DE10250566A1 - Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine, having suitable release profile for once-daily administration in treatment of epilepsy, pain or alcohol withdrawal symptoms - Google Patents

Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine, having suitable release profile for once-daily administration in treatment of epilepsy, pain or alcohol withdrawal symptoms

Info

Publication number
DE10250566A1
DE10250566A1 DE10250566A DE10250566A DE10250566A1 DE 10250566 A1 DE10250566 A1 DE 10250566A1 DE 10250566 A DE10250566 A DE 10250566A DE 10250566 A DE10250566 A DE 10250566A DE 10250566 A1 DE10250566 A1 DE 10250566A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
weight
parts
oxcarbazepine
pharmaceutical composition
microcrystalline cellulose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10250566A
Other languages
German (de)
Inventor
Franke Hanshermann
Peter Lennartz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Desitin Arzneimittel GmbH
Original Assignee
Desitin Arzneimittel GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Desitin Arzneimittel GmbH filed Critical Desitin Arzneimittel GmbH
Priority to DE10250566A priority Critical patent/DE10250566A1/en
Priority to PL03374778A priority patent/PL374778A1/en
Priority to AU2003240654A priority patent/AU2003240654A1/en
Priority to US10/478,428 priority patent/US20040185095A1/en
Priority to EP03730048A priority patent/EP1509207B1/en
Priority to PCT/EP2003/005116 priority patent/WO2003101430A1/en
Priority to JP2004508788A priority patent/JP2005528429A/en
Priority to MXPA04011801A priority patent/MXPA04011801A/en
Priority to BR0311327-2A priority patent/BR0311327A/en
Priority to CA002485932A priority patent/CA2485932A1/en
Priority to DE20321237U priority patent/DE20321237U1/en
Priority to MDA20040296A priority patent/MD20040296A/en
Priority to KR10-2004-7019282A priority patent/KR20050010843A/en
Priority to DE50311479T priority patent/DE50311479D1/en
Priority to AT03730048T priority patent/ATE429905T1/en
Priority to US10/723,314 priority patent/US20040142033A1/en
Publication of DE10250566A1 publication Critical patent/DE10250566A1/en
Priority to NO20045385A priority patent/NO20045385L/en
Priority to HR20041193A priority patent/HRP20041193A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Pharmaceutical composition (A) containing oxcarbazepine (I) has the following in vitro release profile by the USP paddle method (USP 24, Method 724, App.2; in 1 l of 2 wt. % sodium dodecyl sulfate solution under stirring at 75 rpm): 55-85 (preferably 65-80) % of (I) released in 15 minutes, 75-95 (preferably 85-95)% in 30 minutes, 85-100 (preferably 90-100) % in 45 minutes and 90-100 (preferably 95-100) % in 60 minutes. Independent claims are included for the preparation of (A).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere peroral einzunehmende Zusammensetzungen, mit einem wirksamen Gehalt an Oxcarbazepin. The present invention relates to pharmaceutical Compositions, in particular compositions to be taken orally, with an effective content of oxcarbazepine.

Oxcarbazepin wird zur Behandlung von Krankheiten des epileptischen Formenkreises, zur Bekämpfung von neuralgischen oder zerebo-vaskülaren Schmerzen oder zum Alkoholentzug verwendet. Oxcarbazepin wird im Körper zu Monohydroxydihydrocarbamazepin (MHD) umgesetzt, die die eigentliche Wirkkomponente ist. Oxcarbazepine is used to treat diseases of the epileptic form, to combat neuralgic or cerebo-vascular pain or used for alcohol withdrawal. Oxcarbazepine becomes monohydroxydihydrocarbamazepine in the body (MHD) implemented, which is the actual active component.

Heute in der Therapie eingesetzte Zusammensetzungen zur peroralen Verabreichung von Oxcarbazepin liegen ausschließlich in Form von nichtretardierenden peroralen Darreichungsformen vor. Diese bewirken nach einmaliger Verabreichung in vivo den schnellen Aufbau der Plasmaspiegel von Oxcarbazepin und MHD. Nach beendeter Resorption kommt es dann zu einem relativ schnellen Abfall der Plasmakonzentration der Wirkstoffe. Oral compositions used in therapy today Administration of oxcarbazepine are exclusively in the form of non-retarding oral dosage forms. This cause rapid build-up after a single administration in vivo the plasma level of oxcarbazepine and expiry date. After finished Then there is a relatively rapid decrease in absorption Plasma concentration of the active substances.

Der schnelle Wirkstoffanstieg konventioneller Zusammensetzungen ist mit teilweise erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Das Auftreten von Plasmaspitzen kann insbesondere bei Verabreichung von Oxcarbazepin zu starken Beeinträchtigungen des Allgemeinbefindens wie Übelkeit und Schwindel bis hin zur Ohnmacht führen. Um dies zu vermeiden, muß der Patient zwei- bis dreimal täglich eine oder mehrere Tabletten einnehmen. Nur so kann ein ausreichend gleichmäßiger Verlauf des Wirkstoffspiegels im Plasma erreicht werden. The rapid increase in the active ingredient of conventional compositions is sometimes associated with considerable side effects. The The occurrence of plasma peaks can occur especially when Oxcarbazepine to severe impairments of the general condition how nausea and dizziness lead to fainting. To do this To avoid, the patient must take one or two or three times a day take several tablets. Only in this way can one be sufficient uniform course of the active ingredient level in the plasma reached become.

Zwischen dem Grad der Einhaltung der vorgegebenen Arzneimitteleinnahme über den Tag und der Häufigkeit der Einnahme pro Behandlungstag besteht jedoch ein umgekehrt proportionaler Zusammenhang: je mehr Einnahmen pro Tag (hohe Einnahmefrequenz) desto niedriger ist auf Dauer gesehen das Maß der Einhaltung des notwendigen Einnahmeschemas (niedrige "Compliance"). Ursachen hierfür sind neben dem z. B. simplen Vergessen eines Einnahmezeitpunktes, auch die Unwilligkeit der Patienten Medikamente in ungünstigen Situationen einzunehmen. Zu diesen Situationen zählen typischerweise z. B. gemeinsame Mahlzeiten, berufliche Besprechungen oder in Gruppen gehaltene Veranstaltungen. Dies gilt in besonders hohem Maße für Epilepsie-Patienten, da diese Krankheit noch heute mit einem gesellschaftlichen Stigma belegt ist. Between the degree of compliance with the given Drug intake over the day and frequency of intake per Treatment day, however, is an inversely proportional one Relationship: the more revenue per day (high revenue frequency) the more in the long run, the level of compliance is lower necessary income schedules (low "compliance"). causes for this, in addition to the z. B. Simply forgetting one Time of taking, also the unwillingness of patients to take medication unfavorable situations. These situations include typically e.g. B. shared meals, professional Meetings or group events. This applies in particularly high for epilepsy patients because of this disease is still subject to a social stigma today.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, pharmazeutische Zusammensetzungen zur peroralen Verabreichung bereitzustellen, die die vorgenannten Nachteile nicht aufweisen, indem sie bei einmaliger täglicher Einnahme zu einem sich in geeigneter Geschwindigkeit aufbauenden, langanhaltenden Wirkstoffspiegel des Metaboliten MHD im Plasma führen. Dabei dürfen minimal wirksame Plasmaspiegel (subtherapeutische Plasmaspiegel) nicht unterschritten werden. Weiterhin sollten sogenannte Plasmaspitzen, insbesondere während der Anflutungsphase, soweit wie möglich vermieden werden. The object of the present invention is therefore pharmaceutical To provide compositions for oral administration, that do not have the aforementioned disadvantages by once a day to a suitable one Speed-building, long-lasting drug level of Metabolites lead to MHD in plasma. Thereby minimally effective Plasma levels (sub-therapeutic plasma levels) are not be undercut. Furthermore, so-called plasma peaks, especially during the flood phase, as far as possible be avoided.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen bereitzustellen. It is also an object of the present invention to provide a To provide methods of making such compositions.

