-steroide der der allgemeinen Formel I,
Figure 00120001
worin R1 ein ein- oder zweibindiger Substituent ist ausgewählt aus α- oder β-OH, =O, H, 17-Spiro, 2'-oxiran, vom Typ
Figure 00120002
mit Y= N, Alkyl (mit 1 bis 6 C-Atomen), Alkanoyl (mit Alkyl 1 bis 12 C-Atomen) und X = Halogen, wie Chlor, Brom, lod oder Fluor, Pseudohalogen, wie N3, SCN, SeCN, CN, oder Alkyloxy (mit 1 bis 6 C-Atomen); und Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3-C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), Oxyalkyloxy (mit Alkyl von 2 bis 6 C=Atomen), S-CH2-CH2S, O-CH2-CH2S, Trialkylsilyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 C-Atomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen, Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen), R2= Methyl oder Ethyl, R3= H, =O, OH, Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen oder Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 C-Atomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen, Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen), R4= OH, =O, Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), Aralkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), Alkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Aralkanoyloxy (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), OSO2NR6R7 mit R6 und R7 = H, Alkyl, (mit 1 bis 6 C-Atomen) oder Cycloalkyl (mit 1 bis 7-C-Atomen, Alkanoyl (mit Alkyl von 1 bis 8 C-Atomen), R5= α oder β H, Chlor oder eine nach C 5 verbrückte Methylengruppe für den Fall, dass A keinen aromatischen Ring darstellt oder keine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 5 und 10 vorliegt, R6= α-Methyl, α-Ethyl oder α-Methoxymethyl, A = einen aromatischen, partiell hydrierten oder durchhydrierten Ring darstellt, und zwischen den C-Atomen 4 und 5, 5 und 10, 9 und 10, 9 und 11, 13 und 17, 15 und 16, und/oder 16 und 17 zusätzliche Doppelbindungen enthalten sein können, sowie Salze mit Aminen und Ester von Säuren wie Schwefelsäure, Sulfaminsäure, N-substituierten Sulfaminsäuren oder Phosphorsäure. 8α, 14β-dialkyl-18-nor-steroids of the general formula I,
Figure 00120001
wherein R1 is a mono- or double-bonded substituent selected from α- or β-OH, = O, H, 17-spiro, 2'-oxirane, of the type
Figure 00120002
with Y = N, alkyl (with 1 to 6 C atoms), alkanoyl (with alkyl 1 to 12 C atoms) and X = halogen, such as chlorine, bromine, iodine or fluorine, pseudohalogen, such as N 3 , SCN, SeCN , CN, or alkyloxy (with 1 to 6 C atoms); and alkanoyloxy (with alkyl of 1 to 12 carbon atoms), alkyloxy (with alkyl of 1 to 12 carbon atoms), alkyloxymethyloxy (with alkyl of 1 to 3 carbon atoms), alkanoyloxy (with alkyl of 1 to 12 carbon atoms) -Atoms), aralkyloxy (with alkyl of 1 to 4 carbon atoms), oxyalkyloxy (with alkyl of 2 to 6 carbon atoms), S-CH 2 -CH 2 S, O-CH 2 -CH 2 S, trialkylsilyloxy ( with alkyl of 1 to 4 carbon atoms), OSO 2 NR 6 R 7 with R 6 and R 7 = H, alkyl, (with 1 to 6 carbon atoms) or cycloalkyl (with 1 to 7 carbon atoms, alkanoyl (with alkyl of 1 to 8 carbon atoms), R2 = methyl or ethyl, R3 = H, = O, OH, alkyloxy (with alkyl of 1 to 12 carbon atoms), alkyloxymethyloxy (with alkyl of 1 to 3 carbon atoms) Atoms), alkanoyloxy (with alkyl of 1 to 12 carbon atoms), aralkanoyloxy (with alkyl of 1 to 4 carbon atoms or aralkyloxy (with alkyl of 1 to 4 carbon atoms), OSO 2 NR 6 R 7 with R 6 and R 7 = H, alkyl, (with 1 to 6 C atoms) or cycloalkyl (with 1 to 7 C atoms, alkanoyl (with alkyl of 1 to 8 C atoms), R4 = OH, = O, alkyloxy (with alkyl of 1 to 12 carbon atoms), alk yloxymethyloxy (with alkyl of 1 to 3 C atoms), aralkyloxy (with alkyl of 1 to 4 C atoms), alkanoyloxy (with alkyl of 1 to 12 C atoms), aralkanoyloxy (with alkyl of 1 to 4 C atoms) ), OSO 2 