Es stellte sich deshalb die Aufgabe,
ein wissenschaftliches fundiertes, mit den vorhandenen medizinischen
Möglichkeiten
durchführbares
und praktikables Verfahren zur Erstellung eines Risikoprofils von
Personen mit einer Prädisposition
für Stoffwechsel-
und Gefäßerkrankungen
zu entwickeln.
Erfindungsgemäß lässt sich das Risikoprofil einer
Person mit einer Prädisposition
für Stoffwechsel- und
Gefäßerkrankungen
ermitteln, wenn man
- a) die für Stoffwechsel-
und Gefäßerkrankungen
relevanten Stoffwechseldaten feststellt;
- b) die für
Stoffwechsel- und Gefäßerkrankungen
typischen vaskulären
Veränderungen
erfasst, und
- c) die für
Stoffwechsel- und Gefäßerkrankungen
potentiell ursächlichen
genetischen Mutationen und Polymorphismen feststellt, und
sowie
deren Veränderungen
in vorgegebenen Zeiträumen
beobachtet und für
jeden der gemessenen Befunde ein Punktesystem aufstellt, das eine
quantitati ve Ermittlung des individuellen Risikofaktors für das Auftreten einer
Stoffwechsel- oder Gefäßerkrankung
angibt.
Zur Ermittlung des Risikoprofils
einer Person mit einer Prädisposition
für Stoffwechsel-
und Gefäßerkrankungen,
insbesondere mit einer Prädisposition
zur Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen werden zunächst die
relevanten Stoffwechseldaten ermittelt. Hierzu gehören die
Fettwerte, der Blutdruck, der Blutzucker, die Insulinwerte, die
Bestimmung des Gehaltes an Lipoprotein (a), Leukozyten, C-reaktivem
Protein, Plasminogen-Aktivator-Inhibitor I (PAI-1) und Fibrinogen
im Blut. Ein weiterer wichtiger Faktor ist die Bestimmung der Insulinresistenz.
Außerdem
werden der Umfang des Nikotin- und Alkoholgenusses, das Gewicht
und der Taille-Hüftumfang
festgestellt.
Für
den qualitativen und den quantitativen Nachweis dieser Stoffwechseldaten
stehen heute einfache und zuverlässige
Methoden zur Verfügung,
die in jedem gut ausgerüsteten
medizinischen Labor routinemäßig durchgeführt werden
können.
Die medizinische Bedeutung und Aussagekraft der vorstehend genannten
Werte kann in folgender Weise zusammengefasst werden: In diesem
Programm (PDMP = prevent disease management program) zur individuellen
Risikobeurteilung werden aus epidemiologischen Untersuchungen festgestellte
Risikofaktoren zusammengefügt,
mit dem Ziel, eine Verbindung zwischen Gefäß und Stoffwechsel herzustellen.
Stoffwechselveränderungen
beeinflussen einerseits die Gefäßfunktion,
andererseits beeinflussen Veränderungen
in der Gefäßfunktion
den Stoffwechsel. In der sogenannten HOPE-Studie (Yusuf et al. JAMA 286 (2001)
1885.) wurde durch die Gabe eines ACE-Hemmers, also eines Antihypertensivums,
die Inzidenz des Typ 2 Diabetes um 30 Prozent gesenkt. Dies ist
ein Beleg dafür,
dass Stoffwechsel und Gefäßfunktion
eng miteinander verwoben sind.
Arteriosklerose ist ein Endzündungsprozess,
der durch Rauchen, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, arterielle
Hypertonie, erhöhtes
Lipoprotein (a) und Hyperhomocysteinämie verursacht wird (Grundy
et al. Cir culation 97(1998) 1876). In zahlreichen Untersuchungen
wurden Risikofaktoren gefunden, die auf diesen Entzündungsprozess
im Bereich der Gefäßwand hinweisen
(CRP, Leukozytose, erhöhtes Fibrinogen,
erhöhter
Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1-Spiegel).
Ein früher
Ausdruck einer Gefäßschädigung ist
die sogenannte endotheliale Dysfunktion, die durch invasive und
nicht-invasive Untersuchungsmethoden festgestellt werden kann. Durch
Chronifizierung der endothelialen Dysfunktion entwickelt sich reaktiv
eine Mediahypertrophie, die im Bereich der Arteria carotis communis
und deren Abgängen
durch eine Bestimmung der Intima-Media-Dicke nachgewiesen werden
kann. Diese erhöhte
Intima-Media-Dicke ist ein Prädiktor
für das Auftreten
von kardiovaskulären
Erkrankungen.
Grundlage für die Risikobeurteilung sind
zur Zeit u. a. die PROCAM-Risk-Studie
(Assmann et al. Circulation 105 (2002) 310) und die Framingham-Studie
(Grundy et al. Circulation 97(1998) 1876), darüber hinaus bietet die V. Consensus-Konferenz
der Amerikanischen Herzgesellschaft weitere Grundlagen zur sogenannten Risikoevaluation.