Die Aufgaben werden durch eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 und einem Verfahren gemäß Anspruch 6 gelöst. Überraschenderweise wurde gefunden, dass Zusammensetzungen, die in-vitro gemäß dem USP Paddle-Verfahren (USP 24, Methode 724, App. 2 - in 1 L 2 Gew.-%iger Natriumdodecylsulfat-Lösung als Freisetzungsmedium, bei einer Rührgeschwindigkeit von 75 U/min) folgende Mengen Oxcarbazepin freisetzen
15 min: 55 bis 85%
30 min: 75 bis 95%
45 min: 85 bis 100%
60 min: 90 bis 100%
zu sich einem langsam aufbauenden, langanhaltenden Wirkstoffspiegel des Metaboliten MHD im Plasma führen. The objects are achieved by a pharmaceutical composition according to claim 1 and a method according to claim 6. Surprisingly, it was found that compositions prepared in vitro according to the USP Paddle process (USP 24, Method 724, App. 2 - in 1 L 2% by weight sodium dodecyl sulfate solution as release medium) at a stirring speed of 75 U / min) Release the following amounts of oxcarbazepine
15 min: 55 to 85%
30 min: 75 to 95%
45 min: 85 to 100%
60 min: 90 to 100%
lead to a slowly building up, long-lasting drug level of the metabolite MHD in plasma.

Handelsübliche Tabletten setzen gemäß der gleichen Freisetzungsmethode dagegen folgende Mengen Oxcarbazepin frei (siehe Fig. 3):
15 min: etwa 88 bis 90%
30 min: etwa 95 bis 100%
45 min: etwa 98 bis 100%
60 min: etwa 100%
und weisen die oben genannten Nachteile auf. Commercial tablets, on the other hand, release the following amounts of oxcarbazepine according to the same release method (see FIG. 3):
15 min: about 88 to 90%
30 min: about 95 to 100%
45 min: about 98 to 100%
60 min: about 100%
and have the disadvantages mentioned above.

Das Ergebnis ist deshalb überraschend, weil der in-vitro-Freisetzungsverlauf von Oxcarbazepin der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nur unwesentlich unterhalb desjenigen von handelsüblichen Tabletten liegt, bei dem üblicherweise keine ausreichende Wirkungsverlängerung erwartet wird. Typische Retard-Formulierungen, mit niedrigem folgendem in-vitro-Freisetzungsprofil (60 min: etwa 40% Oxcarbazepin-Freisetzung) haben sich dagegen als unwirksam erwiesen. The result is surprising because of the in vitro course of release of oxcarbazepine of the invention Compositions only marginally below that of commercial tablets, which is usually not sufficient Extension of effect is expected. typical Sustained release formulations with a low following in vitro release profile (60 min: around 40% oxcarbazepine release), however, have proven to be proven ineffective.

Vorzugsweise setzen die erfindungsgemäßen Zusammenstzungen in- vitro gemäß dem USP Paddle-Verfahren (USP 24, Methode 724, App. 2 in 1 L 2 Gew.-%iger Natriumdodecylsulfat-Lösung als Freisetzungsmedium, bei einer Rührgeschwindigkeit von 75 U/min) folgende Mengen Oxcarbazepin frei:
15 min: 65 bis 80%
30 min: 85 bis 95%
45 min: 90 bis 100%
60 min: 95 bis 100%. The compositions according to the invention preferably set the following amounts in vitro in accordance with the USP paddle method (USP 24, method 724, app. 2 in 1 L 2% by weight sodium dodecyl sulfate solution as release medium, at a stirring speed of 75 rpm) Oxcarbazepine free:
15 min: 65 to 80%
30 min: 85 to 95%
45 min: 90 to 100%
60 min: 95 to 100%.

Nach peroraler Aufnahme der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, enthaltend 600 mg Oxcarbazepin, werden vorzugsweise folgende Plasmakonzentrationen an Oxcarbazepin:
1,5 bis 2 Stunden 0,2 bis 0,6 mg/L
5,5 bis 6,5 Stunden 0,1 bis 0,3 mg/L
11 bis 13 Stunden 0,1 bis 0,2 mg/L
23 bis 25 Stunden 0,0 bis 0,2 mg/L
und folgende Plasmakonzentrationen an MHD erreicht:
1,5 bis 2 Stunden 1 bis 4 mg/L
5,5 bis 6,5 Stunden 3 bis 5 mg/L
11 bis 13 Stunden 3 bis 5 mg/L
23 bis 25 Stunden 2,5 bis 4,5 mg/L. After the composition according to the invention containing 600 mg oxcarbazepine has been taken orally, the following plasma concentrations of oxcarbazepine are preferably:
1.5 to 2 hours 0.2 to 0.6 mg / L
5.5 to 6.5 hours 0.1 to 0.3 mg / L
11 to 13 hours 0.1 to 0.2 mg / L
23 to 25 hours 0.0 to 0.2 mg / L
and reached the following plasma concentrations on best before dates:
1.5 to 2 hours 1 to 4 mg / L
5.5 to 6.5 hours 3 to 5 mg / L
11 to 13 hours 3 to 5 mg / L
23 to 25 hours 2.5 to 4.5 mg / L.

Nach peroraler Aufnahme der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, enthaltend 600 mg Oxcarbazepin, werden besonders bevorzugt folgende Plasmakonzentrationen an Oxcarbazepin:
1,5 bis 2 Stunden 0,3 bis 0,5 mg/L
5,5 bis 6,5 Stunden 0,1 bis 0,4 mg/L
11 bis 13 Stunden 0,1 bis 0,2 mg/L
23 bis 25 Stunden 0,0 bis 0,1 mg/L
und folgende Plasmakonzentrationen an MHD erreicht:
1,5 bis 2 Stunden 1 bis 3 mg/L
5,5 bis 6,5 Stunden 3,5 bis 4,5 mg/L
11 bis 13 Stunden 3,5 bis 4,5 mg/L
23 bis 25 Stunden 2,5 bis 4 mg/L. After the composition according to the invention containing 600 mg oxcarbazepine has been taken orally, the following plasma concentrations of oxcarbazepine are particularly preferred:
1.5 to 2 hours 0.3 to 0.5 mg / L
5.5 to 6.5 hours 0.1 to 0.4 mg / L
11 to 13 hours 0.1 to 0.2 mg / L
23 to 25 hours 0.0 to 0.1 mg / L
and reached the following plasma concentrations on best before dates:
1.5 to 2 hours 1 to 3 mg / L
5.5 to 6.5 hours 3.5 to 4.5 mg / L
11 to 13 hours 3.5 to 4.5 mg / L
23 to 25 hours 2.5 to 4 mg / L.

Vorzugsweise ergibt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in-vivo nach peroraler Aufnahme der Zusammensetzung, enthaltend 600 mg Oxcarbazepin, im Zeitraum von 4 Stunden nach der Aufnahme bis 21 Stunden nach der Aufnahme einen mittleren Plasmaspiegel an MHD von 3 bis 5 mg/mL und einen maximalen Plasmaspiegel (Cmax) an MHD von 3 bis 5 mg/mL. The pharmaceutical composition according to the invention preferably results in-vivo after ingestion of the composition containing 600 mg of oxcarbazepine, in the period from 4 hours after ingestion to 21 hours after ingestion, an average plasma MHD level of 3 to 5 mg / ml and a maximum plasma level (C max ) at best before date of 3 to 5 mg / mL.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem eine Mischung, die, bezogen auf deren Gesamtgewicht,

  • A) 60 bis 95 Gew.-% Oxcarbazepin,
  • B) 3 bis 30 Gew.-% mikrokristalline Cellulose,
  • C) 1 bis 20 Gew.-% Ammoniummethacylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer,
  • D) 0,05 bis 4 Gew.-% Zerfallhilfsmittel und
  • E) Farbstoff
enthält, hergestellt und anschließend kompaktiert wird. Vorzugsweise enthält die Mischung, bezogen auf deren Gesamtgewicht:
  • A) 80 bis 90 Gew.-%, Oxcarbazepin,
  • B) 5 bis 15 Gew.-% mikrokristalline Cellulose,
  • C) 2 bis 10 Gew.-% Ammoniummethacylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer,
  • D) 0,1 bis 2 Gew.-% Zerfallhilfsmittel und
  • E) Farbstoff.
The compositions according to the invention can be prepared by a mixture which, based on their total weight,
  • A) 60 to 95% by weight oxcarbazepine,
  • B) 3 to 30% by weight of microcrystalline cellulose,
  • C) 1 to 20% by weight of ammonium methacrylate copolymer and / or polymethacrylic acid polymer,
  • D) 0.05 to 4 wt .-% disintegrant and
  • E) dye
contains, manufactured and then compacted. The mixture preferably contains, based on its total weight:
  • A) 80 to 90% by weight, oxcarbazepine,
  • B) 5 to 15% by weight of microcrystalline cellulose,
  • C) 2 to 10% by weight of ammonium methacrylate copolymer and / or polymethacrylic acid polymer,
  • D) 0.1 to 2 wt .-% disintegrant and
  • E) dye.

