DE10243966A1 - A process for the preparation of biocompatible polyurethanes - Google Patents

A process for the preparation of biocompatible polyurethanes

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DE10243966A1
DE10243966A1 DE2002143966 DE10243966A DE10243966A1 DE 10243966 A1 DE10243966 A1 DE 10243966A1 DE 2002143966 DE2002143966 DE 2002143966 DE 10243966 A DE10243966 A DE 10243966A DE 10243966 A1 DE10243966 A1 DE 10243966A1
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Josef Dr. Jansen
Engin Dipl.-Ing. Kocaman
Mario Krautschick
Günther Dr. Lorenz
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    • C08G18/74Polyisocyanates or polyisothiocyanates cyclic
    • C08G18/75Polyisocyanates or polyisothiocyanates cyclic cycloaliphatic

Abstract

Die Erfindung betrifft biokompatible Polyurethane und deren Verwendung sowie deren Herstellung durch Umsetzung von aliphatischen und/oder cycloaliphatischen und/oder cycloaliphatischen Diisocyanat mit einem Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von M w = 500 bis 6000 und anschließender Umsetzung des so gewonnenen Prepolymers mit einem niedermolekularen Diol oder einem Gemisch niedermolekularer Diole oder einer Mischung niedermolekularer Diole mit einem Makrodiol des Typs Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von M w = 500 bis 6000, wobei das Verhältnis von NCO-Gruppen des Prepolymers zu OH-Gruppen des Kettenverlängerungsmittels 1,01 : 1 bis 1,05 : 1 beträgt, und anschließende Molekulargewichtsfraktionierung des erhaltenen Polymers zur Entfernung des niedermolekularen Polyurethananteils mit einem Massenanteil von 10 bis 55 Gew.-%. The invention relates to biocompatible polyurethanes and their use and their preparation by reaction of aliphatic and / or cycloaliphatic and / or cycloaliphatic diisocyanate with a polycarbonate having an average molecular weight of M w = 500 to 6000, and subsequently reacting the thus obtained prepolymer with a low molecular weight diol or a mixture of low molecular weight diols, or a mixture of low molecular weight diols having a macrodiol of the type polycarbonate having an average molecular weight of M w = 500 to 6000, wherein the ratio of NCO groups of the prepolymer to OH groups of the chain extender 1.01: 1 to 1, 05: 1, followed by molecular weight fractionation of the resulting polymer to remove the low molecular weight polyurethane component with a mass proportion of 10 to 55 wt .-%.

Description

  • [0001]
    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von biokompatiblen Polyurethanen, die so hergestellten Polyurethane sowie Erzeugnisse für medizinische Zwecke, die aus diesen Poly-urethanen gefertigt werden. The invention relates to a method for the production of biocompatible polyurethanes, the polyurethanes so produced, and medical products, which are manufactured from these polyurethanes.
  • [0002]
    Biokompatible Polyurethane werden seit langem in der Medizin eingesetzt, insbesondere bei Anwendungen, die mit Blut in Kontakt stehen. Biocompatible polyurethanes have long been used in medicine, particularly in applications in contact with blood. Der Grund hierin liegt in den sehr guten mechanischen Eigenschaften, der a priori bestehenden guten Blutverträglichkeit sowie der guten Verarbeitbarkeit der Polyurethane. The reason for this lies in the very good mechanical properties, a priori existing good blood compatibility and the good processability of the polyurethanes. Die meisten bekanntgewordenen Polyurethane weisen jedoch eine Reihe von Nachteilen auf. However, most have become known polyurethanes have a number of disadvantages. So werden durch hydrolytische Einflüsse innerhalb mehr oder weniger kurzer Zeiträume die mechanischen Eigenschaften, wie Festigkeit, Dehnung und Elastizität, nachteilig beeinflusst. Thus, by hydrolytic influences within a more or less short periods of time, the mechanical properties such as strength, elongation and elasticity, adversely affected. Viele Polyurethane werden im Laufe der Zeit sogar völlig abgebaut. Many polyurethanes are even completely degrade over time. In der In the DE 33 18 730 DE 33 18 730 werden Polyurethane beschrieben, die im allgemeinen als biokompatibel und biostabil bezeichnet werden. Polyurethanes are described, which are generally referred to as biocompatible and biostable. Diese biokompatiblen und biostabilen Polyurethane weisen jedoch weitere Nachteile auf: Niedermolekulare Bestandteile können ausgewaschen werden oder an die Oberfläche diffundieren und dadurch die Biokompatibilität negativ beeinflussen. These biocompatible and biostable polyurethanes have, however, other disadvantages: Low molecular weight components can be washed out or diffuse to the surface and thereby adversely affect the biocompatibility. Zudem gibt es beispielsweise keine Polyurethane mit einem E-Modul < 15 N/mm2 (bestimmt aus der Beziehung σ = E·ε, σ ist die Zugspannung und e die Dehnung), sogenannte weiche Polyurethane, die ein hohes lineares elastisches Verhalten, eine hohe Reiß- und Weiterreißfestigkeit bei gleichzeitig hoher Langzeitstabilität in vivo aufweisen. There is for example no polyurethanes having a modulus of elasticity <15 N / mm2 (determined from the relationship σ = E · ε, σ the tensile stress and e is the elongation), so-called soft polyurethanes having a high linear elastic behavior, a high having tensile and tear strength combined with high long-term stability in vivo. Diese Eigenschaften sind besonders wichtig für Materialien, die für Langzeitimplantate eingesetzt werden, die einer zyklischen Belastung, zB als Segel von Herzklappen, unterliegen. These properties are particularly important for materials that are used for long-term implants as a sail of heart valves, are subject to cyclic loading, for example.
