DE10259164A1

DE10259164A1 - Process for the production of optically active cyanohydrins and their corresponding mandelic acids

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Publication number: DE10259164A1
Application number: DE2002159164
Authority: DE
Original assignee: Clariant GmbH
Current assignee: Clariant Produkte Deutschland GmbH
Priority date: 2002-12-18
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2004-07-01
Also published as: WO2004054966A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Cyanhydrinen und den korrespondierenden alpha-Hydroxycarbonsäuren, ausgehend von einem Aldehyd, einer CN-Quelle und einem optisch aktiven Vanadyl-Salen-Katalysator, in einem flüssig-flüssig 2-Phasensystem, wobei das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 0 bis 60 DEG C umgesetzt wird. Dabei werden 0,8 bis 10 Äquivalente Cyanid und 0,000005 bis 0,05 Äquivalente Vanadyl-Salen-Katalysator, bezogen auf den Aldehyd (Konzentration 0,5 bis 4 Mol/Liter Lösungsmittel), eingesetzt. Nach der Umsetzung kann man das optisch aktive Cyanhydrin oder nach einer sauren Hydrolyse die korrespondierende, optisch aktive alpha-Hydroxycarbonsäure in guten Enantiomerenüberschüssen isolieren. Der erfindungsgemäß verwendete Vanadium-Katalysator enthält einen Salenliganden, wobei das Verhältnis Salenligand : Vanadium (IV) im Katalysator im Bereich 1,4 : 1 bis 10 : 1 liegt.The present invention relates to a process for the preparation of optically active cyanohydrins and the corresponding alpha-hydroxycarboxylic acids, starting from an aldehyde, a CN source and an optically active vanadyl salen catalyst, in a liquid-liquid 2-phase system, wherein the reaction mixture is reacted at a temperature of 0 to 60 ° C. 0.8 to 10 equivalents of cyanide and 0.000005 to 0.05 equivalents of vanadyl salen catalyst, based on the aldehyde (concentration 0.5 to 4 mol / liter of solvent), are used. After the reaction, the optically active cyanohydrin or, after acid hydrolysis, the corresponding, optically active alpha-hydroxycarboxylic acid can be isolated in good enantiomeric excesses. The vanadium catalyst used according to the invention contains a salen ligand, the ratio of salen ligand: vanadium (IV) in the catalyst being in the range from 1.4: 1 to 10: 1.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Cyanhydrinen mittels eines optisch aktiven Vanadyl-Katalysators, in einem flüssig-flüssig 2-Phasensystem.The invention relates to a method for the production of optically active cyanohydrins by means of an optically active vanadyl catalyst, in a liquid-liquid 2-phase system.

Optisch aktive Cyanhydrine und deren Folgeprodukte, wie z.B. optisch aktive α-Hydroxycarbonsäuren, dienen als Bausteine für die Gewinnung biologisch wirksamer Stoffe, die z.B. in der Pharma- oder Agro-Industrie Einsatz finden. Cyanhydrine sind durch verschiedene chemische Reaktionen zugänglich, wie in Top. Curr. Chem. 1999, 200, 193–226 beschrieben.Optically active cyanohydrins and their Derived products, e.g. optically active α-hydroxycarboxylic acids as building blocks for the production of biologically active substances, e.g. in pharmaceutical or agro-industry. Cyanohydrins are different chemical reactions accessible, like in top. Curr. Chem. 1999, 200, 193-226.

Eine Synthesemöglichkeit für optisch aktive Cyanhydrine besteht darin, Aldehyde in Anwesenheit von Molekülen mit "CN"-Gruppen (HCN, MCN mit M: Alkalimetall, Trimethylsilylcyanid – auch als TMSCN bezeichnet, Cyanhydrine wie z. B. Acetoncyanhydrin) und einem optisch aktiven Katalysator in (S)- oder (R)-Cyanhydrine umzuwandeln (Compr. Asymmetric Catal. I-III, 1999 (2), Kap. 28).A synthesis option for optically active cyanohydrins consists of aldehydes in the presence of molecules with "CN" groups (HCN, MCN with M: alkali metal, trimethylsilyl cyanide - also as TMSCN denotes, cyanohydrins such as. B. acetone cyanohydrin) and one to convert optically active catalyst into (S) - or (R) -cyanohydrins (Compr. Asymmetric Catal. I-III, 1999 (2), chap. 28).

Mit einer Reihe von Katalysatoren gelingt die enantioselektive Addition der CN-Gruppe an Aldehyde, jedoch in erster Linie mit Trimethylsilylcyanid als CN-Quelle (I.P. Holmes, H. B. Kagan, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 7457-7460. Y. Hamashima et al., Tetrahedron 2001, 57, 805-814. E. Leclerc et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 3471-3474.).With a number of catalysts the enantioselective addition of the CN group to aldehydes succeeds, but in the first Line with trimethylsilyl cyanide as the CN source (I.P. Holmes, H. B. Kagan, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 7457-7460. Y. Hamashima et al., Tetrahedron 2001, 57, 805-814. E. Leclerc et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 3471-3474.).

So ist beim Einsatz von optisch aktiven Übergangsmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Titan-Salen-Komplexen, eine enantioselektive Addition von Trimethylsilylcyanid an Aldehyde bekannt (Y. Belokon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 1293-1295. Y. N. Belokon et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3968-3973.).So when using optically active transition metal catalysts, such as titanium-salen complexes, an enantioselective Addition of trimethylsilyl cyanide to aldehydes known (Y. Belokon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 1293-1295. Y. N. Belokon et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3968-3973.).

Von Y. N. Belokon et al. (J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3970) wurde berichtet, dass mit Titan-Salen-Komplexen beim Einsatz von freier HCN unter den gleichen Bedingungen (bei -80°C) keine Reaktion erfolgt. Y. N. Belokon et al. berichten zudem in Eur. J. Org. Chem. 2000, 2655-2661, dass mit Titan-Salen-Komplexen beim Einsatz von freier HCN auch bei Raumtemperatur nur eine sehr langsame Reaktion im Vergleich zum Einsatz von TMSCN erfolgt. Gute Umsätze und Enantioselektivitäten erfordern folglich üblicherweise tiefe Temperaturen (-80°C) und TMSCN als Cyanidquelle.Y.N. Belokon et al. (J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3970) has been reported to work with titanium salen complexes when using free HCN under the same conditions (at -80 ° C) none Reaction occurs. Y. N. Belokon et al. also report in Eur. J. Org. Chem. 2000, 2655-2661 that with titanium-salen complexes in Use of free HCN is very slow even at room temperature Reaction compared to the use of TMSCN. Good sales and ee consequently usually require low temperatures (-80 ° C) and TMSCN as the source of cyanide.

Vanadyl-Salen-Komplexe katalysieren die Reaktion von Aldehyden mit Trimethylsilylcyanid zwar prinzipiell mit höherer Enantioselektivität als die korrespondierenden Titan-Salen-Katalysatoren (Y. N. Belokon, M. North, T. Parsons, Org. Lett. 2000, 2, 1617-1619.), hier ist jedoch nur der Einsatz von TMSCN als Cyanidquelle bekannt.Catalyze vanadyl salen complexes the reaction of aldehydes with trimethylsilyl cyanide in principle with higher enantioselectivity than the corresponding titanium salen catalysts (Y. N. Belokon, M. North, T. Parsons, Org. Lett. 2000, 2, 1617-1619.), Here is however, only the use of TMSCN as a cyanide source is known.