Geeignete Zerfallhilfsmittel sind insbesondere Natrium-Carboxymethylstärke, Croscarmellose-Natrium und Polyvinyl-Polypyrrolidon. Suitable disintegrants are in particular Sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium and Polyvinyl polypyrrolidone.

Der Einsatz von Farbstoffen ist bei Oxcarbazepin Präparaten auf Grund der möglichen Bildung von gefärbten Abbauprodukten üblich. Bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung werden keine der häufig als Farbstoff eingesetzten Eisenoxide/Eisenhydroxide verwendet, da diese die Bildung von Abbauprodukten aus Oxcarbazepin begünstigen können. Weiterhin kann die resultierende Eisen- Aufnahme bei hochdosierten Arzneistoffen wie Oxcarbazepin toxikologisch bedenklich werden. Als Farbstoffe können organische Verbindungen und Farblacke aus organischen Verbindungen eingesetzt werden. Insbesondere geeignet sind Riboflavin und Gelborange S Farblack. The use of dyes is on oxcarbazepine preparations Common due to the possible formation of colored breakdown products. In the composition according to the invention none of the common iron oxides / iron hydroxides used as dye, since this is the formation of degradation products from oxcarbazepine can favor. Furthermore, the resulting iron Intake with high-dose drugs such as oxcarbazepine become toxicologically unsafe. Organic dyes can be used Compounds and color varnishes from organic compounds be used. Riboflavin and Yellow orange S color varnish.

Das so erhaltene Kompaktat besitzt sehr gute Fließeigenschaften und benötigt daher keinen weiteren Zusatz eines Fleißregulierungsmittels, wie Kolloidale Kieselsäure (z. B. Aerosil 200®). Insbesondere Kolloidale Kieselsäure kann die Bildung von unerwünschten Abbauprodukten aus Oxcarbazepin bewirken. The compact obtained in this way has very good flow properties and therefore does not require any additional addition Fleece regulators, such as colloidal silica (e.g. Aerosil 200®). Colloidal silica in particular can cause the formation of cause unwanted degradation products from oxcarbazepine.

Das so erhaltene Kompaktat kann anschließend klassiert und in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder kleine Beutelchen (Sachets) abgepackt werden. Vorzugsweise werden jedoch aus dem Kompaktat Tabletten hergestellt, indem zu diesem zunächst, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Kompaktats,

  • A) 0,2 bis 5 Gew.-Teile Magnesiumstearat und
  • B) 10 bis 50 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose
zugemischt werden und das so erhaltene Gemisch zu einer Tablette weiterverarbeitet wird. The compact obtained in this way can then be classified and filled into hard gelatin capsules or small sachets can be packed. However, tablets are preferably produced from the compact by firstly, based on 100 parts by weight of the compact,
  • A) 0.2 to 5 parts by weight of magnesium stearate and
  • B) 10 to 50 parts by weight of microcrystalline cellulose
are added and the mixture thus obtained is processed into a tablet.

Als Tablettenschmiermittel können insbesondere Magnesiumstearat und Calciumstearat eingesetzt werden. Magnesium stearate in particular can be used as tablet lubricant and calcium stearate can be used.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch hergestellt werden, indem ein Granulat, das, bezogen auf dessen Gesamtgewicht,

  • A) 60 bis 95 Gew.-% Oxcarbazepin
  • B) 3 bis 30 Gew.-% mikrokristalline Cellulose,
  • C) 0,05 bis 4 Gew.-% Zerfallshilfsmittel
  • D) 1 bis 20 Gew.-% Polymer
  • E) 0,2 bis 5 Gew.-% Weichmacher
  • F) 0 bis 5 Gew.-% Trennmittel
  • G) Farbstoff
enhält, in der Wirbelschicht oder im Schnellmischer unter Zusatz von Wasser hergestellt wird. Vorzugsweise enthält das Granulat, bezogen auf dessen Gesamtgewicht:
  • A) 80 bis 90 Gew.-% Oxcarbazepin
  • B) 5 bis 15 Gew.-% mikrokristalline Celluslose
  • C) 0,1 Bis 2 Gew.-% Zerfallshilfsmittel
  • D) 2 bis 10 Gew.-% Polymer
  • E) 0,4 bis 2,5 Gew.-% Weichmacher
  • F) 0 bis 0,25 Gew.-% Trennmittel
  • G) Farbstoff q. s.
The compositions according to the invention can also be prepared by granules which, based on their total weight,
  • A) 60 to 95 wt .-% oxcarbazepine
  • B) 3 to 30% by weight of microcrystalline cellulose,
  • C) 0.05 to 4 wt .-% disintegrant
  • D) 1 to 20% by weight polymer
  • E) 0.2 to 5 wt .-% plasticizer
  • F) 0 to 5 wt .-% release agent
  • G) dye
contains, is produced in the fluidized bed or in the high-speed mixer with the addition of water. The granules preferably contain, based on their total weight:
  • A) 80 to 90 wt .-% oxcarbazepine
  • B) 5 to 15% by weight of microcrystalline cellulose lots
  • C) 0.1 to 2% by weight of disintegrant
  • D) 2 to 10 wt .-% polymer
  • E) 0.4 to 2.5% by weight plasticizer
  • F) 0 to 0.25% by weight of release agent
  • G) dye qs

Als Polymer können insbesondere eingesetzt werden: Polymethacrylsäureester, Ammoniummethacrylat-Copolymer. In particular, the following can be used as the polymer: Polymethacrylic acid ester, ammonium methacrylate copolymer.

Als Weichmacher können insbesondere eingesetzt werden: Triethylcitrat, Triacetin. In particular, the following can be used as plasticizers: Triethyl citrate, triacetin.

Als Trennmittel können insbesondere eingesetzt werden: Glycerolmonostearat, Talkum. In particular, the following can be used as release agents: Glycerol monostearate, talc.

Als Zerfallshilfsmittel können insbesondere folgende Substanzen eingesetzt werden: Natrium-Carboxymethylstärke, Croscarmellose- Natrium und Polyvinyl-Polypryrrolidon. The following substances in particular can be used as disintegrants are used: sodium carboxymethyl starch, croscarmellose Sodium and polyvinyl polypryrrolidone.

Als Farbstoffe können insbesondere organische Farbstoffe und organische Farblacke eingesetzt werden. Organic dyes and organic color lacquers are used.

Das so erhaltene Granulat kann anschließend in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder in kleine Beutelchen (Sachets) abgepackt werden. Vorzugsweise werden jedoch aus dem Granulat Tabletten hergestellt, indem zu diesem zunächst, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Granulates,

  • A) 0,2 bis 0,5 Gew.-Teile Tablettenschmiermittel und
  • B) 10 bis 50 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose
zugemischt werden und das so erhaltene Gemisch zu einer Tablette weiterverarbeitet wird. The granules obtained in this way can then be filled into hard gelatin capsules or packed into small sachets. However, tablets are preferably produced from the granules by first, based on 100 parts by weight of the granules,
  • A) 0.2 to 0.5 parts by weight of tablet lubricant and
  • B) 10 to 50 parts by weight of microcrystalline cellulose
are added and the mixture thus obtained is processed into a tablet.