  • [0003]
    Es ist Aufgabe der Erfindung, Polyurethane mit gegenüber den bisher bekannten Polyurethanen verbesserten Eigenschaften zur Verfügung zu stellen, die insbesondere bei geringerem E-Modul ein hohes linear elastisches Verhalten, eine hohe Reißund Weiterreißfestigkeit sowie eine hohe Langzeitstabilität in vivo zeigen. It is an object of the invention to provide polyurethanes with respect to the previously known polyurethanes improved properties, which exhibit a high linear elastic behavior, a high Reißund tear strength, and high long-term stability in vivo, in particular with a lower modulus of elasticity.
  • [0004]
    Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren gelöst, bei dem man mindestens ein aliphatisches und/oder mindestens ein cycloaliphatisches Diisocyanat mit einem Makrodiol des Typs Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 500 bis 6000 umsetzt und das so gewonnene Prepolymer weiter umsetzt mit einem Kettenverlängerungsmittel, das ein niedermolekulares Diol oder ein Gemisch aus niedermolekularen Diolen oder eine Mischung aus dem niedermolekularen Diol mit einem Makrodiol des Typs Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 500 bis 6000 darstellt, dadurch gekennzeichnet dass das Verhältnis von NCO-Endgruppen des Prepolymers zu OH-Gruppen des Kettenverlängerungsmittels 1,01 : 1 bis 1,05 : 1 beträgt und dass man das erhaltene Polymer, gegebenenfalls nach Behandlung mit einem Reagenz zur Deaktivierung der noch vorhandenen NCO-Gruppen, einer Molekulargewichtsfraktionierung unterwirft, bei der der niedermolekulare Polyurethananteil mit einem Massenanteil vo This object is achieved by a process which comprises reacting at least one aliphatic and / or at least one cycloaliphatic diisocyanate having a macrodiol of the type polycarbonate having an average molecular weight of 500 to 6,000, and the prepolymer thus obtained is further reacted with a chain extender comprising a low molecular weight represents diol or a mixture of low molecular weight diols or a mixture of the low molecular weight diol having a macrodiol of the type polycarbonate having an average molecular weight of 500 to 6000, characterized in that the ratio of NCO groups of the prepolymer to OH groups of the chain extender 1.01 : 1 to 1.05: 1, and that, if appropriate, subjecting the polymer obtained after treatment with a reagent for deactivating the remaining NCO groups to molecular weight, wherein the low molecular weight polyurethane component with a mass fraction vo n 10 bis 55 Gew.% als nichtverwendbarer Anteil abgetrennt und gegebenenfalls verworfen wird und der zurückbleibende hochmolekulare Anteil als biokompatibles Polyurethan mit verbesserten Eigenschaften gewonnen wird. n is 10 to 55 wt.% separated as unusable fraction and optionally discarded and the remaining high molecular weight fraction is recovered as a biocompatible polyurethane with improved properties.
  • [0005]
    Als aliphatische Düsocyanate sind geeignet geradkettige oder verzweigte C2- bis C10-Alkyldiisocyanate, die durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder Butyl substituiert sein können. Suitable aliphatic diisocyanates are suitable straight or branched C2 to C10 alkyl diisocyanates, which may be substituted by methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl or butyl. Bevorzugt seien C4- bis C8-Alkylisocyanate, besonders bevorzugt C5- und C6-Alkylisocyanate genannt, die jeweils durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder Butyl substituiert sein können. C4 to C8 alkyl isocyanates are preferable, particularly preferably C5 and C6 alkyl isocyanates which can be substituted by methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl or butyl. Ganz besonders bevorzugt sind Hexandiisocyanate, die mit Methylresten substituiert sein können. Very particular preference is hexane diisocyanates which may be substituted by methyl radicals. Im einzelnen seien genannt 1,6-Diisocyanato-2,2,4,4-tetramethylhexan, 1,6-Diisocyanato-2,4,4-trimethylhexan und 1,6-Diisocyanato-2,2,4-trimethyl-hexan. The following may be mentioned 1,6-diisocyanato-2,2,4,4-tetramethylhexane, 1,6-diisocyanato-2,4,4-trimethyl hexane and 1,6-diisocyanato-2,2,4-trimethyl hexane.
  • [0006]
    Als cycloaliphatische Düsocyanate sind solche mit Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- oder Cyclodecylgruppen geeignet, wobei die cycloaliphatischen Reste über einen oder mehrere Methylenreste verknüpft sein können. Suitable cycloaliphatic diisocyanates such are suitable with cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or Cyclodecylgruppen, wherein the cycloaliphatic radicals to be linked via one or more methyl radicals. Bevorzugt sind Cyclopentyl-, Cyclohexyl- sowie Dicyclohexylmethandüsocyanate, besonders bevorzugt sind Cyclohexyl- und Dicyclohexylmethandüso cyanate. Preference is given to cyclopentyl, cyclohexyl and Dicyclohexylmethandüsocyanate, particularly preferably cyclohexyl and Dicyclohexylmethandüso are cyanates. Im einzelnen seien genannt 4,4'-Dicyclohexylmethandüsocyanat, 1,4-Cyclohexyldiisocyanat, 1,3-Bis-(isocyanatomethyl)-cyclohexan, 1,4-Bis-(isocyanatomethyl)-cyclohexan und Isophorondiisocyanat. In particular may be mentioned 4,4'-dicyclohexylmethane diisocyanate, 1,4-cyclohexyl diisocyanate, 1,3-bis (isocyanatomethyl) cyclohexane, 1,4-bis (isocyanatomethyl) cyclohexane and isophorone diisocyanate. Ganz besonders bevorzugt werden in das erfindungsgemäße Verfahren 4,4'-Dicyclohexylmethandiisocyanat und 1,4-Cyclohexyldiisocyanat eingesetzt. 4,4'-dicyclohexylmethane diisocyanate and 1,4-cyclohexyl diisocyanate are particularly preferably used in the inventive method. Selbstverständlich sind auch Isomerengemische der genannten Diisocyanate geeignet. Of course, mixtures of isomers of said diisocyanates are suitable.