M. North und Y. N. Belokon beschreiben die Herstellung von O-acetylierten Cyanhydrinen in einem fest-flüssig 2-Phasengemisch (M. North, Y. N. Belokon, WO02/10095) unter Verwendung eines Alkalicyanids in Form seines Salzes. Der Einsatz von freier HCN liefert unter den gleichen Bedingungen jedoch schlechte ee-Werte (0–29 %; M. North, Y. N. Belokon, Chem. Commun. 2002, 244–245.).Describe M. North and Y. N. Belokon the production of O-acetylated cyanohydrins in a solid-liquid 2-phase mixture (M. North, Y.N. Belokon, WO02 / 10095) using an alkali cyanide in Form of its salt. The use of free HCN provides among the same conditions but poor ee values (0-29%; M. North, Y.N. Belokon, Chem. Commun. 2002, 244-245.).

Eine CN-Quelle wie Trimethylsilylcyanid ist für den technischen Einsatz wenig geeignet, da sie teuer ist und zudem große Mengen siliziumhaltiger Abfälle verursacht. Die Realisierung von tiefen Temperaturen wie -80 °C in der technischen Anwendung ist ebenfalls teuer und wenig praktisch. Alkalicyanide in fester Form sind aus sicherheitstechnischen Gründen im industriellen Maßstab schwierig handzuhaben.A CN source such as trimethylsilyl cyanide is for the technical use is unsuitable because it is expensive and also size Amounts of silicon-containing waste caused. The realization of low temperatures like -80 ° C in the technical application is also expensive and not very practical. alkali cyanides in solid form are in the industrial scale difficult to handle.

Für den Einsatz im technischen Maßstab besonders geeignet sind reine flüssige Blausäure oder wässrige Lösungen von Metallcyaniden, da Flüssigkeiten, insbesondere wässrige Lösungen, im allgemeinen eine besonders einfache Handhabung gestatten.For use on a technical scale pure liquids are particularly suitable cyanide or watery solutions of metal cyanides because liquids, especially aqueous Solutions, generally allow particularly easy handling.

Daher bestand die Aufgabe ein Verfahren zu finden, das die mit den in der Literatur üblicherweise verwendeten Reagenzien verbundenen Schwierigkeiten und Einschränkungen bezüglich der einzusetzenden Cyanidquelle und der Reaktionstemperatur überwindet und darüber hinaus den Einsatz von reiner flüssiger Blausäure oder einer wässrigen Lösung von Alkalicyaniden auf einfache Art, ohne großen Aufwand zu erfordern, auch technisch gestattet.Therefore the task was a procedure to find that the with the reagents commonly used in the literature related difficulties and restrictions regarding the cyanide source to be used and overcomes the reaction temperature and above furthermore the use of pure liquid cyanide or an aqueous one solution of alkali metal cyanides in a simple manner, without requiring too much effort, too technically permitted.

Die vorliegende Erfindung löst diese Aufgabe und betrifft Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Cyanhydrine durch Umsetzung eines Aldehyds mit einer Cyanidquelle in Anwesenheit eines optisch aktiven Vanadyl-Katalysators der einen Salenliganden enthält, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60 °C, wobei die Umsetzung in einem flüssig-flüssig 2-Phasensystem, bestehend aus einem organischen Lösungsmittel und einer wässrigen Phase durchgeführt wird und das Verhältnis Salenligand : Vanadium (IV) im Katalysator im Bereich von 1,4 : 1 bis 10 : 1 liegtThe present invention solves this Object and relates to processes for the production of optically active cyanohydrins by reacting an aldehyde with a cyanide source in the presence of an optically active vanadyl catalyst of one salen ligand contains at a temperature in the range of 0 to 60 ° C, the reaction in one liquid-liquid 2-phase system, consisting of an organic solvent and an aqueous one Phase will and the relationship Salen ligand: vanadium (IV) in the catalyst in the range of 1.4: 1 to 10: 1

In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Herstellung von Cyanhydrinen der Formel (II)

wobei das optisch aktive Zentrum * die absolute Konfiguration (R) oder (S) besitzt, R für einen, gegebenenfalls verzweigten, Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest der Kettenlänge C₁ bis C₂₀, insbesondere C₁ bis C₈, steht oder für einen Rest der Formel (IIa)

worin X, Y und Z unabhängig voneinander gleich oder verschieden sind und für H, F, Cl, Br, I, OH, NH₂, O(C₁-C₄-Alkyl), OCOCH₃, NHCOCH₃, NO₂ oder C₁-C₄-Alkyl stehen.In a preferred embodiment, the invention relates to the preparation of cyanohydrins of the formula (II)

wherein the optically active center * has the absolute configuration (R) or (S), R stands for an, optionally branched, alkyl, alkenyl or alkynyl radical of chain length C ₁ to C ₂₀ , in particular C ₁ to C ₈ , or for a radical of the formula (IIa)

wherein X, Y and Z are independently the same or different and are H, F, Cl, Br, I, OH, NH ₂ , O (C ₁ -C ₄ alkyl), OCOCH ₃ , NHCOCH ₃ , NO ₂ or C ₁ -C ₄ alkyl.

Cyanhydrine der Formel (II) werden erhalten durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel (I)

wobei R die vorstehend genannte Bedeutung hat, gemäß der vorstehend genannten Bestimmungen.Cyanohydrins of the formula (II) are obtained by reacting an aldehyde of the formula (I)

where R has the meaning given above, in accordance with the aforementioned provisions.

In einer weiteren erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform werden Aldehyde der Formel (Ia) eingesetzt.In another preferred according to the invention embodiment aldehydes of the formula (Ia) are used.

In der Formel (Ia) steht X vorzugsweise für F, Cl, Br, I, OH, O(C₁-C₄-Alkyl), OCOCH₃, NHCOCH₃, NO₂ oder C₁-C₄-Alkyl und Y und Z jeweils für N oder X und Y jeweils für H und Z für OH oder X für H und Y und Z jeweils für OH.In the formula (Ia), X preferably represents F, Cl, Br, I, OH, O (C ₁ -C ₄ alkyl), OCOCH ₃ , NHCOCH ₃ , NO ₂ or C ₁ -C ₄ alkyl and Y and Z each for N or X and Y each for H and Z for OH or X for H and Y and Z each for OH.

Als Cyanidquelle kann reine Blausäure, mit Säure stabilisierte Blausäure oder eine wässrige Lösung eines Metallcyanids, bevorzugt eines Alkalicyanids, insbesondere eines Natrium- oder Kaliumcyanids, wie zum Beispiel handelsübliche wässrige Natrium-/Kaliumcyanidlösungen mit einem Cyanidgehalt von 13–14 %, verwendet werden.Pure hydrocyanic acid can be used as the cyanide source Acid stabilized cyanide or an aqueous one Solution to one Metal cyanide, preferably an alkali cyanide, especially one Sodium or potassium cyanide, such as, for example, commercially available aqueous sodium / potassium cyanide solutions a cyanide content of 13-14 %, be used.

Das in der Reaktionsmischung enthaltene Cyanhydrin kann gegebenenfalls durch Hydrolyse direkt in die entsprechende α-Hydroxycarbonsäure überführt werden.The contained in the reaction mixture If appropriate, cyanohydrin can be converted directly into the corresponding α-hydroxycarboxylic acid by hydrolysis.

Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass es möglich ist, die Aldehyde nicht nur wie bislang üblich in vergleichsweise niedrig konzentrierten Mengen, beispielsweise 0,1 mol Aldehyd/Liter, einzusetzen, sondern auch die Umsetzung mit erheblich höheren Aldehydkonzentrationen, beispielsweise 2,0 mol Aldehyd/Liter bis zu 10 mol Aldehyd/ Liter, vorzugsweise 2 bis 4 mol Aldehyd/Liter, durchzuführen. Dementsprechend fällt auch die Raumzeitausbeute für stereoselektive Cyanhydrin-Reaktionen ungewöhnlich hoch aus.An advantage of the method according to the invention is that it's possible is, the aldehydes are not only comparatively low, as was previously the case use concentrated amounts, for example 0.1 mol aldehyde / liter, but also the implementation with significantly higher aldehyde concentrations, for example 2.0 mol aldehyde / liter up to 10 mol aldehyde / liter, preferably 2 to 4 mol of aldehyde / liter. Accordingly, it also falls the space-time yield for stereoselective cyanohydrin reactions are unusually high.

Die Umsetzung mit der Cyanidquelle wird erfindungsgemäß in einem flüssig-flüssig 2-Phasengemisch durchgeführt. Als organisches Lösungsmittel eignen sich prinzipiell alle organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, die sich unter den Bedingungen der Reaktion inert verhalten.The reaction with the cyanide source is inventively in one liquid-liquid 2-phase mixture carried out. As organic solvent in principle, all organic solvents or solvent mixtures are suitable, which are inert under the conditions of the reaction.

Besonders geeignet als organisches Lösungsmittel sind C₆-C₁₀ aromatische und C₁-C₁₀ aliphatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe oder Lösungsmittelgemische derselben, und aliphatische Ether mit 1–5 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, oder cyclische Ether mit 4–5 Kohlenstoffatomen im Ring.Particularly suitable as organic solvents are C ₆ -C ₁₀ aromatic and C ₁ -C ₁₀ aliphatic, optionally halogenated hydrocarbons or solvent mixtures thereof, and aliphatic ethers with 1-5 carbon atoms per alkyl radical, or cyclic ethers with 4-5 carbon atoms in the ring.

Insbesondere geeignet sind aromatische gegebenenfalls substituierte C₆-C₁₀, vorzugsweise C₆ bis C₉-Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Toluol, ortho-, meta- und/oder para-Xylol, chlorierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Dichlorethan, Trichlorethan, Chloroform, Chlorbenzol, Dichlorbenzol und Trichlorbenzol, oder Ether, wie z. B. Diethylether, Di-n-propylether, Di-iso-propylether, Di-n-butylether und Methyl-tert-butylether.Aromatic optionally substituted C ₆ -C ₁₀ , preferably C ₆ to C ₉ hydrocarbons such as toluene, ortho-, meta- and / or para-xylene, chlorinated aliphatic or aromatic hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane, trichloroethane, chloroform are particularly suitable , Chlorobenzene, dichlorobenzene and trichlorobenzene, or ethers, such as. B. diethyl ether, di-n-propyl ether, di-iso-propyl ether, di-n-butyl ether and methyl tert-butyl ether.

Als wässriges Lösungsmittel geeignet sind Wasser und wässrige Lösungen von Säuren. Besonders geeignet sind wässrige Lösungen von Mineralsäuren oder von organischen Verbindungen mit sauren funktionellen Gruppen, wie z. B. Carbonsäuren, Sulfonsäuren und Phosphonsäuren. Insbesondere geeignet sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure oder Glutaminsäure.Water and aqueous solutions of acids are suitable as the aqueous solvent. Especially Suitable are aqueous solutions of mineral acids or of organic compounds with acidic functional groups, such as. B. carboxylic acids, sulfonic acids and phosphonic acids. Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid or glutamic acid are particularly suitable.

Die Konzentration der Säure in der wässrigen Lösung beträgt vorzugsweise 0 bis 85 %, insbesondere 0 bis 60 %. Einer 85%igen Säurekonzentration würde beispielsweise die Verwendung von reiner Phosphorsäure entsprechen, einer 37%igen Säurekonzentration die Verwendung von konzentrierter Salzsäure. Zur Herstellung von 1 % Lösungen werden im allgemeinen Puffer verwendet.The concentration of acid in the aqueous solution is preferably 0 to 85%, in particular 0 to 60%. One 85% acid concentration would for example correspond to the use of pure phosphoric acid, a 37% acid concentration the use of concentrated hydrochloric acid. For the production of 1 % Solutions buffers are generally used.

Das Volumenverhältnis von organischer zu wässriger Phase liegt üblicherweise im Bereich von 20:1 bis 1:20, insbesondere im Bereich von 10:1 bis 1:10.The volume ratio of organic to aqueous Phase is usually in the range from 20: 1 to 1:20, in particular in the range from 10: 1 to 1:10.

Man setzt je mol Aldehyd der Formel (I) 0,8 bis 10,0, insbesondere 1,0 bis 5,0, bevorzugt 1,1 bis 3,5, besonders bevorzugt 1,3 bis 2,3 mol Cyanidquelle ein. Es ist jedoch auch möglich die Umsetzung mit 0,5 bis 20 mol Cyanidquelle/mol Aldehyd durchzuführen.Per mole of aldehyde of the formula is used (I) 0.8 to 10.0, in particular 1.0 to 5.0, preferably 1.1 to 3.5, particularly preferably 1.3 to 2.3 mol of cyanide source. However, it is also possible Implementation with 0.5 to 20 mol cyanide source / mol aldehyde.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei einer Temperatur von 0 bis 60°C, vorzugsweise 10 bis 50°C, insbesondere 20 bis 40°C durchgeführt.The method according to the invention is used in a Temperature from 0 to 60 ° C, preferably 10 to 50 ° C, especially 20 to 40 ° C carried out.

Als Katalysatoren geeignet sind Vanadyl-Salen-Komplexe bestehend aus Salen-Liganden der allgemeinen Formel (III) und Vanadium in der Oxidationsstufe (IV).

* R,R oder S,S-EnantiomerVanadyl-salen complexes consisting of salen ligands of the general formula (III) and vanadium in the oxidation stage (IV) are suitable as catalysts.

* R, R or S, S enantiomer

Die Reste R, R' und R" des Salen-Liganden der allgemeinen Formel (III) können unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigte oder unverzweigte C₁-C₁₀ Alkylreste, insbesondere einen Methyl- oder tert.-Butylrest, oder eine Gruppe O(C₁-C₄-Alkyl), insbesondere eine Methoxygruppe oder Halogene, insbesondere Cl, eine substituierte Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, oder -(CH₂)_m-, wobei m eine ganze Zahl zwischen 1 und 8 sein kann, bedeuten.The radicals R, R 'and R "of the salen ligand of the general formula (III) can independently of one another be hydrogen, branched or unbranched C ₁ -C ₁₀ alkyl radicals, in particular a methyl or tert-butyl radical, or a group O (C ₁ -C ₄ alkyl), in particular a methoxy group or halogens, in particular Cl, a substituted aryl group, in particular a phenyl group, or - (CH ₂ ) _m -, where m can be an integer between 1 and 8.

