DE1024516B

DE1024516B - Process for the production of new triazine offshoots

Info

Publication number: DE1024516B
Application number: DEC14125A
Authority: DE
Inventors: Dr Walther Persch; Dr Heinz Guenter Greve
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Current assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date: 1956-12-19
Filing date: 1956-12-19
Publication date: 1958-02-20
Also published as: CH366549A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Triazinabkömmlinge Es ist bekannt, daß sich aromatische Amine mit Dicyandiamid zur Arylbiguaniden kondensieren und daß sich diese dann mit Ameisensäure zu 2-Arylamino-4-amino-triazinen umsetzen lassen (Chemical Abstracts, 46, S. 4023 und 4024; deutsche Patentschriften 896 492, 910 654; -Die Pharmazie«, 1952, S. 652; >,Münchener Medizinische Wochenschrift«, 1956, S. 160). In diesen Literaturstellen sind 2-Phenylamino-4-amino-1,3,5-triazine beschrieben, welche in 4-Stellung des Phenylkern,s noch Halogen, Methyl- oder Methoxygruppen enthalten können. Diese Verbindungen sind als Diuretika wirksam. Einige davon sind unter verschiedenen Bezeichnungen im Handel.Process for the production of new triazine derivatives It is known that aromatic amines condense with dicyandiamide to form aryl biguanides and that these can then be reacted with formic acid to give 2-arylamino-4-aminotriazines (Chemical Abstracts, 46, pp. 4023 and 4024; German patents 896 492, 910 654; -Die Pharmazie ", 1952, p. 652; >, Munich Medical Weekly «, 1956, P. 160). In these literature references 2-phenylamino-4-amino-1,3,5-triazines are described, which in the 4-position of the phenyl nucleus, s still halogen, methyl or methoxy groups may contain. These compounds are effective as diuretics. Some of them are under various names in trade.

Es wurde nun gefunden, daß man neue Triazinabkömmlinge erhält, welche die genannten bekannten Triazinabkömmlinge durch stärkere diuretische Wirkung und bessere Verträglichkeit übertreffen, wenn man Dicyandiamid mit lAmino-2,5-dioxy-(oder dialkoxy-)benzolverbindungen, welche in 4-Stellung durch Alkyl, Halogen oder Cyan substituiert sind, zu den entsprechenden Biguaniden kondensiert und die erhaltenen Arylbiguanide mit Ameisensäure oder ihren Derivaten umsetzt.It has now been found that new triazine derivatives are obtained which the known triazine derivatives mentioned by stronger diuretic effect and better compatibility if dicyandiamide is mixed with amino-2,5-dioxy- (or dialkoxy) benzene compounds, which in the 4-position by alkyl, halogen or cyano are substituted, condensed to the corresponding biguanides and the obtained Reacts aryl biguanides with formic acid or its derivatives.

Die Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel worin R1 und R, Wasserstoff oder Alkyl, R3 Alkyl, Halogen oder Cyan bedeuten. Beispiel 1 2-(4'-Methyl-2',5'-dimethoxy-anilino)-4-amino-1,3,5-triazin-chlorhydrat a) 30,6 g 4-Methyl-2,5-dimethoxy-anilin-chlorhydrat (0,15 Mol) werden mit 12,6 g Dicyandiamid (0,15 Mol) in 90 ml absolutem Alkohol 4 bis 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der nach 24 Stunden ausgefallene Niederschlag von 4-Biguanidino-2,5-dimethoxy-toluol-chlorhydrat wird abgesaugt und mit Aceton verrieben. Schmelzpunkt 233 bis 235` (Zersetzung).The compounds correspond to the general formula wherein R1 and R, hydrogen or alkyl, R3 alkyl, halogen or cyano. Example 1 2- (4'-methyl-2 ', 5'-dimethoxy-anilino) -4-amino-1,3,5-triazine chlorohydrate a) 30.6 g of 4-methyl-2,5-dimethoxy aniline chlorohydrate (0.15 mol) are refluxed with 12.6 g of dicyandiamide (0.15 mol) in 90 ml of absolute alcohol for 4 to 5 hours. The precipitate of 4-biguanidino-2,5-dimethoxy-toluene-chlorohydrate which has separated out after 24 hours is filtered off with suction and triturated with acetone. Melting point 233 to 235 '(decomposition).

11,4 g dieses 4-Biguanidino-2,5-dimethoxy-toluol-chlorhydrats (0,04 Mol) werden in 75 ml siedendem Wasser gelöst und die noch heiße Lösung mit 2 g Natriumcarbonat versetzt. Die in der Kälte ausfallende kristalline Base wird abgesaugt und getrocknet.11.4 g of this 4-biguanidino-2,5-dimethoxy-toluene chlorohydrate (0.04 Mol) are dissolved in 75 ml of boiling water and the still hot solution with 2 g of sodium carbonate offset. The crystalline base which precipitates in the cold is filtered off with suction and dried.

b) 10,4 g so hergestelltes 4-Biguanidino-2,5-dimethoxytoluol werden mit 28 ml 98 bis 100 °/o Ameisensäure 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Eiskühlung fällt ein Teil des ameisensauren Triazins aus; eine weitere Menge wird durch Zugabe von Wasser zu der Mutterlauge erhalten. Die gesammelte Substanz wird in Wasser aufgeschlämmt und so lange mit Natronlauge versetzt, bis deutlich alkalische Reaktion festgestellt ist. Nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser wird getrocknet. plan erhält2-(4'-Methyl-2',5'-dimethoxy-anilino)-4-amino-1,3,5-triazin vom Schmelzpunkt 211 bis 212°.b) 10.4 g of 4-biguanidino-2,5-dimethoxytoluene prepared in this way are refluxed with 28 ml of 98 to 100% formic acid for 2 hours. After ice cooling some of the formic triazine precipitates; another amount is made by adding obtained from water to the mother liquor. The collected substance is suspended in water and added sodium hydroxide solution until a clearly alkaline reaction is determined is. After suctioning off and washing with water, it is dried. plan receives 2- (4'-methyl-2 ', 5'-dimethoxy-anilino) -4-amino-1,3,5-triazine from melting point 211 to 212 °.

Das Chlorhydrat dieser Base wird gewonnen, indem man in die Dioxan-Äther-Lösung der Base Chlorwasserstoffgas einleitet. Schmelzpunkt 234 bis 237° (Zersetzung). Beispiel 2 2-(4'-Cyano-2',5'-dimethoxy-anilino)-4-amino-1,3,5-triazin-chlorhydrat a) 78g4-Amino-2,5-dimethoxy-benzonitril-chlorhydrat (0,36 Mol) werden mit 12,6 g Dicyandiamid in 90 ml absolutem Alkohol 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird über Nacht im Eisschrank abgekühlt. Am nächsten Morgen wird das entstandene 4-Biguanidino-2,5-dimethoxy-benzonitril-chlorhydrat abgesaugt und mit Aceton verrieben. Schmelzpunkt 254 bis 255° (Zersetzung).The chlorohydrate of this base is obtained by adding it to the dioxane-ether solution the base introduces hydrogen chloride gas. Melting point 234 to 237 ° (decomposition). Example 2 2- (4'-cyano-2 ', 5'-dimethoxy-anilino) -4-amino-1,3,5-triazine chlorohydrate a) 78g4-amino-2,5-dimethoxy-benzonitrile chlorohydrate (0.36 mol) are mixed with 12.6 g Dicyandiamide heated under reflux for 4 hours in 90 ml of absolute alcohol. The solution is cooled in the refrigerator overnight. The next morning it will be Sucked off 4-biguanidino-2,5-dimethoxy-benzonitrile chlorohydrate and triturated with acetone. Melting point 254 to 255 ° (decomposition).

38 g 4-Biguanidino-2,5-dimethoxy-benzonitril-hydrochlorid (0,13 Mol) werden in etwa 500 ml siedendem Wasser gelöst und mit 6,7 g Natriumcarbonat versetzt. Nachdem das Natriumcarbonat gelöst ist, fällt die Base aus Schmelzpunkt 275 bis 277° (Zersetzung).38 g of 4-biguanidino-2,5-dimethoxy-benzonitrile hydrochloride (0.13 mol) are dissolved in about 500 ml of boiling water and treated with 6.7 g of sodium carbonate. After the sodium carbonate is dissolved, the base falls from melting point 275 to 277 ° (decomposition).

b) 34,5 g 4-Biguanidino-2,5-dimethoxy-benzonitril werden mit 100 ml wasserfreier Ameisensäure 2 bis 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen in einer Eiskochsalzmischung fällt das ameisensaure Triazin aus. Dieses wird mit Wasser aufgeschlämmt und bis zur alkalischen Reaktion mit konzentrierter Natronlauge versetzt. Es wird abgesaugt und die Base so lange mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral abfließt. Anschließend wird getrocknet. Zur Reinigung wird die Base aus Wasser-Alkohol umkristallisiert. Schmelzpunkt 274 bis 275° (Zersetzung), Schmelzpunkt des Chlorhydrates 272 bis 273° (Zersetzung). Beispiel 3 2-(4'-Chlor-2',5'-dimethoxy-anilino)-4-amino-1,3,5-triazin-chlorhydrat a) 22,4 g 3-Amino-6-chlor-1,4-dimethoxybenzol-chlorhydrat (0,1 Mol) werden mit 8,4 g Dicyandiamid in 60 ml absolutem Alkohol 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das nach dem Abkühlen ausgefallene 3-Biguanidino-6-ch@or-1,4-dimethoxy-benzol-chlorhydrat wird abgesaugt, mit Aceton gut verrieben und getrocknet. Schmelzpunkt 223 bis 225° (Zersetzung).b) 34.5 g of 4-biguanidino-2,5-dimethoxy-benzonitrile are mixed with 100 ml anhydrous formic acid heated under reflux for 2 to 3 hours. When cooling in The formic acid triazine precipitates out in an ice-table salt mixture. This is done with water Slurried and mixed with concentrated sodium hydroxide solution until an alkaline reaction. It is suctioned off and the base is washed with water until the wash water flows off neutrally. Then it is dried. Used for cleaning the base recrystallized from water-alcohol. Melting point 274 to 275 ° (decomposition), Melting point of the chlorohydrate 272 to 273 ° (decomposition). Example 3 2- (4'-chloro-2 ', 5'-dimethoxy-anilino) -4-amino-1,3,5-triazine chlorohydrate a) 22.4 g of 3-amino-6-chloro-1,4-dimethoxybenzene chlorohydrate (0.1 mol) are with 8.4 g of dicyandiamide in 60 ml of absolute alcohol heated under reflux for 5 hours. That after 3-Biguanidino-6-ch @ or-1,4-dimethoxy-benzene chlorohydrate which precipitated on cooling is filtered off with suction, triturated well with acetone and dried. Melting point 223 to 225 ° (Decomposition).

Aus 18,5 g dieses Chlorhydrates (0,06 Mol) wird in wäßriger Lösung mittels 3,2 g Natriumcarbonat die entsprechende Base in Freiheit gesetzt.From 18.5 g of this chlorohydrate (0.06 mol) is in aqueous solution the corresponding base was set free by means of 3.2 g of sodium carbonate.

b) 13,3 g der so erhaltenen Guanidinverbindung werden mit 35 ml wasserfreier Ameisensäure 3 bis 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Der beim Abkühlen nach 2 Tagen ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Alkohol und Äther gewaschen. Durch Versetzen der Mutterlauge mit Natronlauge können noch weitere Mengen des Triazins gewonnen werden. Das Chlorhydrat wird durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in die Lösung des Triazins in Eisessig gewonnen. Es schmilzt bei 241 bis 243°. Das Produkt zeigt bessere Verträglichkeit und gute diuretische Wirkung als das bekannte 2-(4'-Clüorphenylamino)-4-amino-1,3,5-triazin, zNze folgende Tabelle zeigt: a b c . Substanz therapeut. LD" ED5" Index g;kg mg 1000 a/b 2-(4'-Chlor-2',5'-dimethoxy- phenylamino)-4-amino- 1,3,5-triazin (Beispiel 3) ... > 6 12,0 500 2-(4'-Chlorphenylamino)- 4-amino-1,3,5-triazin (be- kannt) . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,22 8,0 27,5 b) 13.3 g of the guanidine compound thus obtained are heated to boiling with 35 ml of anhydrous formic acid for 3 to 4 hours. The precipitate which separates out on cooling after 2 days is filtered off with suction and washed with alcohol and ether. Additional amounts of the triazine can be obtained by adding sodium hydroxide to the mother liquor. The hydrochloride is obtained by introducing hydrogen chloride gas into the solution of the triazine in glacial acetic acid. It melts at 241 to 243 degrees. The product is better tolerated and has a good diuretic effect than the well-known 2- (4'-chlorophenylamino) -4-amino-1,3,5-triazine, as shown in the following table: abc. Substance therapist LD "ED5" index g; kg mg 1000 a / b 2- (4'-chloro-2 ', 5'-dimethoxy- phenylamino) -4-amino- 1,3,5-triazine (Example 3) ... > 6 12.0 500 2- (4'-chlorophenylamino) - 4-amino-1,3,5-triazine (be knows). . . . . . . . . . . . . . . . . 0.22 8.0 27.5

Claims

Claim: A process for the preparation of new triazine derivatives, characterized in that dicyandiamide with 1-amino-2,5-dioxy (or dialkoxy) benzene compounds which are substituted in the 4-position by alkyl, halogen or cyano to give the corresponding biguanides condensed and the aryl biguanides obtained are reacted with formic acid or its derivatives.