DE10255660A1 - New macrocycles useful for the treatment of cancer - Google Patents

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Abstract

Macrocycles (I) and their salt, solvate, hydrate or formulations are new. Macrocycles of formula (I) and their salt, solvate, hydrate or formulations are new. A = T; T = heteroalkyl, heterocycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl; U = H, halo, alkyl or T; G-E = formula (i), (ii), (iii), (iv) or optionally substituted phenyl ring; R1 = 1-4C alkyl, 2-4C alkenyl, 2-4C alkynyl or 3-4C cycloalkyl; V-W = a group of formula CH2CH or CH=C; X = O or a group of the formula NR2; R2 = H, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroarylalkyl; and either R3, R4 = H, 1-4C alkyl; or R3R4 = part of a cycloalkyl group with 3-4 ring atoms. Independent claims are also included for (1) a compound of formula (IVa), (IVb), (Va) and (Vb); and (2) use of (IVa), (IVb), (Va) and (Vb) in the synthesis of (I). PG = H or protecting groups.

Description

Epothilone ( DE 4138042 ) sind Naturstoffe mit außerordentlicher biologischer Wirkung, z.B. als Mitosehemmer, Mikrotubuli-modifizierende Agenzien, Cytotoxica oder Fungizide. Insbesondere verfügen sie über Paclitaxel-ähnliche Eigenschaften und übertreffen Paclitaxel (Taxol®) in einigen Tests noch an Aktivität. Einige Derivate befinden sich derzeit in klinischen Studien zur Behandlung von Krebsleiden (Nicolaou et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2014-2045; Flörsheimer et al. Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 951-968).Epothilones ( DE 4138042 ) are natural products with an extraordinary biological effect, e.g. as mitotic inhibitors, microtubule-modifying agents, cytotoxics or fungicides. In particular, they have paclitaxel-like properties and outperform paclitaxel (Taxol ® ) in some tests. Some derivatives are currently in clinical studies for the treatment of cancer (Nicolaou et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2014-2045; Flörsheimer et al. Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 951-968 ).

Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue Epothilonartige Derivate bereitzustellen, die ein besseres Profil bezüglich ihres präklinischen und klinischen Entwicklungspotentials aufweisen.The aim of the present invention was it to provide new epothilone-like derivatives that have a better profile in terms of their preclinical and have clinical development potential.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

Figure 00010001
worin
A ein Heteroalkyl-, ein Heterocycloalkyl-, ein Heteroalkylcycloalkyl-, ein Heteroaryl- oder ein Heteroarylalkylrest ist,
U ein Heteroalkyl-, ein Heterocycloalkyl-, ein Heteroalkylcycloalkyl-, ein Heteroaryl- oder ein Heteroarylalkylrest ist,
G-E aus folgenden Gruppen ausgewählt ist,
Figure 00020001
oder Teil eines gegebenenfalls substituierten Phenylrings ist,
R1 eine C1-C4-Alkyl- oder eine C3-C4-Cycloalkylgruppe ist,
V-W eine Gruppe der Formel CH2CH oder CH=C ist,
X ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel NR2 ist, wobei R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist und
Y eine Gruppe der Formel CR3R4 ist, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe oder zusammen Teil einer Cycloalkylgruppe mit 3 oder 4 Ringatomen sind,
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben, wobei Verbindungen ausgenommen sind, bei denen V-W eine Gruppe der Formel CH2CH ist, Y gleichzeitig eine Gruppe der Formel C(CH3)2 ist, X gleichzeitig ein Sauerstoffatom ist, G-E gleichzeitig aus folgenden Gruppen ausgewählt ist
Figure 00030001
und U gleichzeitig ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl oder eine C1-C6-Alkenylgruppe ist.The present invention relates to compounds of the general formula (I):
Figure 00010001
wherein
A is a heteroalkyl, a heterocycloalkyl, a heteroalkylcycloalkyl, a heteroaryl or a heteroarylalkyl radical,
U is a heteroalkyl, a heterocycloalkyl, a heteroalkylcycloalkyl, a heteroaryl or a heteroarylalkyl radical,
GE is selected from the following groups
Figure 00020001
or is part of an optionally substituted phenyl ring,
R 1 is a C 1 -C 4 alkyl or a C 3 -C 4 cycloalkyl group,
VW is a group of the formula CH 2 CH or CH = C,
X is an oxygen atom or a group of the formula NR 2 , where R 2 is a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl - or is a heteroaralkyl radical and
Y is a group of the formula CR 3 R 4 , where R 3 and R 4 are independently a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or together part of a cycloalkyl group with 3 or 4 ring atoms,
or a pharmacologically acceptable salt, solvate, hydrate or a pharmacologically acceptable formulation thereof, except for compounds in which VW is a group of the formula CH 2 CH, Y is simultaneously a group of the formula C (CH 3 ) 2 , X at the same time Is oxygen atom, GE is selected simultaneously from the following groups
Figure 00030001
and U is simultaneously a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl or a C 1 -C 6 alkenyl group.

Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, n-Octyl-, Allyl-, Isoprepyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe.The term alkyl refers to a saturated, straight-chain or branched hydrocarbon group, the 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, especially preferably has 1 to 6 carbon atoms, e.g. the methyl, ethyl, Isopropyl, isobutyl, tert-butyl, n-hexyl, 2,2-dimethylbutyl, n-octyl, allyl, isoprepyl or hex-2-enyl group.

Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. die Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe.The terms alkenyl and alkynyl refer refer to at least partially unsaturated, straight-chain or branched Hydrocarbon groups containing 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms, particularly preferably 2 to 6 carbon atoms have, e.g. B. the allyl, acetylenyl, propargyl, isoprenyl or hex-2-enyl group.

Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-, Bor- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), z.B. eine Alkyloxy-Gruppe wie z.B. Methoxy oder Ethoxy, oder eine Methoxymethyl-, Nitril-, Methylcarboxyalkylester- oder 2,3-Dioxyethyl-Gruppe. Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acyloxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkylester z.B. Methyl-carboxyalkylester, Carboxyalkylamid, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonyloxy.The term heteroalkyl refers to an alkyl, an alkenyl or an alkynyl group in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms have been replaced by an oxygen, nitrogen, phosphorus, boron or sulfur atom (preferably oxygen, sulfur or nitrogen), for example an alkyloxy group such as methoxy or ethoxy, or a methoxymethyl, nitrile, methyl carboxyalkyl ester or 2,3-dioxyethyl group. The term heteroalkyl also refers to a carboxylic acid or a group derived from a carboxylic acid, such as. B. acyl, acyloxy, carboxyalkyl, carboxyalkyl esters, for example methyl carboxyalkyl ester, carboxyalkylamide, alkoxycarbonyl or alkoxycarbonyloxy.

Der Ausdruck Cycloalkyl bzw. Cyclo- bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, z.B. die Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Tetralin- oder Cyclohex-2-enyl-Gruppe.The expression cycloalkyl or cyclo- refers to a saturated or partially unsaturated cyclic group which has one or more rings which a framework form which have 3 to 14 carbon atoms, preferably 3 to 10 Contains carbon atoms, e.g. the cyclopropyl, cyclohexyl, tetralin or cyclohex-2-enyl group.

Der Ausdruck Heterocycloalkyl bzw. Heterocyclo- bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind und kann beispielsweise für die Piperidin-, Morpholin-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydrothiophen-, N-Methylpiperazin- oder N-Phenylpiperazin-Gruppe stehen.The expression heterocycloalkyl or Heterocyclo refers to a cycloalkyl group as defined above, in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms through an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom are replaced and can be used, for example, for the piperidine, morpholine, Tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, N-methylpiperazine or N-phenylpiperazine group.

Die Ausdrücke Alkylcycloalkyl bzw. Heteroalkylcycloalkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitonen sowohl Cycloalkyl- bzw. Heterocycloalkyl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkylgruppen enthalten.The terms alkylcycloalkyl or heteroalkylcycloalkyl refer to groups that correspond to the above definitions both cycloalkyl and heterocycloalkyl as well as alkyl, alkenyl, Contain alkynyl and / or heteroalkyl groups.

Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält z.B. eine Phenyl-, Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl-, 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.The expression aryl or ar relates an aromatic group that has one or more rings, and through a scaffold is formed, the 5 to 14 carbon atoms, preferably 5 or Contains 6 to 10 carbon atoms e.g. a phenyl, naphthyl, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl, 2-, 3- or 4-ethoxyphenyl, 4-carboxyphenylalkyl or 4-hydroxyphenyl group.

Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine Aryl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind, z.B. die 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Thiophen- und Isochinolinyl-Gruppe.The term heteroaryl refers to an aryl group, in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms through an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom are replaced, e.g. the 4-pyridyl, 2-imidazolyl, 3-pyrazolyl, Oxazolyl, thiazolyl, thiophene and isoquinolinyl group.

Die Ausdrücke Aralkyl bzw. Heteroaralkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocycloalkylgruppen enthalten, z.B. die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3-Ethylindolyl- oder 4-Methylpyridino-Gruppe.The terms aralkyl or heteroaralkyl refer to groups according to the definitions above both aryl and heteroaryl as well as alkyl, alkenyl and alkynyl and / or contain heteroalkyl and / or cycloalkyl and / or heterocycloalkyl groups, e.g. the tetrahydroisoquinolinyl, benzyl, 2- or 3-ethylindolyl or 4-methylpyridino group.

Die Ausdrücke Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl sowie "gegebenenfalls substituiert" beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2 oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Diese Ausdrücke beziehen sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.The terms alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl and heteroaralkyl and “optionally substituted” also refer to groups in which one or more hydrogen atoms of such groups are represented by fluorine, chlorine, bromine or Iodine atoms or OH, SH, NH 2 or NO 2 groups are replaced. These terms also refer to groups substituted with unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl groups.

Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Gemische davon umfasst.Compounds of formula (I) can be based on contain one or more centers of chirality during their substitution. The present The invention therefore encompasses both all pure enantiomers and all pure diastereomers, as well as their mixtures in any mixing ratio. Furthermore are all cis / trans isomers of the present invention of the compounds of the general formula (I) and mixtures thereof includes.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wobei A eine Gruppe der Formel -C(CH3)=CHR5 oder -CH=CHR5 ist, wobei R5 ein Heteroaryl- oder ein Heteroarylalkylrest ist.Preferred compounds of the formula (I) are those in which A is a group of the formula -C (CH 3 ) = CHR 5 or -CH = CHR 5 , where R 5 is a heteroaryl or a heteroarylalkyl radical.

Des weiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wobei A die allgemeine Formel (II) oder (III) aufweist:

Figure 00060001
wobei Q ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel NR7 ist, wobei R7 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine C1-C4-Heteroalkylgruppe ist, z ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe ist und R6 eine Gruppe der Formel OR8 oder NHRB, eine Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl- oder eine Heteroalkylgruppe (bevorzugt eine Gruppe der Formel CH2OR8 oder CH2NHR8) ist, wobei R8 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine C1-C4-Heteroalkylgruppe (bevorzugt ein Wasserstoffatom) ist.Also preferred are compounds of formula (I) wherein A has the general formula (II) or (III):
Figure 00060001
wherein Q is a sulfur atom, an oxygen atom or a group of the formula NR 7 , where R 7 is a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a C 1 -C 4 heteroalkyl group, z is a nitrogen atom or a CH group and R 6 is a group of the formula OR 8 or NHR B , an alkyl, alkenyl, alkynyl or a heteroalkyl group (preferably a group of the formula CH 2 OR 8 or CH 2 NHR 8 ), where R 8 is a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a C 1 -C 4 heteroalkyl group (preferably a hydrogen atom).

Besonders bevorzugt ist z eine CH-Gruppe.Z is particularly preferably a CH group.

Wiederum bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wobei Q ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom ist.Compounds are again preferred of formula (I) wherein Q is a sulfur atom or an oxygen atom is.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wobei R6 eine Gruppe der Formel CH3, CH2OH oder CH2NH2 ist.Compounds of the formula (I) in which R 6 is a group of the formula CH 3 , CH 2 OH or CH 2 NH 2 are particularly preferred.

Weiter bevorzugt ist R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe.R 2 is more preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.

Des weiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wobei X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe ist.Also preferred are compounds of formula (I) wherein X is an oxygen atom or a NH group.

Ausserdem ist R1 bevorzugt eine Methyl oder eine Ethylgruppe; besonders bevorzugt eine Methylgruppe.In addition, R 1 is preferably a methyl or an ethyl group; particularly preferably a methyl group.

Wiederum bevorzugt ist Y eine Gruppe der Formel C(CH3)2.Y is again a group of the formula C (CH 3 ) 2 .

Des weiteren bevorzugt ist U eine Gruppe der Formel COOH oder ein Wasserstoffatom; besonders bevorzugt ist U ein Wasserstoffatom.U is furthermore preferably one Group of the formula COOH or a hydrogen atom; particularly preferred U is a hydrogen atom.

Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze (oder Mischsalze) von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Salicylsäure. Verbindungen der Formel (I) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z.B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftreten. Wenn die Verbindungen der Formel (I) asymmetrische C-Atome enthalten, können sie entweder als achirale Verbindungen, Diastereomeren-Gemische, Gemische von Enantiomeren oder als optisch reine Verbindungen vorliegen. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Gemische davon umfasst.Examples of pharmacologically acceptable Salts of the compounds of formula (I) are salts (or mixed salts) of physiologically acceptable mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and Phosphoric acid or Salts of organic acids like methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Lactic acid, Acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid and Salicylic acid. Compounds of formula (I) can be solvated, especially hydrated. The hydration can e.g. while the manufacturing process or as a result of the hygroscopic nature the initially anhydrous compounds of formula (I) occur. If the connections of the formula (I) contain asymmetric carbon atoms, they can either as achiral compounds, diastereomer mixtures, mixtures of Enantiomers or as optically pure compounds. Of all cis / trans isomers are also from the present invention the present compounds of general formula (I) and mixtures of which includes.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.The pharmaceutical compositions according to the present Invention contain at least one compound of formula (I) as Active ingredient and optional carrier and / or adjuvants.

Die Pro-Drugs (siehe z. B. R. B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, Kapitel 8, S. 361ff), die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z.B. einer Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie z.B. einer Ethoxy-, Benzyloxy-, Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe.The pro-drugs (see e.g. R. B. Silverman, Medicinal Chemistry, VCH Weinheim, 1995, Chapter 8, pp. 361ff), which are also the subject of the present invention from a compound of formula (I) and at least one pharmacologically acceptable protecting group that split off under physiological conditions e.g. an alkoxy, aralkyloxy, acyl or acyloxy group, e.g. one Ethoxy, benzyloxy, acetyl or acetyloxy group.

Die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I), ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung.The therapeutic use of the Compounds of formula (I), their pharmacologically acceptable salts or solvates and hydrates as well as formulations and pharmaceutical Compositions are also within the scope of the present invention.

Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden: oral, z.B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z.B. als injizierbare Lösung; rektal als Suppositorien; durch Inhalation, z.B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z.B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl. Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff, Edelgase und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien enthalten.Even the use of these active ingredients for the manufacture of medicines for the treatment of cancer is the subject of the present invention. Generally will Compounds of formula (I) using the known and acceptable Modes, either individually or in combination with any one administered other therapeutic agents. Such therapeutic useful Funds can on administered in one of the following ways: orally, e.g. as coated tablets, coated Tablets, pills, semi-solids, soft or hard capsules, solutions, Emulsions or suspensions; parenterally, e.g. as an injectable Solution; rectally as suppositories; by inhalation, e.g. as a powder formulation or spray, transdermally or intranasally. To make such Tablets, pills, semi-solids, coated tablets, coated tablets and hard gelatin capsules can be the therapeutically usable product with pharmacologically inert, inorganic or organic drug carriers be mixed, e.g. with lactose, sucrose, glucose, gelatin, Malt, silica gel, starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts, dry skimmed milk and the like. For the manufacture of soft capsules, drug carriers can be used such as. vegetable oils, Use petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat, polyols. For the production of liquid solutions and syrups, drug carriers such as e.g. Water, Alcohols, aqueous saline, aqueous dextrose, Polyols, glycerin, vegetable oils, Use petroleum, animal or synthetic oils. For suppositories you can use drug carriers such as. vegetable oils, Petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat and polyols use. For Aerosol formulations can be compressed gases for this Are suitable, e.g. Oxygen, nitrogen, noble gases and Use carbon dioxide. The pharmaceutically usable agents can also Additives for preservation, stabilization, emulsifiers, sweeteners, Flavorings, salts for change of osmotic pressure, buffers, coating additives and antioxidants contain.

Kombinationen mit anderen therapeutischen Mitteln können weitere Wirkstoffe beinhalten, die gewöhnlich zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden.Combinations with other therapeutic Can average include other active ingredients that are commonly used to treat cancer be used.

Zur Behandlung von Krebserkrankungen kann die Dosis der erfindungsgemäßen biologisch aktiven Verbindung innerhalb breiter Grenzen variieren und kann auf den individuellen Bedarf eingestellt werden. Im allgemeinen ist eine Dosis von 1 μg bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag geeignet, wobei eine bevorzugte Dosis 10 μg bis 25 mg/kg pro Tag ist. In geeigneten Fällen kann die Dosis auch unter oder über den oben angegebenen Werten liegen.For the treatment of cancer can the dose of the invention biologically active connection can vary within wide limits can be adjusted to individual needs. In general is a dose of 1 μg up to 100 mg / kg body weight suitable per day, with a preferred dose of 10 μg to 25 mg / kg per day. In suitable cases, the dose can also be below or about the values given above.

Claims (12)

Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
Figure 00110001
worin A ein Heteroalkyl-, ein Heterocycloalkyl-, ein Heteroalkylcycloalkyl-, ein Heteroaryl- oder ein Heteroarylalkylrest ist, U ein Heteroalkyl-, ein Heterocycloalkyl-, ein Heteroalkylcycloalkyl-, ein Heteroaryl- oder ein Heteroarylalkylrest ist, G-E aus folgenden Gruppen ausgewählt ist,
Figure 00110002
oder Teil eines gegebenenfalls substituierten Phenylrings ist, R1 eine C1-C4-Alkyl- oder eine C3-C4-Cycloalkylgruppe ist, V-W eine Gruppe der Formel CH2CH oder CH=C ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel NR2 ist, wobei R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist und Y eine Gruppe der Formel CR3R4 ist, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe oder zusammen Teil einer Cycloalkylgruppe mit 3 oder 4 Ringatomen sind, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben, wobei Verbindungen ausgenommen sind, bei denen V-W eine Gruppe der Formel CH2CH ist, Y gleichzeitig ein Sauerstoffatom ist, G-E gleichzeitig aus folgenden Gruppen ausgewählt ist
Figure 00120001
und U gleichzeitig ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl oder eine C1-C6-Alkenylgruppe ist.Compounds of the general formula (I):
Figure 00110001
where A is a heteroalkyl, a heterocycloalkyl, a heteroalkylcycloalkyl, a heteroaryl or a heteroarylalkyl radical, U is a heteroalkyl, a heterocycloalkyl, a heteroalkylcycloalkyl, a heteroaryl or a heteroarylalkyl radical, GE is selected from the following groups
Figure 00110002
or is part of an optionally substituted phenyl ring, R 1 is a C 1 -C 4 alkyl or a C 3 -C 4 cycloalkyl group, VW is a group of the formula CH 2 CH or CH = C, X is an oxygen atom or a group of the formula NR 2 , where R 2 is a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical and Y is a group of the formula CR 3 R 4 , where R 3 and R 4 are independently a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or together part of a cycloalkyl group with 3 or 4 ring atoms, or a pharmacologically acceptable salt, solvate, Hydrate or a pharmacologically acceptable formulation thereof, with the exception of compounds in which VW is a group of the formula CH 2 CH, Y is simultaneously an oxygen atom, GE is simultaneously selected from the following groups
Figure 00120001
and U is simultaneously a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl or a C 1 -C 6 alkenyl group. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A eine Gruppe der Formel -C(CH3)=CHR5 oder -CH=CHR5 ist, wobei R5 ein Heteroaryl- oder ein Heteroarylalkylrest ist.Compounds according to claim 1, wherein A is a group of the formula -C (CH 3 ) = CHR 5 or -CH = CHR 5 , wherein R 5 is a heteroaryl or a heteroarylalkyl radical. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A die allgemeine Formel (II) oder (III) aufweist:
Figure 00130001
worin Q ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel NR7 ist, wobei R7 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine C1-C4-Heteroalkylgruppe ist, z ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe ist und R6 eine Gruppe der Formel OR8 oder NHR8, eine Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl- oder eine Heteroalkylgruppe ist, wobei R8 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine C1-C4-Heteroalkylgruppe ist.Compounds according to claim 1, wherein A has the general formula (II) or (III):
Figure 00130001
wherein Q is a sulfur atom, an oxygen atom or a group of the formula NR 7 , where R 7 is a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a C 1 -C 4 heteroalkyl group, z is a nitrogen atom or a CH group and R 6 is a group of the formula OR 8 or NHR 8 , an alkyl, alkenyl, alkynyl or a heteroalkyl group, where R 8 is a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a C 1 -C 4 heteroalkyl group , Verbindungen nach Anspruch 3, wobei z eine CH-Gruppe ist.Compounds according to claim 3, wherein z is a CH group is. Verbindungen nach Anspruch 3 oder 4, wobei Q ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom ist.Compounds according to claim 3 or 4, wherein Q is a Is sulfur atom or an oxygen atom. Verbindungen nach einem der Ansprüche 3 bis 5, wobei R6 eine Gruppe der Formel CH3, CH2OH oder CH2NH2 ist.Compounds according to any one of claims 3 to 5, wherein R 6 is a group of the formula CH 3 , CH 2 OH or Is CH 2 NH 2 . Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei U ein Wasserstoffatom oder eine COOH-Gruppe ist.Compounds according to any one of claims 1 to 6, wherein U is a hydrogen atom or is a COOH group. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe ist.Compounds according to any one of claims 1 to 6, wherein X is an oxygen atom or is an NH group. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R1 eine Methylgruppe ist.Compounds according to any one of claims 1 to 8, wherein R 1 is a methyl group. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei Y eine Gruppe der Formel C(CH3)2 ist.Compounds according to any one of claims 1 to 9, wherein Y is a group of the formula C (CH 3 ) 2 . Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvanzien enthalten.Pharmaceutical composition containing a compound according to one of the claims 1 to 10 and optional carriers and / or contain adjuvants. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Behandlung von Krebserkrankungen.Use of a compound or a pharmaceutical A composition according to any one of claims 1 to 11 for treatment of cancers.
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