DE10237056A1 - Transdermal therapeutic systems containing buprenorphine, useful in treating pain or urinary incontinence, also containing mu-, kappa- or delta-opioid receptor antagonist to reduce abuse potential - Google Patents

Transdermal therapeutic systems containing buprenorphine, useful in treating pain or urinary incontinence, also containing mu-, kappa- or delta-opioid receptor antagonist to reduce abuse potential

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DE10237056A1 DE2002137056 DE10237056A DE10237056A1 DE 10237056 A1 DE10237056 A1 DE 10237056A1 DE 2002137056 DE2002137056 DE 2002137056 DE 10237056 A DE10237056 A DE 10237056A DE 10237056 A1 DE10237056 A1 DE 10237056A1
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Heinrich Kugelmann
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Abstract

A trandermal therapeutic system (TTS) containing buprenorphine (I) (in base or salt form) additionally contains at least one mu-, kappa- or delta-opioid receptor antagonist (II) (optionally in the form of racemate, pure stereoisomers (especially enantiomers or diastereomers) or their mixtures in all proportions, base, acid, salt or solvate (specifically hydrate)).

Description

  • Die Erfindung betrifft Opiod-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielsweise Naloxon, in transdermalen Applikationsformen mit mindestens Buprenorphin als Wirkstoff. The invention relates to opioid-receptor antagonists such as naloxone in transdermal forms of administration at least buprenorphine as the active ingredient.
  • Betäubungsmittelhaltige und insbesondere opioidhaltige Produkte beinhalten grundsätzlich das Risiko des Missbrauchs, wobei die Höhe dieses Missbrauchsrisikos im allgemeinen davon abhängt, mit welchem Aufwand der potentiell Missbrauchende den erwünschten euphorischen Effekt erzielen kann. Anesthetic-containing and, in particular opioid-based products generally involve the risk of misuse, the height of this abuse risk in general depends on the ease with which the potential abusers can achieve the desired euphoric effect. Aufgrund der schlechten oralen Verfügbarkeit der meisten Opioide ist meist Voraussetzung zur Erzielung eines solchen euphorischen Effekts die parenterale Applikation einer opiodhaltigen Lösung. Due to poor oral availability of most opioids prerequisite for achieving such a euphoric effect is mostly parenteral administration of a opiodhaltigen solution. Im Falle eines Missbrauchs wird versucht, eine parenteral applizierbare Arzneiform zu gewinnen, auch wenn das hierzu missbrauchte Medikament in einer dafür primär nicht geeigneten Arzneiform vorliegt. In case of misuse is trying to win a parenterally administered drug form, even if the purpose abused medicament is in a primary for it not suitable dosage form. Am einfachsten ist der Mißbrauch natürlich bei Lösungen oder Arzneiformen, die vollständig aufgelöst werden können. The easiest way to abuse is natural with solutions or dosage forms that can be completely dissolved. Ordnungsgemäß hergestellte parenterale Lösungen sind klar, isoton, isohydrisch, steril, pyrogenfrei und enthalten keine ungelösten Bestandteile. parenteral solutions properly produced are clear, isotonic isohydric, sterile, non-pyrogenic and contain no undissolved constituents. Alle diese Anforderungen zu erfüllen, ist bei missbräuchlicher Herstellung praktisch nicht möglich; All to meet these requirements is not practically possible misuse of manufacture; das damit zusätzlich vorhandene Gesundheitsrisiko wird aber in Kauf genommen. The order additionally present health risk but is accepted. Transdermale Systeme, die im Fokus dieser Erfindung stehen, sind von der Konstruktion eher ungeeignet für Missbrauchszwecke. Transdermal systems, which are the focus of this invention are rather unsuitable for abuse purposes of the construction. Trotzdem ist natürlich prinzipiell bei opioidhaltigen Pflastern aufgrund der Attraktivität des Wirkstoffs potentiell ein Risiko des Missbrauchs nicht auszuschliessen. Nevertheless, of course, a risk of abuse is in principle in opioid-containing patches due to the attractiveness of the drug potentially not be excluded. In diesem Fall müßte dann das Betäubungsmittel aus der Matrix herausgelöst werden, wobei – sofern dies überhaupt gelingt – die zwangsläufig zusätzlich mit eluierten Hilfsstoffe die Lösung weiter verunreinigen, und somit eine so gewonnene parenterale Applikationsform unattraktiv ist. In this case, the drugs would then be released from the matrix, wherein - if this is possible at all - which inevitably additional contamination with eluted excipients, the solution further, and thus so obtained parenteral route of administration is unattractive.
  • Damit erscheinen grundsätzlich transdermale Systeme für den Mißbrauch ungeeignet. So basically transdermal systems for the abuse appear unsuitable. Entsprechend gibt es auch im Stand der Technik bisher keine weiteren Missbrauchshemmnisse in Transdermalen Systemen. Accordingly, it is also in the prior art so far no further abuse obstacles in transdermal systems. Allerdings sollte rein vorsorglich einkalkuliert werden, dass potentiell Mißbrauchende Möglichkeiten entdecken könnten, die dem transdermalen System inherenten Schwierigkeiten für den Mißbrauch zu überwinden. However, be sure to allow a precaution that potentially abuse end options might discover to overcome the inherent difficulties the transdermal system for the abuse.
  • Entsprechend war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Möglichkeit zu finden, das Mißbrauchsrisiko bei opiodhaltigen, insbesondere buprenorphinhaltigen, Transdermalen Systemen weiter zu senken. Accordingly, it was an object of the present invention to find a way to reduce the risk of abuse in opiodhaltigen, especially buprenorphine transdermal systems on. Entsprechend ist Erfindungsgegenstand ein Transdermales System bzw. Trandermales Therapeutisches System enthaltend als Wirkstoff mindestens Buprenorphin in Form der Base oder eines Salzes, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens einen μ, κ oder δ Opioidrezeptor-Antagonisten; Accordingly, the subject invention a transdermal system or Trandermales therapeutic system containing as active ingredient at least buprenorphine in the form of the base or a salt, characterized in that it contains at least a μ, κ or δ opioid receptor antagonist; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; optionally in the form of its racemates, the pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in Form der Säuren oder Basen oder in Form der Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form der Solvate, insbesondere der Hydrate; in the form of the acids or bases or in the form of salts, in particular physiologically acceptable salts, or in the form of the solvates, in particular the hydrates; enthält. contains.