  • [0007]
    Als Makrodiole sind geeignet Polycarbonate, die zwei OH-Endgruppen aufweisen mit einem mittleren Molekulargewicht von M w = 500 bis 6000 (M w = Gewichtsmittel), bevorzugt Polycarbonate mit zwei OH-Endgruppen mit einem mittleren Molekulargewicht von M w = 500 bis 4000 (M w = Gewichtsmittel), besonders bevorzugt Polycarbonate mit zwei OH-Endgruppen mit einem mittleren Molekulargewicht von M w = 1000 bis 3000 (M w = Gewichtsmittel), ganz besonders bevorzugt Polycarbonate mit zwei OH-Endgruppen mit einem mittleren Molekulargewicht von M w = 1000 bis 2400 (M w = Gewichtsmittel). As macrodiols are suitable polycarbonates which two OH end groups with an average molecular weight of M w = 500 to 6,000 (M w = weight average), preferably polycarbonates having two OH groups with an average molecular weight of M w = 500 to 4000 (M w = weight average), particularly preferably polycarbonates having two OH groups with an average molecular weight of M w = 1000 to 3000 (M w = weight average), very particularly preferably polycarbonates having two OH groups with an average molecular weight of M w = 1000 to 2400 (M w = weight average). Als Polycarbonate seien genannt solche mit C1- bis C10-Alkylenbausteinen, bevorzugt solche mit C2- bis C6-Alkylenbausteinen, besonders bevorzugt C2- bis C4-Alkylenbausteinen, wobei diese jeweils durch Methylgruppen substituiert sein können. referred to as polycarbonates are those with C1 to C10 Alkylenbausteinen, preferably those having C2 to C6 Alkylenbausteinen, more preferably C2 to C4 Alkylenbausteinen, which may each be substituted by methyl groups. Im einzelnen seien genannt Polyethylencarbonat, Polypropylencarbonat, Polytetramethylencarbonat, Polypentamethylencarbonat und Polyhexamethylencarbonat. The following may be mentioned polyethylene carbonate, polypropylene carbonate, polytetramethylene, Polypentamethylencarbonat and polyhexamethylene.
  • [0008]
    Als niedermolekulare Diole sind geeignet C2- bis C10-Alkyldiole, die gegebenenfalls durch niedere Alkylreste wie C1- bis C3-Reste substituiert sein können. The low molecular weight diols are suitable C2-C10 alkyl diols, which may be to C3 radicals optionally substituted by lower alkyl radicals such as C1. Im einzelnen seien genannt Ethylenglykol, 1,3-Propandiol, 1,4-Butandiol, 1,4-Bis-(hydroxymethyl)cyclohexan, 1,6-Hexandiol, 2,2,4-Trimethyl-1,6-hexandiol und 2,4,4-Trimethyl-1,6-hexandiol, bevorzugt 1,4-Butandiol, 1,6-Hexandiol, 2,2,4-Trimethyl-1,6-hexandiol und 2,4,4-Trimethyl-1,6-hexandiol, besonders bevorzugt 1,4-Butandiol und 2,2,4-Trimethyl-1,6-hexandiol. In particular may be mentioned ethylene glycol, 1,3-propanediol, 1,4-butanediol, 1,4-bis (hydroxymethyl) cyclohexane, 1,6-hexanediol, 2,2,4-trimethyl-1,6-hexanediol and 2 , 4,4-trimethyl-1,6-hexanediol, preferably 1,4-butanediol, 1,6-hexanediol, 2,2,4-trimethyl-1,6-hexanediol and 2,4,4-trimethyl-1, 6-hexanediol, particularly preferably 1,4-butanediol and 2,2,4-trimethyl-1,6-hexanediol. Selbstverständlich kann auch ein Gemisch aus niedermolekularen Diolen eingesetzt werden. Of course, a mixture can be used from low molecular weight diols. Im allgemeinen wird ein Gemisch aus zwei Diolen verwendet. In general, a mixture of two diols is used. Das Diol kann auch im Gemisch mit einem Makrodiol des Typs Polycarbonat wie im einzelnen oben benannt verwendet werden, wobei das Polycarbonat mit einem mittleren Molekulargewicht wie oben genannt eingesetzt wird. The diol may be used also named in admixture with a macrodiol of the type polycarbonate as described in detail above, wherein the polycarbonate is used having an average molecular weight as mentioned above.