Als Tablettenschmiermittel können insbesondere Magnesiumstearat und Calciumstearat eingesetzt werden. Magnesium stearate in particular can be used as tablet lubricant and calcium stearate can be used.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner hergestellt werden, indem eine Mischung, die, bezogen auf deren Gesamtgewicht,

  • A) 60 bis 95 Gew.-% Oxcarbazepin
  • B) 3 bis 30 Gew.-% mikrokristalline Celluslose
  • C) 1 Bis 20 Gew.-% Ammoniummethacrylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer
  • D) 0,05 bis 4 Gew.-% Zerfallshilfsmittel
  • E) Farbstoff q. s.
enthält, hergestellt und anschließend kompaktiert wird. The compositions according to the invention can also be prepared by a mixture which, based on their total weight,
  • A) 60 to 95 wt .-% oxcarbazepine
  • B) 3 to 30% by weight of microcrystalline cellulose lots
  • C) 1 to 20 wt .-% ammonium methacrylate copolymer and / or polymethacrylic acid polymer
  • D) 0.05 to 4% by weight of disintegrant
  • E) dye qs
contains, manufactured and then compacted.

Vorzugsweise enthält die Mischung, bezogen auf deren Gesamtgewicht:

  • A) 80 bis 90 Gew.-% Oxcarbazepin
  • B) 5 bis 15 Gew.-% mikrokristalline Cellulose
  • C) 2 Bis 10 Gew.-% Ammoniummethacrylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer
  • D) 0,1 bis 2 Gew.-% Zerfallshilfsmittel
  • E) Farbstoff q. s.
The mixture preferably contains, based on its total weight:
  • A) 80 to 90 wt .-% oxcarbazepine
  • B) 5 to 15 wt .-% microcrystalline cellulose
  • C) 2 to 10 wt .-% ammonium methacrylate copolymer and / or polymethacrylic acid polymer
  • D) 0.1 to 2 wt .-% disintegrant
  • E) dye qs

Als Zerfallshilfsmittel können insbesondere folgende Substanzen eingesetzt werden: Natrium-Carboxymethylstärke, Croscarmellose- Natrium und Polyvinyl-Polypyrrolidon. The following substances in particular can be used as disintegrants are used: sodium carboxymethyl starch, croscarmellose Sodium and polyvinyl polypyrrolidone.

Als Farbstoffe können insbesondere organische Farbstoffe und organische Farblacke eingesetzt werden. Organic dyes and organic color lacquers are used.

Das so erhaltene Kompaktat wird anschließend in der Wirbelschicht oder im Schnellmischer unter Zusatz von Wasser befilmt, unter Einsatz, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Kompaktats, von

  • A) 0,5 bis 10 Gew.-Teilen Polymetharcylsäure Copolymer
  • B) 0,025 bis 2 Gew.-Teilen Weichmacher
  • C) 0,025 bis 2 Gew.-Teilen Trennmittel
The compact obtained in this way is then filmed in a fluidized bed or in a high-speed mixer with the addition of water, using, based on 100 parts by weight of the compact
  • A) 0.5 to 10 parts by weight of polymethacrylic acid copolymer
  • B) 0.025 to 2 parts by weight of plasticizer
  • C) 0.025 to 2 parts by weight of release agent

Als Weichmacher können insbesondere eingesetzt werden: Triethylcitrat, Triacetin. In particular, the following can be used as plasticizers: Triethyl citrate, triacetin.

Als Trennmittel können insbesondere eingesetzt werden: Talkum, Glycerolmonostearat. The following can in particular be used as release agents: talc, Glycerol.

Das so erhaltene Granulat kann anschließend klassiert und in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder kleine Beutelchen (Sachets) abgepackt werden. Vorzugsweise werden jedoch aus dem Granulat Tabletten hergestellt, indem zu diesem zunächst, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Granulates,

  • A) 0,2 bis 0,5 Gew.-Teile Tablettenschiermittel und
  • B) 10 bis 50 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose
zugemischt werden und das so erhaltene Gemisch zu einer Tablette weiterverarbeitet wird. The granules obtained in this way can then be classified and filled into hard gelatin capsules or small sachets can be packed. However, tablets are preferably produced from the granules by first, based on 100 parts by weight of the granules,
  • A) 0.2 to 0.5 part by weight of tablet lubricant and
  • B) 10 to 50 parts by weight of microcrystalline cellulose
are added and the mixture thus obtained is processed into a tablet.

Als Tablettenschmiermittel können insbesondere Magnesiumstearat und Calciumstearat eingesetzt werden. Magnesium stearate in particular can be used as tablet lubricant and calcium stearate can be used.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner hergestellt werden, indem eine Mischung, die, bezogen auf deren Gesamtgewicht,

  • A) 60 bis 95 Gew.-% Oxcarbazepin
  • B) 3 bis 30 Gew.-% mikrokristalline Cellulose
  • C) 1 Bis 20 Gew.-% Ammoniummethacrylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer
  • D) 0,05 bis 4 Gew.-% Zerfallshilfsmittel
  • E) Farbstoff q. s.
enthält, hergestellt und anschließend kompaktiert wird. Vorzugsweise enthält die Mischung, bezogen auf deren Gesamtgewicht:
  • A) 80 bis 90 Gew.-% Oxcarbazepin
  • B) 5 bis 15 Gew.-% mikrokristalline Celluslose
  • C) 2 Bis 10 Gew.-% Ammoniummethacrylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer
  • D) 0,1 bis 2 Gew.-% Zerfallshilfsmittel
  • E) Farbstoff q. s.
The compositions according to the invention can also be prepared by a mixture which, based on their total weight,
  • A) 60 to 95 wt .-% oxcarbazepine
  • B) 3 to 30% by weight of microcrystalline cellulose
  • C) 1 to 20 wt .-% ammonium methacrylate copolymer and / or polymethacrylic acid polymer
  • D) 0.05 to 4% by weight of disintegrant
  • E) dye qs
contains, manufactured and then compacted. The mixture preferably contains, based on its total weight:
  • A) 80 to 90 wt .-% oxcarbazepine
  • B) 5 to 15% by weight of microcrystalline cellulose lots
  • C) 2 to 10 wt .-% ammonium methacrylate copolymer and / or polymethacrylic acid polymer
  • D) 0.1 to 2 wt .-% disintegrant
  • E) dye qs

Als Zerfallshilfsmittel können insbesondere folgende Substanzen eingesetzt werden: Natrium-Carboxymethylstärke, Croscarmellose- Natrium und Polyvinyl-Polypyrrolidon. The following substances in particular can be used as disintegrants are used: sodium carboxymethyl starch, croscarmellose Sodium and polyvinyl polypyrrolidone.

Als Farbstoffe können insbesondere organische Farbstoffe und organische Farblacke eingesetzt werden. Organic dyes and organic color lacquers are used.

Das so erhaltene Kompaktat wird anschließend klassiert und zu Tabletten abgepresst, indem zu diesem zunächst, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Kompaktats,

  • A) 0,2 bis 0,5 Gew.-Teile Tablettenschmiermittel und
  • B) 10 bis 50 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose
zugemischt werden und das so erhaltene Gemisch zu einer Tablette weiterverarbeitet wird. The compact obtained in this way is then classified and pressed into tablets by first, based on 100 parts by weight of the compact,
  • A) 0.2 to 0.5 parts by weight of tablet lubricant and
  • B) 10 to 50 parts by weight of microcrystalline cellulose
are added and the mixture thus obtained is processed into a tablet.

Als Tablettenschmiermittel können insbesondere Magnesiumstearat und Calciumstearat eingesetzt werden. Magnesium stearate in particular can be used as tablet lubricant and calcium stearate can be used.