Das Verhältnis Salenligand : Vanadium (IV) im Katalysator liegt im Bereich von 1,4 : 1 bis zu 10 : 1, vorzugsweise im Bereich von 1,4 : 1 bis 5 : 1, insbesondere von 1,4 : 1 bis 3 : 1.The ratio of salen ligand: vanadium (IV) in the catalyst is in the range from 1.4: 1 to 10: 1, preferably in the range from 1.4: 1 to 5: 1, in particular from 1.4: 1 to 3 : 1.

Derartige Katalysatoren werden in der prioritätsgleichen Deutschen Patentanmeldung DE-A- ................. (Interne Nummer R 4485) beschrieben.Such catalysts are in of the same priority German patent application DE-A- ................. (internal number R 4485).

Der Katalysator wird hergestellt, indem Vanadylsulfat mit 1,4 bis 10, insbesondere mit 1,4 bis 5 Äquivalenten des entsprechenden Salen-Liganden zur Reaktion gebracht wird.The catalyst is made by vanadyl sulfate with 1.4 to 10, in particular with 1.4 to 5 equivalents of the corresponding salen ligand is reacted.

Die Katalysatoren enthalten Salenliganden der Formel (III) und Vanadium in der Oxidationsstufe (IV) und werden vorzugsweise in Alkoholen in heterogener Reaktionsumgebung oder in einer Chlorkohlenwasserstoff/Alkohol-Mischung in einer heterogenen Reaktionsumgebung synthetisiert.The catalysts contain salen ligands of the formula (III) and vanadium in the oxidation state (IV) and preferably in alcohols in a heterogeneous reaction environment or in a chlorinated hydrocarbon / alcohol mixture in a heterogeneous Reaction environment synthesized.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Vanadyl-Salen-Katalysator mit dem Aldehyd in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gemischt. Dabei werden 0.000005 bis 0.05 Äquivalente Katalysator, vorzugsweise 0.00005 bis 0.01 Äquivalente Katalysator, bezogen auf den Aldehyd eingesetzt. Sodann wird Wasser, eine wässrige Lösung einer Mineralsäure oder eine wässrige Lösung einer organischen Verbindung mit sauren funktionellen Gruppen zugesetzt. Das Verhältnis von organischem Lösungsmittel zu wässriger Phase beträgt 20 : 1 bis 1 : 20, bevorzugt 15 : 1 bis 1 : 15, insbesondere 8 : 1 bis 1 : 8.To carry out the method according to the invention becomes the vanadyl salen catalyst with the aldehyde in a suitable organic solvent mixed. 0.000005 to 0.05 equivalents of catalyst are preferred 0.00005 to 0.01 equivalents Catalyst, based on the aldehyde used. Then water becomes an aqueous solution a mineral acid or an aqueous one solution added to an organic compound with acidic functional groups. The relationship of organic solvent too watery Phase is 20: 1 to 1:20, preferably 15: 1 to 1:15, in particular 8: 1 to 1: 8.

Der pH-Wert der wässrigen Phase beträgt 1,5 bis 7, bevorzugt 2 bis 6, besonders bevorzugt 2,5 bis 5,5. Gegebenenfalls muss der pH-Wert mit einer Alkalisalz-Lösung auf einen Wert im Bereich von pH 1,5 bis 7, bevorzugt 2 bis 6, besonders bevorzugt 2,5 bis 5,5, eingestellt werden. Häufig wird dies durch die Zugabe von Alkalicyanid-Lösung oder von HCN erreicht.The pH of the aqueous phase is 1.5 to 7, preferably 2 to 6, particularly preferably 2.5 to 5.5. Possibly the pH with an alkali salt solution must be within the range from pH 1.5 to 7, preferably 2 to 6, particularly preferably 2.5 to 5.5 can be set. Frequently this is done by adding alkali cyanide solution or reached by HCN.

Anstelle der wässrigen Säure ist auch der Einsatz einer Pufferlösung, wie z.B. Phosphorsäure-Phosphat-Puffer, Essigsäure-Acetat-Puffer, Citronensäure-Citrat-Pufter oder Glutaminsäure-Glutamat-Puffer, die einen pH-Wert zwischen 1,5 und 7, bevorzugt 2 bis 6, besonders bevorzugt 2,5 bis 5,5, besitzt, möglich.Instead of the aqueous acid, the use of a Buffer solution such as. Phosphoric acid-phosphate buffer, Acetic acid-acetate buffer, Citric acid citrate buffer or glutamic acid glutamate buffer, which have a pH between 1.5 and 7, preferably 2 to 6, particularly preferably 2.5 to 5.5, is possible.

Man führt die Umsetzung, wie eingangs erwähnt, bei 0 bis 60°C, insbesondere bei 10 bis 50°C, bevorzugt bei 20 bis 40°C durch. In vielen Fällen hat es sich bewährt, die Reaktion bei Raumtemperatur ablaufen zu lassen.The implementation is carried out as at the beginning mentioned, at 0 to 60 ° C, especially at 10 to 50 ° C, preferably at 20 to 40 ° C. by. In many cases has it proven itself to let the reaction proceed at room temperature.

Der Aldehyd der Formel (I) wird in einer Konzentration von 0,1 bis 10,0, insbesondere 0,5 bis 5,0, bevorzugt 1,0 bis 4,5 mol Aldehyd/Liter der Reaktionsmischung zugesetzt. In einer Vielzahl von Fällen hat es sich bewährt die Umsetzung mit HCN oder der wässrigen Alkalicyanid-Lösung mit einer Aldehydkonzentration von 2,0 bis 4,0 mol/Liter durchzuführen.The aldehyde of the formula (I) is added to the reaction mixture in a concentration of 0.1 to 10.0, in particular 0.5 to 5.0, preferably 1.0 to 4.5 mol, of aldehyde. In a variety of cases, it has proven to perform the reaction with HCN or the aqueous alkali cyanide solution with an aldehyde concentration of 2.0 to 4.0 mol / liter.

Nach Beendigung der Umsetzung kann man – falls gewünscht – das optisch aktive Cyanhydrin aus der Reaktionsmischung isolieren und gegebenenfalls noch reinigen. Mit Toluol als Lösungsmittel kann man das optisch aktive Cyanhydrin z.B. in der Kälte, vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von -20°C bis 10°C, auskristallisieren.After completion of the implementation can one - if desired - optically Isolate active cyanohydrin from the reaction mixture and if necessary still clean. With toluene as a solvent can the optically active cyanohydrin e.g. in the cold, preferably crystallize at temperatures in the range from -20 ° C to 10 ° C.