NR 6 R 7 with R 6 and R 7 = H, alkyl, (with 1 to 6 C atoms) or cycloalkyl (with 1 to 7 C atoms, alkanoyl (with alkyl from 1 to 8 C- Atoms), R5 = α or β H, chlorine or a methylene group bridged to C 5 if A is not an aromatic ring or there is no double bond between the C atoms 5 and 10, R6 = α-methyl, α-ethyl or α-methoxymethyl, A = represents an aromatic, partially hydrogenated or fully hydrogenated ring, and between the C atoms 4 and 5, 5 and 10, 9 and 10, 9 and 11, 13 and 17, 15 and 16, and / or 16 and 17 may contain additional double bonds, and salts with amines and esters of acids such as sulfuric acid, sulfamic acid, N-substituted sulfamic acids or phosphoric acid. 8α,14β-Dialkyl-18-nor-steroide entsprechend Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe 15α-Hydroxy-3-methoxy-17-oxo-8α,14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5(10),9(11)-tetraen 3-Methoxy-17-oxo-8α,14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5(10),9(11),15-pentaen 17β-Hydoxy-3-methoxy-8α,14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5(10)-trien 17α-Hydoxy-3-methoxy-8α,14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5(10)-trien 3,17β-Dihydroxy-8α,14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5(10)-trien 3,17β-Dihydroxy-8α,14β-dimethyl-13β-H-gona-1,3,5(10)-trien 3,17β-Dihydroxy-8α,14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5(10)-9(11)-tetraen 3,17β-Disulfamoyloxy-8α,14β-dimethyl-13β-H-gona-1,3,5(10)-trien N-[17α-Methylenoxycarbonyloxy-3-methoxy-8α,14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5(10)-trien), N,N,N-triethyl-ammonium-iodid8α, 14β-di-18-nor-steroids selected according to claim 1 from the group -tetraene 15α-hydroxy-3-methoxy-17-oxo-8α, 14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5 (10), 9 (11) 3-methoxy-17-oxo-8α, 14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5 (10), 9 (11), 15-pentaene 17β-hydoxy-3-methoxy-8α, 14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5 (10) -triene 17α-hydoxy-3-methoxy-8α, 14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5 (10) -triene 3,17β-dihydroxy-8α, 14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5 (10) -triene 3,17β-dihydroxy-8α, 14β-dimethyl-13β-H-gona-1,3,5 (10) -triene 3,17β-dihydroxy-8α -tetraene, 14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5 (10) -9 (11) 3,17β-Disulfamoyloxy-8α, 14β-dimethyl-13β-H-gona-1,3,5 (10) -triene N- [17α-Methylenoxycarbonyloxy-3-methoxy-8α, 14β-dimethyl-13α-H-gona-1,3,5 (10) -triene), N, N, N-triethyl-ammonium iodide Verfahren zur Herstellung von 8α,14β-Dialkyl-18-nor-steroiden der allgemeinen Formel I entsprechend Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass man das Wiechert-Keton (II) in einem Ether wie Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran mit einer Base wie Natriumhydrid oder Kalium-tert.butylat vorbehandelt und mit einem Alkylierungssynthon (III) wie 2(3-Alkyloxyphenenyl) tosylat oder -bromid reagieren lässt und nach nochmaliger Baseneinwirkung mit einem Alkylierungsmittel wie Methyl-, Ethyl- oder Methoxymethyliodid in 17β-tert.-Butoxy-8α-alkyl-9-oxo-9,10-seko-gona-1,3,5(10), 14-tetraene (IV), worin R2 = Methyl oder Ethyl, R4 = Alkyloxy (mit Alkyl von 1 bis 12 C-Atomen), Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), R6 = Methyl, Ethyl oder Alkyloxymethyloxy (mit Alkyl von 1 bis 3 C-Atomen), X = Tosyloxy, Bromid, Chlorid oder Iodid bedeuten, umwandelt, diese (Weg A): a. durch Aldolkondensation mittels einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder einer Lewis-Säure wie Bortrifluoridetherat in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluen, Benzen, einem Halogenkohlenwasserstoff oder Tetrahydrofuran in 17β-Hydroxy-8α-alkyl-gona-1,3,5(10),9(11),14-pentaene der allgemeinen Formel (V), worin R4 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umwandelt, die durch selektive Epoxidierung mittels Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure oder durch Epoxidierung nach Sharpless mit Vanadylacetylacetonat und tert.