DE10242088A1 - Controlled release medicament, e.g. for parenteral administration of flupirtine, comprising drug, sucrose acetate-isobutyrate and mixture of solvents miscible and immiscible with sucrose acetate-isobutyrate - Google Patents

Controlled release medicament, e.g. for parenteral administration of flupirtine, comprising drug, sucrose acetate-isobutyrate and mixture of solvents miscible and immiscible with sucrose acetate-isobutyrate Download PDF

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Abstract

A medicament (I) comprises a pharmaceutically active agent (A), sucrose acetate-isobutyrate (SAIB) and a solvent mixture of a solvent (MS) miscible with SAIB and a solvent (IMS) immiscible with SAIB, in which SAIB is homogeneously dissolved.

Description

Die Erfindung betrifft ein System zur kontrollierten Freisetzung arzneilich wirksamer Substanzen, welches Saccharoseacetatisobutyrat (SAIB) sowie zumindest ein mit SAIB nicht-mischbares Lösungsmittel enthält.The invention relates to a system for the controlled release of medicinally active substances, which sucrose acetate isobutyrate (SAIB) as well as at least one with SAIB immiscible solvent contains.

Es gibt eine umfangreiche Forschung auf dem Gebiet der kontrollierten Freisetzung von pharmazeutischen Wirkstoffen mittels bioabbaubarer Systeme. Sie haben den Vorteil, dass sie nicht nach Wirkstoffentleerung aus dem Körper entfernt werden müssen.There is extensive research in the field of controlled release of pharmaceuticals Active ingredients using biodegradable systems. You have the advantage that it is not removed from the body after emptying the active substance Need to become.

Die am weitesten verbreiteten Materialien zu diesem Zweck sind Polymere. Beispiele für bioabbaubare Polymere sind Polyanhydride ( US 4891225 , US 4906474 ), Polyester wie Polymilchsäure, Polyglycolide und Polymilchsäure-Polyglykolsäure-Copolymere ( US 4767628 , US 4530840 ), Polyaminosäuren wie Polylysin, Polymere und Copolymere von Polyethylenoxid, Polyethylenoxid-acrylate, Polyamide, Polyurethane, Polyorthoester und Polyacrylonitril.The most widely used materials for this purpose are polymers. Examples of biodegradable polymers are polyanhydrides ( US 4891225 . US 4906474 ), Polyesters such as polylactic acid, polyglycolides and polylactic acid-polyglycolic acid copolymers ( US 4767628 . US 4530840 ), Polyamino acids such as polylysine, polymers and copolymers of polyethylene oxide, polyethylene oxide acrylates, polyamides, polyurethanes, polyorthoesters and polyacrylonitrile.

Abbaubare Materialien biologischen Ursprungs sind ebenfalls bekannt, wie z.B. vernetzte Gelatine. Hyaluronsäure ist in vernetzter Form als abbaubares Polymer als Medizinprodukt verwendet worden ( US 4957744 ).Degradable materials of biological origin are also known, such as cross-linked gelatin. Cross-linked hyaluronic acid has been used as a degradable polymer as a medical device ( US 4957744 ).

Bioabbaubare Hydrogele sind als Träger für die kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen, wie z.B. Hormone, Enzyme, Antibiotika, Zytostatika und Zellsuspensionen verwendet worden ( US 5149543 ).Biodegradable hydrogels have been used as carriers for the controlled release of active ingredients such as hormones, enzymes, antibiotics, cytostatics and cell suspensions ( US 5149543 ).

Zahlreiche disperse Systeme (Emulsionen oder Suspensionen) werden als Träger biologisch aktiver Substanzen gebraucht. Beispiele sind Suspensionen von Mikrosphären, Mikrokapseln und Nanosphären, einfache und multiple Emulsionen, Mikroemulsionen und Liposomendispersionen.Numerous disperse systems (emulsions or suspensions) are used as carriers biologically active substances. Examples are suspensions of microspheres, Microcapsules and nanospheres, single and multiple emulsions, microemulsions and liposome dispersions.

