DE10253664A1 - Marker substances and their use in diagnostic procedures - Google Patents

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Abstract

The invention relates to a diagnostic method and to marker substances which enable manipulations in endogenic marking to be detected and thus prevented. According to the invention, a metabolizable substance is added to non-metabolizable marker substances, said metabolizable substance revealing a manipulation when detected in excreta.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Markersubstanzen und ihre Verwendung in Diagnoseverfahren.The present invention relates on marker substances and their use in diagnostic procedures.

Zur Therapie drogensüchtiger Patienten sind die sog. Methadon- und Heroinprogramme eingeführt worden. Den an ihnen teilnehmenden Probanden ist der Konsum anderer illegaler Drogen bzw. Betäubungsmittel untersagt, strenge Kontrollen des sog. Beigebrauchs im Urin sind gesetzlich vorgeschrieben. Vor allem der Beigebrauch von Opiaten und Cocain muss zur Abschätzung des Substitutionsbedarfes bekannt sein [S.T. Chermack et al., Drug Alcohol Depend 59 (2000) 43–49]. Ständiger Beigebrauch gefährdet das Behandlungsziel der völligen Drogenabstinenz, welches Vermeidung akuter Entzugssymptomatik, Verhinderung opiatassoziierter Todesfälle, Reduzierung des Infektionsrisikos mit HI- und Hepatitisviren, Schutz der Bevölkerung vor Beschaffungskriminalität, Resozialisierung und berufliche Reintegration beinhaltet. Vor allem wegen der steigenden Zahl methadonassoziierter Todesfälle [Die Beauftragte der Bundesregierung. Sucht- und Drogenbericht 2001. Bundesministerium für Familie und Gesundheit, Berlin, April 2002] kann nachgewiesener häufiger Beigebrauch zum gesetzlich vorgeschriebenen Ausschluss aus dem jeweiligen Substitutionsprogramm führen [Bundesausschuß der Ärzte und Krankenkassen: Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen zur substitutionsgestützten Behandlung Opiatabhängiger. Köln, 1999]. Daher besteht seitens der Drogensüchtigen ein großes Interesse, falsch-negative Resultate bei der Drogenanalytik im Urin zu erzielen. Üblicherweise lässt sich das durch exzessives Trinken zwecks starker Verdünnung des Urins, durch Zumischung präanalytischer Störsubstanzen mit hohem Verfälschungspotential [S.L. Mikkelsen et al., Clin. Chem. 34 (1988) 2333–2336] oder durch Austausch des eigenen Urins gegen einen käuflich erwerbbaren methadonhaltigen aber drogenfreien erreichen. Jedes neue Drogennachweisverfahren wird sofort durch Gegenmaßnahmen aus der Drogenscene konterkariert. Der Wettstreit zwischen Scene und Analytik läßt sich durch einschlägige Publikationen in Zeitschriften wie "High Times" belegen und verfolgen. Eine Aufgabe der Drogenanalytik besteht darin, diese mit Ideenreichtum und hohem Wissenstand durchgeführten Verfälschungen und Täuschungsmanöver zu erkennen und möglicherweise unwirksam zu machen.For the therapy of drug addicts The so-called methadone and heroin programs have been introduced to patients. The subjects taking part in them are more illegal in consuming others Drugs or narcotics strict controls on what is called urine use are prohibited required by law. Above all, the use of opiates and cocaine needs to be assessed be aware of the need for substitution [S.T. Chermack et al., Drug Alcohol Depend 59 (2000) 43-49]. permanent Use at risk the treatment goal of complete Abstinence from drugs, which prevents acute withdrawal symptoms, prevention opiate associated deaths, Reduction of the risk of infection with HI and hepatitis viruses, protection the population from procurement crime, Resocialization and professional reintegration included. Especially because of the increasing number of deaths associated with methadone [The Commissioner the federal government. Addiction and Drugs Report 2001. Federal Ministry for family und Gesundheit, Berlin, April 2002] can be proven frequent use for the legally required exclusion from the respective substitution program to lead [Federal Committee of Doctors and Health insurance: guidelines of the Federal Committee of Doctors and Health insurance companies for substitution-based treatment of opiate addicts. Cologne, 1999]. Therefore, drug addicts are very interested, false-negative To achieve results in urine drug analysis. Usually let yourself by drinking excessively in order to dilute the urine, by admixing it preanalytical interfering substances with high adulteration potential [S.L. Mikkelsen et al., Clin. Chem. 34 (1988) 2333-2336] or by exchange of your own urine for sale reach obtainable but drug-free methadone. each new drug detection process will immediately take countermeasures counteracted from the drug scene. The competition between scene and analytics can be through relevant Document and track publications in magazines such as "High Times". A task Drug analysis consists of this with a wealth of ideas and high State of knowledge falsifications and to detect deception and possibly to render ineffective.