  • [0009]
    Bei der Umsetzung des Prepolymers mit dem Kettenverlängerer kann in an sich bekannter Weise ein Katalysator verwendet werden. In the reaction of the prepolymer with the chain extender in a known manner, a catalyst may be used. Als Katalysatoren können beispielsweise Dibutylzinndilaurat, Zinnoctoat oder Diazabicyclooctan eingesetzt werden. As catalysts for example dibutyltin octoate or diazabicyclooctane can be used.
  • [0010]
    Das Verhältnis von NCO-Endgruppen des Prepolymers zu OH-Gruppen des Kettenverlängerers beträgt im allgemeinen 1,01 : 1 bis 1,05 : 1, bevorzugt 1,02 : 1 bis 1,04 1, besonders bevorzugt 1,025 : 1 bis 1,035 : 1. The ratio of NCO groups of the prepolymer to OH groups of the chain extender is generally from 1.01: 1 to 1.05: 1, preferably 1.02: 1 to 1.04 1, more preferably 1.025: 1 to 1.035: 1 ,
  • [0011]
    Die Molekulargewichtsfraktionierung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. The molecular weight fractionation of the process is carried out in a conventional manner. Geeignete Verfahren sind Fällungsreaktionen, Festphasenextraktion, Flüssigphasenextraktion, Adsorptionschromatographie, Fällungschromatographie nach Baker-Williams, Verteilungsfraktionierung, Gelpermeationschromatographie (GPC) und Kontinuierliche Polymerfraktionierung (CPF). Suitable processes are precipitation reactions, solid phase extraction, liquid phase extraction, adsorption chromatography, Fällungschromatographie by Baker-Williams, Verteilungsfraktionierung, gel permeation chromatography (GPC) and Continuous polymer fractionation (CPF). Besonders geeignet für die Molekulargewichtsfraktionierung sind Fällungsreaktionen, Gelpermeationschromatographie und Kontinuierliche Polymerfraktionierung. Particularly suitable for molecular weight fractionation precipitation reactions, gel permeation chromatography and continuous polymer fractionation. Bei der Molekulargewichtsfraktionierung wird im allgemeinen ein niedermolekularer Anteil mit einem Massenanteil von 10 bis 55 Gew.% abgetrennt, bevorzugt wird ein niedermolekularer Anteil mit einem Massenanteil von 20 bis 50 Gew.%, besonders bevorzugt einer mit einem Massenanteil von 30 bis 45 Gew.% abgetrennt und verworfen. In the molecular weight fractionation is generally a low molecular weight fraction%% by weight is with a mass proportion of 10 to the 55th separated, a low molecular weight portion is preferably used with a mass proportion of 20 to the 50th weight, particularly preferably one with a mass proportion of 30 to the 45th% separated and discarded.
  • [0012]
    Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen wie folgt durchgeführt. The inventive process is in general carried out as follows. In einer geeigneten Apparatur, zB in einem mit Rührer, Stickstoffzuführung und Kühler mit Ableitungsrohr ausgerüsteten Dreihalskolben, wird zur Bildung des Prepolymers das Düsocyanat mit dem Makrodiol vermischt und unter ständigem Rühren erhitzt. In a suitable apparatus, for example in a flask equipped with stirrer, nitrogen inlet and condenser with outlet tube three-necked flask to form the prepolymer, the diisocyanate is mixed with the macrodiol and heated under constant stirring. Die Temperatur beträgt im allgemeinen 50 bis 120°C, bevorzugt 60 bis 100°C besonders bevorzugt 70 bis 90°C. The temperature is generally 50 to 120 ° C, preferably 60 to 100 ° C more preferably 70 to 90 ° C. Die Reaktionszeit für die Prepolymerbildung beträgt mindestens 5 h, bevorzugt ist eine Reaktionszeit für die Prepolymerbildung von 10 bis 20 h, besonders bevorzugt 14 bis 19h. The reaction time for the prepolymer is at least 5 h, is preferably a reaction time for the prepolymer 10 to 20 h, particularly preferably 14 to 19h.
  • [0013]
    Währenddessen wird in einem weiteren Gefäß das Kettenverlängerungsmittel, gegebenenfalls nach Zugabe eines Katalysators in an sich bekannter Weise, zB Dibutylzinndilaurat, Zinnoctoat oder Diazabicyclooctan, gemischt und sodann zum Prepolymer zugegeben, sobald die Prepolymerbildung beendet ist. Meanwhile, in another vessel is the chain extender, optionally after addition of a catalyst in a conventional manner, for example, dibutyltin dilaurate, tin octoate or diazabicyclooctane, mixed and then added to the prepolymer when the prepolymer is terminated. Anschließend wird die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 50 bis 120°C, bevorzugt 60 bis 100°C, besonders bevorzugt 70 bis 90°C unter ständigem Rühren für mindestens 48h erhitzt. Subsequently, the reaction mixture is at a temperature of 50 to 120 ° C, preferably 60 to 100 ° C, more preferably heated 70 to 90 ° C with constant stirring for at least 48h. Das resultierende Polymer wird nach eventueller Deaktivierung der überschüssigen NCO-Gruppen mit einem geeigneten Deaktivierungsreagenz, zB sekundären Aminen, bevorzugt Dibutylamin, gereinigt und getrocknet. The resulting polymer is after optional deactivation of the excess NCO groups with a suitable Deaktivierungsreagenz, including secondary amines, preferably dibutylamine, cleaned and dried. Es ist auch möglich die oben beschriebene Reaktion in Anwesenheit von einem oder mehreren Lösungsmitteln durchzuführen. It is also possible the above-described reaction in the presence of one or more solvents to carry out. Geeignet sind die Lösungsmittel Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchorid, Trichlorethylen, Tetrahydrofuran und Dioxan, bevorzugt sind Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Chloroform, besonders bevorzugt sind Dimethylacetamid und Chloroform. Suitably, the solvent is dimethylacetamide, dimethylformamide, chloroform, methylene chloride, trichlorethylene, tetrahydrofuran and dioxane are preferred are dimethylacetamide, dimethylformamide and chloroform are particularly preferred dimethylacetamide and chloroform. Ganz besonders bevorzugt wir Dimethylacetamid als Lösungsmittel eingesetzt. We especially preferably dimethylacetamide used as solvent. Wird die Umsetzung in Lösung durchgeführt, kann das entstandene Polymer durch Ausfällen in einem geeigneten Fällungsmittel, zB i-Propanol oder Wasser, abgetrennt und getrocknet werden. If the reaction is carried out in solution, the resulting polymer can be separated by precipitation in a suitable precipitant, such as i-propanol or water and dried.