In US 49387563 wurde eine Methode zur In-situ-Bildung eines Implantats veröffentlicht. Hierbei wird ein nicht-wasserlöslicher, thermoplastischer Kunststoff in einem wassermischbaren Lösungsmittel gelöst. Nach Applikation in den Körper z.B. mit einer Spritze diffundiert das Lösungsmittel aus der Zubereitung heraus, wobei sich ein festes Implantat bildet. Die Form des Implantats passt sich dabei der Körperhöhle an. In einer anderen Anwendung bildet sich das Implantat aus den flüssigen, reaktiven Oligomeren, üblicherweise nach Zugabe eines Katalysators.In US 49387563 a method for in situ formation of an implant has been published. Here, a non-water-soluble, thermoplastic plastic is dissolved in a water-miscible solvent. After application into the body, for example with a syringe, the solvent diffuses out of the preparation, forming a solid implant. The shape of the implant adapts to the body cavity. In another application, the implant is formed from the liquid, reactive oligomers, usually after adding a catalyst.

Alle die genannten Systeme sind jedoch relativ aufwändig in der Herstellung und Anwendung. Einfacher und somit kostengünstiger sind Systeme wie sie in US 5747058 und US 5968542 beschrieben werden. Hierbei dient eine hochviskose Flüssigkeit, vorzugsweise Saccharoseacetatisobutyrat (SAIB) als Wirkstoffträger. Aufgrund der hohen Viskosität kann SAIB allerdings in der Regel nur nach Verdünnung mit einem geeigneten Lösungsmittel parenteral appliziert werden. Als geeignete Lösungsmittel werden in den Schriften Ethanol, Dimethylsulfoxid, Ethyllactat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Triacetin, N-Methylpyrrolidon, Propylencarbonat und Glykofurol genannt. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass SAIB nicht mit Glycerol, Maiskeimöl, Erdnussöl, 1,2-Propylenglykol, Polyethylenglykolen (z.B. PEG 200) und raffiniertem Sesamöl mischbar ist, welche daher nicht gemeinsam mit SAIB verwendet werden können.However, all of the systems mentioned are relatively complex to manufacture and use. Systems such as those in are simpler and therefore cheaper US 5747058 and US 5968542 to be discribed. Here, a highly viscous liquid, preferably sucrose acetate isobutyrate (SAIB), serves as the active substance carrier. Due to the high viscosity, SAIB can usually only be applied parenterally after dilution with a suitable solvent. Ethanol, dimethyl sulfoxide, ethyl lactate, ethyl acetate, benzyl alcohol, triacetin, N-methylpyrrolidone, propylene carbonate and glycofurol are mentioned as suitable solvents in the documents. However, it should be noted that SAIB cannot be mixed with glycerol, corn oil, peanut oil, 1,2-propylene glycol, polyethylene glycols (e.g. PEG 200) and refined sesame oil, which therefore cannot be used together with SAIB.

Zahlreiche pharmazeutische Wirkstoffe sind jedoch in den mit SAIB mischbaren Lösungsmitteln nicht ausreichend löslich oder stabil. In diesen Fällen kann es notwendig werden, auf nicht mit SAIB mischbare Lösungsmittel zurück zu greifen.Numerous active pharmaceutical ingredients are however not sufficient in the solvents that are miscible with SAIB soluble or stable. In these cases it may be necessary to use solvents that are not miscible with SAIB back to grab.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bei Verwendung bestimmter mit SAIB mischbarer Lösungsmittel auch die Verwendung von mit SAIB nichtmischbaren Lösungsmitteln möglich ist. Die beanspruchte Erfindung stellt somit ein System einschließlich seiner Herstellung dar, welches die gemeinsame Verwendung von SAIB und einem mit SAIB nicht-mischbaren Lösungsmittel erlaubt.Surprisingly it has now been found that when using certain solvents miscible with SAIB also the use of solvents immiscible with SAIB possible is. The claimed invention thus provides a system including its Manufacturing, which is the joint use of SAIB and a solvent that is immiscible with SAIB.