Die so erhaltenen Tabletten können in einem Trommelcoater, unter Einsatz von Wasser und, bezogen aus 100 Gew.-Teile des Kompaktats, von

  • A) 0,5 bis 10 Gew.-Teilen Polymethacrylsäure Copolymer
  • B) 0,025 bis 2 Gew.-Teilen Weichmacher
  • C) 0,025 bis 2 Gew.-Teilen Trennmittel
  • D) Farbstoffen und Pigmenten q. s.
befilmt werden. The tablets thus obtained can in a drum coater, using water and, based on 100 parts by weight of the compact, from
  • A) 0.5 to 10 parts by weight of polymethacrylic acid copolymer
  • B) 0.025 to 2 parts by weight of plasticizer
  • C) 0.025 to 2 parts by weight of release agent
  • D) dyes and pigments qs
be filmed.

Die so erhaltenen Tabletten können auch in einem Trommelcoater, unter Einsatz von Wasser und, bezogen aus 100 Gew.-Teile des Kompaktats, von

  • A) 0,5 bis 10 Gew.-Teilen Filmbildner
  • B) 0,0 bis 2 Gew.-Teilen Weichmacher
  • C) 0,005 bis 2 Gew.-Teilen Trennmittel
  • D) Farbstoffen und Pigmenten q. s.
befilmt werden. The tablets thus obtained can also in a drum coater, using water and, based on 100 parts by weight of the compact, from
  • A) 0.5 to 10 parts by weight of film former
  • B) 0.0 to 2 parts by weight of plasticizer
  • C) 0.005 to 2 parts by weight of release agent
  • D) dyes and pigments qs
be filmed.

Als Filmbildner können insbesondere eingesetzt werden: Cellulosederivate oder Polyacrylsäurederivate. In particular, the following can be used as film formers: Cellulose derivatives or polyacrylic acid derivatives.

Als Weichmacher können insbesondere eingesetzt werden: Triethylcitrat, Triacetin. In particular, the following can be used as plasticizers: Triethyl citrate, triacetin.

Als Trennmittel können insbesondere eingesetzt werden: Talkum, Glycerolmonostearat. The following can in particular be used as release agents: talc, Glycerol.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können vorteilhaft zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe gegen oder Behandlung von primär generalisierten tonisch- klonischen Anfällen und/oder fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung verwendet werden. The pharmaceutical compositions according to the invention can advantageous for the manufacture of a medicament for prophylaxis against or treatment of primary generalized tonic clonic seizures and / or focal seizures with or without secondary generalization can be used.

BeispieleExamples Beispiel 1example 1 Herstellung eines KompaktatsProduction of a compact

30 kg Oxcarbazepin wurden mit 2 kg Ammoniummethacrylat-Copolymer (Eudragit RSPOR), 4 kg mikrokristalliner Cellulose und 0,4 kg Natrium-Carboxymethylstärke in einem Schnellmischer 5 Minuten lang gemischt. Die entstandene Mischung wurde auf einem Kompaktor (3-W-Polygrane der Fa. Gerteis Maschinen + Processengineering AG, Jona, Schweiz) kompaktiert. Die entstandene Schülpe wurde mittels Zwangssiebung zerkleinert und das entstandene Kompaktat über ein Rüttelsieb klassiert (1 mm Siebeinsatz, Rüttelsieb der Fa. Engelsmann, Siebrinne mit 0,25 mm Siebeinsatz). 30 kg of oxcarbazepine were mixed with 2 kg of ammonium methacrylate copolymer (Eudragit RSPOR), 4 kg microcrystalline cellulose and 0.4 kg Sodium carboxymethyl starch in a high-speed mixer for 5 minutes long mixed. The resulting mixture was on a compactor (3 W polygrans from Gerteis Maschinen + Processengineering AG, Jona, Switzerland). The resulting scarf was created using Forced screening crushed and the resulting compactate over one Vibrating sieve classified (1 mm sieve insert, vibrating sieve from Engelsmann, sieve channel with 0.25 mm sieve insert).

Ein Teil des klassierten Kompaktats wurde auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln Größe 3, 2, 1 und 0 abgefüllt. Dadurch entstanden Dosierungen von 150 bis 300 mg Oxcarbazepin pro Einzeldosis. Part of the classified compact was on a Capsule filling machine filled in hard gelatin capsules size 3, 2, 1 and 0. This resulted in doses of 150 to 300 mg oxcarbazepine per single dose.

Ein weiterer Teil des klassierten kompaktats wurde auf einer Beutelmaschine in kleine Beutelchen (Sachets) abgepackt. Dadurch entstanden Dosierungen von 50 bis 2400 mg Oxcarbazepin pro Einzeldosis. Another part of the classified compact was on a Bag machine packed in small sachets. Thereby doses of 50 to 2400 mg per oxcarbazepine emerged Single dose.

Beispiel 2Example 2 Herstellung von TablettenManufacture of tablets

Es wurde ein Kompaktat gemäß Beispiel 1 hergestellt und klassiert. Das Kompaktat wurde mit 0,5 kg Magnesiumstearat und 8 kg mikrokristalliner Cellulose gemischt und anschließend zu Tabletten gepreßt, wobei Dosierungen zwischen 150 und 600 mg Oxcarbazepin pro Tablette entstanden. A compact was produced according to Example 1 and classified. The compact was with 0.5 kg magnesium stearate and 8 kg microcrystalline cellulose mixed and then to Tablets pressed, dosages between 150 and 600 mg Oxcarbazepine emerged per tablet.

Beispiel 3Example 3 Untersuchung des Freisetzungsverlaufs in vitroInvestigation of the course of release in vitro

Eine gemäß Beispiel 2 hergestellte Tablette enthaltend 600 mg Oxcarbazepin wurde in-vitro gemäß dem USP Paddle-Verfahren (USP 24, Methode 724, App. 2 - in 1 L 2 Gew.-%iger Natriumdodecylsulfat-Lösung als Freisetzungsmedium, bei einer Rührgeschwindigkeit von 75 U/min) untersucht und der Freisetzungsverlauf mit der handelsüblichen Tablette (Trileptale der Fa. Novartis) verglichen. Der Freisetzungsverlauf der erfindungsgemäßen Tablette ist in Fig. 1 und der Freisetzungsverlauf der Vergleichstablette ist in Fig. 3 wiedergegeben. Es zeigt sich, dass die Freisetzung von Oxcarbazepin in vitro nur geringfügig langsamer verläuft. A tablet prepared according to Example 2 containing 600 mg oxcarbazepine was in-vitro according to the USP Paddle method (USP 24, Method 724, App. 2 - in 1 L 2 wt .-% sodium dodecyl sulfate solution as release medium, at a stirring speed of 75 rpm) and the release course was compared with the commercially available tablet (Trileptale from Novartis). The course of release of the tablet according to the invention is shown in FIG. 1 and the course of release of the comparison tablet is shown in FIG. 3. It is shown that the release of oxcarbazepine in vitro is only slightly slower.

Beispiel 4Example 4 Untersuchung des PlasmaspiegelsExamination of the plasma level

Es wurden gemäß Beispiel 2 hergestellte Tabletten enthaltend 600 mg Oxcarbazepin Testpersonen verabreicht und der Plasmaspiegelverlauf von Oxcarbazepin und MHD aufgezeichnet. Die Ergebnisse der Untersuchungen (arithmetische Mittelwerte) sind in Fig. 2 wiedergegeben. Darin kennzeichnen die geschlossenen Dreiecke die Werte für Oxcarbazepin und die geschlossenen Quadrate die Werte für MHD. Tablets containing 600 mg of oxcarbazepine prepared according to Example 2 were administered to test subjects and the plasma level curve of oxcarbazepine and expiry date were recorded. The results of the investigations (arithmetic mean values) are shown in FIG. 2. The closed triangles indicate the values for oxcarbazepine and the closed squares the values for expiry date.

Zum Vergleich wurden handelsübliche 600 mg Oxcarbazepin enthaltende Tabletten (Trileptale der Fa. Novartis) verabreicht und der Plasmaspiegelverlauf von Oxcarbazepin und MHD aufgezeichnet. Die Ergebnisse der Untersuchungen (arithmetische Mittelwerte) sind in Fig. 4 wiedergegeben. Darin kennzeichnen die geschlossenen Dreiecke die Werte für Oxcarbazepin und die geschlossenen Quadrate die Werte für MHD. For comparison, commercial tablets containing 600 mg of oxcarbazepine (Trileptale from Novartis) were administered and the plasma level curve of oxcarbazepine and MHD were recorded. The results of the investigations (arithmetic mean values) are shown in FIG. 4. The closed triangles indicate the values for oxcarbazepine and the closed squares the values for expiry date.