  • [0014]
    Das erhaltene Polymer wird im Anschluss einer Molekulargewichtsfraktionierung unterworfen. The polymer obtained is subjected to molecular weight fractionation in the terminal. Die Molekulargewichtsfraktionierung sei anhand von Fällungsreaktionen erläutert. The molecular weight fractionation is explained by means of precipitation reactions. Dazu wird das Polymer zunächst in Lösung gebracht. For this, the polymer is first dissolved. Als Lösungsmittel für das Polymer sind geeignet Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchorid, Trichlorethylen, Tetrahydrofuran und Dioxan, bevorzugt sind Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Chloroform, besonders bevorzugt ist Dimethylacetamid. As a solvent for the polymer are suitable dimethylacetamide, dimethylformamide, chloroform, methylene chloride, trichlorethylene, tetrahydrofuran and dioxane are preferred dimethylacetamide, dimethylformamide and chloroform, particularly preferably is dimethyl acetamide. Zu einer solchen Polymerlösung wird in an sich bekannter Weise langsam ein Nichtlösungsmittel, zB i-Propanol und/oder Wasser, bevorzugt i-Propanol, zugegeben. To such a polymer solution is in manner known per se slowly a non-solvent, such as i-propanol and / or water, preferably i-propanol, is added. Dadurch wird die Löslichkeit des Polymers langsam geringer. Thereby, the solubility of the polymer is slowly reduced. Dies führt dazu, dass Moleküle mit dem höchsten Polymerisationsgrad zuerst ausfallen und kürzere Ketten in Lösung verbleiben. This means that molecules with the highest degree of polymerization fail first, and remain shorter chains in solution. Die Polymerlösung wird bei konstanter Temperatur, zB Raumtemperatur, gehalten und das Fällungsmittel unter Rühren zugesetzt. The polymer solution is at constant temperature, for example room temperature, and kept the precipitant with stirring. Sobald die Lösung trübe wird, erhöht man die Temperatur, bis sich das ausfallende Polymer löst. Once the solution becomes cloudy, the temperature is raised until the precipitated polymer from dissolving. Anschließend wird die Lösung auf die ursprüngliche Temperatur abgekühlt, das so ausgefällte Polymer wird abgetrennt und getrocknet. The solution is then cooled to the original temperature, the thus precipitated polymer is separated and dried. Geeignete Kombinationen aus Lösungs- und Fällungsmittel können neben weiteren dem Fachmann bekannten Verfahren zB durch Trübungstitrationen bestimmt werden. Suitable combinations of solvents and precipitating agents can be determined by known methods, for example turbidimetric titrations among the art.
  • [0015]
    Gegenstand der Erfindung sind weiterhin biokompatible Polyurethane, hergestellt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Erzeugnissen für medizinische Zwecke. The invention further biocompatible polyurethanes prepared by the process of this invention, and their use for the manufacture of products for medical purposes.
  • [0016]
    Überraschenderweise wurde gefunden, dass die bei der Molekulargewichtsfraktionierung, unabhängig von dem zur Molekulargewichtsfraktionierung angewendeten Verfahren, gewonnene hochmolekulare Fraktion ein um 10 bis 50%, zB 20 bis 40%, geringeren E-Modul als das Ausgangsmaterial aufweist, wobei unter E-Modul der Sekantenmodul zu verstehen ist, der sich im Spannungs-Dehnungs-Diagramm aus der Steigung der Geraden durch den Ursprung und den Endpunkt des quasilinearen Bereiches bestimmen lässt. Surprisingly, it was found that in the molecular weight fractionation, regardless of the applied to molecular weight fractionation method, obtained high molecular weight fraction of 10 to 50%, for example, comprises a 20 to 40%, lower modulus of elasticity than the starting material, under E-modulus of the secant modulus is to be understood, which can be determined from the slope of the line through the origin and the end point of the quasi-linear region of the stress-strain curve. Außerdem wurde beobachtet, dass sich im Spannungs-Dehnungs-Diagramm der quasilineare Bereich der hochmolekularen Fraktion gemäß des Zusammenhanges σ = E·ε um ca. 15 bis 45% gegenüber dem Ausgangsmaterial vergrößert. It was also observed that σ in the stress-strain curve of the quasi-linear region of the high molecular weight fraction in accordance with the relationship = E · ε is increased by approximately 15 to 45% compared to the starting material. Zudem verbessert sich die Reißfestigkeit sowie die Weiterreißfestigkeit um etwa 10 bis 20% [zu Begrifflichkeiten vgl. In addition, the tensile strength and tear resistance improved by about 10 to 20% [to see terminology. DIN 53455, ISO 527.2-1985]. DIN 53455, ISO 527.2-1985].