Gegenstand der Erfindung ist eine Zubereitung zur kontrollierten Wirkstofffreisetzung, welche Saccharoseacetatisobutyrat, mindestens ein mit SAIB nichtmischbares Lösungsmittel sowie mindestens einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthält. Das mit SAIB nicht mischbare Lösungsmittel wird hierbei mit einem Lösungsmittel gemischt, welches seinerseits mit SAIB mischbar ist. Unerwarteterweise können so Zubereitungen erhalten werden, in denen das SAIB homogen gelöst ist.The invention relates to a Preparation for controlled release of active ingredient, which sucrose acetate isobutyrate, at least one solvent immiscible with SAIB and at least one contains a pharmaceutically active ingredient. The immiscible with SAIB solvent with a solvent mixed, which in turn is miscible with SAIB. unexpectedly can in this way preparations are obtained in which the SAIB is homogeneously dissolved.

Die Erfindung betrifft also:The invention thus relates to:

Ein Arzneimittel, enthaltendA drug containing

  • (a) einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil(a) a pharmaceutically active ingredient
  • (b) Saccharoseacetatisobutyrat (SAIB)(b) sucrose acetate isobutyrate (SAIB)
  • (c) ein Lösungsmittelgemisch aus einem mit SAIB mischbaren Lösungsmittel und einem mit SAIB nicht mischbaren Lösungsmittel, wobei das SAIB in dem Arzneimittel homogen gelöst ist.(c) a mixed solvent from a solvent miscible with SAIB and a solvent immiscible with SAIB, being the SAIB is homogeneously dissolved in the drug.

Mit SAIB nicht-mischbare Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Glycerol; Glykole, wie z. B. Propylenglykol, Polyethylenglykole; Paraffine; fette Öle wie z. B. Erdnussöl, Sesamöl, Weizenkeimöl, Maiskeimöl, Olivenöl und mittelkettige Triglyceride (z. B. Miglyole), bevorzugte mittelkettige Triglyceride sind Capryl-Caprinsäure-Triglyceride.Solvents immiscible with SAIB are, for example, water, glycerol; Glycols such as B. propylene glycol, Polyethylene glycols; paraffins; fatty oils such as B. peanut oil, sesame oil, wheat germ oil, corn oil, olive oil and medium chain Triglycerides (e.g. Miglyole), preferred medium chain triglycerides are caprylic-capric acid triglycerides.

Mit SAIB mischbare Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, insbesondere aliphatische Alkohole. Als aliphatische Alkohole seien vorzugsweise die einwertigen Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen genannt, beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol, Isobutanol, Methylisobutylcarbinol. Weiterhin sei z. B. Benzylalkohol genannt. Weitere mit SAIB mischbare Lösungsmittel sind Ester wie Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Isobutylacetat, Amylacetat, Ethyllactat, Propylencarbonat, Triacetin; Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Toluol, Xylol; Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Methylisoamylketon, Cyclohexanon, Isophoron sowie Diethylether, Methylenchlorid, Nitromethan, Dimethylformamid, Ethylenchlorid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon und Glykofurol.Solvents miscible with SAIB are, for example, alcohols, especially aliphatic alcohols. As Aliphatic alcohols are preferably the monohydric alkanols called with 1 to 6 carbon atoms, for example methanol, Ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, isobutanol, methylisobutylcarbinol. Farther be z. B. called benzyl alcohol. Other solvents miscible with SAIB are esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, isobutyl acetate, Amylacetate, ethyl lactate, propylene carbonate, triacetin; hydrocarbons such as hexane, toluene, xylene; Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, Methyl isoamyl ketone, cyclohexanone, isophorone and diethyl ether, Methylene chloride, nitromethane, dimethylformamide, ethylene chloride, Dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, 2-pyrrolidone and glycofurol.