Die Figuren zeigen, dass der MHD-Plasmaspiegel der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen langsam auf eine maximale Konzentration von etwa 3 bis 5 mg/L ansteigt und über einen Zeitraum von etwa 4 Stunden nach Einnahme bis 24 Stunden nach Einnahme in etwa konstant bleibt. Der MHD-Plasmaspiegel der Vergleichszusammensetzungen steigt hingegen rasch auf einen Wert von etwa 7 mg/L an und fällt danach rasch wieder ab. The figures show that the MHD plasma level of Compositions of the invention slowly to a maximum concentration increases from about 3 to 5 mg / L and over a period of about Approximately 4 hours after ingestion to 24 hours after ingestion remains constant. The MHD plasma level of Comparative compositions, on the other hand, quickly rose to a value of about 7 mg / L and then quickly falls off again.

Claims (24)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Oxcarbazepin, die in-vitro gemäß dem USP Paddle-Verfahren (USP 24, Methode 724, App. 2 in 1 L 2 Gew.-%iger Natriumdodecylsulfat-Lösung als Freisetzungsmedium, bei einer Rührgeschwindigkeit von 75 U/min) folgende Mengen Oxcarbazepin freisetzt:
15 min: 55 bis 85%
30 min: 75 bis 95%
45 min: 85 bis 100%
60 min: 90 bis 100%. 1. Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine, which in vitro according to the USP Paddle method (USP 24, Method 724, App. 2 in 1 L 2 wt .-% sodium dodecyl sulfate solution as release medium, at a stirring speed of 75 U / min) releases the following amounts of oxcarbazepine:
15 min: 55 to 85%
30 min: 75 to 95%
45 min: 85 to 100%
60 min: 90 to 100%. 2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend Oxcarbazepin, die in-vitro gemäß dem USP Paddle-Verfahren (USP 24, Methode 724, App. 2 in 1 L 2 Gew.-%iger Natriumdodecylsulfat-Lösung als Freisetzungsmedium, bei einer Rührgeschwindigkeit von 75 U/min) folgende Mengen Oxcarbazepin freisetzt:
15 min: 65 bis 80%
30 min: 85 bis 95%
45 min: 90 bis 100%
60 min: 95 bis 100%. 2. Pharmaceutical composition according to claim 1, containing oxcarbazepine, which in vitro according to the USP Paddle method (USP 24, Method 724, App. 2 in 1 L 2 wt .-% sodium dodecyl sulfate solution as release medium, at a stirring speed of 75 rpm) releases the following amounts of oxcarbazepine:
15 min: 65 to 80%
30 min: 85 to 95%
45 min: 90 to 100%
60 min: 95 to 100%. 3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die in-vivo nach peroraler Aufnahme der pharmazeutischen Zusammensetzung, in einer Art, dass 600 mg Oxcarbazepin verabreicht werden, folgende Plasmakonzentrationen an Oxcarbazepin:
1,5 bis 2 Stunden 0,2 bis 0,6 mg/L
5,5 bis 6,5 Stunden 0,1 bis 0,3 mg/L
11 bis 13 Stunden 0,1 bis 0,2 mg/L
23 bis 25 Stunden 0,0 bis 0,2 mg/L
und folgende Plasmakonzentrationen an Monohydroxydihydrocarbamazepin ergibt:
1,5 bis 2 Stunden 1 bis 4 mg/L
5,5 bis 6,5 Stunden 3 bis 5 mg/L
11 bis 13 Stunden 3 bis 5 mg/L
23 bis 25 Stunden 2,5 bis 4,5 mg/L. 3. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, the following plasma concentrations of oxcarbazepine in vivo after oral intake of the pharmaceutical composition in a manner that 600 mg oxcarbazepine are administered:
1.5 to 2 hours 0.2 to 0.6 mg / L
5.5 to 6.5 hours 0.1 to 0.3 mg / L
11 to 13 hours 0.1 to 0.2 mg / L
23 to 25 hours 0.0 to 0.2 mg / L
and the following plasma concentrations of monohydroxydihydrocarbamazepine:
1.5 to 2 hours 1 to 4 mg / L
5.5 to 6.5 hours 3 to 5 mg / L
11 to 13 hours 3 to 5 mg / L
23 to 25 hours 2.5 to 4.5 mg / L. 4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die in-vivo nach peroraler Aufnahme der pharmazeutischen Zusammensetzung, in einer Art, dass 600 mg Oxcarbazepin verabreicht werden, im Zeitraum von 4 Stunden nach der Aufnahme bis 21 Stunden nach der Aufnahme einen mittleren Plasmaspiegel an Monohydroxydihydrocarbamazepin von 3 bis 5 mg/mL ergibt. 4. Pharmaceutical composition according to one of the previous claims in vivo after oral intake of the pharmaceutical composition, in a way that 600 mg Oxcarbazepine are administered over a 4 hour period after recording up to 21 hours after recording one mean plasma level of monohydroxydihydrocarbamazepine from 3 to 5 mg / mL. 5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die in-vivo nach peroraler Aufnahme der pharmazeutischen Zusammensetzung, in einer Art, dass 600 mg Oxcarbazepin, einen maximalen Plasmaspiegel (cmax) an Monohydroxydihydrocarbamazepin von 3 bis 5 mg/mL ergibt. 5. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, the in vivo after oral intake of the pharmaceutical composition, in a manner that 600 mg oxcarbazepine, a maximum plasma level (c max ) of monohydroxydihydrocarbamazepine of 3 to 5 mg / mL. 6. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem eine Mischung, die, bezogen auf deren Gesamtgewicht, a) 60 bis 95 Gew.-% Oxcarbazepin, b) 3 bis 30 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, c) 1 bis 20 Gew.-% Ammoniummethacylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer, d) 0,05 bis 4 Gew.-% Zerfallshilfsmittel und e) Farbstoff enthält, hergestellt und anschließend kompaktiert wird. 6. A process for the preparation of a pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, in which a mixture which, based on its total weight, a) 60 to 95% by weight oxcarbazepine, b) 3 to 30% by weight of microcrystalline cellulose, c) 1 to 20% by weight of ammonium methacrylate copolymer and / or polymethacrylic acid polymer, d) 0.05 to 4 wt .-% disintegrant and e) dye contains, manufactured and then compacted. 7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem eine Mischung, die, bezogen auf deren Gesamtgewicht, a) 80 bis 90 Gew.-%, Oxcarbazepin, b) 5 bis 15 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, c) 2 bis 10 Gew.-% Ammoniummethacylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer, d) 0,1 bis 2 Gew.-% Zerfallshilfsmittel und e) Farbstoff enthält, hergestellt und anschließend kompaktiert wird. 7. The method according to claim 6, wherein a mixture which, based on its total weight, a) 80 to 90% by weight, oxcarbazepine, b) 5 to 15% by weight of microcrystalline cellulose, c) 2 to 10% by weight of ammonium methacrylate copolymer and / or polymethacrylic acid polymer, d) 0.1 to 2 wt .-% disintegrant and e) dye contains, manufactured and then compacted. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 oder 7, bei dem das Kompaktat gesiebt und unverändert oder ggf. mit Hilfsstoffen versehen in Kapseln oder in Beutel abgefüllt wird. 8. The method according to any one of claims 6 or 7, wherein the Kompaktat sieved and unchanged or, if necessary, with auxiliary substances provided in capsules or in bags. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 oder 7, bei dem nach dem Kompaktieren, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Kompaktats, a) 0,2 bis 5 Gew.-Teile Magnesiumstearat und b) 10 bis 50 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose zugemischt werden und das so erhaltene Gemisch zu einer Tablette weiterverarbeitet wird. 9. The method according to any one of claims 6 or 7, in which after the compacting, based on 100 parts by weight of the compact, a) 0.2 to 5 parts by weight of magnesium stearate and b) 10 to 50 parts by weight of microcrystalline cellulose are added and the mixture thus obtained is processed into a tablet. 10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1-5, bei dem ein Granulat, das, bezogen auf dessen Gesamtgewicht, A) 60 bis 95 Gew.-% Oxcarbazepin B) 3 bis 30 Gew.-% mikrokristalline Cellulose C) 0,05 bis 4 Gew.-% Zerfallshilfsmittel D) 1 bis 20 Gew.-% Polymer E) 0,2 bis 5 Gew.-% Weichmacher F) 0 bis 5 Gew.-% Trennmittel G) Farbstoff enthält, in der Wirbelschicht oder im Schnellmischer unter Zusatz von Wasser hergestellt wird. 10. A method for producing a pharmaceutical composition according to any one of claims 1-5, in which a granulate, based on its total weight, A) 60 to 95 wt .-% oxcarbazepine B) 3 to 30% by weight of microcrystalline cellulose C) 0.05 to 4 wt .-% disintegrant D) 1 to 20% by weight polymer E) 0.2 to 5 wt .-% plasticizer F) 0 to 5 wt .-% release agent G) dye contains, is produced in the fluidized bed or in the high-speed mixer with the addition of water. 11. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem das Granulat, bezogen auf dessen Gesamtgewicht: A) 80 bis 90 Gew.-% Oxcarbazepin B) 5 bis 15 Gew.-% mikrokristalline Cellulose C) 0,1 bis 2 Gew.-% Zerfallshilfsmittel D) 2 bis 10 Gew.-% Polymer E) 0,4 bis 2,5 Gew.-% Weichmacher F) 0 bis 2,5 Gew.-% Trennmittel G) Farbstoff q. s. enthält. 11. The method according to claim 8, wherein the granules, based on their total weight: A) 80 to 90 wt .-% oxcarbazepine B) 5 to 15 wt .-% microcrystalline cellulose C) 0.1 to 2 wt .-% disintegrant D) 2 to 10 wt .-% polymer E) 0.4 to 2.5% by weight plasticizer F) 0 to 2.5% by weight of release agent G) dye qs contains. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, bei dem, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Granulats, A) 0,2 bis 0,5 Gew.-Teile Tablettenschmiermittel und B) 10 bis 50 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose zugemischt werden und das so erhaltene Gemisch zu einer Tablette weiterverarbeitet wird. 12. The method according to any one of claims 10 or 11, in which, based on 100 parts by weight of the granules, A) 0.2 to 0.5 parts by weight of tablet lubricant and B) 10 to 50 parts by weight of microcrystalline cellulose are added and the mixture thus obtained is processed into a tablet. 13. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einen der Ansprüche 1-5, bei dem eine Mischung, die, bezogen auf deren Gesamtgewicht, A) 60 bis 95 Gew.-% Oxcarbazepin B) 3 bis 30 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, C) 1 bis 20 Gew.-% Ammoniummethacrylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer D) 0,05 bis 4 gew.-% Zerfallshilfsmittel E) Farbstoff q. s. enthält, hergestellt und anschließend kompaktiert wird. 13. A method for producing a pharmaceutical composition according to any one of claims 1-5, in which a mixture which, based on the total weight thereof, A) 60 to 95 wt .