Man kann aber auch das optisch aktive Cyanhydrin, gegebenenfalls in Form der Reaktionsmischung, beispielsweise durch saure Hydrolyse in die entsprechende optisch aktive α-Hydroxycarbonsäure überführen. Für die saure Hydrolyse verwendet man üblicherweise starke Mineralsäuren, wie konz. HCl oder wässrige Schwefelsäure. Gegebenenfalls ist vor der Hydrolyse des Cyanhydrins die wässrige Phase aus dem Reaktionsgemisch abzutrennen. Bei der Hydrolyse ist für eine gute Durchmischung der wässrigen Phase, in der die Säure enthalten ist, und der organischen Phase, in der sich das optisch aktive Cyanhydrin befindet, zu sorgen.But you can also optically active Cyanohydrin, optionally in the form of the reaction mixture, for example convert into the corresponding optically active α-hydroxycarboxylic acid by acidic hydrolysis. For the sour Hydrolysis is usually used strong mineral acids, how conc. HCl or aqueous sulfuric acid. Possibly is the aqueous phase from the reaction mixture before the hydrolysis of the cyanohydrin separate. In the hydrolysis is for a good mixing aqueous Phase in which the acid is included, and the organic phase in which the optically active cyanohydrin.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, überraschenderweise Aldehyde in einem flüssig-flüssig 2 Phasensystem mit hohen Umsätzen und guten ee-Werten in die optisch aktiven Cyanhydrine sowohl der (S)- als auch der (R)-Reihe zu überführen. Insbesondere lassen sich auch für z. B. enzymatische Verfahren besonders schwierige Substrate, wie in 2-Stellung substituierte Benzaldehyde, beispielsweise 2-Chlorbenzaldehyd, mit gutem Erfolg mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens wahlweise zu den entsprechenden optisch aktiven (S)- oder (R)-Cyanhydrinen umsetzen.Surprisingly, the method according to the invention makes it possible Aldehydes in a liquid-liquid 2-phase system with high sales and good ee values in the optically active cyanohydrins of both the (S) - as well as the (R) series. In particular can also be used for z. B. enzymatic processes particularly difficult substrates, such as benzaldehydes substituted in the 2-position, for example 2-chlorobenzaldehyde, optionally with good success using the method according to the invention implement the corresponding optically active (S) - or (R) -cyanohydrins.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung näher, ohne sie zu beschränken.Describe the examples below the invention closer, without restricting them.

Die ee-Werte der erhaltenen Cyanhydrine wurden nach Derivatisierung mit Acetanhydrid/Pyridin gaschromatographisch über eine β-Cyclodextrin-Säule bestimmt.The ee values of the cyanohydrins obtained were determined by gas chromatography on a β-cyclodextrin column after derivatization with acetic anhydride / pyridine.

Unter VO-Salen-Komplex wird in den nachfolgenden Beispielen ein Komplex hergestellt aus Salenliganden der Formel (III) und Vanadium in der Oxidationsstufe (IV), wie z. B. Vanadyl-(IV)-sulfat verstanden.VO Salen complex is used in the following examples a complex made from salen ligands of the formula (III) and vanadium in the oxidation state (IV), such as. B. understood vanadyl (IV) sulfate.

Herstellung der VO-Salen-Komplexe als Beispiel mit dem Salenliganden IIIamanufacturing the VO-salen complexes as an example with the salen ligand IIIa

(IIIa), R,R-Enantiomer, R = R' = tert-Butyl

(IIIa), R, R-enantiomer, R = R '= tert-butyl

Beispiel 1example 1

Synthese von VO-Salen-Komplex mit dem Salenliganden (IIIa):Synthesis of VO-Salen complex with the salen ligand (IIIa):

5,46 g (0.01 mol) (R,R)-2,2'-[1,2-Cyclohexandiyl)bis(nitrilomethylidyn)]bis[4,6-di-tert.butyl)-phenol] werden in 50 ml Ethanol vorgelegt und mit 1,14 g (0,0045 mol) Vanadylsulfat-Pentahydrat versetzt. Nach drei Stunden unter Rückfluss und vollständigem Umsatz (DC-Kontrolle) wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Dichlormethan aufgenommen und die Lösung mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach Phasentrennung, Trocknen der Lösung mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 5,0 g hellgrünes, amorphes Pulver (Ausbeute: 96 % der Theorie). Der vorliegende VaO-Salen-Komplex kann in Form des vorliegenden Rohprodukts oder, falls gewünscht, nach Reinigung durch Chromatographie eingesetzt werden.
Schmelzpunkt 208 °C (Zers.), [α]_D ²⁰= -300 (c = 0,01; CHCl₃), paramagnetisch.
IR (KBr), ν = 2950 (s), 2870 (m), 2350 (w), 2320 (w), 1610 (vs), 1550 (m), 1270 (s) [cm^–1]5.46 g (0.01 mol) of (R, R) -2,2 '- [1,2-cyclohexanediyl) bis (nitrilomethylidyn)] to [4,6-di-tert.butyl) phenol] are dissolved in 50 ml Submitted ethanol and mixed with 1.14 g (0.0045 mol) of vanadyl sulfate pentahydrate. After three hours under reflux and complete conversion (TLC control), the solvent is distilled off, the residue is taken up in 200 ml of dichloromethane and the solution is washed with 100 ml of water. After phase separation, drying the solution with sodium sulfate and distilling off the solvent, 5.0 g of light green, amorphous powder are obtained (yield: 96% of theory). The present VaO-Salen complex can be used in the form of the present crude product or, if desired, after purification by chromatography.
Melting point 208 ° C (dec.), [Α] _D ²⁰ = -300 (c = 0.01; CHCl ₃ ), paramagnetic.
IR (KBr), ν = 2950 (s), 2870 (m), 2350 (w), 2320 (w), 1610 (vs), 1550 (m), 1270 (s) [cm ^-1 ]

Umsetzung von Aldehyden I mit dem VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1Implementation of aldehydes I with the VO-Salen complex from Example 1

Beispiel 2Example 2

In einem Kolben mit Rührer, Innenthermometer, Rückflusskühler und Gaswäscher werden 150 ml Toluol vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,2 g (0,17 × 10^–3 mol) (R,R)-VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 und 31,8 g (0,3 mol) Benzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 69,6 g Phosphorsäure, 85 %ig zugegeben. Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 32,6 g KCN in 100 ml Wasser zugetropft. Durch Zugabe von 14,0 g NaOH (50 % in Wasser) wird das Reaktionsgemisch auf pH 4 eingestellt. Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz beträgt laut GC: 99 %; 78 ee für das (S)-Mandelsäurecyanhydrin.150 ml of toluene are placed in a flask equipped with a stirrer, internal thermometer, reflux condenser and gas scrubber. 0.2 g (0.17 × 10 ^-3 mol) of (R, R) -VO-Salen complex from Example 1 and 31.8 g (0.3 mol) of benzaldehyde (freshly distilled) added. Then 69.6 g of 85% phosphoric acid are added. A solution of 32.6 g of KCN in 100 ml of water is added dropwise with ice cooling. The reaction mixture is adjusted to pH 4 by adding 14.0 g of NaOH (50% in water). The dark green reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours. According to the GC, the conversion is 99%; 78 ee for the (S) -mandelic acid cyanohydrin.

Verseifung:saponification:

Vor Beginn der Cyanhydrin-Hydrolyse wird die wässrige Phase vom Reaktionsgemisch abgetrennt. Sodann werden 92,0 g konz. Salzsäure zugegeben, und die Hydrolysemischung wird für 6 Stunden unter starkem Rühren auf 60°C erwärmt.Before starting cyanohydrin hydrolysis becomes the watery Phase separated from the reaction mixture. Then 92.0 g of conc. hydrochloric acid added, and the hydrolysis mixture is stirred for 6 hours with vigorous stirring Heated to 60 ° C.