Das Lösungsmittelgemisch wird typischerweise in einer Konzentration von 5 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Formulierung, bevorzugt zwischen 10 und 50 Gew.-% eingesetzt. Das mit SAIB mischbare und das nicht mit SAIB mischbare Lösungsmittel können im Massenverhältnis 1:9 bis 9:1, vorzugsweise von 3:7 bis 7:3 eingesetzt werden.The mixed solvent is typically in a concentration of 5 to 70 wt .-%, based on the weight of the entire formulation, preferably between 10 and 50% by weight. The solvent that is miscible with SAIB and the solvent that is not miscible with SAIB can in mass ratio 1: 9 to 9: 1, preferably from 3: 7 to 7: 3.

Beispiele für erfindungsgemäß bevorzugte Kombinationen sind die von Propylenglykol oder mittelkettigen Triglyceriden mit Ethanol oder Isopropanol.Examples of preferred according to the invention Combinations are those of propylene glycol or medium chain triglycerides with ethanol or isopropanol.

Die Verwendung eines mit SAIB nicht mischbaren Lösungsmittels kann zur Erhöhung der Löslichkeit des Wirkstoffs oder zur Verbesserung von dessen Stabilität erforderlich sein. Auch kann es die Verträglichkeit einer SAIB-Formulierung insbesondere nach parenteraler Gabe verbessern. Darüber hinaus ist die Veränderung der Wirkstofffreisetzung denkbar.Not using one with SAIB miscible solvent can increase the solubility of the Active ingredient or required to improve its stability his. It can also be a tolerability Improve SAIB formulation especially after parenteral administration. About that beyond is the change drug release conceivable.

So ist beispielsweise Flupirtin in SAIB/Ethanol-Mischungen in nur geringer Konzentration löslich, zudem werden hohe Konzentrationen Ethanol insbesondere nach parenteraler Gabe nur schlecht vertragen. Durch Zugabe eines mit SAIB nichtmischbaren Lösungsmittels, beispielsweise 1,2-Propylenglykol, kann einerseits die Löslichkeit von Flupirtin verbessert und andererseits die Verträglichkeit der Formulierung verbessert werden.For example, Flupirtin is in SAIB / ethanol mixtures only soluble in low concentrations, moreover become high concentrations of ethanol especially after parenteral Gift tolerated poorly. By adding an immiscible with SAIB Solvent, for example, 1,2-propylene glycol, on the one hand, solubility improved by flupirtine and on the other hand the tolerance the wording can be improved.

Als pharmazeutisch wirksamer Bestandteil kommen übliche Arzneimittelwirkstoffe in Frage. Bevorzugt sind solche Wirkstoffe, die sich in dem erfindungsgemäßen Mittel in einer für die pharmazeutische Wirkung ausreichenden Menge vollständig lösen. Als bevorzugtes Beispiel sei das Analgetikum Flupirtin genannt. Flupirtin ist ein Triaminopyridin-Derivat mit der chemischen Bezeichnung 2-Amino-3-ethoxycarbonyl-amino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin (Gemäß der Nomenklatur von Chemical Abstracts: [2-Amino-6-[[4-fluorophenyl)methyl]amino]-3-pyridinyl]carbaminsäureethylester). Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält üblicherweise den Wirkstoff oder die Wirkstoffe in einer Menge von 0,1 – 25 Gew.-%, bevorzugt 1 – 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels.As a pharmaceutically active ingredient come usual Active pharmaceutical ingredients in question. Such active substances are preferred which are in the agent according to the invention in one for completely dissolve the pharmaceutical effect sufficient amount. As preferred example is the analgesic flupirtine. flupirtine is a triaminopyridine derivative with the chemical name 2-amino-3-ethoxycarbonyl-amino-6- (p-fluoro-benzylamino) pyridine (According to the nomenclature from Chemical Abstracts: [2-Amino-6 - [[4-fluorophenyl) methyl] amino] -3-pyridinyl] carbamic acid ethyl ester). The medicament according to the invention usually contains the active substance or substances in an amount of 0.1-25% by weight, preferably 1-10 % By weight based on the total weight of the drug.