-Butylhydroperoxid in einem indifferenten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Toluen in 14α,15α-Epoxide der allgemeinen Formel (VI) überführt, diese durch Behandlung mit einer Lewis-Säure wie Bortrifluoridetherat in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie Toluen, Benzen, einem Halogenkohlenwasserstoff oder Tetrahydrofuran in 8α,14β-Dialkyl-15α-hydroxy-17-oxo-gona-1,3,5(10),9(11)-tetraene (I bzw. VIII mit der für R2 und R4 oben angegebenen Bedeutung) umwandelt oder (Weg B):
Figure 00150001
b. durch selektive Epoxidierung mittels Persäure in die Seko-14α,15α-epoxide (VII) überführt, welche mittels einer organischen Säure oder Lewis-Säure wie Bortrifluoridetherat in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie Toluen direkt in 8α,14β-Dialkyl-15α-hydroxy-17-oxo-gona-1,3,5(10),9(11)-tetraene (I bzw. VIII mit der für R2 und R4 oben angegebenen Bedeutung) analog zu Weg A umsetzt, isoliert, und diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen de4r Formel I umwandelt, indem Alkohole oxidiert, bzw. mit einem Säurederivat, z.B. Chlorkohlensäurechloralkylester, einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Lösungsmittels acyliert, sulfamoyliert, sulfatiert, phosphoryliert, alkyliert werden, Ketogruppen durch Ketalisierung oder Thioketalisierung geschützt und diese wie auch Doppelbindungen, bei der Birch Reduktion auch der aromatische A-Ring, in an sich bekannter Weise mit komplexen Hydriden oder durch katalytische Hydrierung reduziert werden, Doppelbindungen in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit Basen oder Säuren isomerisiert oder durch Wasserabspaltung aus Alkoholen eingeführt und Enolether durch Säuren gespalten werden, weitere Doppelbindungen in an sich bekannter Weise in Nachbarschaft zum aromatischen A-Ring durch anodische Oxidation oder zusätzliche Doppelbindungen durch Bromierung/Dehydrobromierung eingeführt werden, aromatische und aliphatische Ether in an sich bekannter Weise mit Bortribromid oder Ethylmercaptan und Kalium-tert.Butylat oder Trimethylsilyliodid gespalten werden, die 17-Keto-Funktion in an sich bekannter Weise mit Li/Acetonitril oder Trimethylsulfoniumiodid und anschließender Behandlung mit einem Nucleophil zu Verbindungen mit einer
Figure 00160001
Gruppe (X=Nucleophil) umgesetzt werden, wobei die Reaktionsfolge aufeinanderfolgender Derivatisierungs- und die Zahl der Reaktionsschritte verändert bzw. angepasst werden kann, und gegebenenfalls funktionelle Gruppen durch Ketalisierung, Thioketalisierung oder Silylierung vorübergehend geschützt werden.A process for the preparation of 8α, 14β-dialkyl-18-nor-steroids of the general formula I according to claim 1, characterized in that the Wiechert ketone (II) in an ether such as dimethoxyethane or tetrahydrofuran with a base such as sodium hydride or potassium Pretreated tert.butylate and reacting with an alkylation synthon (III) such as 2 (3-alkyloxyphenenyl) tosylate or bromide and after repeated exposure to the base with an alkylating agent such as methyl, ethyl or methoxymethyl iodide in 17β-tert.