DE 101 12470 A1 beschreibt ein Verfahren der endogenen Markierung von Säugetieren, das die eindeutige Zuordnung einer Körperflüssigkeit, eines Sekretes, einer Gewebeprobe oder eines Exkrementes zu einem Individuum ermöglichen soll. Es besteht in der oralen oder parenteralen Gabe von nur geringfügig bzw. nicht metabolisierbaren Substanzen und deren anschließenden analytischen Nachweis als solche oder in Form ihrer Metaboliten in oben genannten Probenmaterialien. Dieses Konzept hat sich bereits in der klinischen Routine mit Polyethylenglycol (PEG) – Markern zur Überwachung drogenabhängiger Probanden unter Methadonsubstitutionstherapie gut bewährt. Die Probanden trinken 100 ml der mit Markersubstanzen versetzten Methadontrinklösung und liefern nach einer Wartezeit von 30 bis 60 Minuten ihren Urin ab. Dieser wird zentrifugiert und mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie auf Nucleosil C18, 3 μm, 125 mm × 4,6 mm ID mit einem Methanol – Wasser Gemisch (44%/56%) bei einer Fließgeschwindigkeit von 0.5 ml/min analysiert. Die Probenvorbereitung erfolgt automatisch online mittels column – switching auf Nucleosil C18 5 μm, 60 mm × 4.6 mm ID, die Charakterisierung der Macker im Eluat mittels Brechungsindex – Detektion (RID). DE 101 12470 A1 describes a method of endogenous labeling of mammals which is intended to enable the unambiguous assignment of a body fluid, a secretion, a tissue sample or an excrement to an individual. It consists in the oral or parenteral administration of only slightly or non-metabolizable substances and their subsequent analytical detection as such or in the form of their metabolites in the sample materials mentioned above. This concept has already proven itself in the clinical routine with polyethylene glycol (PEG) markers for monitoring drug-dependent subjects under methadone substitution therapy. The test subjects drink 100 ml of the methadone drinking solution containing the marker substances and deliver their urine after a waiting period of 30 to 60 minutes. This is centrifuged and analyzed by means of high-performance liquid chromatography on Nucleosil C18, 3 μm, 125 mm × 4.6 mm ID with a methanol-water mixture (44% / 56%) at a flow rate of 0.5 ml / min. The sample preparation is carried out automatically online using column switching on Nucleosil C18 5 μm, 60 mm × 4.6 mm ID, the characterization of the markers in the eluate using refractive index detection (RID).

Auch dieses Verfahren der endogenen Markierung ist manipulationsanfällig. Es wird von den Probanden der Methadonambulanzen unwirksam gemacht, indem diese Reste der Trinklösung in drogenfreien Urin spucken bzw. einen im Mund mit Trinklösung getränkten Wattebausch in beigebrauchsfreien Urin ausdrücken.This method of endogenous Marking is susceptible to manipulation. It is rendered ineffective by the methadone outpatients, by removing these remains of the drinking solution spit in drug-free urine or a cotton ball soaked in the mouth with drinking solution Express in non-use urine.