Saccharoseacetatisobutyrat (SAIB) ist ein an sich bekannter Arzneimittelzusatzstoff, der zum Beispiel in WO 96/39995 (bzw. US 5747058 oder US 5968542 ) näher beschrieben ist. Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält SAIB in einer Menge von 20 – 90 Gew.-%, bevorzugt 40 – 70 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels Die Erhöhung des SAIB-Anteils bewirkt zum einen eine Verlängerung der Wirkstofffreisetzung, zum anderen wird dadurch jedoch die Wirkstofflöslichkeit in der Regel vermindert. Die geeignete Mischung hängt somit von dem für eine Wirkung erforderlichen Plasmaspiegel des Wirkstoffes sowie der gewünschten Freisetzungszeit ab.Sucrose acetate butyrate (SAIB) is a known pharmaceutical additive which is described, for example, in WO 96/39995 (or US 5747058 or US 5968542 ) is described in more detail. The medicament according to the invention contains SAIB in an amount of 20-90% by weight, preferably 40-70% by weight, based on the total weight of the medicinal product the drug solubility is usually reduced. The suitable mixture thus depends on the plasma level of the active ingredient required for an effect and the desired release time.

Die hier beschriebenen Formulierungen können auf verschiedene Arten dem Zielorganismus (Mensch oder Tier) zugeführt werden. Sie können beispielsweise parenteral (subcutan, intramuskulär, intraperitoneal), dermal, peroral, rectal, vaginal oder nasal appliziert werden. Die parenterale Verabreichung ist bevorzugt.The formulations described here can can be supplied to the target organism (human or animal) in various ways. You can for example parenteral (subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal), dermal, can be applied orally, rectally, vaginally or nasally. The parenteral Administration is preferred.

Bevorzugt werden die Formulierungen als Lösungen, Aerosol, Paste, Suspension oder Emulsion gegeben. Für die parenterale Verabreichung sind echte Lösungen besonders bevorzugt. Sofern eine Lösung injiziert wird, diffundiert die geringe Menge des Lösungsmittels in das umliegende Gewebe oder die interstitielle Flüssigkeit und hinterlässt ein hochviskoses Depot, aus dem der Wirkstoff verzögert freigesetzt wird. Durch Zusatz eines Additivs, wie z.B. eines Polymers, kann die Abbau geschwindigkeit des Depots verlangsamt werden. Geeignete Additive können biologisch abbaubare Polymere bzw. Oligomere oder nicht biologisch abbaubare Polymere bzw. Oligomere sein.The formulations are preferred as solutions, Aerosol, paste, suspension or emulsion. For the parenteral Administration are real solutions particularly preferred. If a solution is injected, diffuses the small amount of solvent into the surrounding tissue or interstitial fluid and leaves a highly viscous depot from which the active ingredient is released after a delay becomes. By adding an additive, e.g. of a polymer, can the speed at which the depot is dismantled can be slowed down. suitable Additives can biodegradable polymers or oligomers or non-biodegradable degradable polymers or oligomers.

Als biologisch abbaubare Polymere oder Oligomere seien beispielsweise genannt: Poly(lactide), Poly(lactid-coglycolide), Poly(glycolide), Poly(caprolactone), Polyamide, Polyanhydride, Polyaminosäuren, Polyorthoester, Polycyanacrylate, Poly(phosphazine), Poly(phosphorester), Polyesteramide, Polydioxanone, Polyacetale, Polyketale, Polycarbonate, Polyorthocarbonate, abbaubare Polyurethane, Polyhydroxybutylate, Polyhydroxyvalerate, Polyalkylenoxalate, Polyalkylensuccinate, Poly(äpfelsäure), Chitin, Chitosan, sowie Copolymere, Terpolymere, oxidierte Cellulose oder Kombinationen oder Mischungen der vorstehend genannten Materialien. Beispiele für Polyalpha-hydroxysäuren) sind unter anderem: Poly(glycolsäure), Poly(DL-Milchsäure) und Poly(L-Milchsäure) und deren Copolymere. Beispiele für Polylactone sind unter anderem: Poly(epsiloncaprolacton), Polydelta-valerolacton) und Polygamma-butyrolacton).As biodegradable polymers or oligomers may be mentioned, for example: poly (lactide), poly (lactide-coglycolide), Poly (glycolide), poly (caprolactone), polyamides, polyanhydrides, polyamino acids, polyorthoesters, Polycyanoacrylates, poly (phosphazines), poly (phosphoresters), polyesteramides, Polydioxanones, polyacetals, polyketals, polycarbonates, polyorthocarbonates, degradable polyurethanes, polyhydroxybutylates, polyhydroxyvalerates, Polyalkylene oxalates, polyalkylene succinates, poly (malic acid), chitin, chitosan, and Copolymers, terpolymers, oxidized cellulose or combinations or mixtures of the above materials. Examples for polyalpha-hydroxy acids) among others: poly (glycolic acid), Poly (DL-lactic acid) and Poly (L-lactic acid) and their copolymers. Examples of polylactones include: Poly (epsiloncaprolactone), polydelta-valerolactone) and polygamma-butyrolactone).