-butoxy-8α-alkyl -9-oxo-9,10-seko-gona-1,3,5 (10), 14-tetraenes (IV), in which R2 = methyl or ethyl, R4 = alkyloxy (with alkyl of 1 to 12 carbon atoms) , Alkyloxymethyloxy (with alkyl of 1 to 3 carbon atoms), R6 = methyl, ethyl or alkyloxymethyloxy (with alkyl of 1 to 3 carbon atoms), X = tosyloxy, bromide, chloride or iodide mean, converted, these (route A ): a. by aldol condensation using an organic acid such as p-toluenesulfonic acid or a Lewis acid such as boron trifluoride etherate in an aprotic solvent such as toluene, benzene, a halogenated hydrocarbon or tetrahydrofuran in 17β-hydroxy-8α-alkyl-gona-1,3,5 (10), 9 (11), 14-pentaenes of the general formula (V), in which R4 and R2 have the meaning given above, which by selective epoxidation using peracid such as m-chloroperbenzoic acid or by epoxidation according to Sharpless with vanadylacetylacetonate and tert-butyl hydroperoxide in an indifferent solvent such as methylene chloride or toluene is converted into 14α, 15α-epoxides of the general formula (VI), these by treatment with a Lewis acid such as boron trifluoride etherate in a suitable anhydrous solvent such as toluene, benzene, a halogenated hydrocarbon or tetrahydrofuran in 8α, 14β- Dialkyl-15α-hydroxy-17-oxo-gona-1,3,5 (10), 9 (11) -tetraenes (I and VIII respectively with that for R2 and R4 above given meaning) converts or (path B):
Figure 00150001
b. by selective epoxidation using peracid in the Seko-14α, 15α-epoxides (VII), which are directly converted into 8α, 14β-dialkyl-15α-hydroxy-17 using an organic acid or Lewis acid such as boron trifluoride etherate in a suitable anhydrous solvent such as toluene -oxo-gona-1,3,5 (10), 9 (11) -tetraenes (I or VIII with the meaning given above for R2 and R4 above) are reacted analogously to route A, isolated, and if appropriate in a manner known per se Converted into other compounds of formula I by oxidizing alcohols, or acylated, sulfamoylated, sulfated, phosphorylated, alkylated, ketone groups by ketalization or thioketalization and with an acid derivative, for example chlorinated alkyl carbonate, an alkylating agent in the presence of a base and a suitable solvent these as well as double bonds, in the Birch reduction also the aromatic A ring, in a manner known per se with complex hydrides or by catalytic hydrogenation ng are reduced, double bonds are isomerized in a manner known per se by treatment with bases or acids or introduced from alcohols by elimination of water and enol ethers are cleaved by acids, further double bonds in a manner known per se in the vicinity of the aromatic A ring by anodic oxidation or additional double bonds introduced by bromination / dehydrobromination the, aromatic and aliphatic ethers are cleaved in a manner known per se with boron tribromide or ethyl mercaptan and potassium tert-butoxide or trimethylsilyl iodide, the 17-keto function in a manner known per se with Li / acetonitrile or trimethylsulfonium iodide and subsequent treatment with a nucleophile Connections with a
Figure 00160001
Group (X = nucleophile) are implemented, the reaction sequence of successive derivatization and the number of reaction steps can be changed or adapted, and functional groups are temporarily protected by ketalization, thioketalization or silylation. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens ein 8α,14(3-Dialkyl-18-norsteroid entsprechend Anspruch 1 und 2 gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs-, Träger- oder Zusatzstoffen und/oder Stabilisatoren.Pharmaceutical composition containing at least an 8α, 14 (3-dialkyl-18 norsteroid according to claims 1 and 2, optionally with pharmaceutical acceptable Auxiliary, carrier or additives and / or stabilizers.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE4038385A1 (en) * 1990-12-01 1992-06-04 Roecar Holdings Nv Sitosterol and its glycoside(s) with improved bio-availability - are in the form of microemulsions using lecithin as the carrier, isopropyl-myristate as the emulsifier and isopropanol as co-emulsifier

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