  • Es wurde nun herausgefunden, daß der Missbrauch so zusätzlich erschwert bis unmöglich gemacht wird. It has now been found that the abuse more difficult so in addition to impossible. Dem Transdermalen System wird gleichzeitig ein parenteral wirksamer Opioid-Antagonist mit zugesetzt oder das buprenorphinhaltige Pflaster mit einer Opioid-Antagonist-Lösung zusätzlich beschichtet. The transdermal system is a parenterally effective opioid antagonist with or added to the buprenorphine patch having a opioid antagonist solution is additionally coated simultaneously. Dadurch wird beim Versuch, das Buprenorphin aus dem Pflaster herauszulösen, der Antagonist ebenfalls mit herausgelöst. By the buprenorphine from the patch will dissolve out when attempting the antagonist also with dissolved out. Bei der parenteralen Applikation einer solchen Lösung besetzt der Antagonist aufgrund seiner großen Affinität, beispielsweise zum μ-Opioid-Rezeptor sofort die Rezeptoren und verhindert dadurch die euphorische Wirkung, da eine Rezeptorbindung des Buprenorphins als Agonist dann nicht mehr möglich ist. In the parenteral administration of such a solution, the antagonist occupied because of its high affinity, for example, for μ-opioid receptor instantly receptors preventing the euphoric effect, as a receptor binding of buprenorphine as an agonist then it is no longer possible.
  • Unter dem Begriff Salz ist generell jegliche Form eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. The term salt is generally any form of an active ingredient according to the invention to be understood, in which this assumes an ionic form or is charged and is coupled with a counterion (a cation or anion) or is in solution. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. This also includes complexes of the active compound with other molecules and ions, in particular complexes which are complexed via ionic interactions.
  • Unter dem Begriff des (physiologisch verträglichen) Salzes, insbesondere mit Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen – meist, beispielsweise an einem Stickstoff, protoniert – als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im oder am Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. The term of the (physiologically acceptable) salt, in particular with acids is understood within the meaning of this invention, salts of at least one of the compounds according to the invention - usually, for example, on a nitrogen, protonated - as the cation with at least one anion, which are physiologically - particularly when used in or in humans and / or mammals - compatible. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Is particularly understood in context of this invention the formed with a physiologically acceptable acid salt, namely salts of the particular active compound with inorganic or organic acids which are physiologically - are compatible - in particular when used in humans and / or mammals. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1b6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethylbenzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Examples of physiologically acceptable salts of specific acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1,1-dioxo-1,2-dihydro1b6 -benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid), Monomethylsebacinsäure, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, a- lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-, Hydrobromid-Salz und das Hydrogencitrat. More preferably, the hydrochloride, hydrobromide salt and the hydrogen citrate is.
  • Besonders bevorzugt ist es, wenn der im erfindungsgemäßen Transdermalen System enthaltene μ, κ oder δ Opioidrezeptor-Antagonist ein μ Opioidrezeptor-Antagonist bzw. Morphinantagonist ist, vorzugsweise Levallorphan, Naltrexon, Nalorphin oder Naloxon, insbesondere Naloxon. It is particularly preferred when the transdermal system according to the invention is given by μ, κ or δ opioid receptor antagonist is a μ opioid receptor antagonist or morphine antagonist, preferably levallorphan, naltrexone, nalorphine or naloxone, in particular naloxone.
  • Besonders bevorzugt ist diese Ausführungsform, wenn das im erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltene Levallorphan, Naltrexon, Nalorphin oder Naloxon in Form seiner Base oder in Form der Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise der mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze, insbesondere als Chlorid- Bromid- oder Hydrogencitratsalz; Particularly preferably, this embodiment is when the levallorphan contained in the inventive drug, naltrexone, nalorphine or naloxone in the form of its base or in the form of salts, in particular physiologically acceptable salts, preferably the salts formed with inorganic or organic acids, in particular as chloride bromide - or hydrogen citrate; vorliegt. is present.
  • Besonders bevorzugt ist es, wenn das im erfindungsgemäßen Transdermalen System enthaltene Buprenorphin als Base vorliegt. It is particularly preferred if the buprenorphine contained in the transdermal system according to the invention is present as a base.
  • Unter einem transdermalen therapeutischen System (TTS) bzw. Transdermalen System soll nach Zafaroni „eine arzneistoffenthaltende Vorrichtung bzw. eine Darreichungsform, die einen Arzneistoff oder mehrere in vorausbestimmter Rate kontinuierlich über einen festgesetzten Zeitraum an einen festgelegten Anwendungsort abgibt" (zitiert nach Heilmann, therapeutische Systeme – Konzept und Realisation programmierter Arzneiverabreichung, 4. Auflage, Ferdinand Enke-Verlag Stuttgart 1984, Seite 26) verstanden werden, wobei im vorliegenden Fall der Anwendungsort die Haut ist. Under a transdermal therapeutic system (TTS) or transdermal system is to Zafaroni "a drug-containing device or administration form, the plurality of continuously releasing a drug or at a predetermined rate over a predetermined period of time to a fixed place of application" (cited by Heilmann, therapeutic systems - Design and production of programmed drug delivery, 4th edition, Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart 1984, page 26) are understood in the present case the application site is the skin.
  • Der Aufbau von transdermalen Systemen ist dem Fachmann bekannt. The structure of transdermal systems is known in the art. Schutzrechte, in denen der grundsätzliche Aufbau beschrieben wird, sind beispielsweise Rights, in which the basic structure is described, for example, DE 3315272 DE 3315272 , . DE 3843239 DE 3843239 , . US 3,598,122 US 3,598,122 . , Der Inhalt dieser Patentschriften und Anmeldungen ist vollinhaltlich Teil dieser Beschreibung. The contents of these patents and applications is in full part of this description.
  • Wird ein transdermales therapeutisches System auf die Haut eines Patienten appliziert, soll der Arzneistoff abgegeben werden, um beim Patienten topisch oder systemisch wirksam zu werden. Is a transdermal therapeutic system is applied to the skin of a patient, the drug is to be dispensed to be topical or systemic effect in patients. Arzneiformen dieser Art werden bereits therapeutisch genutzt. Administration forms of this kind are already used therapeutically. Sie sind meist schichtförmig aufgebaut und bestehen im einfachsten Falle aus einer Rückschicht, einem selbstklebenden Wirkstoffreservoir und einer wieder ablösbaren Schutzschicht, die vor der Applikation zu entfernen ist. They usually have a layered structure and, in the simplest case of a backing layer, a self-adhesive active substance reservoir and a removable protective layer that must be removed prior to application.
  • Besonders bevorzugt sind Transdermale Systeme wie sie in der WO 98/36728, der WO 96/19975 oder der Particularly preferred transdermal systems as in WO 98/36728 of, WO 96/19975 or EP 430 019 A2 EP 430 019 A2 beschrieben sind, wobei der gesamte Inhalt dieser Schriften sowie der Inhalt der dort zitierten Literatur Teil der Offenbarung dieser Erfindung ist. are described, the entire contents of these publications and the contents of the literature cited therein is part of the disclosure of this invention. Den Transdermalen Systemen wird erfindungsgemäß lediglich mindestens ein μ, κ oder δ Opioid-Antagonist zugegeben. The transdermal systems according to the invention only at least a μ, κ or δ opioid antagonist added.
  • Dabei kann die Zugabe des μ, κ oder δ Opioid-Antagonisten In this case, the addition of the μ, κ or δ opioid antagonist
    • a) über eine Beschichtung der bei therapeutischer Nutzung der Haut zugewandten Fläche des Transdermalen Systems mit mindestens einem μ, κ oder δ Opioid-Antagonisten, a) a coating of the facing during therapeutic use of the skin surface of the transdermal system with at least a μ, κ or δ opioid antagonist,
    • b) über eine Beimengung mindestens eines μ, κ oder δ Opioid-Antagonisten zum Wirkstoff, b) an admixture of at least one μ, κ or δ opioid antagonist to the active ingredient
    • c) über eine Zugabe mindestens eines μ, κ oder δ Opioid-Antagonisten in die Wirkstoffreservoirschicht bzw. Reservoirschicht, c) an addition of at least a μ, κ or δ opioid antagonist in the active ingredient reservoir layer or reservoir layer
    • d) über eine wirkstoffreservoirschicht- bzw. reservoirschicht-seitige Beschichtung der wirkstoffundurchlässigen Rückschicht mit mindestens einem μ, κ oder δ Opioid-Antagonisten oder e) über eine wirkstoffreservoirschicht- bzw. reservoirschicht-abgewandte Beschichtung der wirkstoffundurchlässigen Rückschicht mindestens einem μ, κ oder δ Opioid-Antagonisten d) a wirkstoffreservoirschicht- or reservoir layer-side coating of the active substance impermeable backing layer with at least a μ, κ or δ opioid antagonist, or e) a wirkstoffreservoirschicht- or reservoir layer facing away from the coating of the active substance impermeable backing layer, at least a μ, κ or δ opioid antagonists
    erfolgen. respectively. Dabei wird die Nomenklatur und Definition der Here, the nomenclature and definition of EP 430 019 EP 430 019 verwendet, deren Inhalt Teil dieser Beschreibung ist. used, the contents of this description.
  • Ganz besonders bevorzugt ist die Kombination von Buprenorphin-Base mit Naloxon-Salz. Most preferably, the combination of buprenorphine-naloxone base with salt.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Transdermalen Systems liegt das auf das Gewicht bezogene Verhältnis der Menge des/der im/auf dem Arzneimittel verwendeten μ, κ oder δ Opioid-Antagonisten zur Menge des/der im Arzneimittel verwendeten μ, κ oder δ Opioid-Agonisten zwischen 1 : 100 und 100 : 1, vorzugsweise zwischen 1:20 und 10:1, insbesondere zwischen 1:10 und 1:1, besonders bevorzugt zwischen 1 : 10 und 3:10. In a particularly preferred embodiment of the transdermal system of the invention which is related to the weight ratio of the amount of / the μ used in / on the drug, κ or δ opioid antagonist to the amount of / the μ used in the pharmaceutical, κ or δ opioid agonist is between 1: 100 and 100: 1, preferably between 1:20 and 10: 1, in particular between 1:10 and 1: 1, more preferably between 1: 10 and 3:10.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform gilt, daß unter der Bedingung, dass das Transdermale System wenigstens 5 Tage in Kontakt mit der Haut bleibt, es eine durchschnittliche Freisetzungsrate von ca. 3 ug/h bis ca. 86 ug/h und einen Anstieg des Plasmaspiegels des Opiod-Agonisten, insbesondere Buprenorphin, prinzipiell erster Ordnung vom Anfang des Dosierungsintervalls bis ca. 72 Stunden nach der Initiierung des Dosierungsintervalls aufrechterhält; In another preferred embodiment, it holds that under the condition that the transdermal system remains is at least 5 days in contact with the skin, it maintains an average release rate of about 3 ug / hr to about 86 ug / h and an increase in the plasma level of opioid agonist, in particular buprenorphine, basically of the first order from the beginning of the dosing interval until about 72 hours after initiation of the dosing interval; und es eine durchschnittliche Freisetzungsrate von ca. 0,3 ug/h bis ca. 9 ug/h und einen Anstieg des Plasmaspiegels des Opiod-Agonisten, insbesondere Buprenorphin, prinzipiell nullter Ordnung von ca. 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls bis zum Ende des Wenigstens-5-Tage-Dosierungsintervalls aufrechterhält, so dass die folgenden durchschnittlichen Plasmakonzentrationen erreicht werden: and an average release rate of about 0.3 ug / hr to about 9 ug / h and an increase of the plasma level of the opioid agonist, in particular buprenorphine, basically zero order of about 72 hours after initiation of the dosing interval until the end of at least 5-day dosing interval, so the following average plasma concentrations are achieved:
    eine durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 0,3 bis ca. 113 pg/ml um ca. 6 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; an average plasma concentration from about 0.3 to about 113 pg / ml about 6 hours after initiation of the dosing interval;
    eine durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 3 bis ca. 226 pg/ml um ca. 12 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; an average plasma concentration from about 3 to about 226 pg / ml about 12 hours after initiation of the dosing interval;
    eine durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 7 bis ca. 644 pg/ml um ca. 24 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; an average plasma concentration from about 7 to about 644 pg / ml about 24 hours after initiation of the dosing interval;
    eine durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 13 bis ca. 753 pg/ml um ca. 36 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; an average plasma concentration from about 13 to about 753 pg / ml about 36 hours after initiation of the dosing interval;
    eine durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 13 bis ca. 753 pg/ml um ca. 36 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; an average plasma concentration from about 13 to about 753 pg / ml about 36 hours after initiation of the dosing interval;
    eine durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 16 bis ca. 984 pg/ml um ca. 48 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; an average plasma concentration from about 16 to about 984 pg / ml about 48 hours after initiation of the dosing interval;
    eine durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 20 bis ca. 984 pg/ml um ca. 60 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; an average plasma concentration from about 20 to about 984 pg / ml about 60 hours after initiation of the dosing interval;
    eine durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 21 bis ca. 1052 pg/ml um ca. 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; an average plasma concentration from about 21 to about 1052 pg / ml about 72 hours after initiation of the dosing interval; und and
    eine durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 19 bis ca. 1052 pg/ml um ca. 24 Stunden über wenigsatens die nächsten 48 Stunden. an average plasma concentration from about 19 to about 1052 pg / ml about 24 hours over wenigsatens the next 48 hours.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Transdermalen Sytems zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere akutem, chronischem, viszeralem, neuropathischem oder Entzündungsschmerz, oder zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz. Another object of the invention is the use of a transdermal Sytems the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular acute, chronic, visceral, neuropathic or inflammatory pain, or for the treatment of increased urinary urgency or urinary incontinence.
  • Der Missbrauch wird bei Umsetzung der hier beschriebenen Erfindung zusätzlich erschwert bis unmöglich gemacht. The abuse is in implementation of the invention described here more difficult to impossible. Ingesamt wird dem buprenorphinhaltigen Pflaster gleichzeitig ein parenteral wirksamer Opioid-Antagonist mit zugesetzt oder das opioidhaltige Pflaster mit einer Opioid-Antagonist-Lösung zusätzlich gecoatet. Overall, a parenterally effective opioid antagonist with or added to the opioid containing patches with an opioid antagonist solution is additionally coated the buprenorphine patches simultaneously. Dadurch wird beim Versuch, das Buprenorphin aus dem Pflaster herauszulösen, der Antagonist ebenfalls mit herausgelöst. By the buprenorphine from the patch will dissolve out when attempting the antagonist also with dissolved out. Bei der parenteralen Applikation einer solchen Lösung besetzt der Antagonist aufgrund seiner großen Affinität, beispielsweise zum μ-Opioid-Rezeptor sofort die Rezeptoren und verhindert dadurch die euphorische Wirkung, da eine Rezeptorbindung des Opioids als Agonist dann nicht mehr möglich ist. In the parenteral administration of such a solution, the antagonist occupied because of its high affinity, for example, for μ-opioid receptor instantly receptors preventing the euphoric effect, as a receptor binding of the opioid agonist is then no longer possible.
  • Als Opioid-Antagonisten kommen alle geeigneten μ-Rezeptor- oder μ- und k-Rezeptor-Antagonisten in Frage wie zB Nalorphin oder Naloxon in Form ihrer Basen oder Salze mit anorganischen (zB Chlorid) oder organischen Säuren (zB Hydrogencitrat). As opioid antagonists, all suitable μ-receptor or μ- and k-receptor antagonists are suitable such as nalorphine or naloxone in the form of their bases or salts with inorganic (eg chloride) or organic acids (for example, hydrogen citrate). Bevorzugt wird der Opioid-Antagonist in Form einer praktisch nicht transdermal verfügbaren, aber gut löslichen Verbindung eingesetzt. the opioid antagonist is preferably used in the form of a practically non-transdermally available, but well soluble compound. Dadurch wird das erfindungsgemäße Ziel erreicht, dass transdermal das Buprenorphin als Analgetikum wirken kann, aber bei dem Versuch, das Buprenorphin herauszulösen, der Antagonist mit herausgelöst wird und dieser bei missbräuchlicher parenteraler Applikation der Lösung verhindert, dass das Buprenorphin zur Wirkung kommt. This aim of the invention is achieved that transdermal buprenorphine can act as an analgesic, but the antagonist is leached with in trying to dissolve the buprenorphine and this prevents misuse of parenteral administration of the solution that the buprenorphine comes into effect.
  • Die Menge des zugesetzten Opioid-Antagonisten orientiert sich an der Gesamtmenge des in dem Produkt enthaltenen Opioid-Agonisten, bzw. Buprenorphins. The amount of the opioid antagonist based on the total amount of the product contained in the opioid agonist, or buprenorphine. Das Verhältnis Opioid-Agonist zu Buprenorphin beträgt bevorzugt 10:1 bis 1:10. The ratio of opioid agonist to buprenorphine is preferably 10: 1 to 1:10.
  • Beispiele Examples
  • Die Beispiele dienen der Illustration der vorliegenden Erfindung und bevorzugter Ausführungsformen, sollen aber ihren Schutzumfang nicht beschränken. The examples serve to illustrate the present invention and preferred embodiments but not to limit its scope.
  • Beispiel 1 example 1
  • Einarbeiten von Naloxonhydrochlorid in die Wirkstoffmatrix: Incorporation of naloxone hydrochloride in the drug matrix:
  • 1125 g einer 48 Gew.%igen Polyacrylatlösung eines selbstvernetzenden Acrylatcopolymeren aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat, Acrylsäure (Lösemittel: Ethylacetat:Heptan:Isopropanol:Toluol:Acetylacetonat im Verhältnis von 37:26:26:4:1), 100 g Lävulinsäure, 150 g Oleylacetat, 100 g Polyvinylpyrrolidon, 150 g Ethanol, 200 g Ethylacetat, 100 g Buprenorphinbase und 20 g Naloxonhydrochlorid werden homogenisiert. . 1125 g weight of a 48% polyacrylate solution of a self-crosslinking acrylate copolymer of 2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate, acrylic acid (solvent: ethyl acetate: heptane: isopropanol: toluene: acetylacetonate in the ratio of 37: 26: 26: 4: 1), 100 g of levulinic acid, 150 g of oleyl acetate, 100 g polyvinylpyrrolidone, 150 g ethanol, 200 g ethyl acetate, 100 g buprenorphine base and naloxone hydrochloride 20 g are homogenized. Man rührt etwa zwei Stunden und kontrolliert visuell, ob alle Feststoffe gelöst sind. It is stirred for about two hours and visually inspected whether all solids are dissolved. Man kontrolliert den Verdunstungsverlust durch Zurückwiegen und ergänzt gegebenenfalls den Lösemittelverlust durch Ethylacetat. It controls the evaporation loss by weighing, and where appropriate, the solvent loss by ethyl acetate.
  • Anschließend wird die Mischung so auf eine 420 mm breite, transparente Polyesterfolie aufgetragen, dass das Flächengewicht der getrockneten Kleberschicht bei 80 g/m 2 liegt. The mixture is then coated onto a 420 mm wide transparent polyester foil, that the basis weight of the dried adhesive layer at 80 g / m 2. Eine durch Silikonbehandlung wieder ablösbare Polyesterfolie dient als Schutzschicht. A re-peelable silicone-treated polyester film serving as a protective layer.
  • Man entfernt die Lösemittel durch Trocknen mit erwärmter Luft, die über die feuchte Bahn geleitet wird. The solvent is removed by drying with heated air which is passed through the wet web. Durch die Wärmebehandlung verdampfen die Lösemittel. By the heat treatment, the solvents evaporate. Anschließend deckt man den Kleberfilm mit einer Polyesterfolie 15 μm ab. Subsequently, covers the adhesive film from a polyester film 15 .mu.m. Mit geeigneten Schneidewerkzeugen stanzt man eine der vorgesehenen Wirkstoffmenge entsprechende Fläche aus und entfernt die zwischen den einzelnen Systemen stehengebliebenen Ränder. With suitable cutting tools, one of the provided amount of active substance are punched out corresponding surface and removes the remaining between the individual systems edges.
  • Das so hergestellte Pflaster lehnt sich an das Beispiel 1 der WO 96/19975 oder The plaster thus prepared is based on Example 1 of WO 96/19975 or EP 430 019 A2 EP 430 019 A2 an, wobei der gesamte Inhalt dieser Schriften sowie die dort zitierte Literatur Teil der Offenbarung dieser Erfindung ist. to, the entire contents of these documents and the literature cited therein is part of the disclosure of this invention.
  • Beispiel 2: Example 2:
  • Beschichten der Wirkstoffmatrix mit Naloxonhydrochlorid Coating the active ingredient matrix with naloxone hydrochloride
  • 1139 g einer 48 Gew.%igen Polyacrylatlösung eines selbstvernetzenden Acrylatcopolymeren aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat, Acrylsäure (Lösemittel: Ethylacetat:Heptan:Isopropanol:Toluol:Acetylacetonat im Verhältnis von 37:26:26:4:1), 100 g Lävulinsäure, 150 g Oleylacetat, 100 g Polyvinylpyrrolidon, 150 g Ethanol, 200 g Ethylacetat und 100 g Buprenorphinbase werden homogenisiert. . 1139 g weight of a 48% polyacrylate solution of a self-crosslinking acrylate copolymer of 2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate, acrylic acid (solvent: ethyl acetate: heptane: isopropanol: toluene: acetylacetonate in the ratio of 37: 26: 26: 4: 1), 100 g of levulinic acid, 150 g of oleyl acetate, 100 g polyvinylpyrrolidone, 150 g ethanol, 200 g ethyl acetate and 100 g buprenorphine base are homogenized. Man rührt etwa zwei Stunden und kontrolliert visuell, ob alle Feststoffe gelöst sind. It is stirred for about two hours and visually inspected whether all solids are dissolved. Man kontrolliert den Verdunstungsverlust durch Zurückwiegen und ergänzt gegebenenfalls den Lösemittelverlust durch Ethylacetat. It controls the evaporation loss by weighing, and where appropriate, the solvent loss by ethyl acetate.
  • Anschließend wird die Mischung so auf eine 420 mm breite, transparente Polyesterfolie aufgetragen, dass das Flächengewicht der getrockneten Kleberschicht bei 80 g/m 2 liegt. The mixture is then coated onto a 420 mm wide transparent polyester foil, that the basis weight of the dried adhesive layer at 80 g / m 2. Eine durch Silikonbehandlung wieder ablösbare Polyesterfolie dient als Schutzschicht. A re-peelable silicone-treated polyester film serving as a protective layer.
  • Man entfernt die Lösemittel durch Trocknen mit erwärmter Luft, die über die feuchte Bahn geleitet wird. The solvent is removed by drying with heated air which is passed through the wet web. Durch die Wärmebehandlung verdampfen die Lösemittel. By the heat treatment, the solvents evaporate. Danach wird die Matrix pro m 2 mit einer Lösung von 800 mg Naloxonhydrochlorid in 120 ml Methanol beschichtet, beispielsweise durch homogenes aufsprühen, aufspritzen oder aufträufeln, und das Lösemittel durch erneutes Trocknen entfernt. Thereafter, the matrix per m 2 is coated with a solution of 800 mg naloxone hydrochloride in 120 ml of methanol, spray, for example by homogeneously, spraying or trickling, and the solvent removed by drying again.
  • Anschließend deckt man den Kleberfilm mit einer Polyesterfolie 15 μm ab. Subsequently, covers the adhesive film from a polyester film 15 .mu.m. Mit geeigneten Schneidewerkzeugen stanzt man eine der vorgesehenen Wirkstoffmenge entsprechende Fläche aus und entfernt die zwischen den einzelnen Systemen stehengebliebenen Ränder. With suitable cutting tools, one of the provided amount of active substance are punched out corresponding surface and removes the remaining between the individual systems edges.
  • Das so hergestellte Pflaster lehnt sich an das Beispiel 1 der WO 96/19975 oder The plaster thus prepared is based on Example 1 of WO 96/19975 or EP 430 019 A2 EP 430 019 A2 an, wobei der gesamte Inhalt dieser Schriften sowie die dort zitierte Literatur Teil der Offenbarung dieser Erfindung ist. to, the entire contents of these documents and the literature cited therein is part of the disclosure of this invention.
  • Beispiel 3: Example 3:
  • Beschichten der Polyesterfolie mit Naloxonhydrochlorid auf der der Wirkstoffmatrix zugewandten Seite. Coating the polyester film with naloxone hydrochloride at the active matrix side facing.
  • 1139 g einer 48 Gew.%igen Polyacrylatlösung eines selbstvernetzenden Acrylatcopolymeren aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat, Acrylsäure (Lösemittel: Ethylacetat:Heptan:Isopropanol:Toluol:Acetylacetonat im Verhältnis von 37:26:26:4:1), 100 g Lävulinsäure, 150 g Oleylacetat, 100 g Polyvinylpyrrolidon, 150 g Ethanol, 200 g Ethylacetat und 100 g Buprenorphinbase werden homogenisiert. . 1139 g weight of a 48% polyacrylate solution of a self-crosslinking acrylate copolymer of 2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate, acrylic acid (solvent: ethyl acetate: heptane: isopropanol: toluene: acetylacetonate in the ratio of 37: 26: 26: 4: 1), 100 g of levulinic acid, 150 g of oleyl acetate, 100 g polyvinylpyrrolidone, 150 g ethanol, 200 g ethyl acetate and 100 g buprenorphine base are homogenized. Man rührt etwa zwei Stunden und kontrolliert visuell, ob alle Feststoffe gelöst sind. It is stirred for about two hours and visually inspected whether all solids are dissolved. Man kontrolliert den Verdunstungsverlust durch Zurückwiegen und ergänzt gegebenenfalls den Lösemittelverlust durch Ethylacetat. It controls the evaporation loss by weighing, and where appropriate, the solvent loss by ethyl acetate.
  • Eine 420 mm breite, transparente Polyesterfolie wird pro m 2 mit einer Lösung von 800 mg Naloxonhydrochlorid in 120 ml Methanol beschichttet und das Lösemittel durch Trocknen entfernt. A 420 mm wide transparent polyester foil is per m 2 beschichttet with a solution of 800 mg naloxone hydrochloride in 120 ml of methanol and the solvent is removed by drying. Anschließend wird die oben beschriebene Mischung so auf die beschichtete Seite der beschichteten Polyesterfolie aufgetragen, dass das Flächengewicht der getrockneten Kleberschicht bei 80 g/m 2 liegt. Subsequently, the mixture described above is coated over the coated side of the coated polyester film so that the surface weight of the dried adhesive layer at 80 g / m 2. Eine durch Silikonbehandlung wieder ablösbare Polyesterfolie dient als Schutzschicht. A re-peelable silicone-treated polyester film serving as a protective layer.
  • Man entfernt die Lösemittel durch Trocknen mit erwärmter Luft, die über die feuchte Bahn geleitet wird. The solvent is removed by drying with heated air which is passed through the wet web. Durch die Wärmebehandlung verdampfen die Lösemittel. By the heat treatment, the solvents evaporate.
  • Anschließend deckt man den Kleberfilm mit einer 15 μm dicken Polyesterfolie ab. Subsequently, covers the adhesive film from a 15 .mu.m thick polyester film. Mit geeigneten Schneidewerkzeugen stanzt man eine der vorgesehenen Wirkstoffmenge entsprechende Fläche aus und entfernt die zwischen den einzelnen Systemen stehengebliebenen Ränder. With suitable cutting tools, one of the provided amount of active substance are punched out corresponding surface and removes the remaining between the individual systems edges.
  • Das so hergestellte Pflaster lehnt sich an das Beispiel 1 der WO 96/19975 oder The plaster thus prepared is based on Example 1 of WO 96/19975 or EP 430 019 A2 EP 430 019 A2 an, wobei der gesamte Inhalt dieser Schriften sowie die dort zitierte Literatur Teil der Offenbarung dieser Erfindung ist. to, the entire contents of these documents and the literature cited therein is part of the disclosure of this invention.
  • Beispiel 4: Example 4:
  • Beschichten der Polyesterfolie mit Naloxonhydrochlorid auf der der Wirkstoffmatrix abgewandten Seite. Coating the polyester film with naloxone hydrochloride at the side facing away from the active substance matrix.
  • 1139 g einer 48 Gew.%igen Polyacrylatlösung eines selbstvernetzenden Acrylatcopolymeren aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat, Acrylsäure (Lösemittel: Ethylacetat:Heptan:Isopropanol:Toluol:Acetylacetonat im Verhältnis von 37:26:26:4:1), 100 g Lävulinsäure, 150 g Oleylacetat, 100 g Polyvinylpyrrolidon, 150 g Ethanol, 200 g Ethylacetat und 100 g Buprenorphinbase werden homogenisiert. . 1139 g weight of a 48% polyacrylate solution of a self-crosslinking acrylate copolymer of 2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate, acrylic acid (solvent: ethyl acetate: heptane: isopropanol: toluene: acetylacetonate in the ratio of 37: 26: 26: 4: 1), 100 g of levulinic acid, 150 g of oleyl acetate, 100 g polyvinylpyrrolidone, 150 g ethanol, 200 g ethyl acetate and 100 g buprenorphine base are homogenized. Man rührt etwa zwei Stunden und kontrolliert visuell, ob alle Feststoffe gelöst sind. It is stirred for about two hours and visually inspected whether all solids are dissolved. Man kontrolliert den Verdunstungsverlust durch Zurückwiegen und ergänzt gegebenenfalls den Lösemittelverlust durch Ethylacetat. It controls the evaporation loss by weighing, and where appropriate, the solvent loss by ethyl acetate.
  • Eine 420 mm breite, transparente Polyesterfolie wird pro m 2 mit einer Lösung von 800 mg Naloxonhydrochlorid in 120 ml Methanol beschichttet und das Lösemittel durch Trocknen entfernt. A 420 mm wide transparent polyester foil is per m 2 beschichttet with a solution of 800 mg naloxone hydrochloride in 120 ml of methanol and the solvent is removed by drying. Dann wird die Folie so umgedreht, dass die unbeschichtete Seite nach oben zeigt. Then, the sheet is inverted so that the uncoated side is facing up. Anschließend wird die oben beschriebene Mischung so auf die unbeschichtete Seite der beschichteten Polyesterfolie aufgetragen, dass das Flächengewicht der getrockneten Kleberschicht bei 80 g/m 2 liegt. Subsequently, the mixture described above is coated onto the uncoated side of the coated polyester film so that the surface weight of the dried adhesive layer at 80 g / m 2. Eine durch Silikonbehandlung wieder ablösbare Polyesterfolie dient als Schutzschicht. A re-peelable silicone-treated polyester film serving as a protective layer.
  • Man entfernt die Lösemittel durch Trocknen mit erwärmter Luft, die über die feuchte Bahn geleitet wird. The solvent is removed by drying with heated air which is passed through the wet web. Durch die Wärmebehandlung verdampfen die Lösemittel. By the heat treatment, the solvents evaporate.
  • Anschließend deckt man den Kleberfilm mit einer 15 μm dicken Polyesterfolie ab. Subsequently, covers the adhesive film from a 15 .mu.m thick polyester film. Mit geeigneten Schneidewerkzeugen stanzt man eine der vorgesehenen Wirkstoffmenge entsprechende Fläche aus und entfernt die zwischen den einzelnen Systemen stehengebliebenen Ränder. With suitable cutting tools, one of the provided amount of active substance are punched out corresponding surface and removes the remaining between the individual systems edges.
  • Das so hergestellte Pflaster lehnt sich an das Beispiel 1 der WO 96/19975 oder The plaster thus prepared is based on Example 1 of WO 96/19975 or EP 430 019 A2 EP 430 019 A2 an, wobei der gesamte Inhalt dieser Schriften sowie die dort zitierte Literatur Teil der Offenbarung dieser Erfindung ist. to, the entire contents of these documents and the literature cited therein is part of the disclosure of this invention.
  • Beispiel 5: Example 5:
  • Permeationsversuche durch Stratum corneum Permeation through stratum corneum
  • Permeation von Naloxon HCl neben Buprenorphin (Base) aus einem Transdermalen System hergestellt nach Beispielen 1 bis 4. Permeation of naloxone HCl in addition to buprenorphine (base) of a transdermal system prepared according to Examples 1 to. 4
  • 1. Aufbau Penetrationsmodell: 1. Construction of Penetration Model:
  • Franz-Zelle mit ca. 100 ml Akzeptorvolumen. Franz cell with about 100 ml acceptor volume.
  • Zuerst wird ein geeigneter Magnetfisch in den Akzeptorraum gegeben. First, a suitable magnetic fish is added to the Akzeptorraum. Die Kontaktflächen zum Fixieren der Permeationsbarriere (hier: Stratum corneum) werden mit Silikonpaste (Schlifffett) bestrichen und akzeptorseitig als Unterstützung ein Polycarbonatfilter mit 5μm Porenweite mittig aufgebracht (Millipore TMTP025). The contact areas for fixing the permeation barrier (here: the stratum corneum) are coated with silicone paste (cut fat) and the acceptor applied centrally to support a polycarbonate filter with a pore size of 5 microns (Millipore TMTP025). Auf dieser Unterstützungsmembran wird das ausgestanzte, unbeschädigte und vor Einsatz gewässerte Stück Stratum corneum aufgelegt und und darüber das zu prüfende Pflasterstück als Donor aufgebracht. On this support membrane, the punched-out, undamaged and watered prior to insert the stratum corneum is applied and the patch is applied and above item to be tested as a donor. Danach wird das Oberteil der Franz-Zelle aufgesetzt und zum Unterteil mit einer Klammer gesichert. Thereafter, the top of the Franz cell is placed and secured to the lower part with a clamp.
  • Daraufhin wird das entgaste, ca. 34°C warme Akzeptormedium blasenfrei über das Steigrohr eingefüllt. Then, the degassed, about 34 ° C is poured warm acceptor bubbles via the riser. Die Füllmenge an Akzeptor ist so gewählt, daß ein vollständiger Kontakt des Akzeptors mit der Permeationsbarriere gewährleistet ist. The filling amount of the acceptor is chosen so that complete contact of the acceptor is ensured with the permeation barrier. Der Flüssigkeitsspiegel im Steigrohr liegt immer über der Ebene der Permeationsbarriere. The liquid level in the riser is always above the level of permeation.
  • Zur Beschwerung des donorseitigen Pflasters wird ein HPLC-vial auf dessen Oberfläche gestellt und der donorseitige Stutzen mit Parafilm oder einem anderen Verschlußsystem verschlossen. To weight the donor side patch an HPLC vial is placed on its surface and the nozzle donorseitige with parafilm or other closure system sealed.
  • Zum Start des Versuches wird die vorbereitete Franz-Zelle so in ein auf 34°C thermostatisiertes Wasserbad gehängt, dass die Badflüssigkeit praktisch vollständig das Akzeptormedium erreicht, aber keine Gefahr besteht, dass es an der Trennstelle Donor/Akzeptorbereich in die Franz-Zelle gelangt. At the start of the experiment, the prepared Franz-cell is suspended in a thermostated at 34 ° C water bath, the bath liquid virtually completely reaches the acceptor, but there is no risk that it gets to the point of separation donor / acceptor in the Franz-cell.
  • Das Bad mit der Franz-Zelle wird so auf einem Magnetrührer platziert, dass permanent sowohl Badfüssigkeit und Akzeptormedium über Magnetfische gerührt werden. The bath with the Franz-cell is placed on a magnetic stirrer that both permanent Badfüssigkeit and acceptor are stirred via magnetic fish.
  • 2. Donor 2. donor
  • Als Donor dient das entsprechend zugeschnittene Pflaster As donor serving correspondingly cut patch
  • 3. Akzeptor 3. acceptor
  • Als Akzeptor dient eine isotonische Phosphatpufferlösung, die in 1 l wässriger Lösung folgende Salze gelöst enthält: an isotonic phosphate buffer solution containing dissolved salts of the following in 1 liter of aqueous solution is used as acceptor:
    1,225 g Kaliumdihydrogenphosphat, wasserfrei 1.225 g of potassium dihydrogen phosphate, anhydrous
    4,26 g Dinatriumhydrogenphosphat, wasserfrei 4.26 g disodium hydrogen phosphate, anhydrous
    6,00 g Natriumchlorid 6.00 g sodium chloride
  • Probenahme für analytische Zwecke: ca. 10 ml Sampling for analytical purposes: 10 ml
  • 4. Permeationsbarriere: 4. permeation:
  • Als Permeationsbarriere dient das Stratum corneum (Sc). the stratum corneum serves as a permeation barrier (Sc).
  • Lagerung seit 9.4.2002 im Exsikkator mit Trockenmittel bei RT. Storage since 9.4.2002 in the desiccator with desiccant at RT.
  • Vor Einsatz wir das Sc mikroskopisch begutachtet, entsprechende Areale als Barriere ausgewählt und ausgeschnitten. we microscopically examined before using the Sc selected appropriate areas as a barrier and cut out.
  • 5. Probenahmen 5. Sampling
  • Probenahmemengen: Sampling quantities:
    jeweils zu jedem Probenahmezeitpunkt werden 2 × 200 μl mit der Varipette entnommen und jeweils die entnommene Menge durch Isotonische Phosphatpufferlösung ersetzt. each at each sampling time of 2 × 200 ul are removed with the Varipette and each amount taken replaced with isotonic phosphate buffer solution.
  • Die Probenahmen erfolgen mit der Varipette zu jedem Probenahmezeitpunkt und bei jeder Zugabe von Pufferlösung wird eine neue Pipettenspitze verwendet. The samples must be taken with the Varipette at each sampling time point and for each addition of the buffer solution is a new pipette tip is used.
  • Die Einstellung der Varipette erfolgt auf einen Wert, der erforderlich ist, um durchschnittlich 200 μl abzugeben (203 μl). The setting of the Varipette is at a value which is required to deliver an average of 200 ul (203 ul).
  • Alle entnommenen Proben werden zusätzlich gewogen und dokumentiert. All samples taken are additionally weighed and documented. Die entnommenen Proben werden in HPLC-vials gefüllt, zugebördelt, etikettiert und eingefroren. The samples are placed in HPLC vials, zugebördelt, labeled and frozen.
  • 6. Probenahmezeiten: 6. Sampling times:
  • Von jeder Serie werden nach 0,5; Of each series to be 0.5; 1,0; 1.0; 1,5; 1.5; 2; 2; 4; 4; 6; 6; 24; 24; 48 Stunden jeweils 2 Proben zu 200 μl gezogen. drawn 48 hours in each case 2 samples at 200 ul.

Claims (8)

  1. Transdermales System bzw. Trandermales Therapeutisches System enthaltend als Wirkstoff mindestens Buprenorphin in Form der Base oder eines Salzes, dadurch gekennzeichnet , dass es mindestens einen μ, κ oder δ Opioidrezeptor-Antagonisten; Transdermal system or Trandermales therapeutic system containing as active ingredient at least buprenorphine in the form of the base or a salt, characterized in that it contains at least a μ, κ or δ opioid receptor antagonist; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; optionally in the form of its racemates, the pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in Form der Säuren oder Basen oder in Form der Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form der Solvate, insbesondere der Hydrate; in the form of the acids or bases or in the form of salts, in particular physiologically acceptable salts, or in the form of the solvates, in particular the hydrates; enthält. contains.
  2. Transdermales System gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der μ, κ oder δ Opioidrezeptor-Antagonist ein μ Opioidrezeptor-Antagonist bzw. Morphinantagonist ist, vorzugsweise Levallorphan, Naltrexon, Nalorphin oder Naloxon, insbesondere Naloxon. Transdermal system according to claim 1, characterized in that the μ, κ or δ opioid receptor antagonist is a μ opioid receptor antagonist or morphine antagonist, preferably levallorphan, naltrexone, nalorphine or naloxone, in particular naloxone.
  3. Transdermales System gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Levallorphan, Naltrexon, Nalorphin oder Naloxon in Form ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise der mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze, insbesondere als Chlorid- Bromid- oder Hydrogencitratsalz vorliegt. Transdermal system according to claim 2, characterized in that levallorphan, naltrexone, nalorphine or naloxone in the form of their bases or in the form of their salts, in particular physiologically acceptable salts, preferably the salts formed with inorganic or organic acids, in particular as chloride or bromide hydrogen citrate is present.
  4. Transdermales System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Buprenorphin als Base vorliegt. Transdermal system according to one of claims 1 to 3, characterized in that the buprenorphine is present as the base.
  5. Transdermales System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der μ, κ oder δ Opioid-Antagonist a) über eine Beschichtung der bei therapeutischer Nutzung der Haut zugewandten Fläche des Transdermalen Systems mit mindestens einem μ, κ oder δ Opioid-Antagonisten, b) über eine Beimengung mindestens eines μ, κ oder δ Opioid-Antagonisten zum Wirkstoff, c) über eine Zugabe mindestens eines μ, κ oder δ Opioid-Antagonisten in die Wirkstoffreservoirschicht bzw. Reservoirschicht, d) über eine wirkstoffreservoirschicht- bzw. reservoirschichtseitige Beschichtung der wirkstoffundurchlässigen Rückschicht mit mindestens einem μ, κ oder δ Opioid-Antagonisten und/oder e) über eine wirkstoffreservoirschicht- bzw. reservoirschichtabgewandte Beschichtung der wirkstoffundurchlässigen Rückschicht mindestens einem μ, κ oder δ Opioid-Antagonisten zugegeben wird. Transdermal system according to one of claims 1 to 4, characterized in that the μ, κ or δ opioid antagonist, a) a coating of the facing during therapeutic use of the skin surface of the transdermal system with at least a μ, κ or δ opioid antagonist b) an admixture of at least one μ, κ or δ opioid antagonist to the active ingredient, c) an addition of at least a μ, κ or δ opioid antagonist in the active ingredient reservoir layer or reservoir layer, d) a wirkstoffreservoirschicht- or reservoir layer-side coating the active substance impermeable backing layer with at least a μ, κ or δ opioid antagonist, and / or e) over a wirkstoffreservoirschicht- or reservoir layer facing away from the active substance-impermeable backing layer coating is added to at least a μ, κ or δ opioid antagonist.
  6. Transdermales System gemäß einem der Anspruch 1 bis 5 , dadurch gekennzeichnet, dass das auf das Gewicht bezogenen Verhältnis der Menge des/der im/auf dem Arzneimittel verwendeten μ, κ oder δ Opioid-Antagonisten zur Menge des Buprenorphins zwischen 1 : 100 und 10 : 1, vorzugsweise zwischen 1:20 und 5:1, insbesondere zwischen 1:10 und 1:1, besonders bevorzugt zwischen 1 : 10 und 3:10 liegt. Transdermal system according to one of claims 1 to 5, characterized in that based on the weight ratio of the amount of / the μ used in / on the drug κ or δ opioid antagonist to the amount of buprenorphine is between 1: 100 and 10: 1, preferably between 1:20 and 5: 10 and 3:10: 1, in particular between 1:10 and 1: 1, more preferably between the first
  7. Transdermales System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß unter der Bedingung, dass das Transdermale System wenigstens 5 Tage in Kontakt mit der Haut bleibt, es eine durchschnittliche Freisetzungsrate von ca. 3 ug/h bis ca. 86 ug/h und einen Anstieg des Plasmaspiegels des Buprenorphins, prinzipiell erster Ordnung vom Anfang des Dosierungsintervalls bis ca. 72 Stunden nach der Initiierung des Dosierungsintervalls aufrechterhält; Transdermal system according to one of claims 1 to 6, characterized in that under the condition that the transdermal system remains is at least 5 days in contact with the skin, it maintains an average release rate of about 3 ug / hr to about 86 ug / hr and maintaining an increase in the plasma level of buprenorphine, in principle, the first order from the beginning of the dosing interval until about 72 hours after initiation of the dosing interval; und es eine durchschnittliche Freisetzungsrate von ca. 0,3 ug/h bis ca. 9 ug/h und einen Anstieg des Plasmaspiegels des Opiod-Agonisten, insbesondere Buprenorphin, prinzipiell nullter Ordnung von ca. 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls bis zum Ende des Wenigstens-5-Tage-Dosierungsintervalls aufrechterhält, so dass die folgenden durchschnittlichen Plasmakonzentrationen erreicht werden: eine durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 0,3 bis ca. 113 pg/ml um ca. 6 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; and an average release rate of about 0.3 ug / hr to about 9 ug / h and an increase of the plasma level of the opioid agonist, in particular buprenorphine, basically zero order of about 72 hours after initiation of the dosing interval until the end of at least 5-day dosing interval, so the following average plasma concentrations are achieved: an average plasma concentration from about 0.3 to about 113 pg / ml about 6 hours after initiation of the dosing interval; eine durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 3 bis ca. 226 pg/ml um ca. 12 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; an average plasma concentration from about 3 to about 226 pg / ml about 12 hours after initiation of the dosing interval; eine durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 7 bis ca. 644 pg/ml um ca. 24 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; an average plasma concentration from about 7 to about 644 pg / ml about 24 hours after initiation of the dosing interval; eine durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 13 bis ca. 753 pg/ml um ca. 36 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; an average plasma concentration from about 13 to about 753 pg / ml about 36 hours after initiation of the dosing interval; eine durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 13 bis ca. 753 pg/ml um ca. 36 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; an average plasma concentration from about 13 to about 753 pg / ml about 36 hours after initiation of the dosing interval; eine durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 16 bis ca. 984 pg/ml um ca. 48 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; an average plasma concentration from about 16 to about 984 pg / ml about 48 hours after initiation of the dosing interval; eine durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 20 bis ca. 984 pg/ml um ca. 60 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; an average plasma concentration from about 20 to about 984 pg / ml about 60 hours after initiation of the dosing interval; eine durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 21 bis ca. 1052 pg/ml um ca. 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; an average plasma concentration from about 21 to about 1052 pg / ml about 72 hours after initiation of the dosing interval; und eine durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 19 bis ca. 1052 pg/ml um ca. 24 Stunden über wenigsatens die nächsten 48 Stunden. and an average plasma concentration from about 19 to about 1052 pg / ml about 24 hours over wenigsatens the next 48 hours.
  8. Verwendung eines Transdermales Systems gemäß einem der Anspruch 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere akutem, chronischem, viszeralem, neuropathischem oder Entzündungsschmerz, oder zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz. Use of a transdermal system according to any one of claims 1 to 9 for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, especially acute, chronic, visceral, neuropathic or inflammatory pain, or for the treatment of increased urinary urgency or urinary incontinence.
DE2002137056 2002-08-09 2002-08-09 Transdermal therapeutic systems containing buprenorphine, useful in treating pain or urinary incontinence, also containing mu-, kappa- or delta-opioid receptor antagonist to reduce abuse potential Withdrawn DE10237056A1 (en)

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DE2002137056 DE10237056A1 (en) 2002-08-09 2002-08-09 Transdermal therapeutic systems containing buprenorphine, useful in treating pain or urinary incontinence, also containing mu-, kappa- or delta-opioid receptor antagonist to reduce abuse potential

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