Als nicht biologisch abbaubare Polymere oder Oligomere seien beispielsweise genannt: Polyacrylate, Ethylen-Vinylacetat-Polymere, Cellulose und Cellulose-Derivate, Acyl-substituierte Celluloseacetate und Derivate davon, nicht-abbaubare Polyurethane, Polystyrole, Polyvinylchlorid, Polyvinylfluorid, Polyvinylimidazol, chlorsulfonierte Polyolefine und Polyethylenoxid; davon bevorzugt sind beispielsweise: Polyethylen, Polyvinylpyrrolidon, Ethylen-Vinylacetat, Polyethylenglycol, Celluloseacetatbutyrat („CABO") und Celluloseacetatpropionat („CAP")Examples of non-biodegradable polymers or oligomers are: polyacrylates, ethylene-vinyl acetate polymers, cellulose and cellulose derivatives, acyl-substituted cellulose acetates and derivatives thereof, non-degradable polyurethanes, polystyrenes, polyvinyl chloride, polyvinyl fluoride, polyvinylimidazole, chlorosulfonated polyolefins and polyethylene oxide; Preferred are, for example: polyethylene, polyvinylpyrrolidone, ethylene vinyl acetate, polyethylene glycol, cellulose acetate butyrate ("CABO") and cellulose acetate propionate ("CAP")

Je nach Art der Formulierung und Applikationsform können die erfindungsgemäßen Arzneimittel weitere übliche, pharmazeutisch verträgliche Zusatz- und Hilfsstoffe enthalten. Als Beispiele seien genanntDepending on the type of formulation and Application form can the pharmaceuticals according to the invention other common, pharmaceutically acceptable Contain additives and auxiliary substances. Examples are given