  • Beispiel 1 example 1
  • [0017]
    In einem Dreihalskolben, ausgerüstet mit Rührer, Stickstoffzuführung und Kühler mit Ableitungsrohr, werden 0,54val 1,4-Cyclohexyldüsocyanat, 0,54val 4,4'-Dicyclohexylmethan-diisocyanat und 0,08val wasserfreies Polycarbonatdiol M w ∽ 2000 eingefüllt und mind. 10h bei 85°C unter ständigem Rühren erhitzt. In a three-necked flask equipped with stirrer, nitrogen inlet and condenser with discharge pipe, to be 0,54val 1,4-Cyclohexyldüsocyanat, 0,54val 4,4'-dicyclohexylmethane diisocyanate and 0,08val anhydrous polycarbonatediol Mw filled ∽ 2000 and min. 10h heated at 85 ° C with constant stirring. Die Additionsreaktion zur Herstellung des Voraddukts wird solange fortgesetzt, bis der theoretisch errechnete Isocyanatgehalt von 21,7 Gew.-% erreicht wird. The addition reaction for the preparation of the preadduct is continued until the theoretically calculated isocyanate content of 21.7 wt .-% is achieved. Währenddessen werden zur Herstellung des Kettenverlängerers 0,42val wasserfreies Polycarbonatdiol und 0,55val wasserfreies 1,4-Butandiol in einem anderen verschlossenen Gefäß mit dem Zinnkatalysator (0,12val Dibutylzinndilaurat) vermischt. Meanwhile 0,42val anhydrous polycarbonate diol and 0,55val anhydrous 1,4-butanediol for the production of the chain extender are mixed in another sealed vessel with the tin catalyst (dibutyltin dilaurate 0,12val). Diese Vermischung findet ebenfalls bei ca. 80°C statt. This mixing also takes place at about 80 ° C. Für die Herstellung des Polyurethans werden die beiden Mischungen bei einer Temperatur von 85°C verrührt, entgast und in eine Aushärteform gegossen. For the production of polyurethane, the two mixtures are stirred at a temperature of 85 ° C, degassed, and poured into a curing mold. Die Aushärtung erfolgt bei 80°C und dauert ca. 3 Tage. Curing takes place at 80 ° C and lasts about 3 days. Das so erhaltene Polymer wird durch folgende Kennwerte beschrieben: Molekulargewicht M w = 98600, Polymolekularitätsindex 1,73, E-Modul 17,0 N/mm2, Linearität 3,2 %, Weiterreißwiderstand 32 N/mm. The polymer thus obtained is described by the following characteristics: molecular weight M w = 98600, polydispersity index 1.73, modulus of 17.0 N / mm2, 3.2% linearity, tear strength 32 N / mm.
  • [0018]
    Nach beendeter Umsetzung wird das Polymer einer Molekulargewichtsfraktionierung mittels Fällungsreaktion unterworfen. After completion of the reaction, the polymer molecular weight fractionation is subjected to a reaction by precipitation. Dazu wird eine Lösung von 6,8 g Polymer in 74,5 g Dimethyl-acetamid mit 102,6 g i-Propanol vermischt und auf 50°C erhitzt. A solution of 6.8 g polymer in 74.5 g of dimethyl acetamide is mixed with 102.6 g of isopropanol and heated to 50 ° C. Nach Abkühlen wird das Polymer aus der unteren Gelphase isoliert und getrocknet. After cooling, the polymer is isolated from the lower gel phase and dried. Die analytischen Kennwerte des fraktionierten Polymers haben sich wie folgt geändert: Molekulargewicht M w = 121400, Polymolekularitätsindex 1,46, E-Modul 10,9 N/mm2, Linearität 5,1 %, Weiterreißwiderstand 38 N/mm. The analytical characteristics of the fractionated polymer have changed as follows: Molecular Weight M w = 121400, polydispersity 1.46, modulus of 10.9 N / mm2, 5.1% linearity, tear strength 38 N / mm.
  • Beispiel 2 example 2
  • [0019]
    Die Herstellung des Polymers erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. The preparation of the polymer takes place as described in Example. 1 Zur Molekulargewichtsfraktionierung wird jedoch die präparative Gelpermeationschromatographie ange wendet. For molecular weight fractionation, however, the preparative gel permeation chromatography is spent. Dazu wird eine verdünnte Polymerlösung hergestellt. For this, a dilute polymer solution is prepared. Die Konzentration der Lösung beträgt maximal 8 g/L. The concentration of the solution is not more than 8 g / L. Als Lösungsmittel wird Chloroform verwendet. As the solvent, chloroform is used. Die Polymerlösung wird in Teilen in das GPC-Trennsystem injiziert. The polymer solution is injected into parts in the GPC separation system. Die Konzentration der aus den Trennsäulen nach Molekulargewicht aufgetrennten Moleküle wird mit einem konzentrationsempfindlichen Detektor gemessen und in drei Fraktionen aufgeteilt, die getrennt voneinander aufgefangen werden. The concentration of the separated from the separation columns according to molecular weight molecules is measured with a concentration sensitive detector, and divided into three fractions, which are collected separately. Die Polymeranteile in den drei Fraktionen werden isoliert und getrocknet. The polymer fractions in the three fractions are isolated and dried. Es ergeben sich Polymere mit folgenden Kennwerten: This results in polymers with the following characteristics:
    Figure 00080001
  • [0020]
    Fraktion 1 wird als nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gewonnene Fraktion ihrer weiteren Bestimmung zugeführt. Fraction 1 is fed as obtained by the present process fraction of their further determination.