Die fünfte
Consensus-Konferenz unterscheidet zwischen prädisponierenden, potentiellen und
kausalen Risikofaktoren. Die prädisponierenden
Faktoren umfassen Übergewicht,
körperliche
Inaktivität, männliches
Geschlecht, Insulinresistenz, sozioökonomische und psychosoziale
Faktoren. Unter den potentiellen Risikofaktoren werden fibrinolytische
Marker (Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1, Fibrinogen), Fettstoffwechselparameter
(small-dense-LDL, Triglyzeride, Lipoprotein (a)) und aus dem Aminosäurestoffwechsel
(Homocystein) zusammengefasst. Vier kausale Risikofaktoren sind
verantwortlich für
die Entwicklung kardiovaskulärer
Erkrankungen: Dyslipidämie,
arterieller Hypertonus, Nikotinabusus und Diabetes mellitus. Allein
die Assoziation mehrerer dieser Risikofaktoren bestimmt das mittlere
oder hohe Risiko für
Herz-Kreislauferkrankungen, d.h, ein mehr als 30%iges Risiko an
einem akuten Ereignis zu versterben (Wilson et al. Circulation 97 (1998)
1837).
Das National Cholesterol Education
Program (NCEP) unterscheidet drei Risikoabstufungen, die sich am
absoluten Risiko orientieren, also an dem Risiko innerhalb von 10
Jahren an einem cardiovaskulären
Ereignis zu versterben.
Das relative Risiko für KHK vergleicht
das absolute Risiko des Betroffenen mit dem Risiko eines Individuums
ohne diese Risikofaktoren (Cleeman J. JAMA 285(2001) 2486).
Danach unterscheidet man 3 Gruppen:
- 1. Hoch – Risikogruppe
= 10-Jahres Risiko > 20%:
bekannte KHK (= Sekundärprävention)
oder Vorhandensein von nicht kardialer Gefäßerkrankungen (TIA, Apoplex,
Aortenaneurysma, pAVK), oder bekannter Diabetes mellitus.
- 2. Moderates Risiko = 10-Jahres Risiko 10 – 20%: 2 oder mehrere Risikofaktoren
(= Primärprävention)
- 3. Geringes Risiko: ein bzw. kein Risikofaktor.
Zur Risikoevaluation („global
risk assessment")
werden 2 Schritte vorgeschlagen: Zunächst Zählen der Risikofaktoren (1
Punkt pro Faktor: Nikotinabusus, Blutdruck > 140/90 mmHg, HDL < 40 mg/dl, familiäre Belastung für frühe kardiovaskuläre Erkrankungen,
bei Männern < 55 Jahre, bei Frauen < 65 Jahre sowie
Alter, Mann ≥ 45
Jahre, Frau ≥ 55
Jahre). Bei Personen mit ≥ 2
Risikofaktoren wird das 10-Jahres-Risiko mit dem Framingham-Risk-Score
bestimmt.
Anhand dieser Grundlagen ist eine
Risikostratifizierung möglich,
allerdings sind die daraus resultierenden Parameter sowie die Studienergebnisse
mehrere Jahre alt und geben nicht den aktuellen Stand wieder. Deshalb
müssen
bei der strukturellen Einbindung dieser Grundlagen in ein Präventionsprogramm
folgende Einschränkungen
gemacht werden (Pearson T.A. Circulation 105 (2002) 886):
- 1. Alle diese Maßnahmen zur Risikoevaluation
erlauben nicht die Beschreibung eines progredienten Übergangs
einer subklinischen kardiovaskulären
Erkrankung zu einer klinisch manifesten Erkrankung. Die aus der Procam- und Framingham-Studie
entwickelten Risikokalkulatoren können nicht die Stadien der
Arteriosklerose beschreiben.
- 2. Die zwei großen
epidemiologischen Analysen über
die Entwicklung kardiovaskulärer
Erkrankungen (Framingham- und Procam-Studie) sind an Populationen
durchgeführt
worden, die nicht ohne weiteres übertragbar sind:
während
in der Framingham-Studie auch afroamerikanische Populationen mit
einbezogen wurden, wurden in der PROCAM-Risk-Studie nur Männer einbezogen.
Deshalb sind die Ergebnisse aus diesen sehr heterogenen Populationen
für Evaluation
des Risikoprofils eines Westeuropäers nicht unbedingt direkt
zu übernehmen.
- 3. Während
in der Procam-Risk-Studie entsprechend der Amerikanischen Herzgesellschaft
eine positive Familienanamnese für
Herzinfarkte einbezogen wird, fehlt dieser wichtige Punkt in der
Framingham-Risk-Studie. Gemeinsam haben beide Studien das Alter
als unabhängigen
Risikofaktor sowie LDL-, HDL-, Gesamtcholesterin, Nikotinabusus,
Diabetes mellitus eingebracht.
- 4. In der Framingham-Studie wird der systolische als auch der
diastolische Blutdruck mitberücksichtigt,
dieser fehlt allerdings in der Procam-Risk-Studie, in der der systolische
Blutdruck alleine als Risikofaktor eingefügt wird.
- 5. Die so genannten potentiellen Risikofaktoren nach der fünften Consensus-Konferenz
der Amerikanischen Herzgesellschaft wie small-dense-LDL, Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1,
Lipoprotein (a), Homocystein und Fibrinogen fehlen in beiden großen Untersuchungen.
Deshalb wird das absolute Risiko anhand der benutzten Risikoevaluierungssysteme
(Framingham) wahrscheinlich unterschätzt.
- 6. Das Alter nimmt in der Evaluation nach der Framingham-Studie
einen überzogenen
Stellenwert ein, da das Alter als Risikoindikator für die kardiale
Plaqueentwicklung angesehen wird. Andere Untersuchungstechniken sollten deshalb
zur Bestimmung der „Plaque-Belastung
(= Coronary Plaque Burden)" herangezogen
werden.