  • • Konservierungsstoffe wie zum Beispiel Carbonsäuren (Sorbinsäure, Benzoesäure, Milchsäure), Phenole (Kresole, p-Hydroxybenzoesäureester wie Methylparaben, Propylparaben etc.), aliphatische Alkohole (Benzylalkohol, Butanol etc.), quartäre Ammoniumverbindungen (Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid)• preservatives such as carboxylic acids (Sorbic acid, benzoic acid, Lactic acid) Phenols (cresols, p-hydroxybenzoic acid esters such as methyl paraben, Propylparaben etc.), aliphatic alcohols (benzyl alcohol, butanol etc.), quaternary Ammonium compounds (benzalkonium chloride, cetylpyridinium chloride)
  • • Antioxidantien wie zum Beispiel Sulfate (Na-sulfit, Na-metabisulfit), organische Sulfide (Cystin, Cystein, Cysteamin, Methionin, Thioglycerol, Thioglykolsäure, Thiomilchsäure) Phenole (Tocopherole, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Octyl- und Dodecylgallat), organische Säuren (Ascorbinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure) und deren Salze und Ester• antioxidants such as sulfates (Na sulfite, Na metabisulfite), organic Sulfides (cystine, cysteine, cysteamine, methionine, thioglycerol, thioglycolic acid, thiolactic acid) phenols (Tocopherols, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, octyl and Dodecyl gallate), organic acids (Ascorbic acid, Citric acid, tartaric acid, lactic acid) and their salts and esters
  • • Netzmittel wie zum Beispiel Fettsäuresalze, Fettalkylsulfate, Fettalkylsulfonate, lineare Alkylbenzolsulfonate, Fettalkylpolyethylen-glykolethersulfate, Fettalkylpolyethylenglykolether, Alkylphenolpolyethylenglykolether, Alkylpolyglykoside, Fettsäure-N-methylglucamide, Polysorbate, Sorbitanfettsäureester.• wetting agent such as fatty acid salts, Fatty alkyl sulfates, fatty alkyl sulfonates, linear alkyl benzene sulfonates, Fatty alkyl polyethylene glycol ether sulfates, fatty alkyl polyethylene glycol ethers, Alkylphenol polyethylene glycol ethers, alkyl polyglycosides, fatty acid-N-methylglucamides, Polysorbates, sorbitan fatty acid esters.
  • • Pharmazeutisch akzeptable Farbstoffe wie zum Beispiel Eisenoxide, Carotinoide, etc.• Pharmaceutical acceptable dyes such as iron oxides, carotenoids, Etc.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können hergestellt werden, indem man das SAIB in dem Lösungsmittelgemisch löst und dann den Wirkstoff sowie gegebenenfalls weitere Zusatz- und/oder Hilfsstoffe zusetzt.The medicaments according to the invention can be produced by dissolving the SAIB in the solvent mixture and then the active ingredient and, if appropriate, further additives and / or auxiliaries added.

BeispieleExamples

Beispiel AExample A

In einem Versuch wurde die Mischbarkeit des Systems SAIB/Ethanol/1,2-Propylenglykol untersucht. Hierbei ist Ethanol die mit SAIB mischbare und 1,2-Propylenglykol die nicht mit SAIB mischbare Komponente. Es wurde geprüft, ob sich nach Mischung eine klare Lösung (mischbar) oder eine trübe Mischung bzw. ein mehrphasiges System ergab (nicht mischbar) ergibt (Tabelle 1).In one experiment, the miscibility of the SAIB / ethanol / 1,2-propylene glycol system. in this connection ethanol is the miscible with SAIB and 1,2-propylene glycol is not component mixable with SAIB. It was checked whether there was any after mixing clear solution (mixable) or a cloudy Mixing or a multi-phase system resulted (immiscible) results (Table 1).

Tabelle 1:Table 1:

Mischbarkeit von SAIB mit Ethanol/Propylenglykol, Angaben in % m/m

Figure 00080001
Miscibility of SAIB with ethanol / propylene glycol, in% m / m
Figure 00080001

Beispiel BExample B

Tabelle 2 stellt die Löslichkeit von Flupirtin in verschiedenen SAIB/Ethanol/1,2-Propylenglykol-Mischungen dar.Table 2 shows the solubility of flupirtine in various SAIB / ethanol / 1,2-propylene glycol mixtures.

Tabelle 2:Table 2:

Löslichkeit von Flupirtin in verschiedenen SAIB/Ethanol/1,2-Propylenglykol-Mischungen, Angaben in % m/m

Figure 00090001
Solubility of flupirtine in various SAIB / ethanol / 1,2-propylene glycol mixtures, data in% m / m
Figure 00090001

Formulierungsbeispieleformulation Examples

Beispiel 1example 1

6 g Flupirtin werden in einem Gemisch aus 20 g Ethanol, 30 g 1,2-Propylenglykol und 50 g Saccharoseacetatisobutyrat gelöst. Es resultiert eine klare, gelbliche Lösung von relativ geringer Viskosität. Wird ein Tropfen dieser Lösung in Wasser gegeben, bildet sich auf dem Boden ein Gelkörper, der über eine Woche bestehen bleibt.6 g of flupirtine are mixed from 20 g of ethanol, 30 g of 1,2-propylene glycol and 50 g of sucrose acetate isobutyrate solved. The result is a clear, yellowish solution of relatively low viscosity. Becomes a drop of this solution put in water, a gel body forms on the floor, which over a Week remains.