  • Beispiele 3 bis 10 Examples 3 to 10
  • [0021]
    In zu Beipiel 1 analoger Arbeitsweise wurden Polyurethane aus den in folgender Tabelle aufgeführten Ausgangsstoffen hergestellt und anschließend einer Molekulargewichtsfraktionierung durch Fällungsreaktionen unterworfen: In Example 1 to analogous procedure polyurethanes were prepared from the starting materials listed in the following table, and then subjected to molecular weight fractionation by precipitation reactions:
    Figure 00080002
    Figure 00090001
  • [0022]
    Bevorzugte Verwendungen für die erfindungsgemäßen Polyurethane sind in den Ansprüchen 12 und 13 aufgeführt. Preferred uses for the inventive polyurethanes are listed in claims 12 and 13. FIG. Insbesondere können Polyurethan-Patches bei Hautverbrennungen eingesetzt werden, um kurzfristig eine „zweite Haut" darzustellen, die den täglichen Verbandwechsel einsparen lässt, weitere Einsatzgebiete sind bei Kindern gegeben, die zB jährlich einer Herzoperation unterzogen werden müssen: Hier wird das Patch unter die Haut gelegt, damit der Operateur nur bis zum Patch vordringen muss, das Patch wird entfernt, so dass der Operateur direkt ohne Entfernung des Bindegewebes am Herz operieren kann. Schließlich lassen sich Patches als chirurgische Netze bei Herz-, Bauch- und Brustwanddefekten einsetzen. In particular polyurethane patches can be used in skin burns to present shortly a "second skin" that can be saved daily dressing changes, further areas of application are given in children, for example, must undergo an annual cardiac surgery: This is where the patch is placed under the skin so that the surgeon must penetrate only up to the patch, the patch is removed so that the surgeon can operate on the heart directly without removal of the connective tissue. Finally, patches can be as surgical meshes for cardiac, abdominal and chest wall defects use.

Claims (13)

  1. Verfahren zur Herstellung von biokompatiblen Polyurethanen mit verbesserten Eigenschaften, bei dem man mindestens ein aliphatisches und/oder mindestens ein cycloaliphatisches Düsocyanat mit einem Makrodiol des Typs Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 500 bis 6000 umsetzt und das so gewonnene Prepolymer weiter umsetzt mit einem Kettenverlängerungsmittel, das ein niedermolekulares Diol oder ein Gemisch aus niedermolekularen Diolen oder eine Mischung aus dem niedermolekularen Diol mit einem Makrodiol des Typs Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 500 bis 6000 darstellt, dadurch gekennzeichnet dass das Verhältnis von NCO-Endgruppen des Prepolymers zu OH-Gruppen des Kettenverlängerungsmittels 1,01 : 1 bis 1,05 : 1 beträgt und dass man das erhaltene Polymer, gegebenenfalls nach Behandlung mit einem Reagenz zur Deaktivierung der noch vorhandenen NCO-Gruppen, einer Molekulargewichtsfraktionierung unterwirft, bei der der niedermolekulare A process for the preparation of biocompatible polyurethanes with improved properties, which comprises reacting at least one aliphatic and / or at least one cycloaliphatic diisocyanate having a macrodiol of the type polycarbonate having an average molecular weight of 500 to 6,000, and the prepolymer thus obtained is further reacted with a chain extender which is a low molecular weight diol or a mixture of low molecular weight diols or a mixture of the low molecular weight diol having a macrodiol of the type polycarbonate having an average molecular weight of 500 to 6000, characterized in that the ratio of NCO groups of the prepolymer to OH groups of the chain extender 1 , 01: 1 to 1.05: 1, and that, if appropriate, subjecting the polymer obtained after treatment with a reagent for deactivating the remaining NCO groups to molecular weight, wherein the low molecular weight Polyurethananteil mit einem Massenanteil von 10 bis 55 Gew.% abgetrennt und verworfen wird und der zurückbleibende hochmolekulare Anteil als biokompatibles Polyurethan mit verbesserten Eigenschaften gewonnen wird. is polyurethane proportion by weight with a mass fraction of 10 to 55.% is separated and discarded and the remaining high molecular weight fraction is recovered as a biocompatible polyurethane with improved properties.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass man 2 bis 10 Mol Düsocyanat pro Mol Makrodiol verwendet. The method of claim 1, characterized in that one uses 2 to 10 moles of diisocyanate per mole of macrodiol.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet dass das Verhältnis von NCO-Gruppen des Prepolymers zu OH-Gruppen des Kettenverlängerungsmittels 1,02 : 1 bis 1,04 : 1 beträgt. A method according to claim 1 and 2, characterized in that the ratio of NCO groups of the prepolymer to OH groups of the chain extender 1.02: 1 1 to 1.04.
  4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet dass man als Polycarbonat eines mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von M w = 1000 bis 2500 einsetzt. The method of claim 1 to 3, characterized in that = 1000 to 2500 is used as the polycarbonate of a having an average molecular weight of M w.