- 7. Das hochsensitive CRP (hsCRP) gewinnt in zunehmendem Maße eine
grundlegende Bedeutung für
die Entwicklung eines kardiovaskulären Ereignisses. Dieser Faktor
wird in beiden großen
Untersuchungen nicht mitangegeben, er fehlt aber auch in der fünften Consensus-Konferenz
der Amerikanischen Herzgesellschaft.
- 8. Triglyzerid – Konzentrationen,
Taille-Hüft-Umfang,
Insulinresistenz, postprandiale Hyperglykämie werden in der Framingham-
als auch in der Procam-Risk-Studie
nicht berücksichtigt.
- 9. Nach der MRFIT-Studie (Multiple Risk Factor Intervention
Trial) können
85 Prozent der frühzeitigen
kardiovaskulären
Erkrankungen zurückgeführt werden
auf die in beiden großen
Studien erhobenen Risikoparameter. Dennoch muss berücksichtigt
werden, dass die nicht berücksichtigten
Risikofaktoren in zunehmendem Maße an Bedeutung in der frühzeitigen
Erkennung eines kardio vaskulären
Risikos gewinnen.
- 10. Gegenwärtig
wird zwischen Primär-
und Sekundärprävention
unterschieden. Nach der fünften
Consensus-Konferenz als auch nach der Procam-Studie kann nicht mehr zwischen einer
Primär-
und Sekundärprävention
unterschieden werden, da das Herzinfarktrisiko von zunächst beschwerdefreien
Risikopersonen nicht selten höher
ist als bei Patienten mit bestehender koronarer Herzkrankheit. Es
gilt also zwischen Patienten mit hohem Risiko und niedrigem Risiko
zu unterscheiden und solche mit einem hohen Risiko einer frühzeitigen Therapie
zuzuführen.
Allein die Verwendung der bekannten Möglichkeiten der Risikostratifizierung
erlaubt direkte Untersuchungen über
bereits vorhandene Gefäßprozesse,
jedoch kann die Indikation zu einer weiterführenden Untersuchung nicht
eindeutig abgeleitet werden.
- 11. Das genetische Risikoprofil bzw. die weiterführende Indikation
zur genetischen Untersuchung muss bei einer Risikoevaluation mit
berücksichtigt
werden (Apo-E-Phänotyp-Polymorphismus).
Weitere wichtige Parameter zur Ermittlung
des Risikoprofils einer Person mit einer Prädisposition für Herz-Kreislauf-Erkrankungen
werden durch Messungen des Zustandes der Gefäße ermittelt. Hierbei kommt der
Messung des Durchmessers der Gefäßinnenhaut
der Halsschlagader und der Dehnbarkeit der Arteria brachialis entscheidende
Bedeutung zu (O'Leary
et al. 340 N Engl J Med (1999) 340).
Die Messung des Zustandes dieser
Gefäße erlaubt
sichere Rückschlüsse auf
den Zustand aller Gefäße des Organismus
und ist somit ein zuverlässiger
Indikator für
den Gesamtzustand auch derjenigen Gefäße, die einer direkten medizinischen
Untersuchung nicht ohne weiteres zugänglich sind.
Die Messungen des Durchmessers der
Gefäßinnenhaut
der Halsschlagader oder die Messung der Dehnbarkeit der Arteria
brachialis können
in folgender Weise durchgeführt
werden:
Die Fluss – vermittelte
Dehnbarkeit der Arteria brachialis wird als Maß für die Funktion der Gefäßinnenhautzellen
(Endothel) bezeichnet. Der Durchmesser der Armarterie wird mit hoch
auflösendem
Ultraschall (Celermajer et al. Lancet 340(1992) 1111) als Antwort
auf eine Erhöhung
des Blutflusses während
einer reaktiven Hyperämie
(verursacht durch Stau und anschließendes Lösen einer Blutdruckmanschette
am Unterarm) gemessen. Das führt
zu einer endothelabhängigen
Dilatation: die prozentuale Erweiterung vom Ausgangswert wird als
Endothelfunktion bezeichnet. Zuerst wird die Arterie dreimalig in
Ruhe vermessen, danach während
der reaktiven Hyperämie
(Blutdruckmanschette distal der vermessenen Stelle am Unterarm)
und zuletzt nach Gabe einer sublingualen Gabe von Nitroglycerin
(400μg,
Endothel- unabhängige
Gefäßerweiterung).
Die Zeit, um eine qualitativ hohe Basismessung zu erzielen, variiert
zwischen 1 und 10 Minuten. Der Stau von 5 Minuten reicht aus, um
eine adäquate
Hyperämie zu
produzieren. Eine kürzere
Stauung scheint keine signifikante FAD zu produzieren. Die übliche Untersuchungsperiode
war vorzugsweise 30 Sekunden vor und 90 Sekunden nach dem Stau.
Die Auflösung
der Methode wird durch die Ultraschallfrequenz und die Wellenlänge bestimmt;
es sollten deshalb Schallköpfe
mit einer Frequenz von 7 MHz und höher benutzt werden. Je kürzer die
Wellenlänge,
desto höher
ist die Auflösung.
Die ideale Gefäßgröße für diesen
Test liegt zwischen 2,5 und 5 mm Durchmesser.