Beispiel 2Example 2

5 g Flupirtin werden in einem Gemisch aus 15 g Isopropanol, 15 g 1,2-Propylenglykol und 70 g Saccharoseacetatisobutyrat gelöst. Es resultiert eine klare, gelb-braune Lösung von mittlerer Viskosität.5 g of flupirtine are mixed from 15 g isopropanol, 15 g 1,2-propylene glycol and 70 g of sucrose acetate isobutyrate dissolved. The result is a clear, yellow-brown solution of medium viscosity.

Beispiel 3Example 3

5 g Flupirtin werden in einem Gemisch aus 20 g Isopropanol, 10 g mittelkettige Triglyceride (Miglyol 812), 26,3 g Propylenglykol und 70 g Saccharoseacetatisobutyrat gelöst. Es resultiert eine klare, gelb-braune Lösung von mittlerer Viskosität.5 g of flupirtine are mixed from 20 g isopropanol, 10 g medium-chain triglycerides (Miglyol 812), 26.3 g of propylene glycol and 70 g of sucrose acetate isobutyrate dissolved. It results a clear, yellow-brown solution of medium viscosity.

Claims (7)

Arzneimittel, enthaltend (a) einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil (b) Saccharoseacetatisobutyrat (SAIB) (c) ein Lösungsmittelgemisch aus einem mit SAIB mischbaren Lösungsmittel und einem mit SAIB nicht mischbaren Lösungsmittel, wobei das SAIB in dem Arzneimittel homogen gelöst ist.Medicinal products containing (a) a pharmaceutical effective ingredient (b) sucrose acetate isobutyrate (SAIB) (C) a mixed solvent from a solvent miscible with SAIB and a solvent immiscible with SAIB, being the SAIB is homogeneously dissolved in the drug. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, enthaltend 5 bis 70 Gew.-% des Lösungsmittelgemischs (c) aus einem mit SAIB mischbaren Lösungsmittel und einem mit SAIB nicht mischbaren Lösungsmittel, die in dem Gemisch in einem Verhältnis von 1:9 bis 9:1 vorliegen.Medicament according to claim 1, containing 5 to 70 wt .-% of the solvent mixture (c) a solvent miscible with SAIB and a solvent immiscible with SAIB contained in the mixture in a relationship from 1: 9 to 9: 1. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das mit SAIB mischbare Lösungsmittel ein Alkohol, Ester, Kohlenwasserstoff, Keton, Diethylether, Methylenchlorid, Nitromethan, Dimethylformamid, Ethylenchlorid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon oder Glykofurol ist.Medicament according to claim 1, characterized in that the solvent miscible with SAIB Alcohol, ester, hydrocarbon, ketone, diethyl ether, methylene chloride, Nitromethane, dimethylformamide, ethylene chloride, dimethyl sulfoxide, Is N-methylpyrrolidone, 2-pyrrolidone or glycofurol. Arzneimittel gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das mit SAIB mischbare Lösungsmittel ein einwertiger Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.Medicament according to claim 3, characterized in that the solvent miscible with SAIB is monohydric alkanol with 1 to 6 carbon atoms. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das mit SAIB nicht mischbare Lösungsmittel Wasser, Glycerol, ein Glykol, ein Paraffin oder ein fettes Öl istMedicament according to claim 1, characterized in that the solvent immiscible with SAIB Is water, glycerol, a glycol, a paraffin or a fatty oil Arzneimittel gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das mit SAIB nicht mischbare Lösungsmittel Propylenglykol oder mittelkettige Triglyceride ist.Medicament according to claim 5, characterized in that the solvent immiscible with SAIB Is propylene glycol or medium chain triglycerides. Arzneimittel gemäß Anspruch 1 enthaltend Flupirtin als pharmazeutisch wirksamen Bestandteil (a).Medicament according to claim 1 containing flupirtine as a pharmaceutically active ingredient (A).
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