Hier setzt die Erfindung ein. Es liegt dementsprechend der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Diagnoseverfahren und hierfür eingesetzte Markersubstanzen bereitzustellen, durch welche sich Manipulationen im Rahmen der endogenen Markierung aufdecken lassen. Sie sollen vorteilhaft keine zusätzliche Belastung der Probanden darstellen und darüber hinaus keine zusätzlichen Material- und Personalkosten verursachen.This is where the invention comes in. It Accordingly, the object of the invention is a diagnostic method and for this to provide marker substances used, through which Have any manipulations in the context of the endogenous marking revealed. They are said to be advantageously no additional Represent strain on the test subjects and no additional Cause material and personnel costs.

Gelöst wird diese Aufgabe durch das Diagnoseverfahren gemäß Anspruch 1 sowie die in den Unteransprüchen angegebenen Markersubstanzen.This task is solved by the diagnostic method according to claim 1 and those in the subclaims specified marker substances.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, bei welchem einem Probanden eine Markersubstanz zugeführt wird, die in einer Körperausscheidung diagnostizierbar ist, wird der dem Probanden zugeführten Substanz zusätzlich eine metabolisierbare Substanz beigegeben.In the method according to the invention, in which a subject is supplied with a marker substance, that in a body excretion is diagnosable, the substance supplied to the test subject additionally added a metabolizable substance.

Die dem Probanden zusätzlich zugeführten Markersubstanzen metabolisieren im Körper, so daß sie in den Körperausscheidungen, wie Urin, nicht mehr vorhanden sind. Bei einem Versuch des Probanden, durch Spucken in den Urin die Zuordnung zu manipulieren, läßt sich die Markersubstanz dort nachweisen, so daß sich eine Manipulation sicher verhindern läßt. Aus diesem Grunde ist der Term „Spuckmarker" eine treffende Charakterisierung.The marker substances additionally supplied to the subject metabolize in the body, so that you in the body excretions, like urine, are no longer present. When the subject tries, You can manipulate the assignment by spitting in the urine detect the marker substance there, so that manipulation can be reliably prevented leaves. Out for this reason the term "spit marker" is an appropriate characterization.

Wenn also der Trinklösung metabolisierbane Substanzen als Spuckmarker zugemischt werden, die üblicherweise in Urinen nicht vorhanden sind, läßt deren Nachweis dort ein Täuschungsmanöver sicher erkennen.So when the drinking solution is mixed with metabolizable substances as spit markers that are usually not present in urines, leaves whose proof there can be reliably recognized a deception.

Zwar erwähnt die DE 101 12 470 A1 , daß Proben aus Speichel genommen werden können. Aber die dort beschriebene Probenahme dient der Identifizierung illegal aufgenommener Substanzen sowie der Zuordnung der Probe zu einem Indivi duum und kann nicht den Nachweis auf Täuschungsabsichten hinsichtlich der Probenzuordnung erbringen.Although mentioned DE 101 12 470 A1 that samples can be taken from saliva. But the sampling described there serves to identify illegally ingested substances and to assign the sample to an individual, and cannot provide evidence of deception regarding the sample assignment.

Ideale Spuckmacker sind metabolisierbare Substanzen, die als Lebensmittel- und Arzneimittelzusätze zugelassenen sind. Sie sind nach oraler Aufnahme normalerweise nicht in intakter Form im Urin vorhanden. Eine Verfälschungsabsicht bezüglich des Analysenergebnisses liegt vor, wenn die als "Spuckmarken" eingesetzte Substanz in der Markeranalyse im Urin nachgewiesen wird.Ideal spit tasters are metabolizable substances, that are approved as food and pharmaceutical additives. she are not normally intact after oral ingestion Urine present. An intention to falsify in terms of of the analysis result is when the substance used as "spit marks" in the marker analysis in the Urine is detected.

Vorteilhafte Spuckmarkersubstanzen sind in der Trinklösung leicht löslich. Sie besitzen bei den erforderlichen Konzentrationen keine pharmakologische Wirkung, keine auffällige Farbe und keinen intensiven Geschmack. Sie verhalten sich chromatographisch ähnlich wie die verwendeten PEG-Marker.Advantageous spit marker substances are in the drinking solution easily soluble. They have no pharmacological at the required concentrations Effect, no noticeable Color and no intense taste. They behave similarly chromatographically as the PEG markers used.

Geeignete Spuckmarkersubstanzen sind durch die in klinisch chemischen Laboratorien etablierten Analysen- und Detektionsverfahren leicht nachweisbar.Suitable spit marker substances are through the analytical and. established in clinical chemical laboratories Detection method easily detectable.

Mögliche Spuckmarkersubstanzen sind alle Benzoesäure- und 4-Hydroxybenzoesäurederivate vor allem deren Alkylester, Essig-, Fett-, Milch- und Weinsäureester des Glycerols, Propylenglycolester der Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der Speisefettsäuren, Zuckerester der Fettsäuren, Butylhydroxyanisol und -toluol, Hexamethylentetramin, Aminosäuren, Aminosäureester und alle Xanthinderivate. Bevorzugte Markersubstanzen sind die als Konservierungsstoffe zugelassenen sog. Nipa – Ester Methyl-, Ethyl-, und Propyl-4-hydroxybenzoat. Die Methadontrinklösung muss konserviert werden, und wenn die o.g. Konservierungsmittel benutzt werden, kommt es zu keiner zusätzlichen Belastung der Probanden und keinen zusätzlichen Kosten. Von den o.g. Konservierungsmitteln ist Methyl-4-hydroxybenzoat (MHB) am geeignetsten, da die chromatographischen Eigenschaften dieser Substanz sehr ähnlich denen der PEG – Macker sind. Es wird zusammen mit den PEG-Markern von der Säule eluiert, zusätzliche Analysenschritte sind nicht erforderlich.Possible Spit marker substances are all benzoic acid and 4-hydroxybenzoic acid derivatives especially their alkyl esters, vinegar, fatty, lactic and tartaric acid esters of glycerol, propylene glycol ester of fatty acids, mono- and diglycerides of fatty acids, Sugar esters of fatty acids, Butylated hydroxyanisole and toluene, hexamethylenetetramine, amino acids, amino acid esters and all xanthine derivatives. Preferred marker substances are as Preservatives approved so-called Nipa - esters methyl, ethyl, and Propyl-4-hydroxybenzoate. The methadone drinking solution needs to be preserved and if the above Preservatives are used, it happens to no additional Burden on the test subjects and no additional costs. From the above The most suitable preservative is methyl 4-hydroxybenzoate (MHB), since the chromatographic properties of this substance are very similar to those the PEG - Macker are. It is eluted from the column together with the PEG markers, additional Analysis steps are not necessary.

Methyl-4-hydroxybenzoat, auch als Methylparaben und Nipagin-M® bezeichnet, ist unter der Nummer E 218 als Lebensmittel- und Arzneimittelzusatzstoff zugelas sen (Rote Liste). Es wird vor allem zur Konservierung pharmazeutischer Zubereitungen wie Augentropfen, Salben und Emulsionen verwendet und ist wegen seiner geringen Toxizität zur Konservierung von Lebensmitteln zugelassen.Methyl 4-hydroxybenzoate, also known as methylparaben and Nipagin-M ® , is approved under number E 218 as a food and pharmaceutical additive (Red List). It is mainly used for the preservation of pharmaceutical preparations such as eye drops, ointments and emulsions and is approved for food preservation due to its low toxicity.

Neben der Anwendung in Methadonambulanzen können "Spuckmarker" im Rahmen der endogenen Markierung in allen Bereichen der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, in denen ein Interesse besteht, die Herkunft von Proben in betrügerischer Absicht verschleiern zu wollen und in denen die Möglichkeit besteht, Proben mit der Markersubstanz zu kontaminieren. Alle in der Offenlegungsschrift DE 101 12470 A1 täuschungsbereiten Kollektive sind auf diese Weise kontrollierbar. Beispiele sind u.a. Dopingkontrolle im Leistungssport und im Tierwettkampf, Überwachung des Straßenverkehrs und des Personentransportes, Überwachung der anhaltenden Drogenfreiheit zur Wiedererlangung der Fahrerlaubnis, Einstellungsuntersuchungen (Reagan Erlass), personalärztliche Untersuchungen und veterinärmedizinische Kontrollen.In addition to the use in methadone outpatient clinics, "spit markers" can be used as part of endogenous labeling in all areas of human and veterinary medicine in which there is an interest in wanting to conceal the origin of samples with fraudulent intent and in which there is the possibility of using samples contaminate the marker substance. All in the published application DE 101 12470 A1 collectives willing to deceive can be controlled in this way. Examples include doping control in competitive sports and animal competition, monitoring of road traffic and passenger transport, monitoring of continued drug freedom to regain driving license, attitude examinations (Reagan decree), personal medical examinations and veterinary checks.

Die Analyse der Spuckmarker erfolgt im Rahmen der endogenen Markierung zusammen mit den PEG – Markern mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie und anschließender RI-Detektion. Methyl-4-hydroxybenzoat besitzt nur einen kleinen Brechungsindex, aber einen ausreichend guten Absorptionskoeffizienten bei 256 nm. Wird ein UV-Detektor in Serie mit dem RI-Detektor geschaltet, kann die Belastung der Probanden um einen Faktor > 10 vermindert werden. Alle Markersignale im Chromatogramm werden über die aus Standard- und Referenzchromatogrammen ermittelten Retentionszeiten ausgewertet.The spit markers are analyzed as part of the endogenous labeling together with the PEG markers using high performance liquid chromatography and then RI detection. Methyl 4-hydroxybenzoate has only a small refractive index, but a sufficiently good absorption coefficient at 256 nm. If a UV detector is connected in series with the RI detector, the Load on the test subjects can be reduced by a factor> 10. All marker signals in the chromatogram are over the retention times determined from standard and reference chromatograms evaluated.

An einem Beispiel soll erklärt werden, wie, wenn die endogene Markierung zur Anwendung kommt, Täuschungsmanöver verhindert werden.An example will explain how, when the endogenous marker is used, prevents deception become.

Einem Probanden werden 100 ml Methadontrinklösung verabreicht, die 1–3 g PEG-Markergemisch enthält und mit 0.01% (10 mg/100 ml) Methyl-4-hydroxybenzoat konserviert ist. Die Analyse wird entsprechend der in Offenlegungsschrift DE 101 12470 A1 enthaltenen Vorschrift durchgeführt. Nach 30–60 Minu ten liefert der Proband seinen Urin ab. Zusätzlich wird das Eluat nach der Passage des RI-Detektors von einem in Serie geschalteten UV-Detektor bei λ = 256 nm gemessen. Es entsteht ein Chromatogramm, in dem das charakteristische RID-Profil der verabreichten PEG-Marker mit der Aufzeichnung des UV-Detektors überlagert ist.A subject is administered 100 ml of methadone drinking solution, which contains 1-3 g of PEG marker mixture and is preserved with 0.01% (10 mg / 100 ml) of methyl 4-hydroxybenzoate. The analysis is carried out in accordance with that in the published patent application DE 101 12470 A1 contained regulation carried out. After 30–60 minutes, the test person delivers his urine. In addition, the eluate after the passage of the RI detector is measured by a series-connected UV detector at λ = 256 nm. A chromatogram is created in which the characteristic RID profile of the administered PEG markers is overlaid with the recording of the UV detector.

Zeichnet der UV-Detektor nur eine Basislinie im Retentionsbereich des Spuckmarkers auf und identifiziert der RI-Detektor die verabreichte Markerzusammensetzung, kann die Urinprobe eindeutig dem betreffenden Probanden zugeordnet werden. Enthält das UV-Chromatogramm dagegen zur Retentionszeit des Spuckmarkers einen Peak, kann davon ausgegangen werden, dass der Proband mit vorsätzlicher Täuschungsabsicht beigebrauchsfreien Urin mit Markersubstanz versetzt hat.If the UV detector draws only one Baseline in the retention area of the spit marker and identified the RI detector the administered marker composition, the The urine sample can be clearly assigned to the relevant subject. Contains the UV chromatogram on the other hand, a peak at the retention time of the spit marker can be assumed that the subject is intentionally deceptive with no use Has added urine with marker substance.

Beigefügt sind zwei Chromatogramme gemäß 1 und 2, und zwar eines für den Spuckmarker Methyl-4-hydroxybenzoat allein (1) und ein zweites gemeinsam mit der Markersubstanz PEG 300 (2).Two chromatograms are attached according to 1 and 2 , one for the spit marker methyl 4-hydroxybenzoate alone ( 1 ) and a second one together with the marker substance PEG 300 ( 2 ).

Wenn monodisperse PEG-Fraktionen als Markersubstanzen zum Einsatz kommen, ist es hinsichtlich der Analysengeschwindigkeit vorteilhaft, das chromatographische System zu ändern. Werden kürzerkettige PEGs mit kürzeren Permeationszeiten bevorzugt, sollte die Analyse auf Nucleosil 300-C4 5 μm, 125 mm × 4.6 mm ID mit 33% CH3OH/67% H2O durchgeführt werden. Andernfalls führt die längere Verweilzeit des MHB auf der stationären Phase zu verlängerten Analysenzeiten.If monodisperse PEG fractions are used as marker substances, it is advantageous with regard to the analysis speed to change the chromatographic system. If shorter-chain PEGs with shorter permeation times are preferred, the analysis should be carried out on Nucleosil 300-C4 5 μm, 125 mm × 4.6 mm ID with 33% CH 3 OH / 67% H 2 O. Otherwise, the longer dwell time of the MHB on the stationary phase leads to longer analysis times.

Claims (9)

Diagnoseverfahren, bei welchem einem Probanden eine Markersubstanz zugeführt wird, die in einer Körperausscheidung diagnostizierbar ist, dadurch gekennzeichnet, daß der dem Probanden zugeführten Substanz zusätzlich eine metabolisierbare Substanz beigegeben wird.Diagnostic method in which a test subject is supplied with a marker substance which can be diagnosed in a body excretion, characterized in that a substance which can be metabolized is additionally added to the test subject's substance. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der zusätzlich beigegebenen Substanz um lebensmittelrechtlich zulässige Materialien handelt.A method according to claim 1, characterized in that it yourself at the additional added substance around food-legal materials is. Markersubstanz zur Verwendung in Diagnoseverfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine metabolisierbare Substanz handelt, die mit anderen Markersubstanzen im Chromatogramm nachweisbar ist.Marker substance for use in diagnostic procedures according to claim 1 or 2, characterized in that it is a metabolizable substance acts that can be detected with other marker substances in the chromatogram is. Markersubstanz gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Substanz um Methyl-4-hydroxybenzoat handelt.Marker substance according to claim 3, characterized in that it the substance is methyl 4-hydroxybenzoate. Markersubstanz gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Substanz um Benzoesäure- und 4-Hydroxybenzoesäurederivate sowie deren Alkylester handelt.Marker substance according to claim 3, characterized in that it the substance is benzoic acid and 4-hydroxybenzoic acid derivatives as well whose alkyl ester is concerned. Markersubstanz gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Substanz um Fettsäurederivate, wie die Mono- und Diglyceride der Speisefettsäuren sowie die Zuckerester der Fettsäuren handelt.Marker substance according to claim 3, characterized in that it the substance is a fatty acid derivative, such as the mono- and diglycerides of fatty acids as well as the sugar esters of fatty acids is. Markersubstanz gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Substanz um Glycerolderivate, z.B. die entsprechenden Ester der Essig-, Milch- und Weinsäure, sowie die der Fettsäuren handelt.Marker substance according to claim 3, characterized in that it the substance is glycerol derivatives, e.g. the corresponding Esters of acetic, lactic and tartaric acid, as well as those of fatty acids. Markersubstanz gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Substanz um Aminosäuren und Aminosäurederivate handelt.Marker substance according to claim 3, characterized in that it the substance is amino acids and amino acid derivatives is. Markersubstanz gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Substanz um Xanthinderivate handelt.Marker substance according to claim 3, characterized in that it the substance is xanthine derivatives.
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