Die Intima-Media-Dicke (IMD) der
Arteria carotidea communis (ACC) wird mit einem hoch auflösenden Linearschallkopf
im Langsschnitt in drei Positionen dargestellt: anterior, lateral,
posterior. Die Messung erfolgt an je zwei Messpunkten ca. 1 cm distal
der Bifurkation an der schallkopfnahen und schallkopffernen Wand (O'Leary et al. 340
N Engl J Med (1999) 340)
Von entscheidender Bedeutung für die Erstellung
des Risikoprofils einer Person mit einer Prädisposition zur Entwicklung
von Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind außerdem genetische Mutationen
und Polymorphismen, die für
die genannten Erkrankungen potentiell ursächlich sein können. Schon
lange ist bekannt, dass erbliche Veranlagungen häufig eine erhebliche Bedeutung
für das
Auftreten bestimmter Erkrankungen haben. Ob eine erbliche Prädisposition
vorliegt, lässt
sich mit den erst jetzt zur Verfügung
stehenden Möglichkeiten die
genetische Analyse feststellen. Bestimmte charakteristische Veränderungen
im Genom, die als genetische Abweichungen erkannt werden, sind ursächlich für Stoffwechselstörungen,
die eindeutig zugeordnet werden können.
So besteht beispielsweise die Möglichkeit,
eindeutig zu erkennen, dass ein Raucher ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen
bei einer bestimmten genetischen Prädisposition zeigt. Es konnte
bereits ein Polymorphismus nachgewiesen werden, der für Raucher
ein erhöhtes
Risiko für
kardiovaskuläre
Erkrankungen im Vergleich zu Nichtrauchern zeigt. Raucher, die ein
spezifisches Allel besitzen, haben ein eindeutig höheres Risiko
als Raucher, die dieses Allel nicht besitzen.
Zahlreiche Beispiele für die Zusammenhänge zwischen
genetischen Polymorphismen und kardiovaskulären Erkrankungen werden in
der internationalen Patentanmeldung WO 98/31832 dargestellt. Dort
ist auch ein Verfahren zur Bestimmung des Risikos, an einem kardiovaskulären Leiden
zu erkranken, beschrieben, bei dem bei einem Raucher der 4G5G Polymorphismus
in der Promotor-Region des Gens des Plasminogen-Inhibitors Typ 1
(PAI-1) bestimmt wird. Personen, die homozygot für das 4G Allel des PAI-1 (Genotyp
4G4G) sind, zeigen ein leicht erhöhtes Risiko (+ 60%) für kardiovaskuläre Erkrankungen,
insbesondere für
einen Herzinfarkt, verglichen mit 5G Homozygoten (Genotyp 5G5G).
Jedoch wächst
das Herzinfarktrisiko für
einen Raucher um den Faktor 5, während
bei heterozygoten Rauchern (Genotyp 4G5G) das Herzinfarktrisiko
für einen Raucher
etwa 1,5 mal höher
als bei einem Nichtraucher ist.
Die Bestimmung des 4G5G Polymorphismus
in der Promotor-Region des Gens für den Plasminogenaktivator
Inhibitortyp 1 (PAI-1) kann analog zu den bekannten Polymorphismus-Bestimmungsmethoden
durchgeführt
werden. Eine solche Bestimmung kann beispielsweise mittels einer
Allel-spezifischen PCR-Amplifikation
(Mansfield et al. Thromb. Haemostas. 74 (1995) 1032) oder mit einer
anderen Amplifikationstechnik, wie sie zum Beispiel als NASBA bekannt
ist, durchgeführt
werden. Geeignete Sonden sind beispielsweise Sonden mit einer Sequenz
von 12 bis 20 Nukleotiden wie CAC GTG GGG AGT CA und ACG TGG GGG
AGT TCA oder komplementäre
Sequenzen für
4G bzw. 5G-Varianten
(siehe Dawson et al., J. Biol. Chem. 268 (1993) und Eriksson et
al., (Proc. Natl. Acad. Sci. US 92 (1995) 1851). Dabei braucht nur
eine Sonde, die für
eines der Allele spezifisch ist, eingesetzt zu werden. Wird keine
Reaktion beobachtet, dann zeigt das an, dass ein Homozytogismus
für das
andere Allel vorliegt. Vorzugsweise wird eine Sonde verwendet, die
anzeigt, ob ein 4G-Allel anwesend ist. Wenn das 4G-Allel nicht nachzuweisen
ist, dann ist die getestete Person homozygot für 5G und hat dann als Raucher
kein erhöhtes
Herzinfarktrisiko. Wird ein 4G-Allel nachgewiesen, dann besteht
ein erhöhtes
Herzinfarktrisiko für
einen Raucher. Eine heterozygote Person (4G5G) hat immer noch ein höheres Herzinfarktrisiko
als eine homozygote 5G5G-Person.
Diese und andere Beispiele zeigen,
dass der Ermittlung des genetischen Polymorphismus eine hohe Bedeutung
bei der Feststellung eines Risikoprofils für Stoffwechsel- und Gefäßerkrankungen
zukommt. Andere, wichtige Polymorphismen betreffen Apo B-100, Apo
E-2/2-3/3-4/4, Apo A1-C3 und Angiotensinogen.
Große Bedeutung bei der Ermittlung
von Risikofaktoren für
Stoffwechsel- und Gefäßerkrankungen kommt
auch der Ermittlung der Frage zu, ob eine bestimmte Person eine
Prädisposition
zur Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ2 aufweist. Hierbei sind
zunächst
die für
diese Erkrankung relevanten allgemeinen Daten wie Belastung mit
Diabetes mellitus, kardiovaskuläre
Erkrankungen und Übergewicht
zu ermitteln. Danach müssen
die für
diese Erkrankung typischen frühen
Stoffwechselveränderungen
erfasst werden, also die Bestimmung des Blutgehaltes an Triglyceriden,
an LDL-Cholesterin, die Insulinresistenz, die Insulinsekretion,
die small-dense-LDL-Partikel, Apo-B, Leukozyten, CRP, Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1.
Außerdem
ist es dann erforderlich, mögliche
Mutationen am PPAR-y -Rezeptor zu bestimmen.
Das metabolische
Risikoprofil
Der Einfluss des Cholesterin- und
Fettstoffwechsels, des Rauchens, des Diabetes und des arteriellen Hypertonus
auf das Risiko für
Herzkreislauferkrankungen wurde bislang in zwei epidemiologischen
prospektiven Studien, der Framingham-Heart- und der Procam-Studie
untersucht. Daraus sind die derzeit einzig relevanten „Risk-Kalkulatoren" entstanden, die
das individuelle Risiko für
Herzkreislauferkrankungen abschätzen lassen.
Nach der fünften Konsensus-Konferenz der
Amerikanischen Herzgesellschaft ist Adipositas ein prädisponierender
Risikofaktor für
kardiovaskuläre
Erkrankungen. Zunehmendes Übergewicht
ist assoziiert mit einer Erhöhung
des Blutdrucks, des Gesamtcholesterins, einer Abnahme des HDL-Cholesterin
und mit einer erhöhten
Inzidenz für
Diabetes mellitus 2. Adipositas ist verbunden mit einer Insulinresistenz
und zusätzlich
sind sogenannte proinflammatorische Fak toren erhöht. Der Entzündungsstatus
bei Adipösen
ist charakterisiert durch erhöhte
Konzentrationen des C-reaktiven Proteins, das die Transformation
von stabilen atherosklerotischen Plaques zu Plaque-Ruptur anscheinend
induziert. Mit zunehmendem Körpergewicht
steigt auch die Konzentration des Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1
(PAI-1) an, wodurch das Thromboserisiko erhöht wird. Bereits im jugendlichen
Alter entwickeln sich mit zunehmender Körpermasse (BMI) Fetteinlagerungen
und atherosklerotische Läsionen
in beiden Kranzarterien.
Bei Frauen hingegen gibt es keine
positive Relation zwischen Adipositas und dem Auftreten kardiovaskulärer Errankungen.
Dies mag zwei Gründe
haben:
- 1. In der Regel neigen prämenopausale
Frauen weniger dazu Atherosklerose zu entwickeln und
- 2. Ein Überschuss
an Fettgewebe wie in Männern,
das überwiegend
im abdominellen Bereich eingelagert wird, erhöht bei Männern das Risiko anscheinend
stärker
als es das bei Frauen tut.
Die Framingham-Heart-Study zeigte
eine positive Korrelation zwischen BMI und koronarem Risiko, in anderen
Populationen konnte dieser enge Zusammenhang nicht dargestellt werden.
Es scheint also so zu sein, dass die Adipositas populationsabhängig die
Suszeptibilität
für atherosklerotische
Prozesse unterschiedlich beeinflusst. Weiße Populationen europäischen Ursprungs
scheinen eine höhere
Prädisposition
für eine atherogene
Dyslipidämie
zu haben als andere Populationen. Schwarze afrikanischen Ursprungs
neigen eher zu arteriellem Hypertonus bei Gewichtszunahme und zu
einer erhöhten
Suszeptibilität
für Diabetes
2, wahrscheinlich durch eine verminderte Insulinsekretionskapazität. Eine
Gewichtzunahme von 2.25 kg/16 Jahre erhöht ein Risikocluster (HDL,
BMI, systolischer Blutdruck, Triglyzeride, Glucose, Gesamt-Cholesterin)
für kardiovaskuläre Erkrankungen
um 20%, bei Frauen um 37%. Eine Sammlung atherogener Risikofaktoren
wird also durch Gewichtzunahme unabhängig vom Geschlecht deutlich
negativ beeinflusst und ist dadurch mit einem erhöhten kardiovaskulärem Erkrankungsrisiko
verbunden.
Insulinresistenz gehört nach
der fünften
Consensus-Konferenz zu den prädisponierenden
Risikofaktoren. Insulinresistenz ist ein unabhängiger Prädiktor für die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen
(Helsinki Policemen Study, 970 Männer,
Beobachtungszeitraum 22 Jahre). Patienten mit Übergewicht, arterieller Hypertonie
und kononarer Herzerkrankung sind in insulinresistent. Die atherogenen
Risikofaktoren (LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Blutdruck, Triglyzeride)
sind bei insulinresistenten „Prae"-Diabetiker, also
solchen Patienten, die in der Folge einen Diabetes mellitus bekommen
haben, verglichen mit insulinsensitiven Praediabetiker deutlich
höher (San
Antonio Heart Studie, 195 Praedibetiker, Beobachtungszeitraum 4
Jahre). Diese Veränderungen
lassen sich bereits bei insulinresistenten Teenagern feststellen.
Insulinresistenz ist unabhängig
assoziiert mit erhöhten
PAI-I und Fibrinogenkonzentrationen (IRAS-Studie, Insulin Resistance
Atherosclerosis Study, n = 1551). Das Ausmaß der Insulinresistenz beeinflusst
die Intima-Mediadicke. Insulinresistenz wird derzeit als eine frühe, reversible
Stoffwechselstörung
angesehen, die mit zunehmender Dauer zu schwerwiegenden Komplikationen
im Bereich der kardiovaskulären
Organe verursacht. Ist die Insulinwirkung vermindert, entwickeln
sich nach dem Essen hohe Blutzuckerspiegel, die dann die Gefäße verändern: die
Intima-Media -Dicke
nimmt zu. Durch einen zweistündigen
Zuckerbelastungstest mit 75 g Dextrose mit Messung der Blutzucker-
und Insulinkonzentrationen kann die Insulinresistenz berechnet werden.
Eine einfachere Methode ist ein Quotient aus Blutzucker und Insulinkonzentration
im Nüchternzustand
(Homeostasis Model, „HOMA").
Wie bereits oben beschrieben werden
unter den potentiellen Risikofaktoren fibrinolytische Marker, wie Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1,
Fibrinogen, Fettstoffwechselparameter (small-dense-LDL, Triglyzeride,
Lipoprotein (a)) und aus dem Aminosäurestoffwechsel (Homocystein)
zusammengefasst. Homocystein gehört nach
der fünften
Consensus-Konferenz zu den prädisponierenden
Risikofaktoren. Homocystein hat direkte zytotoxische Effekte auf
das Endothel und führt
zu einer vermehrten Adhäsion
von Thrombozyten. Darüber
hinaus werden auch andere Mechanismen aktiviert, die zu einer erhöhten thrombotischen
Aktivität
am Gefäß führen. Erhöhte Homocysteinspiegel
sind assoziiert mit erhöhtem
Risiko für
stenosierende Prozesse im Bereich der Karotiden, peripherer arterieller
Verschlusskrankheit und Myokardinfarkten bei jungen Frauen als auch
assoziiert mit einer erhöhten
Mortalität
bei Patienten mit einer koronaren Herzerkrankung. Die Spiegel des
Homocysteins sind abhängig
vom Alter, Geschlecht, der Rasse, dem Genotyp, Umweltfaktoren wie
Diät und
Medikamenten. Carbamazepin wie auch Diphenylhydantoin können die
Spiegel erhöhen.
Die Spiegel reichen zwischen 5 bis 15 μ mol/l. Werte über 16 μ mol/l erhöhen das
Risiko für
Herzkreislauferkrankungen um das dreifache.
Das vaskuläre Risikoprofil
Die sonographische Messung der endothelialen
Funktion (%FAD), also der Elastizität der A.brachialis gilt als „dynamischer" Parameter zur Beschreibung
der Gefäßschädigung,
die Intima-Media-Dicke hingegen spiegelt die durch Stoffwechselstörungen verursachten
langfristigen Veränderungen
an der Gefäßwand wider („statischer" Parameter). Atherosklerose
ist eine chronische Entzündung
der arteriellen Gefäßwand. Mit
zunehmender Konzentration des hochsensitiven Akut-Phase Proteins
hsCRP verschlechtert sich die Endothelfunktion und die kardiovaskuläre Mortalität steigt
an. Als weiterer Ausdruck dieser Entzündungsreaktion steigen parallel
Fibrinogen, Blutzucker, Triglyzerid- und Cholesterinkonzentrationen
an. Konzentrationsanstiege der Leukozyten aber auch eine erhöhte Mikroalbuminurie
begleiten diese Entzündungen
an den Gefäßen. Die Höhe des CRP
scheint auch mit einem erhöhten
Risiko für
die Entwicklung eines Diabetes mellitus 2 assoziiert zu sein. Zunehmender
Elastizitätsverlust
und Verdickung der Arterienwand (IMD) erhöhen den Blutdruck, der erst
dann diagnostiziert wird, wenn Symptome vorhanden sind. Bereits
die familiäre
Belastung mit Diabetes oder Herzkreislauferkrankungen ist mit einer
Endothelfunktionsstörung
verbunden.
Die Erstellung eines metabolischen
und vaskulären
Risikoprofils bildet die Grundlage für eine weitere Risikoprofilevaluation:
das genetische Risikoprofil.
Das genetische
Risikoprofil
Positive Familienanamnese für Diabetes
mellitus, Myokardinfarkt, periphere arterielle und zerebrale Durchblutungsstörungen weisen
auf eine ererbte Stoffwechselstörung
und auf eine erhöhte
Suszeptibilität
für diese
Erkrankungen hin. Die Vererbung dieser Stoffwechsel- und Gefäßerkrankungen
ist polygenetisch, so dass die Bestimmung unterschiedlicher Polymorphismen
möglicherweise
in Zukunft das gesamte individuelle Risiko präziser beschreiben wird. Gegenwärtig wird
dem Apo-E-Polymorphismus in der Entstehung von Herzkreislauferkrankungen
eine große
Bedeutung zugemessen wird und sollte auch in eine individuelle Risikostratifizierung
mit einfließen.
Die aufgrund der vorstehend genannten
Bestimmungen erhaltenen Werte ermöglichen die Aufstellung eines
Punktesystems, mit dem eine quantitative Bewertung der jeweiligen
Risikofaktoren auf ein individuelles Gefäßrisiko hin erfolgen kann.
Die Gefäß – orientierte – Risikobeurteilung
zusammen mit der sonomorphologischen Darstellung der Gefäße verbindet
beide Risikoprofile. Die bisherigen „Risikokalkulatoren" aus der Framingham-
und Procam Studie erfassen nur metabolische Veränderungen. Im Gegensatz dazu
werden durch das erfindungsgemäße PDMP-
Programm (= prevent disease management program) die vaskulären Faktoren (morphologische
und laborchemische) berücksichtigt.
Wird dieses Punktesystem tabellenmäßig standardisiert, lassen
sich daraus allgemein verbindliche Risikofaktoren ermitteln.
Die Größe des so festgelegten Risikofaktors
erlaubt der getesteten Person, sich selbst ein objektives Bild von
ihrem derzeitigen Gesundheitszustand zu machen, und zwar auch dann,
wenn Merkmale einer Erkrankung subjektiv überhaupt noch nicht festgestellt
werden können.
Es kann dann eine rechtzeitige Änderung der
Ernährungsgewohnheiten,
des Alkohol- oder Nikotinmissbrauchs, der Bewegungsarmut und anderer
Faktoren erfolgen, die einen Einfluss auf Stoffwechsel- und Gefäßerkrankungen
haben. Bei konsequenter Durchführung
dieser Maßnahmen
kann dann das Auftreten von Krankheitssymptomen ganz vermieden oder
um viele Jahre verzögert
werden. Die betroffene Person leistet dadurch nicht nur einen Beitrag
zu seiner eigenen Gesundheit, sondern entlastet die Allgemeinheit
auch von erheblichen Krankheitskosten.
Beispiel 1: weiblich, 39 Jahre alt,
normalgewichtig; Mutter leidet an Diabetes. Vater ist gesund. Kein Übergewicht,
kein Nikotinabusus, regelmäßig Sport.
Nach der V. Consensus – Konferenz
liegen keine Risikofaktoren vor.
PDMP (prevent disease
management program)
Metabolisches Profil: Im Zuckerbelastungstest
verringerte Insulinsensitivität,
Framingham – Score
(Alter, Erfassung des Fettstoffwechsels, des systolischen und diastolischen
Blutdruckes): –3
Punkte, damit 10-Jahres Risiko für
einen Myokardinfarkt 1 %, dies entspricht einem niedrigen Risiko < 1 % verglichen
mit Durchschnittspersonen gleichen Alters. Homocystein, Lipoprotein
(a) im Normbereich. Ein 65 Jahre alter Mann ohne diese Veränderungen
hat ein Zehnjahresrisiko für
einen akuten Herzinfarkt von nur 1.7%.alleine aufgrund seines Alters.
Vaskuläres Profil: CRP, Fibrinogen,
Leukocytenzahl nach den bisherigen epidemiologischen Daten im normalen
Bereich für
Herz-Kreislauferkrankungen. Plasminogen-Aktivator-Inhibitor I im
Normbereich.
Endothelfunktion: Durchmesser 3.7
mm, Dehnbarkeit 4.8 %, noch normale Endothelfunktion (> 4.5 %). Intima-Media-Dicke
im Normbereich: 0.05 cm.
Blutdruckmessung über 24 Stunden unauffällig.
Interpretation: Die genetische/familiäre Belastung
mit Diabetes mellitus wird durch die verminderte Insulinwirkung
(Insulinresistenz) belegt. Allerdings fehlen weitere metabolische
als auch vaskuläre
Risikofaktoren bzw. Veränderungen,
die prospektiv erhöhen.
Beispiel 2: männlich, 43 Jahre alt, normalgewichtig,
Nikotinabusus seit 25 Jahren; familiäre Belastung mit Herzerkrankungen:
Vater verstarb an Herzinfarkt im Alter von 52 Jahren Beurteilung
nach V. Consensus-Konferenz der Amerikanischen Herzgesellschaft
und Diabetesgesellschaft: 1 kausaler Risikofaktor (Rauchen), 2 prädisponierende
Risikofaktoren: männliches
Geschlecht, familiäre
Belastung mit Herzerkrankungen, deshalb besteht hier ein leicht
erhöhtes
Risiko.
PDMP:
Metabolisches Profil: Im Zuckerbeslastungstest
normale Insulinsensitivität,
Procam-Score (Erfassung des Fettstoffwechsels, des systolischen
Blutdrucks, Raucher): 40 Punkte, damit 10-Jahres Risiko für einen
Myokardinfarkt 6.1 %, dies entspricht einem niedrigen Risiko. Homocystein,
Lipoprotein (a) im Normbereich. Graphische
Darstellung anhand der gängigen
Risikokalkulatoren (Procam):
Vaskuläres Profil: CRP, Fibrinogen,
Leukocytenzahl nach den bisherigen epidemiologischen Daten im kritischen
Bereich für
Herz-Kreislauferkrankungen. Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1 im
Normbereich.
Endothelfunktion: Durchmesser 4.1
mm, Dehnbarkeit kleiner 1 %, deutlich gestörte Endothelfunktion (> 4.5 %). Intima-Media-Dicke
im oberen Normbereich: 0.08 cm, verglichen mit Nichtrauchern um
0.02–0.03 cm
dicker.
Blutdruckmessung über 24 Stunden unauffällig.
Interpretation: Nach den bekannten
Risikoberechnungen liegt ein niedriges Risiko für Herzkreislauferkrankungen
vor. Nach dem PDMP-Programm entwickelt diese Person allerdings allein
auf der vaskulären
Seite sein Risikoprofil: nicht ein weiterer prädisponierender Faktor ist erhöht (Fibrinogen),
sondern morphologische Veränderungen
sind hier eindeutig vorhanden aufgrund einer chronischen Entzündung der
Gefäße (CRP, Leukocyten).
Analog zu der Vorgehensweise der NCEP wird zu dem festgestellten
Procam-Punkte-Score von 40 zusätzlich
für jeden
pathologischen Faktor ein Punkt addiert: 40 + Fibrinogen + CRP +
Leukocyten +FAD + IMD: 45; damit erhöht sich sein Risiko auf 10.2
%.
Damit hat der Patient nach der NCEP
ein mittleres Risikoprofil: die Wahrscheinlichkeit (absolutes Risiko),
in den nächsten
10 Jahren einen Herzinfarkt zu bekommen, liegt zwischen 10 und 20%.
Verglichen mit einem Menschen gleichen Alters (relatives Risiko),
aber ohne diese Veränderungen
liegt das Risiko 10-fach höher. Graphische
Darstellung des jetzt ermittelten Risikos der untersuchten Person:
Diese Gefäß orientierte Risikoevaluation
stellt dem Untersuchten den unmittelbaren Zusammenhang zwischen
gemessenen Laborwerten und Störungen
im Gefäß anschaulich
dar. Dies soll die Akzeptanz und vor allem die Motivation zu einer
veränderten
Lebensweise verstärken.
Beispiel 3: männlich, 35 Jahre, adipös, Nichtraucher;
positive Familienanamnese für
Diabetes mellitus 2: Mutter; Schwester: Gestationsdiabetes im 32.
Lebensjahr.
Beurteilung nach V. Consensus-Konferenz
der Amerikanischen Herzgesellschaft und Diabetesgesellschaft:, 2
prädisponierende
Risikofaktoren: männliches
Geschlecht, Adipositas: niedriges Risiko Metabolisches Profil: Im
Zuckerbeslastungstest: Insulinresistenz, Procam-Score (Alter: 35 Jahre = 0 Punkte; LDL-Cholesterin:
175 mg/dl = 14 Punkte; HDL: < 35
mg/dl = 11 Punkte, Triglyzeride: > 200
mg/dl = 4 Punkte; systolischer Blutdruck: 135 mmHg = 3 Punkte):
32 Punkte, damit 10-Jahres Risiko für einen Myokardinfarkt 2.9%,
dies entspricht einem niedrigen Risiko. Homocystein erhöht.
Graphische
Darstellung anhand der gängigen
Risikokalkulatoren (Procam):
Vaskuläres
Profil: CRP und Fibrinogen nach den bisherigen epidemiologischen
Daten im kritischen Bereich für
Herz-Kreislauferkrankungen. Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1 im
Normbereich.
Endothelfunktion: Durchmesser 4.1
mm, Dehnbarkeit kleiner 1 %, deutlich gestörte Endothelfunktion (> 4.5 %). Intima – Media – Dicke:
0.09 cm erhöht.
Blutdruckmessung über
24 Stunden: Grenzwerthypertonie nach der Deutschen Hypertoniegesellschaft
(systolisch RR im Durchschnitt: 150 mmHg; diastolisch 93 mmHg)
Interpretation: Nach den bekannten
Risikoberechnungen liegt ein niedriges Risiko für Herzkreislauferkrankungen
vor. Nach dem PDMP-Programm kommt man zu folgendem Ergebnis: Grenzwert-Hypertonie
= 1 kausaler Risikofaktor; Insulinresistenz, Adipositas = 2 prädisponierende
Risikofaktoren; Triglyzeride, Homocystein, Fibrinogen = 3 potentielle
Risikofaktoren. Nach der V.Consensus-Konferenz ist diese Person mit einem hohen
Risiko behaftet: Risiko innerhalb von 10 Jahren ein kardiovaskuläres Ereignis
zu bekommen, ist größer als
20%.
Eine Neuberechnung auf der Grundlage
des Procam-Risk-Kalkulators ergibt eine Summe von 34 + 1 Punkt für Homocystein
+ 1 Punkt für
Fibrinogen + 1 Punkt für
Insulinresistenz + 1 Punkt für
Intima-Mediaverdickung + 1 Punkt für Endothelfunktionsstörung = 39
Punkte, damit 5.7 %iges Risiko für
ein koronares Ereignis in Anlehnung an die Procam-Daten. Verglichen
mit einem 65 Jahre alter Mann ohne diese Veränderungen ist das Risiko 5
x höher
(Zehnjahresrisiko für
einen akuten Herzinfarkt: 1.7%).
Das Risiko liegt also zwischen 5.7%
(Procam) und > 20
% (V.Consensus – Konferenz). Graphische
Darstellung des jetzt ermittelten Risikos der untersuchten Person:
Die morphologischen Veränderungen
(schlechte Endothelfunktion und IMD) weisen allerdings auf einen
generalisierten Gefäßprozess
hin. Als weiterführende
Untersuchung wird eine Coronare-Computertomographie zur Calcium-Dichte Messung (Calcium-Score
Auswertung nach Agatson) durchgeführt: Calcium-Score von 96,
damit 10-fach erhöhtes
Risiko.
Um die Frage zu erörtern, ob
hier eine genetische Disposition im Bereich des Fettstoffwechsel
besteht, wurde eine Apo-E-Phänotypisierung
durchgeführt:
Apo-E: 4/3, damit ist die erwartete Prädisposition bestätigt worden.
Die Person muss eine antihypertensive und Cholesterin senkende Therapie
erhalten, damit können die
Risikofaktoren günstig
beeinflusst werden. Nach der V-Consensus-Konferenz sollte eine Verlaufsuntersuchung
nach 6 Monaten erfolgen.