Anschließend fügt man 200 ml Wasser zu der Reaktionsmischung hinzu und trennt die organische Phase ab. Die wässrige Phase wird fünf mal mit je 100 ml DIPE extrahiert. Von den vereinigten organischen Phasen wird Diisopropylether durch Destillation abgetrennt. Aus dem zurückbleibenden Toluol kristallisiert (S)-Mandelsäure aus. Die Ausbeute beträgt 28,7 g (S)-Mandelsäure (63 % d. Th. bezüglich Benzaldehyd; 94 % ee).Then add 200 ml of water to the Add reaction mixture and separate the organic phase. The aqueous Phase turns five extracted with 100 ml of DIPE. From the combined organic phases diisopropyl ether is separated off by distillation. From the remaining Toluene crystallizes out (S) -mandelic acid. The yield is 28.7 g (S) -mandelic acid (63% of theory regarding benzaldehyde; 94% ee).

Beispiel 3Example 3

In einem Kolben mit Rührer, Innenthermometer, Rückflusskühler und Gaswäscher werden 150 ml Toluol vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,2 g (0,17 × 10^–3 mol) (R,R)-VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 und 31,8 g (0,3 mol) Benzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 15,0 g Phosphatpuffer, 0,1 molar, pH 4, und 12,6 g HCN (stabilisiert mit ca. 5 % Essigsäure) zugegeben. Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz beträgt laut GC: 99 %; 80 % ee für das (S)-Mandelsäurecyanhydrin.150 ml of toluene are placed in a flask equipped with a stirrer, internal thermometer, reflux condenser and gas scrubber. 0.2 g (0.17 × 10 ^-3 mol) of (R, R) -VO-Salen complex from Example 1 and 31.8 g (0.3 mol) of benzaldehyde (freshly distilled) added. Then 15.0 g of phosphate buffer, 0.1 molar, pH 4, and 12.6 g of HCN (stabilized with about 5% acetic acid) are added. The dark green reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours. According to the GC, the conversion is 99%; 80% ee for the (S) -mandelic acid cyanohydrin.

Verseifung:saponification:

Zu dem Reaktionsgemisch werden 92,0 g konz. Salzsäure zugegeben, und die Hydrolysemischung wird für 6 Stunden unter starkem Rühren auf 60 °C erwärmt. Anschließend fügt man 200 ml Wasser zu der Reaktionsmischung hinzu und trennt die organische Phase ab. Die wässrige Phase wird fünf mal mit je 100 ml DIPE extrahiert. Von den vereinigten organischen Phasen wird Diisopropylether durch Destillation abgetrennt. Aus dem zurückbleibenden Toluol kristallisiert (S)-Mandelsäure aus. Die Ausbeute beträgt 30,6 g (S)-Mandelsäure (65 % d. Th. bezüglich Benzaldehyd; 95 % ee).92.0 are added to the reaction mixture g conc. hydrochloric acid added, and the hydrolysis mixture is stirred for 6 hours with vigorous stirring Heated to 60 ° C. Then add 200 add ml of water to the reaction mixture and separate the organic Phase. The watery Phase turns five extracted with 100 ml of DIPE. From the united organic Phases, diisopropyl ether is separated off by distillation. Out the lagging Toluene crystallizes out (S) -mandelic acid. The yield is 30.6 g (S) -mandelic acid (65% of theory regarding benzaldehyde; 95% ee).

Beispiel 4Example 4

In einem Kolben mit Rührer, Innenthermometer, Rückflusskühler und Gaswäscher werden 150 ml Toluol vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,2 g (0,17 × 10^–3 mol) (R,R)-VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 und 42,5 g (0,3 mol) 2-Chlorbenzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 69,6 g Phosphorsäure, 85 %ig zugegeben. Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 32,6 g KCN in 100 ml Wasser zugetropft. Durch Zugabe von 14,7 g NaOH (50 % in Wasser) wird das Reaktionsgemisch auf pH 4 eingestellt. Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz beträgt laut GC: 98 %; 73 % ee für das (S)-2-Chlormandelsäurecyanhydrin.150 ml of toluene are placed in a flask equipped with a stirrer, internal thermometer, reflux condenser and gas scrubber. 0.2 g (0.17 × 10 ^-3 mol) of (R, R) -VO-Salen complex from Example 1 and 42.5 g (0.3 mol) of 2-chlorobenzaldehyde (freshly dist .) added. Then 69.6 g of 85% phosphoric acid are added. A solution of 32.6 g of KCN in 100 ml of water is added dropwise with ice cooling. The reaction mixture is adjusted to pH 4 by adding 14.7 g of NaOH (50% in water). The dark green reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours. According to the GC, the turnover is 98%; 73% ee for the (S) -2-chloromandelic acid cyanohydrin.

Verseifung:saponification:

Vor Beginn der Cyanhydrin-Hydrolyse wird die wässrige Phase vom Reaktionsgemisch abgetrennt. Sodann werden 92,0 g konz. Salzsäure zugegeben, und die Hydrolysemischung wird für 6 Stunden unter starkem Rühren auf 60 °C erwärmt.Before starting cyanohydrin hydrolysis becomes the watery Phase separated from the reaction mixture. Then 92.0 g of conc. hydrochloric acid added, and the hydrolysis mixture is stirred for 6 hours with vigorous stirring Heated to 60 ° C.

Anschließend fügt man 200 ml Wasser zu der Reaktionsmischung hinzu und trennt die organische Phase ab. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 100 ml DIPE extrahiert. Von den vereinigten organischen Phasen wird Diisopropylether durch Destillation abgetrennt. Aus dem zurückbleibenden Toluol kristallisiert (S)-2-Chlormandelsäure aus. Die Ausbeute beträgt 35,4 g (S)-2-Chlormandelsäure (60 d.Th. bezüglich 2-Chlorbenzaldehyd; 91 % ee).Then 200 ml of water are added to the reaction mixture and the organic phase is separated off. The aqueous phase is extracted twice with 100 ml of DIPE. Diisopropyl ether is separated from the combined organic phases by distillation. (S) -2-Chloromandelic acid crystallizes out of the remaining toluene. The yield is 35.4 g of (S) -2-chloromandelic acid (60% based on 2-chlorobenzaldehyde; 91% ee).

Beispiel 5Example 5

In einem Kolben mit Rührer, Innenthermometer, Rückflusskühler und Gaswäscher werden 150 ml Toluol vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,2 g (0,17 × 10^–3 mol) (R,R)-VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 und 42,5 g (0,3 mol) 2-Chlorbenzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 15,0 g Phosphatpuffer, 0,1 molar, pH 4, und 12,6 g HCN (stabilisiert mit ca. 5 % Essigsäure) zugegeben. Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz beträgt laut GC: 98 %; 76 % ee für das (S)-2-Chlormandelsäurecyanhydrin.150 ml of toluene are placed in a flask equipped with a stirrer, internal thermometer, reflux condenser and gas scrubber. 0.2 g (0.17 × 10 ^-3 mol) of (R, R) -VO-Salen complex from Example 1 and 42.5 g (0.3 mol) of 2-chlorobenzaldehyde (freshly dist .) added. Then 15.0 g of phosphate buffer, 0.1 molar, pH 4, and 12.6 g of HCN (stabilized with about 5% acetic acid) are added. The dark green reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours. According to the GC, the turnover is 98%; 76% ee for the (S) -2-chloromandelic acid cyanohydrin.

Verseifung:saponification:

Zu dem Reaktionsgemisch werden 92,0 g konz. Salzsäure zugegeben, und die Hydrolysemischung wird für 6 Stunden unter starkem Rühren auf 60°C erwärmt. Anschließend fügt man 200 ml Wasser zu der Reaktionsmischung hinzu und trennt die organische Phase ab. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 100 ml DIPE extrahiert. Von den vereinigten organischen Phasen wird Diisopropylether durch Destillation abgetrennt. Aus dem zurückbleibenden Toluol kristallisiert (S)-2-Chlormandelsäure aus. Die Ausbeute beträgt 36,6 g (S)-2-Chlormandelsäure (61 % d.Th. bezüglich 2-Chlorbenzaldehyd; 93 % ee).92.0 are added to the reaction mixture g conc. hydrochloric acid added, and the hydrolysis mixture is stirred for 6 hours with vigorous stirring Heated to 60 ° C. Then add 200 add ml of water to the reaction mixture and separate the organic Phase. The watery Phase is extracted twice with 100 ml of DIPE. From the united organic phases, diisopropyl ether is separated off by distillation. Out the lagging Toluene crystallizes out (S) -2-chloromandelic acid. The yield is 36.6 g (S) -2-chloromandelic acid (61% of theory regarding 2-chlorobenzaldehyde; 93% ee).

Beispiel 6Example 6

In einem Kolben mit Rührer, Innenthermometer, Rückflusskühler und Gaswäscher werden 75 ml Toluol vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,1 g (0,08 × 10^–3 mol) (R,R)-VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 und 21,5 g (0,15 mol) 2-Chlorbenzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 57,2 g Phosphorsäure, 85 %ig zugegeben. Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 26,3 g KCN in 100 ml Wasser zugetropft. Nach dem Ende der Zugabe beträgt der pH-Wert des Reaktionsgemischs 2,1. Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz beträgt laut GC: 98 %; 72 ee für das (S)-2-Chlormandelsäurecyanhydrin.75 ml of toluene are placed in a flask equipped with a stirrer, internal thermometer, reflux condenser and gas scrubber. 0.1 g (0.08 × 10 ^-3 mol) of (R, R) -VO-salen complex from Example 1 and 21.5 g (0.15 mol) of 2-chlorobenzaldehyde (freshly dist .) added. Then 57.2 g of 85% phosphoric acid are added. A solution of 26.3 g of KCN in 100 ml of water is added dropwise with ice cooling. After the end of the addition, the pH of the reaction mixture is 2.1. The dark green reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours. According to the GC, the turnover is 98%; 72 ee for the (S) -2-chloromandelic acid cyanohydrin.

Beispiel 7Example 7

In einem Kolben mit Rührer, Innenthermometer, Rückflusskühler und Gaswäscher werden 75 ml Toluol vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,1 g (0,08 × 10^–3 mol) (R,R)-VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 und 21,5 g (0,15 mol) 2-Chlorbenzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 45,0 g Salzsäure, 37 %ig zugegeben. Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 26,3 g KCN in 100 ml Wasser zugetropft. Durch Zugabe von 2,1 g NaOH (50 % in Wasser) wird das Reaktionsgemisch auf pH 3,0 eingestellt. Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz beträgt laut GC: 96 %; 68 % ee für das (S)-2-Chlormandelsäurecyanhydrin.75 ml of toluene are placed in a flask equipped with a stirrer, internal thermometer, reflux condenser and gas scrubber. 0.1 g (0.08 × 10 ^-3 mol) of (R, R) -VO-salen complex from Example 1 and 21.5 g (0.15 mol) of 2-chlorobenzaldehyde (freshly dist .) added. Then 45.0 g of 37% hydrochloric acid are added. A solution of 26.3 g of KCN in 100 ml of water is added dropwise with ice cooling. The reaction mixture is adjusted to pH 3.0 by adding 2.1 g of NaOH (50% in water). The dark green reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours. According to the GC, the turnover is 96%; 68% ee for the (S) -2-chloromandelic acid cyanohydrin.

Beispiele 8–9 wurden analog Beispiel 7 durchgeführt, entsprechend den Angaben in Tabelle 1.Examples 8-9 became analogous to example 7 carried out, according to the information in Table 1.

Tabelle 1:

Table 1:

Beispiel 10Example 10

In einem Kolben mit Rührer, Innenthermometer, Rückflusskühler und Gaswäscher werden 75 ml Toluol vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,2 g (0,17 × 10^–3 mol) (R,R)-VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 und 21,5 g (0,15 mol) 2-Chlorbenzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 25,0 g Citratpuffer, 0,1 molar, pH 4, und 10,1 g HCN (stabilisiert mit ca. 5 % Essigsäure) zugegeben. Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz beträgt laut GC: 100 %; 72 % ee für das (S)-2-Chlormandelsäurecyanhydrin.75 ml of toluene are placed in a flask equipped with a stirrer, internal thermometer, reflux condenser and gas scrubber. 0.2 g (0.17 × 10 ^-3 mol) of (R, R) -VO-salen complex from Example 1 and 21.5 g (0.15 mol) of 2-chlorobenzaldehyde (freshly dist .) added. Then 25.0 g of citrate buffer, 0.1 molar, pH 4, and 10.1 g HCN (stabilized with about 5% acetic acid) were added. The dark green reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours. According to the GC, the turnover is 100%; 72% ee for the (S) -2-chloromandelic acid cyanohydrin.

Beispiele 11–18 wurden analog Beispiel 10 durchgeführt, entsprechend den Angaben in Tabelle 2.Examples 11-18 became analogous to Example 10 performed according to the information in Table 2.

Tabelle 2:

Table 2:

Beispiel 19Example 19

In einem Kolben mit Rührer, Innenthermometer, Rückflusskühler und Gaswäscher werden 75 ml Dichlormethan vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,1 g (0,08 × 10^–3 mol) (R,R)-VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 und 21,5 g (0,15 mol) 2-Chlorbenzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 45,0 g Salzsäure, 37 %ig zugegeben. Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 26,3 g KCN in 100 ml Wasser zugetropft. Durch Zugabe von 2,2 g NaOH (50 % in Wasser) wird das Reaktionsgemisch auf pH 3,0 eingestellt. Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz beträgt laut GC: 99 %; 74 % ee für das (S)-2-Chlormandelsäurecyanhydrin.75 ml of dichloromethane are placed in a flask equipped with a stirrer, internal thermometer, reflux condenser and gas scrubber. 0.1 g (0.08 × 10 ^-3 mol) of (R, R) -VO-salen complex from Example 1 and 21.5 g (0.15 mol) of 2-chlorobenzaldehyde (freshly dist .) added. Then 45.0 g of 37% hydrochloric acid are added. A solution of 26.3 g of KCN in 100 ml of water is added dropwise with ice cooling. The reaction mixture is adjusted to pH 3.0 by adding 2.2 g of NaOH (50% in water). The dark green reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours. According to the GC, the conversion is 99%; 74% ee for the (S) -2-chloromandelic acid cyanohydrin.