-% oxcarbazepine B) 3 to 30% by weight of microcrystalline cellulose, C) 1 to 20 wt .-% ammonium methacrylate copolymer and / or polymethacrylic acid polymer D) 0.05 to 4 wt .-% disintegrant E) dye qs contains, manufactured and then compacted. 14. Verfahren nach Anspruch 13, bei dem die Mischung, bezogen auf deren Gesamtgewicht: A) 80 bis 90 Gew.-% Oxcarbazepin B) 5 bis 15 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, C) 2 bis 10 Gew.-% Ammoniummethacrylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer D) 0,1 bis 2 gew.-% Zerfallshilfsmittel E) Farbstoff q. s. enthält. 14. The method according to claim 13, wherein the mixture, based on its total weight: A) 80 to 90 wt .-% oxcarbazepine B) 5 to 15% by weight of microcrystalline cellulose, C) 2 to 10 wt .-% ammonium methacrylate copolymer and / or polymethacrylic acid polymer D) 0.1 to 2 wt .-% disintegrant E) dye qs contains. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 oder 13, bei dem das Kompaktat unter Einsatz bezogen auf 100 Gew.-Teile des Kompaktats, von A) 0,5 bis 10 Gew.-Teilen Polymethacrylsäure Copolymer B) 0,025 bis 2 Gew.-Teilen Weichmacher C) 0,025 bis 2 Gew.-Teilen Trennmittel. im Schnellmischer unter Zusatz von Wasser befilmt wird. 15. The method according to any one of claims 12 or 13, wherein the compactate using, based on 100 parts by weight of the compactate, of A) 0.5 to 10 parts by weight of polymethacrylic acid copolymer B) 0.025 to 2 parts by weight of plasticizer C) 0.025 to 2 parts by weight of release agent. is filmed in the high-speed mixer with the addition of water. 16. Verfahren nach Anspruch 15, bei dem bezogen auf 100 Gew.-Teile des befilmten Kompaktats, A) 0,2 bis 0,5 Gew.Teile Tabletenschmiermittel und B) 10 bis 50 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose zugemischt werden und das so erhaltene Gemisch zu einer Tablette weiterverarbeitet wird. 16. The method according to claim 15, wherein, based on 100 parts by weight of the film-coated compact, A) 0.2 to 0.5 parts by weight tablet lubricant and B) 10 to 50 parts by weight of microcrystalline cellulose are added and the mixture thus obtained is processed into a tablet. 17. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammen setzung gemäß einer der Ansprüche 1-5, bei dem eine Mischung, die, bezogen auf deren Gesamtgewicht, A) 60 bis 95 Gew.-% Oxcarbazepin B) 3 bis 30 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, C) 1 bis 20 Gew.-% Ammoniummethacrylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer D) 0,05 bis 4 gew.-% Zerfallshilfsmittel E) Farbstoff q. s. enthält, hergestellt und anschließend kompaktiert wird. 17. A process for the preparation of a pharmaceutical composition according to any one of claims 1-5, in which a mixture which, based on its total weight, A) 60 to 95 wt .-% oxcarbazepine B) 3 to 30% by weight of microcrystalline cellulose, C) 1 to 20 wt .-% ammonium methacrylate copolymer and / or polymethacrylic acid polymer D) 0.05 to 4 wt .-% disintegrant E) dye qs contains, manufactured and then compacted. 18. Verfahren nach Anspruch 17, bei dem die Mischung, bezogen auf deren Gesamtgewicht: A) 80 bis 90 Gew.-% Oxcarbazepin B) 5 bis 15 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, C) 2 bis 10 Gew.-% Ammoniummethacrylat-Copolymer und/oder Polymethacrylsäure Polymer D) 0,1 bis 2 gew.-% Zerfallshilfsmittel E) Farbstoff q. s. enthält. 18. The method according to claim 17, wherein the mixture, based on its total weight: A) 80 to 90 wt .-% oxcarbazepine B) 5 to 15% by weight of microcrystalline cellulose, C) 2 to 10 wt .-% ammonium methacrylate copolymer and / or polymethacrylic acid polymer D) 0.1 to 2 wt .-% disintegrant E) dye qs contains. 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 oder 18, bei dem nach dem Kompaktieren bezogen auf 100 Gew.-Teile des Kompaktates, A) 0,2 bis 0,5 Gew.-Teile Tablettenschmiermittel und B) 10 bis 50 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose zugemischt werden und das so erhaltene Gemisch zu einer Tablette weiterverarbeitet wird. 19. The method according to any one of claims 17 or 18, in which after the compacting based on 100 parts by weight of the compact, A) 0.2 to 0.5 parts by weight of tablet lubricant and B) 10 to 50 parts by weight of microcrystalline cellulose are added and the mixture thus obtained is processed into a tablet. 20. Verfahren nach Anspruch 19, bei dem die Tabletten in einem Trommelcoater, unter Einsatz von Wasser und, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Tablette, von A) 0,5 bis 10 Gew.-Teilen Polymethacrylsäure Copolymer B) 0,025 bis 2 Gew.-Teilen Weichmacher C) 0,025 bis 2 Gew.-Teilen Trennmittel und D) Farbstoff und/oder Pigmenten befilmt werden. 20. The method according to claim 19, wherein the tablets in a drum coater, using water and, based on 100 parts by weight of the tablet, of A) 0.5 to 10 parts by weight of polymethacrylic acid copolymer B) 0.025 to 2 parts by weight of plasticizer C) 0.025 to 2 parts by weight of release agent and D) dye and / or pigments be filmed. 21. Verfahren nach Anspruch 19, bei dem die Tabletten in einem Trommelcoater, unter Einsatz von Wasser und, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Tablette, von A) 0,5 bis 10 Gew.-Teilen Filmbildner B) 0,0 bis 2 Gew.-Teilen Weichmacher C) 0,005 bis 2 Gew.-Teilen Trennmittel und D) Farbstoff und/oder Pigmenten befilmt werden. 21. The method according to claim 19, wherein the tablets in a drum coater, using water and, based on 100 parts by weight of the tablet, of A) 0.5 to 10 parts by weight of film former B) 0.0 to 2 parts by weight of plasticizer C) 0.005 to 2 parts by weight of release agent and D) dye and / or pigments be filmed. 22. Pharmazeutische Zusammensetzung erhältlich nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 21. 22. Pharmaceutical composition available after Method according to one of claims 7 to 21. 23. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gamäß einer der Ansprüche 1 bis 5 und 22 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe gegen oder Behandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und/oder fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung. 23. Use of a pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 5 and 22 for producing a Medicinal product for the prophylaxis against or treatment of primary generalized tonic-clonic seizures and / or focal seizures with or without secondary generalization. 24. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 und 22 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe gegen oder Behandlung von neuralgischen und zerebro-vaskulären Schmerzen oder zum Alkoholentzug. 24. Use of a pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 5 and 22 for producing a Medicinal product for the prophylaxis against or treatment of neuralgic and cerebrovascular pain or for Alcohol withdrawal.
DE10250566A 2002-05-31 2002-10-30 Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine, having suitable release profile for once-daily administration in treatment of epilepsy, pain or alcohol withdrawal symptoms Withdrawn DE10250566A1 (en)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10250566A DE10250566A1 (en) 2002-05-31 2002-10-30 Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine, having suitable release profile for once-daily administration in treatment of epilepsy, pain or alcohol withdrawal symptoms
CA002485932A CA2485932A1 (en) 2002-05-31 2003-05-15 Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine and having a controlled active substance release
DE20321237U DE20321237U1 (en) 2002-05-31 2003-05-15 Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine, having suitable release profile for once-daily administration in treatment of epilepsy, pain or alcohol withdrawal symptoms
US10/478,428 US20040185095A1 (en) 2002-05-31 2003-05-15 Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine and having a controlled active substance release
EP03730048A EP1509207B1 (en) 2002-05-31 2003-05-15 Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine and having a controlled active substance release
PCT/EP2003/005116 WO2003101430A1 (en) 2002-05-31 2003-05-15 Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine and having a controlled active substance release
JP2004508788A JP2005528429A (en) 2002-05-31 2003-05-15 Oxcarbazepine-containing pharmaceutical composition having sustained release of active ingredient
MXPA04011801A MXPA04011801A (en) 2002-05-31 2003-05-15 Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine and having a controlled active substance release.
BR0311327-2A BR0311327A (en) 2002-05-31 2003-05-15 Oxcarbazepine-containing pharmaceutical composition with sustained release of an active ingredient
PL03374778A PL374778A1 (en) 2002-05-31 2003-05-15 Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine and having a controlled active substance release
AU2003240654A AU2003240654A1 (en) 2002-05-31 2003-05-15 Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine and having a controlled active substance release
MDA20040296A MD20040296A (en) 2002-05-31 2003-05-15 Pharmaceutical composition containing oxcarbazepin with prolonged release of the active ingredient
KR10-2004-7019282A KR20050010843A (en) 2002-05-31 2003-05-15 Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine and having a controlled active substance release
DE50311479T DE50311479D1 (en) 2002-05-31 2003-05-15 PHARMACEUTICAL COMPOSITION, CONTAINING OXCARBAZEPINE WITH CONTROLLED ACTIVE INGREDIENTS
AT03730048T ATE429905T1 (en) 2002-05-31 2003-05-15 PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING OXCARBAZEPINE WITH CONTROLLED RELEASE
US10/723,314 US20040142033A1 (en) 2002-05-31 2003-11-26 Pharmaceutical composition, containing oxcarbazepine with sustained release of an active-ingredient
NO20045385A NO20045385L (en) 2002-05-31 2004-12-09 Pharmaceutical preparation containing oxcarbazepine with controlled release of active substance
HR20041193A HRP20041193A2 (en) 2002-05-31 2004-12-16 Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine and having a controlled active substance release