  5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet dass man als Kettenverlängerungsmittel 2,2,4-Trimethyl-1,6-hexandiol einsetzt. The method of claim 1 to 4, characterized in that is used as the chain extender 2,2,4-trimethyl-1,6-hexanediol.
  6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet dass man als Kettenverlängerungsmittel ein Gemisch aus 2,2,4-Trimethyl-1,6-hexandiol und einem Makrodiol des Typs Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von M w = 1000 bis 2500 einsetzt. The method of claim 1 to 4, characterized in that w = 1000 to 2500 is used as the chain extender is a mixture of 2,2,4-trimethyl-1,6-hexanediol and a macrodiol of the type polycarbonate having an average molecular weight of M.
  7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet dass man als Kettenverlängerungsmittel ein Gemisch aus 1,4-Butandiol und einem Makrodiol des Typs Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von M w = 1000 bis 2500 einsetzt. The method of claim 1 to 4, characterized in that w = 1000 to 2500 is used as the chain extension agent is a mixture of 1,4-butanediol and a macrodiol of the type polycarbonate having an average molecular weight of M.
  8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet dass man als Kettenverlängerungsmittel ein Gemisch aus 1,4-Butandiol, 2,2,4-Trimethyl-1,6-hexandiol und einem Makrodiol des Typs Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von M w = 1000 bis 2500 einsetzt. The method of claim 1 to 4, characterized in that as a chain extender, a mixture of 1,4-butanediol, 2,2,4-trimethyl-1,6-hexanediol and a macrodiol of the type polycarbonate having an average molecular weight of M w = 1000 using to 2,500.
  9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet dass man als Diisocyanat 4,4'-Dicyclohexylmethandüsocyanat oder 1,4-Cyclohexyldiisocyanat oder ein Gemisch aus beiden einsetzt. The method of claim 1 to 8, characterized in that is used as the diisocyanate is 4,4'-dicyclohexylmethane diisocyanate or 1,4-cyclohexyl diisocyanate, or a mixture of both.
  10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet dass man zur Molekulargewichtsfraktionierung Fällungsreaktionen oder die Kontinuierliche Polymerfraktionierung einsetzt. The method of claim 1 to 9, characterized in that use is for molecular weight fractionation precipitation reactions or continuous polymer fractionation.
  11. Biokompatible Polyurethane, herstellbar durch Umsetzung von einem aliphatischen und/oder cycloaliphatischen Düsocyanat mit einem Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von M w = 500 bis 6000 und anschließender Umsetzung des so gewonnenen Prepolymers mit einem niedermolekularen Diol oder einem Gemisch niedermolekularer Diole oder einer Mischung niedermolekularer Diole mit einem Makrodiol des Typs Polycarbonat mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von M w = 500 bis 6000, wobei das Verhältnis von NCO-Gruppen des Prepolymers zu OH-Gruppen des Kettenverlängerungsmittels 1,01 : 1 bis 1,05 : 1 beträgt, und anschließende Molekulargewichtsfraktionierung des erhaltenen Polymers zur Entfernung des niedermolekularen Polyurethananteils mit einem Massenanteil von 10 bis 55 Gew.%. Biocompatible polyurethanes prepared by reacting an aliphatic and / or cycloaliphatic diisocyanate with a polycarbonate having an average molecular weight of M w = 500 to 6000, and subsequently reacting the thus obtained prepolymer with a low molecular weight diol or a mixture of low molecular weight diols, or a mixture of low molecular weight diols having of the obtained 1, and subsequent molecular weight fractionation: a macrodiol of the type polycarbonate having an average molecular weight of M w = 500 to 6000, wherein the ratio of NCO groups of the prepolymer to OH groups of the chain extender 1.01: 1 to 1.05 polymer weight with a mass fraction of 10 to 55 to remove the low molecular weight polyurethane component.%.
  12. Verwendung der Polyurethane nach Anspruch 11 zur Herstellung von Erzeugnissen für medizinische Zwecke, insbesondere zur Herstellung von Blutpumpen, einschließlich VAD-Systemen (Herzunterstützungssysteme zur ausreichenden Blutversorgung), Annuloplastie-Ringe, Konduit-Klappen, Venen-Klappen, Sehnenfäden, Herzklappen-Ballone, Gefäßprothesen, Stents (Gefäßstützen) einschließlich Vascular-Stents oder Stent Grafts (Gefäß-Prothesen mit zusätzlichem Geflecht), Patches (Gewebeflicken) einschließlich Ductus-Botalli-Verschluss, Netzgewebe für rekonstruktive Maßnahmen einschließlich Geweben für die Rekonstruktion von Blutgefäßen, Testicular-Implantate, Brustimplantate, Miniskus-Ersatz, Urether-Prothesen einschließlich Stents, Vena Cava Filter. Use of the polyurethanes according to claim 11 for the manufacture of products for medical purposes, in particular for the production of blood pumps, including VAD systems (heart assist systems for adequate blood supply), annuloplasty rings, Konduit valves, venous valves, chordae, heart valve balloons, vascular prostheses , stents (stents), including vascular stents or stent grafts (vascular prostheses with additional braid), patches (tissue patches), including ductal arteriosus closure, mesh for reconstructive including fabrics for the reconstruction of blood vessels, Testicular implants, breast implants, meniscus replacement, ureter prostheses including stents, vena cava filters.
  13. Verwendung der Polyurethane nach Anspruch 11 zur Herstellung von Herzklappen. Use of the polyurethanes according to claim 11 for producing cardiac valves.
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