Vergleichsbeispiel 20Comparative Example 20

In einem Kolben mit Rührer, Innenthermometer, Rückflusskühler und Gaswäscher werden 75 ml Toluol vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,1 g (0,08 × 10^–3 mol) (R,R)-VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 und 21,5 g (0,15 mol) 2-Chlorbenzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 52,1 g Salzsäure, 37 %ig, zugegeben. Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 26,3 g KCN in 100 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch besitzt pH 1,0 und ist blau gefärbt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz beträgt laut GC: 29 %; 56 % ee für das (S)-2-Chlormandelsäurecyanhydrin.75 ml of toluene are placed in a flask equipped with a stirrer, internal thermometer, reflux condenser and gas scrubber. 0.1 g (0.08 × 10 ^-3 mol) of (R, R) -VO-salen complex from Example 1 and 21.5 g (0.15 mol) of 2-chlorobenzaldehyde (freshly dist .) added. Then 52.1 g of 37% hydrochloric acid are added. A solution of 26.3 g of KCN in 100 ml of water is added dropwise with ice cooling. The reaction mixture has a pH of 1.0 and is colored blue. The reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours. According to the GC, the turnover is 29%; 56% ee for the (S) -2-chloromandelic acid cyanohydrin.

Vergleichsbeispiel 21Comparative Example 21

In einem Kolben mit Rührer, Innenthermometer, Rückflusskühler und Gaswäscher werden 75 ml Toluol vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,1 g (0,08 × 10^–3 mol) (R,R)-VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 und 21,5 g (0,15 mol) 2-Chlorbenzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 23,2 g Phosphorsäure, 85 %ig zugegeben. Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 26,3 g KCN in 100 ml Wasser zugetropft. Nach dem Ende der Zugabe beträgt der pH-Wert des Reaktionsgemischs 7,3. Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz beträgt laut GC: 100 %; 38 ee für das (S)-2-Chlormandelsäurecyanhydrin.75 ml of toluene are placed in a flask equipped with a stirrer, internal thermometer, reflux condenser and gas scrubber. 0.1 g (0.08 × 10 ^-3 mol) of (R, R) -VO-salen complex from Example 1 and 21.5 g (0.15 mol) of 2-chlorobenzaldehyde (freshly dist .) added. Then 23.2 g of 85% phosphoric acid are added. A solution of 26.3 g of KCN in 100 ml of water is added dropwise with ice cooling. After the addition has ended, the pH of the reaction mixture is 7.3. The dark green reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours. According to the GC, the turnover is 100%; 38 ee for the (S) -2-chloromandelic acid cyanohydrin.

Vergleichsbeispiel 22Comparative Example 22

In einem Kolben mit Rührer, Innenthermometer, Rückflusskühler und Gaswäscher werden 75 ml Toluol vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,2 g (0,17 × 10^–3 mol) (R,R)-VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 und 21,5 g (0,15 mol) 2-Chlorbenzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 25,0 g Salzsäure, 0,1 molar, pH 1, und 10,1 g HCN (stabilisiert mit ca. 5 % Essigsäure) zugegeben. Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz beträgt laut GC: 33 %; 24 % ee für das (S)-2-Chlormandelsäurecyanhydrin.75 ml of toluene are placed in a flask equipped with a stirrer, internal thermometer, reflux condenser and gas scrubber. 0.2 g (0.17 × 10 ^-3 mol) of (R, R) -VO-salen complex from Example 1 and 21.5 g (0.15 mol) of 2-chlorobenzaldehyde (freshly dist .) added. Then 25.0 g hydrochloric acid, 0.1 molar, pH 1, and 10.1 g HCN (stabilized with about 5% acetic acid) are added. The dark green reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours. According to the GC, the turnover is 33%; 24% ee for the (S) -2-chloromandelic acid cyanohydrin.

Vergleichsbeispiel 23Comparative Example 23

In einem Kolben mit Rührer, Innenthermometer, Rückflusskühler und Gaswäscher werden 75 ml Toluol vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,2 g (0,17 × 10^–3 mol) (R,R)-VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 und 21,5 g (0,15 mol) 2-Chlorbenzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 25,0 g Citratpuffer, 0,1 molar, pH 6, und 10,1 g HCN (stabilisiert mit ca. 5 % Essigsäure) zugegeben. Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz beträgt laut GC: 100 %; 63 % ee für das (S)-2-Chlormandelsäurecyanhydrin.75 ml of toluene are placed in a flask equipped with a stirrer, internal thermometer, reflux condenser and gas scrubber. 0.2 g (0.17 × 10 ^-3 mol) of (R, R) -VO-salen complex from Example 1 and 21.5 g (0.15 mol) of 2-chlorobenzaldehyde (freshly dist .) added. Then 25.0 g of citrate buffer, 0.1 molar, pH 6, and 10.1 g of HCN (stabilized with about 5% acetic acid) are added. The dark green reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours. According to the GC, the turnover is 100%; 63% ee for the (S) -2-chloromandelic acid cyanohydrin.

Claims

Process for the production of optically active cyanohydrins by reacting an aldehyde with a cyanide source in the presence of an optically active vanadyl catalyst of one salen ligand contains at a temperature in the range of 0 to 60 ° C, the reaction in one liquid-liquid 2-phase system, consisting of an organic solvent and an aqueous one Phase and the ratio Salenligand : Vanadium (IV) in the catalyst in the range from 1.4: 1 to 10: 1 lies.

A method according to claim 1, characterized in that cyanohydrins of formula (II),

where the optically active center * has the absolute configuration (R) or (S), R represents an optionally branched alkyl, alkenyl or alkynyl radical of chain length C ₁ to C ₂₀ or a radical of the formula (IIa)

wherein X, Y and Z are independently the same or different and are H, F, Cl, Br, I, OH, NH ₂ , O (C ₁ -C ₄ alkyl), OCOCH ₃ , NHCOCH ₃ , NO ₂ or C ₁ -C ₄ alkyl, by reacting an aldehyde of the formula (I)

where R has the meaning given above.

Process according to Claim 1 and / or 2, characterized in that an aldehyde of the formula (Ia)

used, where X, Y and Z have the meaning given above.

Method according to at least one of the preceding Expectations, characterized in that the cyanide source is pure hydrocyanic acid, with Acid stabilized cyanide or an aqueous one solution a metal cyanide is used.

Method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the organic solvent is a C ₁ -C ₁₀ aliphatic or C ₆ -C ₁₀ aromatic optionally halogenated hydrocarbon or an open-chain or cyclic aliphatic ether each having 1-5 carbon atoms per alkyl radical or 4th Is -5 carbon atoms per ring or mixtures thereof.

Method according to one or more of the preceding Expectations, characterized in that the concentration of acid in the aqueous Phase is 0 to 85%.

Method according to one or more of the preceding Expectations, characterized in that the pH of the aqueous phase is in the range of 1.5 to 7.

Method according to one or more of the preceding Expectations, characterized in that the volume ratio organic phase to aqueous Phase is in the range from 20: 1 to 1:20.

Method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the optically active vanadyl catalyst contains salen ligands of the general formula (III) and vanadium in the oxidation stage (IV), where R, R 'and R''independently of one another branched hydrogen or unbranched C ₁ -C ₁₀ alkyl radicals or a group O (C ₁ -C ₄ alkyl) or halogens or an aryl group or - (CH ₂ ) _m - with m = 1 to 8.

Method according to one or more of the preceding Expectations, characterized in that one equivalent of aldehyde 0.8 to 10 equivalents Source of cyanide.

Method according to one or more of the preceding Expectations, characterized in that 0.001005 to 0.05 per mole of aldehyde mol uses optically active vanadyl catalyst.

Method according to one or more of the preceding Expectations, characterized in that the aldehyde in a concentration from 0.1 to 10.0 mol of aldehyde / liter of the reaction mixture.