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10224177 2002-05-31
DE10250566A DE10250566A1 (en) 2002-05-31 2002-10-30 Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine, having suitable release profile for once-daily administration in treatment of epilepsy, pain or alcohol withdrawal symptoms

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10250566A1 true DE10250566A1 (en) 2003-12-11

Family

ID=29432490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10250566A Withdrawn DE10250566A1 (en) 2002-05-31 2002-10-30 Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine, having suitable release profile for once-daily administration in treatment of epilepsy, pain or alcohol withdrawal symptoms

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE10250566A1 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1509207B1 (en) Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine and having a controlled active substance release
EP0068191B1 (en) Oral forms of dipyridamole
DE19848260C2 (en) Fumaric microtablets
EP0299211B1 (en) Dhp-coated tablet
EP0265848B1 (en) Medicinal preparations for oral administration containing as a single dose from 10 to 240 mg of a dihydropyridine
DE69000881T2 (en) MEDICINE PREPARATION CONTAINING 2-PROPYLVALERIC ACID WITH DELAYED RELEASE OF THE ACTIVE SUBSTANCE.
DE68903846T2 (en) NEW GALENIC FORM OF FENOFIBRATE.
DE60221691T2 (en) TAMSULOSIN TABLETS WITHOUT FOOD EFFECT
DE2224534B2 (en) PHARMACEUTICAL PREPARATION WITH SLOW RELEASE OF ACTIVE INGREDIENTS
DE10025946A1 (en) drug combination
DE69814850T2 (en) PARACETAMOL CONTAINING SLICKABLE TABLET
DE69530759T2 (en) FILM COATED TABLET CONTAINING PARACETAMOL AND DOMPERIDONE
EP0339420B1 (en) Sustained-release dhp preparation
DE102004011512A1 (en) Pharmaceutical preparation containing pimobendan
EP1165081B1 (en) Process for preparing tolperison-containing pharmaceutical preparations for oral administration
DE3719818C2 (en) Pharmaceutical composition
DE4303846A1 (en) Process for the preparation of a tablet containing S-ibuprofen
DE19858789A1 (en) Medicament combination of cerivastatin and fibrate, has additive effect in the treatment of lipid metabolism disorders, e.g. dyslipidemia or atherosclerosis
DE2520978C3 (en) Dosage unit of a solid, orally administered drug form of water-soluble xanthine derivatives
EP0625355A1 (en) Tablet with improved bioavailability containing dichloromethylenedephosphonic acid as active ingredient
EP0641200B1 (en) 2-arylpropionic acid compositions and process for preparing the same
DE69434600T2 (en) Pharmaceutical compositions containing paracetamol and L-cysteine or a precursor thereof
DE10250566A1 (en) Pharmaceutical composition containing oxcarbazepine, having suitable release profile for once-daily administration in treatment of epilepsy, pain or alcohol withdrawal symptoms
DE4140172A1 (en) RETARD FORM FOR A MEDICINAL PRODUCT CONTAINING AN IBUPROFEN AND ITS PRODUCTION
DE3535950A1 (en) COMBINATION PREPARATION

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee