DE10236868A1 - New (hetero)aryl-substituted carboxamide compounds, are factor Xa and factor VIIa inhibitors useful e.g. for treating thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation or tumors - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft Verbindungen
der Formel 1 
D unsubstituiertes
oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, OR2,
N(R2)2, NO2, CN, COOR2 oder
CON(R2)2 substituiertes
Phenyl, Pyridyl oder Thienyl,
X NR3 oder
O,
R1 N, Ar, Het, Cycloalkyl oder A,
das durch OR2, SR2,
N(R2)2, Ar, Het,
Cycloalkyl, CN, COOR2 oder CON(R2)2 substituiert
sein kann,
R2 H, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het,
-[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]n-N(R3)2
oder -[C(R3)2]n-OR3,
R3 H oder A,
W -[C(R3)2]n-,
Y Alkylen,
Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl,
T einen ein- oder zweikernigen
gesättigten,
ungesättigten
oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, Ound/oder
S-Atomen, der ein- oder zweifach durch =S, =NR2,
=NOR2, =NCOR2, =NCOOR2, =NOCOR2, =N-CN
oder =N-NO2 substituiert ist und ferner
ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het,
-[C(R3)2]n-Cycloalkyl, OR3,
N(R3)2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA,
NR2CON(R2)2, NR2SO2A,
COR2, SO2NR2 und/oder S(O)mA
substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl
mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen
durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch
1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes
oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR3,
N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA,
NR3CON(R3)2, NR3SO2A,
COR3, SO2N(R3)2, S(O)mA, -[C(R3)2]n-COOR2' oder
-O-[C(R3)2]o-COOR2' substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
R2' N,
A, -[C(R3)2]n-Ar', -[C(R3)2]n-Het', -[C(R3)2]n-Cycloalkyl,
-[C(R3)
R2'' H, A, -[C(R3)2]n-Ar' oder -[C(R3)2]n-Cycloalkyl,
-[C(R3)2]n-N(R3)2 oder
-[C(R3)2]n-OR3,
Ar' unsubstituiertes
oder ein- oder zweifach durch Hal oder A substituiertes Phenyl oder
Benzyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten,
ungesättigten
oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Carbonylsauerstoff,
=S, =N(R3)2, Hal,
A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het1,
-[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]n-OR2',
-[C(R3)2]n-N(R2')2,
NO2, CN, -[C(R3)2]n-COOR2',
-[C(R3)2]n-CON(R2')2, -[C(R3)2]n-NR2'COA,
NR2'CON(R2')2, -[C(R3)2]n-NR2'SO2A, COR2', SO2NR2' und/oder S(O)mA substituiert sein kann,
Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten,
ungesättigten
oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen,
der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff,
=S, =N(R3)2, Hal, A,
OR2'', N(R2'')2, NO2, CN, COOR2
'', CON(R2
'')2,
NR2
''COA, NR2
''CON(R2
'')2, NR2
''SO2A, COR2
'', SO2NR2'' und/oder S(O)mA
substituiert sein kann,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder
2,
m 0, 1 oder 2,
o 1, 2 oder 3 bedeuten,
sowie ihre
pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere,
einschließlich
deren Mischungen in allen Verhältnissen.The invention relates to compounds of formula 1
D phenyl, pyridyl or thienyl which is unsubstituted or mono- or polysubstituted by Hal, A, OR 2 , N (R 2 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 2 or CON (R 2 ) 2 ,
X NR 3 or O,
R 1 N, Ar, Het, cycloalkyl or A, which can be substituted by OR 2 , SR 2 , N (R 2 ) 2 , Ar, Het, cycloalkyl, CN, COOR 2 or CON (R 2 ) 2 ,
R 2 H, A, - [C (R 3 ) 2 ] n -Ar, - [C (R 3 ) 2 ] n -Het, - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl, - [C (R 3 ) 2 ] n -N (R 3 ) 2 or - [C (R 3 ) 2 ] n -OR 3 ,
R 3 H or A,
W - [C (R 3 ) 2 ] n -,
Y alkylene, cycloalkylene, het-diyl or ar-diyl,
T is a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic carbo- or heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is mono- or disubstituted by = S, = NR 2 , = NOR 2 , = NCOR 2 , = NCOOR 2 , = NOCOR 2 , = N-CN or = N-NO 2 and is further substituted one, two or three times by Hal, A, - [C (R 3 ) 2 ] n -Ar, - [C (R 3 ) 2 ] n -Het, - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl, OR 3 , N (R 3 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 2 , CON (R 2 ) 2 , NR 2 COA, NR 2 CON (R 2 ) 2 , NR 2 SO 2 A, COR 2 , SO 2 NR 2 and / or S (O) m A can be substituted,
A unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, wherein one or two CH 2 groups by O or S atoms and / or by -CH = CH groups and / or 1-7 H atoms by F can be replaced
Ar unsubstituted or single, double or triple by Hal, A, OR 3 , N (R 3 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 3 , CON (R 3 ) 2 , NR 3 COA, NR 3 CON (R 3 ) 2 , NR 3 SO 2 A, COR 3 , SO 2 N (R 3 ) 2 , S (O) m A, - [C (R 3 ) 2 ] n -COOR 2 ' or -O- [C (R 3 ) 2 ] o -COOR 2 ' substituted phenyl, naphthyl or biphenyl,
R 2 ' N, A, - [C (R 3 ) 2 ] n -Ar', - [C (R 3 ) 2 ] n -Het ', - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl, - [ C (R 3 )
R 2 '' H, A, - [C (R 3 ) 2 ] n -Ar 'or - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl, - [C (R 3 ) 2 ] n -N (R 3 ) 2 or - [C (R 3 ) 2 ] n -OR 3 ,
Ar 'phenyl or benzyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal or A,
Het is a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by carbonyl oxygen, = S, = N (R 3 ) 2 , Hal, A, - [C (R 3 ) 2 ] n -Ar, - [C (R 3 ) 2 ] n -Het 1 , - [C (R 3 ) 2 ] n -cycloalkyl, - [C ( R 3 ) 2 ] n -OR 2 ' , - [C (R 3 ) 2 ] n -N (R 2' ) 2 , NO 2 , CN, - [C (R 3 ) 2 ] n -COOR 2 ' , - [C (R 3 ) 2 ] n -CON (R 2 ' ) 2 , - [C (R 3 ) 2 ] n -NR 2' COA, NR 2 ' CON (R 2' ) 2 , - [C ( R 3 ) 2 ] n -NR 2 ' SO 2 A, COR 2' , SO 2 NR 2 ' and / or S (O) m A can be substituted,
Het 1 is a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 2 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono- or disubstituted by carbonyl oxygen, = S, = N (R 3 ) 2 , Hal, A, OR 2 " , N (R 2" ) 2 , NO 2 , CN, COOR 2 " , CON (R 2 " ) 2 , NR 2 " COA, NR 2 " CON (R 2 ″ ) 2 , NR 2 ″ SO 2 A, COR 2 ″ , SO 2 NR 2 ″ and / or S (O) m A can be substituted,
Hal F, Cl, Br or I,
n 0, 1 or 2,
m 0, 1 or 2,
o is 1, 2 or 3,
as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.The invention was based on the object Finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used to manufacture drugs.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.It was found that the compounds of formula I and their salts with good tolerability very valuable pharmacological Possess properties. In particular, they show factor Xa inhibiting Properties and can therefore to combat and contraception of thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial Infarction, arteriosclerosis, inflammation, Apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudication be used intermittently.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor VIIa, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.The compounds of the formula according to the invention I can further inhibitors of the coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer
Wirkung sind z.B. aus der
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VIIa, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.The antithrombotic and anticoagulant Effect of the compounds of the invention the inhibitory effect on the activated coagulation protease, known as Factor Xa, or to inhibit others activated serine proteases such as factor VIIa, factor IXa or thrombin recycled.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.Factor Xa is one of the proteases which is involved in the complex process of blood clotting. Factor Xa catalyzes the conversion of prothrombin to thrombin. thrombin splits fibrinogen into fibrin monomers, which are elementary after cross-linking contribute to thrombus formation. Activation of thrombin can lead to the occurrence of thromboembolic disorders. A Inhibition of thrombin, however, can be the one involved in thrombus formation Inhibit fibrin formation.
Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.Measurement of inhibition of thrombin can e.g. using the method of G.F. Cousins et al. in circulation 1996, 94, 1705-1712.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.An inhibition of factor Xa can thus prevent thrombin is formed.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.The compounds of the formula according to the invention I and their salts reach into the by inhibiting factor Xa Blood clotting process and thus inhibit the formation of thrombi.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.The inhibition of factor Xa by the compounds of the invention and measurement of anticoagulant and antithrombotic activity can be done according to usual in vitro or in vivo methods be determined. A suitable method is e.g. by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.Measuring the inhibition of factor Xa can e.g. using the method of T. Hara et al. in thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor VIIa verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.The coagulation factor Vlla initiates after binding to tissue factor, the extrinsic part of the coagulation cascade and carries to activate factor X to factor Xa. An inhibition of factor VIIa thus prevents the development of factor Xa and a subsequent thrombin formation.
Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa wird z.B. von N. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.The inhibition of the factor Vlla through the compounds of the invention and measurement of anticoagulant and antithrombotic activity can be done according to usual in vitro or in vivo methods be determined. A common one A method for measuring the inhibition of factor VIIa is e.g. by N.F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 described.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird.The coagulation factor IXa is in the intrinsic coagulation cascade is generated and is also involved in the activation of factor X to factor Xa. An inhibition of factor IXa can therefore prevent factor Xa is formed.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Chang et aI. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.The inhibition of factor IXa by the compounds of the invention and measurement of anticoagulant and antithrombotic activity can be done according to usual in vitro or in vivo methods be determined. A suitable method is e.g. by J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 described.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.The compounds of the invention can also for the treatment of tumors, tumor diseases and / or tumor metastases be used.
Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF/Faktor VIIa und der Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T.Taniguchi und N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, aufgezeigt.A relationship between the tissue factor TF / factor VIIa and the development of various types of cancer by T.Taniguchi and N.R. Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59.
Die im nachfolgenden aufgeführten Publikationen
beschreiben eine antitumorale Wirkung von TF-VII und Faktor Xa Inhibitoren
bei verschiedenen Tumorarten:
K.M. Donnelly et al. in Thromb.
Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. in J. Clin.
Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al. in J. Clin.
Invest. 101: 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. in Thromb.
Haemost. 1999; 82: 88-92The publications listed below describe an anti-tumor effect of TF-VII and factor Xa inhibitors in various types of tumor:
KM Donnelly et al. in thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
EG Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
BM Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);
ME Bromberg et al. in thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle Thrombose, myocardiale Ischämie, instabile Angina und auf Thrombose basierender Schlaganfall.The compounds of formula I can as Active pharmaceutical ingredients are used in human and veterinary medicine, especially for the treatment and prevention of thromboembolic Diseases such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, Apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, claudication intermittent, venous Thrombosis, pulmonary embolism, arterial thrombosis, myocardial ischemia, unstable angina and thrombosis-based stroke.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller Erkrankung eingesetzt.The compounds of the invention are also for the treatment or prophylaxis of atherosclerotic diseases such as coronary arterial disease, cerebral arterial disease or peripheral arterial disease.
Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur Reocclusion nach Thrombolyse, percutaner transluminaler Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypass-Operationen.The connections are also in combination used with other thrombolytics in myocardial infarction, furthermore for prophylaxis for reocclusion after thrombolysis, percutaneous transluminal Angioplasty (PTCA) and coronary artery bypass surgery.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur Prävention von Rethrombose in der Mikrochirurgie, ferner als Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der Hämodialyse.The compounds of the invention are also used for prevention of rethrombosis in microsurgery, also as anticoagulants related to artificial Organs or in hemodialysis.
Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von Kathetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als Antikoagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Blutprodukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die Blutkoagulation entscheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine Quelle der sekundären Pathologie darstellt, wie z.B. bei Krebs einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich Arthritis, sowie Diabetes.The compounds are also used when cleaning catheters and medical aids Patients in vivo, or as anticoagulants for the preservation of Blood, plasma and other blood products in vitro. The compounds of the invention continue to be used for diseases in which blood coagulation contributes significantly to the course of the disease or a source of secondary Represents pathology, e.g. cancer, including metastasis, inflammatory Diseases including Arthritis, as well as diabetes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Migräne (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).The compounds of the invention continue to find Use for the treatment of migraines (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).
Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombolytisch wirksamen Verbindungen eingesetzt, wie z.B. mit dem "tissue plasminogen activator" t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase oder Urokinase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den anderen genannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachhergegeben.In the treatment of the described Diseases are the compounds of the invention in combination used with other thrombolytically active compounds, such as e.g. with the "tissue plasminogen activator" t-PA, modified t-PA, streptokinase or urokinase. The compounds of the invention are either simultaneously with the other substances mentioned or before or after.
Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein Neuauftreten der Thrombenbildung zu verhindern.Simultaneous is particularly preferred Administered with aspirin to prevent thrombus recurrence.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet in Kombination mit Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (IIb/IIIa)-Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.The compounds of the invention are also used in combination with platelet glycoprotein receptor (IIb / IIIa) antagonists, which is the platelet aggregation inhibit.
Gegenstand der Erfindung sind die
Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-16 sowie ihrer pharmazeutisch
verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet,
daß man
a)
eine Verbindung der Formel II 
R1,
W, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit
einer Verbindung der Formel III
worin
D
die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder
b)
eine Verbindung der Formel IV
worin
W, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer
Verbindung der Formel V 
L Cl, Br, I oder
eine freie oder reaktionsfähig
funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
R1,
X und D die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
c)
und/oder daß man
in einer Verbindung der Formel I einen Rest T in einen anderen Rest
T umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Sulfanylverbindung
in eine Iminoverbindung umwandelt, und/oder
eine Base oder
Säure der
Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.The invention relates to the compounds of formula I and their salts and a process for the preparation of compounds of formula I according to claims 1-16 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, characterized in that
a) a compound of formula II
R 1 , W, Y and T have the meaning given in claim 1,
with a compound of formula III
wherein
D has the meaning given in claim 1, implements, or
b) a compound of formula IV
wherein W, Y and T have the meaning given in claim 1, with a compound of formula V.
L means Cl, Br, I or a free or reactively functionally modified OH group and
R 1 , X and D have the meanings given in claim 1, or
c) and / or that in a compound of the formula I a radical T is converted into another radical T,
for example by
i) converts a sulfanyl compound into an imino compound, and / or
converts a base or acid of the formula I into one of its salts.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.The invention also provides the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the Racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates thereof Links. Deposits become solvates of the compounds from inert solvent molecules to the Connections understood that are due to their mutual attraction form. Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or alcoholates.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.Pharmaceutically usable derivatives are taken to mean, for example, the salts of the invention Connections as well as so-called prodrug connections.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.Under prodrug derivatives one with z. B. modified alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides Compounds of the formula I which rapidly become active in the organism compounds of the invention be split.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.This also includes biodegradable polymer derivatives the compounds according to the invention, like this B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000.The invention also provides Mixtures of the compounds according to the invention of formula I, e.g. Mixtures of two diastereomers e.g. in a ratio of 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000.
Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.It is particularly preferred thereby mixtures of stereoisomeric compounds.
Für alle Reste, die mehrtach auftreten, wie z.B. A, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.For all residues that occur several times, e.g. A, that is Meanings independent are from each other.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter D, W, X, Y, T, R1 die bei der Formel 1 angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.Above and below, the radicals or parameters D, W, X, Y, T, R 1 have the meanings given in formula 1, unless expressly stated otherwise.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1- , 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.A means alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms. A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, further also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2- , 1,3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropyl preferably e.g. Trifluoromethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1,1-Trifluorethyl.A means very particularly preferred Alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl or 1,1,1-trifluoroethyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.Cycloalkyl preferably means Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, ferner verzweigtes Alkylen.Alkylene preferably means methylene, Ethylene, propylene, butylene, pentylene or hexylene, furthermore branched Alkylene.
COR2 bedeutet z.B. CHO oder-COA.COR 2 means, for example, CHO or COA.
-COA (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl oder z.B. Benzoyl.-COA (acyl) preferably means Acetyl, propionyl and also butyryl, pentanoyl, hexanoyl or e.g. Benzoyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch 1.Hal is preferably F, Cl or Br, but also 1.
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, moder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, moder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, moder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-Chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-Chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-Chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-Chlorphenyl.Ar means e.g. Phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, moder p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) phenyl, o-, m- or p (N-methylaminocarbonyl) phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, moder p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxycarbonylphenyl, o-, m- or p- (N, N-dimethylamino) phenyl, o-, m- or p (N, N-dimethylaminocarbonyl) phenyl, o-, m- or p- (N-ethylamino) phenyl, o-, m- or p- (N, N-diethylamino) phenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, moder p-bromophenyl, o-, m- or p- Chlorophenyl, o-, m- or p- (methylsulfonamido) phenyl, o-, m- or p- (methylsulfonyl) phenyl, more preferably 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-difluorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dibromophenyl, 2,4- or 2,5-dinitrophenyl, 2,5- or 3,4-dimethoxyphenyl, 3-nitro-4-chlorophenyl, 3-amino-4-chloro-, 2-amino-3-chloro, 2-amino-4-chloro, 2-amino-5-chloro- or 2-amino-6-chlorophenyl, 2-nitro-4-N, N-dimethylamino- or 3-nitro-4-N, N-dimethylaminophenyl, 2,3-diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- or 3,4,5-trichlorophenyl, 2,4,6-trimethoxyphenyl, 2-hydroxy-3,5-dichlorophenyl, p-iodophenyl, 3,6-dichloro-4-aminophenyl, 4-fluoro-3-chlorophenyl, 2-fluoro-4-bromophenyl, 2,5-difluoro-4-bromophenyl, 3-bromo-6-methoxyphenyl, 3-chloro-6-methoxyphenyl, 3-chloro-4-acetamidophenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 3-amino-6-methylphenyl, 3-chloro-4-acetamidophenyl or 2,5-dimethyl-4-chlorophenyl.
Ar bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR2, SO2A, COOR2 oder CN substituiertes Phenyl. Ar bedeutet insbesondere bevorzugt z.B. unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OA, SO2A, SO2NH2, COOR2 oder CN substituiertes Phenyl, wie z.B. Phenyl, 2-Methylsulfonylphenyl, 2-Aminosulfonylphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Bromphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Cyanphenyl oder 4-Ethoxycarbonylphenyl.Ar preferably means, for example, phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 2 , SO 2 A, COOR 2 or CN. Ar particularly preferably denotes, for example, phenyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, A, OA, SO 2 A, SO 2 NH 2 , COOR 2 or CN, such as phenyl, 2-methylsulfonylphenyl, 2-aminosulfonylphenyl, 2-, 3 - or 4-chlorophenyl, 4-methylphenyl, 4-bromophenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-cyanophenyl or 4-ethoxycarbonylphenyl.
Ganz besonders bevorzugt bedeutet Ar unsubstituiertes Phenyl, 4-Chlorphenyl oder 2-Methylsulfonylphenyl.Very particularly preferably means Ar unsubstituted phenyl, 4-chlorophenyl or 2-methylsulfonylphenyl.
Y bedeutet vorzugsweise Het-diyl oder Ar-diyl, besonders bevorzugt unsubstituiertes oder einfach durch A, Cl oder F substituiertes 1,4-Phenylen, ferner auch Pyridin-diyl, vorzugsweise Pyridin-2,5-diyl oder Piperidin-diyl.Y is preferably het-diyl or Ar-diyl, particularly preferably unsubstituted or simply by A, Cl or F substituted 1,4-phenylene, furthermore also pyridine-diyl, preferably pyridine-2,5-diyl or piperidine-diyl.
Y bedeutet insbesondere unsubstituiertes oder einfach durch Methyl, Ethyl, Propyl, Cl oder F substituiertes 1,3- oder 1,4-Phenylen.Y especially means unsubstituted or simply substituted by methyl, ethyl, propyl, Cl or F 1,3- or 1,4-phenylene.
Het bedeutet z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder-5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1-oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-y1, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder – 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-y1, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-y1.Het means, for example, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5- Pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1,2,3-triazol-1-, -4- or-5-yl, 1 , 2,4-triazol-1-, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4- or -5-y1, 1,2,4-oxadiazol-3 - or - 5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2- or -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1,2,3-thiadiazol-4- or -5-y1, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 4- or 5-isoindolyl, 1-, 2-, 4 - or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- or 7- benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7- Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6-quinoxalinyl, 2 -, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-2H-benzo [1,4] oxazinyl, more preferably 1,3-benzodioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 2, 1,3-benzothiadiazol-4- or -5-yl or 2,1,3-benzoxadiazol-5-y1.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.The heterocyclic radicals can also partially or completely be hydrated.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxo-lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3-oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder – 4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3-oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.Het can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2- or -3-furyl, 1,3-dioxo-lan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl, 1,4-dihydro-1-, -2-, -3-or -4-pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- or -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl, 2-, 3- or 4-morpholinyl, tetrahydro-2-, -3- or - 4-pyranyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxan-2-, -4- or -5-yl, hexahydro-1-, -3-or -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- or -5-pyrimidinyl, 1-, 2- or 3-piperazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- or -8-quinolyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1 -, - 2 -, - 3-, -4-, -5-, -6-, -7- or -8-isoquinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8- 3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl, more preferably 2,3-methylenedioxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2,3-ethylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl, 3,4- (difluoromethylenedioxy) phenyl, 2,3-dihydrobenzofuran-5- or 6-yl, 2,3- (2-oxo-methylenedioxy) phenyl or 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- or -7-yl, further preferably 2,3-dihydrobenzofuranyl or 2,3-dihydro-2-oxo-furanyl.
T bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder 0- Atomen, der ein- oder zweifach durch =S, =NR2, =NOR2, =NCOR2, =NCOOR2, =NOCOR2, =N-CN, =N-NO2 substituiert ist, insbesondere durch =S, =NR2, =NOR2 oder =N-CN.T preferably denotes a mononuclear saturated or unsaturated heterocycle with 1 to 2 N and / or 0 atoms, which is mono- or disubstituted by = S, = NR 2 , = NOR 2 , = NCOR 2 , = NCOOR 2 , = NOCOR 2 , = N-CN, = N-NO 2 is substituted, in particular by = S, = NR 2 , = NOR 2 or = N-CN.
T bedeutet insbesondere ein- oder zweifach durch =NR2, =S, =NOR2 oder =N-CN substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-y1, Imidazolidin-1-yl oder 3-Methyl-imidazolidin-1-yl.T means in particular one or two times piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, substituted by = NR 2 , = S, = NOR 2 or = N-CN, Piperazin-1-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, azepan-1-yl, 2-aza-bicyclo [2.2.2] octan-2-y1, imidazolidin-1 -yl or 3-methyl-imidazolidin-1-yl.
T bedeutet weiterhin besonders bevorzugt z.B. 2-Imino-piperidin-1-yl, 2-Imino-pyrrolidin-1-yl, 2-Imino-1H'-pyridin-1-yl, 3-Imino-morpholin-4-yl, 4-Imino-1H-pyridin-1-yl, 2,6-Diimino-piperidin1-yl, 2-Imino-piperazin-1-yl, 2,6-Dümino-piperazin-1-yl, 2,5-Diimiino-pyrrolidin-1-yl, 2-Imino-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-Imino-2H-pyridazin-2-yl, 2-Imino-azepan-1-yl, 2-Hydroxy-6-iminopiperazin-1-yl, 2-Methoxy-6-imino-piperazin-1-yl, 2-Cyanimino-imidazolidin-1-yl, 2-Cyanimino-3-A'-imidazolidin-1-yl, ganz besonders bevorzugt ist 2-Imino-piperidin-1-yl, sowie die entsprechenden Hydroxylmino-, Thioxo- und =N-(CH2)1_3NA'2 – Derivate, wobei A' Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, oder 6 C-Atomen bedeutet.T furthermore particularly preferably denotes 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-1H'-pyridin-1-yl, 3-imino-morpholin-4-yl, 4 Imino-1H-pyridin-1-yl, 2,6-diimino-piperidin-1-yl, 2-imino-piperazin-1-yl, 2,6-dimino-piperazin-1-yl, 2,5-diimino-pyrrolidine -1-yl, 2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-imino-2H-pyridazin-2-yl, 2-imino-azepan-1-yl, 2-hydroxy-6-iminopiperazin-1 -yl, 2-methoxy-6-imino-piperazin-1-yl, 2-cyanimino-imidazolidin-1-yl, 2-cyanimino-3-A'-imidazolidin-1-yl, 2-imino is very particularly preferred piperidin-1-yl, and the corresponding hydroxylmino, thioxo and = N- (CH 2 ) 1 _ 3 NA ' 2 derivatives, where A' alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C- Atoms means.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet T 2-Imino-piperidin-1-yl, 2-Imino-pyrrolidin-1-yl, 2-Hydroxy-imino-piperidin-1-yl, 2-Hydroxy-iminopyrrolidin-1-yl, 2-Methoxy-imino-piperidin-1-yl, 2-Methoxy-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-Cyanimino-imidazolidin-1-yl oder 2-Cyanimino-3-methylimidazolidin-1-yl.In another embodiment T means 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-hydroxy-imino-piperidin-1-yl, 2-hydroxy-iminopyrrolidin-1-yl, 2-methoxy-imino-piperidin-1-yl, 2-methoxy-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-cyanimino-imidazolidin-1-yl or 2-cyanimino-3-methylimidazolidin-1-yl.
D bedeutet insbesondere z.B. unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Pyridyl oder Thienyl. D bedeutet ganz besonders bevorzugt 4-Chlorphenyl oder 3-Chlor-2-pyridyl.D especially means e.g. unsubstituted or one or two times by Hal, A, hydroxy, methoxy, ethoxy, Hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl substituted Phenyl, or unsubstituted or simply substituted by Hal Pyridyl or thienyl. D very particularly preferably denotes 4-chlorophenyl or 3-chloro-2-pyridyl.
R' bedeutet vorzugsweise z.B. H, unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Phenyl oder Alkyl rnit 1-6 C-Atomen, das durch Thiophen, Imidazol, Indol, SR2, Cycloalkyl oder Phenyl substituiert sein kann.R 'is preferably, for example, H, unsubstituted or monosubstituted phenyl or alkyl having 1-6 C atoms, which can be substituted by thiophene, imidazole, indole, SR 2 , cycloalkyl or phenyl.
R1 bedeutet ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Phenyl oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen.R 1 very particularly preferably denotes phenyl or alkyl having 1-6 C atoms which is unsubstituted or simply substituted by Hal.
R1 bedeutet in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform auch Het', wobei Het' vorzugsweise einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei N-, O- oder S-Atomen bedeutet, z.B. 2-Thienyl oder 2-Furyl.In a further preferred embodiment, R 1 also means Het ', where Het' is preferably a 5- or 6-membered heterocycle having one or two N, O or S atoms, for example 2-thienyl or 2-furyl.
R2 bedeutet vorzugsweise z.B. N oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen.R 2 is preferably, for example, N or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
n bedeutet vorzugsweise 0 oder 1. m bedeutet vorzugsweise 2.n is preferably 0 or 1. m is preferably 2.
Y bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder einfach durch Alkyl substituiertes 1,4-Phenylen.Y preferably means e.g. unsubstituted or simply 1,4-phenylene substituted by alkyl.
W fehlt vorzugsweise.W is preferably absent.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.The compounds of formula I can or have several chiral centers and therefore in different stereoisomeric forms occur. Formula I encompasses everyone these shapes.
Dementsprechend sind Gegenstand der
Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in
denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen
bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen
können
durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ip ausgedrückt werden,
die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten
Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in
Ia D unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OR2 oder COOR2 substituiertes
Phenyl, oder unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes
Pyridyl oder Thienyl bedeutet;
in Ib R2 H
oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen bedeutet;
in Ic
R1 H, unsubstituiertes oder einfach durch
Hal substituiertes Phenyl oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, das durch Thiophen,
Imidazol, Indol, SR2, Cycloalkyl oder Phenyl
substituiert sein kann, bedeutet;
in Id X NH oder O bedeutet;
in
Ie W (CH2)n bedeutet;
in
If Y Ar-diyl oder Het-diyl bedeutet,
in Ig T einen ein- oder
zweikernigen gesättigten,
ungesättigten
oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 2 Nund/oder
O-Atomen, der ein- oder zweifach durch =S, =NR2,
=NOR2, =NCOR2, =NCOOR2, =NOCOR2, =N-CN
oder =N-NO2 substituiert ist und ferner
ein- oder zweifach durch Hal oder A substituiert sein kann, bedeutet,
und
wobei, falls D vorhanden ist, zusätzlich an D eine einfache Substitution
durch NH2 auftreten kann;
in Ih T einen
ein- oder zweikernigen gesättigten
oder ungesättigten
Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch
=NR2, =S, =NOR2,
=N-CN oder =N-NO2 substituiert ist, bedeutet;
in
Ii T ein- oder zweifach durch =NR2, =S,
=NOR2 oder =N-CN substituiertes Piperidin-1-yl,
Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl,
1,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl,
Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, Imidazolidin-1-yl oder 3-A'-Imidazolidin-1-yl,
A'
Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, wobei 1-7 N-Atome durch
F ersetzt sein können,
bedeuten;
in Ij T ein- oder zweifach durch =NR2b,
=S, =NOR2b oder =N-CN substituiertes Piperidin-1-yl,
Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin-1-yl,
Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Azepan-1-yl,
2-Aza-bicyclo[2.2.2]octan-2-yl, Imidazolidin-1-yl oder 3-A'-Imidazolidin-1-yl,
R2b H, OH oder OA',
A' Alkyl mit 1, 2,
3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, wobei 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein
können,
bedeuten;
in Ik T ein- oder zweifach durch =NR2b,
=S, =NOR2b oder =N-CN substituiertes Piperidin-1-yl,
Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl,
1,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl,
Azepan-l-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, Imidazolidin-1-yl oder 3-A''-Imidazolidin-1-yl,
R2b H, OH oder OA'',
A'' Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl oder Butyl, bedeuten;
in II Ar unsubstituiertes
oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OA, SO2A,
COOR2, SO2NH2 oder CN substituiertes Phenyl, bedeutet;
in
Im D unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Phenyl
oder unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes Pyridyl
oder Thienyl,
R1 N, unsubstituiertes
oder einfach durch Hal substituiertes Phenyl oder Alkyl mit 1-6
C-Atomen, das durch Thiophen, Imidazol, Indol, SR2,
Cycloalkyl oder Phenyl substituiert sein kann,
X NH oder 0,
W
fehlt,
Y Ar-diyl, Pyridin-diyl oder Piperidin-diyl,
Ar
unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OA, SO2A, COOR2, SO2NH2 oder CN substituiertes Phenyl,
T
einfach durch =NR2b, =S, =NOR2b oder
=N-CN substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl,
Piperazin-1-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, Imidazolidin-1-yl
oder 3-A''-Imidazolidin-1-yl,
R2b H,
OH oder OA'',
A'' Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl
bedeuten;
in In D unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes
Phenyl oder unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes
Pyridyl oder Thienyl,
R1 H, unsubstituiertes
oder einfach durch Hal substituiertes Phenyl oder Alkyl mit 1-6
C-Atomen, das durch Thiophen, Imidazol, Indol, SR2,
Cycloalkyl oder Phenyl substituiert sein kann,
X NH oder O,
W
fehlt,
Y Ar-diyl,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach
durch Hal oder A substituiertes Phenyl,
T einfach durch =NR2b, =S, =NOR2b oder
=N-CN substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl,
Piperazin-1-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, Imidazolidin-1-yl
oder 3-A''-Imidazolidin-1-yl,
R2b H,
OH oder OA'',
A'' Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl
bedeuten;
in Io D unsubstituiertes oder einfach durch Hal substituiertes
Phenyl oder Thienyl,
R1 H, unsubstituiertes
oder einfach durch Hal substituiertes Phenyl oder Alkyl mit 1-6
C-Atomen,
X NH oder O,
W fehlt,
Y Ar-diyl,
Ar
unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal oder A substituiertes
Phenyl,
T einfach durch =NR2b, =S,
=NOR2b oder =N-CN substituiertes Piperidin-1-yl,
Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl,
1,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl,
Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, Imidazolidin-1-yl oder 3-A"-Imidazolidin-1-yl,
R2b H, OH oder OA'',
A'' Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl oder Butyl bedeuten;
in Ip D unsubstituiertes
oder einfach durch Hal substituiertes Phenyl oder Thienyl,
R1 N, unsubstituiertes oder einfach durch
Hal substituiertes Phenyl, Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Het',
X
NH oder O,
W fehlt,
Y Ar-diyl,
Ar unsubstituiertes
oder ein- oder zweifach durch Hal oder A substituiertes Phenyl,
T
einfach durch =NR2b, =S, =NOR2b oder
=N-CN substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl,
Piperazin-1-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, Imidazolidin-1-yl
oder 3-A''-Imidazolidin-1-yl,
R2b H,
OH oder OA'',
A'' Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl,
Het'
2-Thienyl oder 2-Furyl, bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch
verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen.Accordingly, the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above gene. Some preferred groups of compounds can be expressed by the following partial formulas Ia to Ip, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
in Ia D is phenyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, A, OR 2 or COOR 2 , or unsubstituted or monosubstituted by Hal, pyridyl or thienyl;
in Ib R 2 is H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms;
in Ic R 1 is H, unsubstituted or simply substituted by Hal, phenyl or alkyl having 1-6 C atoms, which can be substituted by thiophene, imidazole, indole, SR 2 , cycloalkyl or phenyl;
in Id X denotes NH or O;
in Ie W is (CH 2 ) n ;
in If Y means Ar-diyl or Het-diyl,
in Ig T a mononuclear or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic carbo- or heterocycle with 1 to 2 N and / or O atoms, which is mono- or doubly represented by = S, = NR 2 , = NOR 2 , = NCOR 2 , = NCOOR 2 , = NOCOR 2 , = N-CN or = N-NO 2 is substituted and can furthermore be substituted once or twice by Hal or A,
and wherein, if D is present, a simple substitution by NH 2 can additionally occur at D;
in Ih T a mononuclear or dinuclear saturated or unsaturated heterocycle with 1 to 2 N and / or O atoms, which is mono- or doubly represented by = NR 2 , = S, = NOR 2 , = N-CN or = N- NO 2 is substituted;
in Ii T piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, mono- or disubstituted by = NR 2 , = S, = NOR 2 or = N-CN, Piperazin-1-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl, imidazolidin-1 -yl or 3-A'-imidazolidin-1-yl,
A 'is alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, where 1-7 N atoms can be replaced by F;
in Ij T piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl substituted once or twice by = NR 2b , = S, = NOR 2 b or = N-CN , Piperazin-1-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, azepan-1-yl, 2-aza-bicyclo [2.2.2] octan-2-yl, imidazolidin-1 -yl or 3-A'-imidazolidin-1-yl,
R 2b H, OH or OA ',
A 'is alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, where 1-7 H atoms can be replaced by F;
in Ik T one or two times piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, substituted by = NR 2b , = S, = NOR 2b or = N-CN, Piperazin-1-yl, 1,3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, azepan-l-yl, 2-aza-bicyclo [2.2.2] octan-2-yl, imidazolidin-1 -yl or 3-A '' - imidazolidin-1-yl,
R 2b H, OH or OA '',
A '' is methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl;
in II Ar is phenyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, A, OA, SO 2 A, COOR 2 , SO 2 NH 2 or CN;
in Im phenyl unsubstituted or simply substituted by Hal or unsubstituted or simply substituted by Hal pyridyl or thienyl,
R 1 N, phenyl or alkyl with 1-6 C atoms which is unsubstituted or monosubstituted by Hal, which may be substituted by thiophene, imidazole, indole, SR 2 , cycloalkyl or phenyl,
X NH or 0,
W is missing,
Y ar-diyl, pyridine-diyl or piperidine-diyl,
Ar is phenyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, A, OA, SO 2 A, COOR 2 , SO 2 NH 2 or CN,
T simply piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, substituted by = NR 2b , = S, = NOR 2b or = N-CN , 1,3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl, imidazolidin-1-yl or 3- A '' - imidazolidin-1-yl,
R 2b H, OH or OA '',
A '' is methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl;
in D phenyl unsubstituted or simply substituted by Hal or unsubstituted or simply substituted by Hal pyridyl or thienyl,
R 1 H, unsubstituted or monosubstituted phenyl or alkyl having 1-6 C atoms, which can be substituted by thiophene, imidazole, indole, SR 2 , cycloalkyl or phenyl,
X NH or O,
W is missing,
Y ar-diyl,
Ar is phenyl which is unsubstituted or substituted once or twice by Hal or A,
T simply piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, substituted by = NR 2b , = S, = NOR 2b or = N-CN , 1,3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl, imidazolidin-1-yl or 3- A '' - imidazolidin-1-yl,
R 2b H, OH or OA '',
A '' is methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl;
phenyl or thienyl which is unsubstituted or simply substituted by Hal in Io D,
R 1 H, unsubstituted or simply substituted by Hal, phenyl or alkyl having 1-6 C atoms,
X NH or O,
W is missing,
Y ar-diyl,
Ar is phenyl which is unsubstituted or substituted once or twice by Hal or A,
T simply by = NR 2b , = S, = NOR 2b or = N-CN substituted piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl , 1,3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl, imidazolidin-1-yl or 3- A "-imidazolidin-1-yl,
R 2b H, OH or OA '',
A '' is methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl;
phenyl or thienyl which is unsubstituted or simply substituted by Hal in Ip D,
R 1 N, phenyl which is unsubstituted or simply substituted by Hal, alkyl having 1-6 C atoms or Het ',
X NH or O,
W is missing,
Y ar-diyl,
Ar is phenyl which is unsubstituted or substituted once or twice by Hal or A,
T simply by = NR 2b , = S, = NOR 2b or = N-CN substituted piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1H-pyridin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl , 1,3-oxazolidin-3-yl, 2H-pyridazin-2-yl, azepan-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl, imidazolidin-1-yl or 3- A '' - imidazolidin-1-yl,
R 2b H, OH or OA '',
A '' methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl,
Het '2-thienyl or 2-furyl, mean
as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methode n hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houkben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.The compounds of formula I and the starting materials for their manufacture are also mentioned known method n prepared as described in the literature (e.g. in the standard works such as Houkben-Weyl, methods of organic Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) are described under Reaction conditions for the implementations mentioned are known and suitable. It can one also makes use of variants which are known per se and are not mentioned here in greater detail.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ geb Idet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.The starting materials can, if he wishes, also be formed in situ so that they can be removed from the reaction mixture not isolated, but immediately to the compounds of the formula I implemented.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, III, IV und V sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.The starting compounds of the formulas II, III, IV and V are generally known. If they are new, they can but can be produced by methods known per se.
Nach folgendem Schema lassen sich alle Verbindungen der folgenden Formel VI (mit R = N oder Methyl; n = 3, 4 oder 5) synthetisieren.According to the following scheme: all compounds of the following formula VI (with R = N or methyl; n = 3, 4 or 5) synthesize.
Z.B. Synthese von 1-(4-Amino-2-methylphenyl)-piperidin-2-thion: 
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Düsopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrite wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, Chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (Diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitrites such as acetonitrile; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids like formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
Verbindungen der Formel 1 können weiter vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt.Compounds of formula 1 can continue preferably obtained by using compounds of formula IV is reacted with compounds of the formula V.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel und unter Bedingungen wie oben angegeben.The implementation is usually done in an inert solvent and under conditions as stated above.
In den Verbindungen der Formel V bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).In the compounds of formula V L is preferably Cl, Br, I or a free or a reactive modified OH group such as an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl or p-tolylsulfonyloxy).
Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;) beschrieben.Such residues for activating the carboxy group in typical acylation reactions are in the literature (for example in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thie me publishing house, Stuttgart;).
Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.Activated esters are conveniently in situ formed, e.g. B. by adding HOBt or N-hydroxysuccinimide.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Carboxykomponente der Formel V.The implementation is usually done in an inert solvent, in the presence of an acid-binding By means of preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, Dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess the carboxy component of formula V.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.Also the addition of an alkali or Alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates or another Weak acid salt the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, Calcium or cesium can be cheap his.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.The response time depends on the applied conditions between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, usually between -10 ° and 90 °, in particular between about 0 ° and about 70 °.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben genannten.Suitable inert solvents are mentioned above.
Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.Compounds of formula I can also can be obtained by using compounds of the formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agents.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel 1 entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR'' tragen, worin R'' eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxy groups appropriate protected Contain amino and / or hydroxyl groups, preferably those which instead of an H atom connected to an N atom, one Amino protecting group wear, especially those that replace an HN group carry an R'-N group, in which R 'represents an amino protecting group, and / or those which, instead of the H atom of a hydroxy group Wear hydroxy protecting group, e.g. those that correspond to Formula 1, but instead of a group -COOH carry a group -COOR '' in which R '' means a hydroxy protecting group.
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.Preferred starting materials are also the oxadiazole derivatives, which are converted into the corresponding amidino compounds can.
Es können auch mehrere – gleiche oder verschiedene – geschützte Aminound/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.There can also be several - the same or various - protected amino and / or Hydroxy groups in the molecule of the starting material. If the existing protective groups are different from each other them in many cases be split off selectively.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyloder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Vertahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyloxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.The expression "amino protecting group" is generally known and refers to groups that are suitable to protect an amino group from chemical reactions (to block), which are easily removable after the desired chemical Reaction has been carried out elsewhere in the molecule. Typical of such Groups are in particular unsubstituted or substituted acyl, Aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups. Because the amino protecting groups after the desired one Reaction (or sequence of reactions) is their type and Size, by the way, not critical; however, those with 1-20, in particular, are preferred 1-8 carbon atoms. The term "acyl group" is related to to understand the present procedure in the broadest sense. It is surrounded by aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids derived acyl groups and especially alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups. Examples of such Acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; aryloxyalkanoyl like POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; arylsulfonyl like Mtr. Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, further CBZ, Fmoc, Benzyl and Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.The term "hydroxy protecting group" is also well known and refers to groups that are suitable to add a hydroxy group before chemical reactions protect, which are easily removable after the desired chemical reaction other parts of the molecule carried out has been. Typical for such groups are the unsubstituted or substituted ones mentioned above Aryl, aralkyl or acyl groups, and also alkyl groups. The Nature and size of the hydroxy protecting groups is not critical as it follows the desired chemical reaction or reaction sequence are removed again; groups are preferred with 1-20, especially 1-10 carbon atoms. Examples of hydroxy protecting groups include Benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel 1 aus ihren funktionellen Derivaten gelingt – je nach der benutzten Schutzgruppe – z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).The liberation of the compounds of formula 1 from their functional derivatives succeeds - depending on the protective group used - z. B. with strong acids, suitably with TFA or perchloric acid, but also with other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid. The presence of an additional inert solvent is possible, but not always necessary. Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1. The reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.The groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl split off in dioxane at 15-30 ° be the FMOC group with an approximately 5 to 50% solution of Dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.Hydrogenolytically removable protective groups (e.g. CBZ, benzyl or the release of the amidino group from its Oxadiazole derivative)) can z. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g. a noble metal catalyst such as palladium a carrier like coal) can be split off. Suitable solvents are the above, especially z. B. alcohols such as methanol or Ethanol or amides such as DMF. Hydrogenolysis is usually done at temperatures between approximately 0 and 100 ° and pressures between approximately 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar carried out. A Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. good at 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 °.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylbenzol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Düsopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrite wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, Trifluoromethylbenzene, chloroform or dichloromethane; Alcohols like Methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, Tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (Diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylformamide (DMF); Nitrites like acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; carboxylic acids like formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.Esters can e.g. with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures saponified between 0 and 100 ° become.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.Furthermore, free amino groups can be acylated in the usual way with an acid chloride or anhydride or alkylated with an unsubstituted or substituted alkyl halide, or reacted with CH 3 -C (= NH) -OEt, advantageously in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.A base of formula I can with a Acid in the associated Acid addition salt are transferred, for example, by implementing equivalents Amounts of the base and acid in an inert solvent like ethanol and subsequent Evaporation. For this implementation comes in particular acids that are physiological deliver safe salts. So inorganic acids can be used e.g. Sulfuric acid, Nitric acid, Hydrogen halides like hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric like orthophosphoric acid, sulfamic, also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carbon, sulfone or sulfuric acids, e.g. formic acid, Acetic acid, propionic acid, pivalic, Diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, Lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. Picrates, can be used Isolation and / or purification of the compounds of formula I. be used.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.On the other hand, compounds of the formula I with bases (e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate) in the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or be converted into the corresponding ammonium salts.
Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z.B. Ethanolamin können verwendet werden.Also physiologically harmless organic bases, e.g. Ethanolamine can be used.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 1 können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.Compounds of the formula according to the invention 1 can because of their molecular structure be and can be chiral accordingly occur in different enantiomeric forms. You can therefore present in racemic or optically active form.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.Because the pharmaceutical effectiveness the racemates or the stereoisomers of the compounds according to the invention can distinguish it may be desirable be to use the enantiomers. In these cases, the final product or but already the intermediates in enantiomeric compounds chemical or physical measures known to the person skilled in the art, separated or already used as such in the synthesis become.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Benzoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trenn mittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.In the case of racemic amines, diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent. Suitable release agents are, for example, optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid suitable N-protected amino acids (eg N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids. Chromatographic separation of enantiomers with the aid of an optically active separation is also advantageous (for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or chirally derivatized methacrylate polymers fixed on silica gel). Suitable solvents are aqueous or alcoholic solvent mixtures such as hexane / isopropanol / acetonitrile, for example in a ratio of 82: 15: 3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.The subject of the invention is furthermore the use of the compounds of formula 1 and / or their physiological harmless salts for the manufacture of a medicinal product (pharmaceutical Preparation), especially by non-chemical means. Here you can together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or Excipient and optionally in combination with one or more other active ingredients are brought into a suitable dosage form.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.The invention further relates to Medicament containing at least one compound of formula I. and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and Stereoisomers, including their mixtures in all proportions, as well as, if applicable, and / or auxiliary substances.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder oder auch als Nasenspray. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.These preparations can be used as Medicinal products are used in human or veterinary medicine. As excipients there are organic or inorganic substances that can be used for the enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, Benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, Carbohydrates like lactose or starch, Magnesium stearate, talc, petroleum jelly. For oral use in particular Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, Juices or Drops, for rectal use suppositories, for parenteral Application solutions, preferably oily or watery Solutions, also suspensions, emulsions or implants, for topical Use ointments, creams or powder or as a nasal spray. The new connections can also lyophilized and the lyophilizates obtained e.g. for the production of injectables be used. The specified preparations can be sterilized be and / or auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic Pressure, buffer substances, color, taste and / or more contain other active ingredients, e.g. one or more vitamins.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.The compounds of formula I and their physiologically acceptable salts can be used in combating and prevention of thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial Infarction, arteriosclerosis, inflammation, Apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, claudication intermittens, migraines, Tumors, tumor diseases and / or tumor metastases are used.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.The substances according to the invention usually preferably in dosages between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg administered per dosage unit. The daily Dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight. The special dose for everyone Patient hangs but depending on a variety of factors, such as the Effectiveness of the special compound used, age, body weight, general state of health, gender, on the diet, on the time of administration and route, from the rate of excretion, drug combination and severity of the disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.The invention further relates to Medicament containing at least one compound of formula I. and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and Stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and at least one other drug ingredient.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen vonThe invention also relates to a set consisting of separate packs of
- (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und(a) an effective amount of a compound of formula I and / or their pharmaceutically usable derivatives, Solvates and stereoisomers, including their mixtures in all conditions and
- (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.(b) an effective amount of another drug ingredient.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.The set contains suitable containers, such as Boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules. The set can e.g. contain separate ampoules, each in an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including their Mixtures in all proportions, and an effective amount of another drug ingredient solved or is in lyophilized form.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.The subject of the invention is furthermore the use of compounds of formula I and / or their pharmaceutical usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their Mixtures in all proportions, for the manufacture of a medicament for the treatment of thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, Migraine, Tumors, tumor diseases and / or tumor metastases, in combination with at least one other active pharmaceutical ingredient.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.All temperatures above and below are given in ° C. In the following examples, "customary workup" means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the con stitution of the end product to pH values between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, the organic phase dried over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Mobile solvent: ethyl acetate / methanol 9: 1.
Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation)
M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
ESI (Electrospray Ionization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben) Mass spectrometry (MS): EI (electron impact ionization) M +
FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) +
ESI (Electrospray Ionization) (M + H) + (unless otherwise stated)
Beispiel 1example 1
Herstellung
von Aminbausteinen: 
Eine Lösung von 3.74 g (18.1 mmol) 1-(4-Amino-phenyl)-piperidin-2-thion in 30 ml Aceton wird mit 1.25 ml (20.0 mmol) Iodmethan versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft: 1-(4-Amino-phenyl)-6-methylsulfanyl-2,3,4,5-tetrahydro pyridinium-iodid als bräunlicher Feststoff; ESI 221.A solution of 3.74 g (18.1 mmol) 1- (4-Amino-phenyl) -piperidin-2-thione in 30 ml acetone is mixed with 1.25 ml (20.0 mmol) iodomethane and 48 hours at room temperature touched. The reaction mixture is evaporated: 1- (4-aminophenyl) -6-methylsulfanyl-2,3,4,5-tetrahydro pyridinium iodide than more brownish Solid; ESI 221.
Eine Lösung von 2.68 g (12.1 mmol) 1-(4-Amino-phenyl)-6-methylsulfanyl-2,3,4,5-tetrahydropyridinium-iodid und 1.01 g (12.1 mmol) O-Methylhydroxylammoniumchlorid in 30 ml Ethanol wird mit 3.5 ml (25 mmol) Triethylamin versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, in Wasser aufgenommen und der entstandene Niederschlag abfiltriert: 1-(4-Amino-phenyl)-piperidin-2-on-O-methyl-oxim als farbloser Feststoff; ESI 220.A solution of 2.68 g (12.1 mmol) 1- (4-aminophenyl) -6-methylsulfanyl-2,3,4,5-tetrahydropyridinium iodide and 1.01 g (12.1 mmol) O-methylhydroxylammonium chloride in 30 ml ethanol 3.5 ml (25 mmol) of triethylamine are added and the mixture is stirred for 20 hours Room temperature stirred. The reaction mixture is evaporated, taken up in water and the precipitate formed is filtered off: 1- (4-aminophenyl) piperidin-2-one-O-methyloxime as colorless Solid; ESI 220.
b) 
Ein Gemisch von 40.0 g (290 mmol) 4-Nitroanilin und 40.0 ml (421 mmol) 4-Chlorbutyronitril wird mit einem Heißluftgebläse 30 Minuten zum Sieden (ca. 190°C) erhitzt. Man lässt das Gemisch abkühlen und digeriert es mit Ethylacetat: 1-(4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-2-ylidenamin, Hydrochlorid als brauner Feststoff, ESI 206.A mixture of 40.0 g (290 mmol) 4-nitroaniline and 40.0 ml (421 mmol) of 4-chlorobutyronitrile are mixed with a Hot air gun 30 minutes boiling (approx. 190 ° C) heated. You leave cool the mixture and digested it with ethyl acetate: 1- (4-nitro-phenyl) pyrrolidin-2-ylidenamine, Hydrochloride as a brown solid, ESI 206.
Eine Lösung von 25.0 g (103 mmol) 1-(4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-2-ylidenamin, Hydrochlorid in 500 ml Methanol wird mit 2.5 g wasserfeuchtem Palladium auf Aktivkohle (5% Pd) versetzt und 17 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft: 1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-2-ylidenamin, Hydrochlorid als bräunlicher Feststoff; ESI 176.A solution of 25.0 g (103 mmol) 1- (4-nitro-phenyl) -pyrrolidine-2-ylideneamine, Hydrochloride in 500 ml of methanol is mixed with 2.5 g of water-moist palladium on activated carbon (5% Pd) and 17 hours at room temperature hydrogenated. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated: 1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-2-ylidenamine, hydrochloride as a browner Solid; ESI 176.
Eine Lösung von 2.68 g (12.7 mmol) 1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-2-ylidenamin, Hydrochlorid wird in 70 ml Methanol gelöst, mit 9.49 g (113 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 4.06 g (48.6 mmol) Methoxylamin, Hydrochlorid versetzt und 48 Stunden auf 70° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand in Aceton aufgenommen. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert: 1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-2-on-O-methyl-oxim als bräunlicher Feststoff; ESI 206.A solution of 2.68 g (12.7 mmol) 1- (4-Amino-phenyl) -pyrrolidin-2-ylideneamine, Hydrochloride is dissolved in 70 ml of methanol, with 9.49 g (113 mmol) of sodium hydrogen carbonate and 4.06 g (48.6 mmol) methoxylamine, hydrochloride were added and 48 Hours at 70 ° C heated. The reaction mixture is evaporated and the residue taken up in acetone. The insoluble Components are filtered off and the filtrate is evaporated. The Residue is on a silica gel column Chromatographed with ethyl acetate as the eluent: 1- (4-aminophenyl) pyrrolidin-2-one-O-methyl-oxime than more brownish Solid; ESI 206.
c) 
23.63 g (150 mmol) 4-Chlor-nitrobenzol werden in 92.1 ml (1.38 mol) Ethylendiamin gelöst und unter Stickstoffatmosphäre zum Sieden erhitzt. Nach 24 Stunden wird zum Rückstand eigeengt, das Rohprodukt in 100 ml 1 N Natronlauge suspendiert und abfiltriert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum erhält man 25.9 g N1-(4-Nitrophenyl)-ethan-1,2-diamin in Form gelber Kristalle (ESI: 182).23.63 g (150 mmol) of 4-chloro-nitrobenzene are dissolved in 92.1 ml (1.38 mol) of ethylenediamine and heated to boiling under a nitrogen atmosphere. After 24 hours, the residue is concentrated, the crude product is suspended in 100 ml of 1N sodium hydroxide solution and filtered off. After washing with water and drying in a vacuum 25.9 g of N 1 - (4-nitrophenyl) ethane-1,2-diamine in the form of yellow crystals (ESI: 182).
In 200 ml Acetonitril werden 5.9 g (32.56 mmol) N'-(4-Nitro-phenyl)ethan-1,2-diamin suspendiert und mit 3.72 g Dimethyl-N-Cyanimidocarbonat sowie 6.75 g K2CO3 versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und üblicher Aufarbeitung erhält man 5.16 g 1-(4-Nitro-phenyl)-imidazolidin-2-yliden-cyanamid (ESI: 232).5.9 g (32.56 mmol) of N '- (4-nitro-phenyl) ethane-1,2-diamine are suspended in 200 ml of acetonitrile, and 3.72 g of dimethyl-N-cyanimidocarbonate and 6.75 g of K 2 CO 3 are added. After 2 hours of stirring at room temperature and customary working up, 5.16 g of 1- (4-nitrophenyl) imidazolidin-2-ylidene cyanamide (ESI: 232) are obtained.
3.47 g (15 mmol) 1-(4-Nitro-phenyl)-imidazolidin-2-yliden-cyanamid werden in 35 ml Methanol an 5%igem Palladium auf Kohle mit Wasserstoff hydriert. Nach üblicher Aufarbeitung isoliert man 2.88 g 1-(4-Aminophenyl)-imidazolidin-2-yliden-cyanamid in Form eines hellbraunen Feststoffes (ESI: 202).3.47 g (15 mmol) of 1- (4-nitro-phenyl) imidazolidin-2-ylidene cyanamide are in 35 ml of methanol on 5% palladium on carbon with hydrogen hydrogenated. After usual Working up, 2.88 g of 1- (4-aminophenyl) imidazolidin-2-ylidene-cyanamide are isolated in the form of a light brown solid (ESI: 202).
Herstellung von 2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-(4-(2-iminopiperidin-1-yl) phenyl]-2 phenyl-acetamid:Preparation of 2- [N- (4-chlorophenyl) carbamoyloxy] -N- (4- (2-iminopiperidin-1-yl) phenyl] -2 phenyl-acetamide:
1.1 Eine Lösung von 10.0 g (65.7 mmol)
(R)-Mandelsäure
und 10.0 g (65.1 mmol) 4-Chlorphenylisocyanat in 100 ml Dichlormethan
wird mit 400 mg (0.63 mmol) Dibutylzinndilaurat versetzt und 24
Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft: (R)-(4-Chlorphenylcarbamoyloxy)-phenylessigsäure als
farbloser Feststoff; ESI
1
1.3 Eine Lösung von 50 mg (0.099 mmol) (R)-(4-Chlorphenyl)carbaminsäure-[4-(2-methoxylmino-piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]phenyl-methylester in 10 ml Methanol wird mit 0.3 g wasserfeuchtem Raney-Nickel versetzt und hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert: (R)-2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenylacetamid als farbloser Feststoff; ESI 477.1.3 A solution of 50 mg (0.099 mmol) (R) - (4-chlorophenyl) carbamic acid, [4- (2-methoxylmino-piperidin-1-yl) phenylcarbamoyl] phenyl-methylester 0.3 g of water-moist Raney nickel is added to 10 ml of methanol and hydrated. The reaction mixture is filtered and the filtrate evaporated. The residue is on a silica gel column Chromatographed with dichloromethane / methanol as the eluent: (R) -2- [N- (4-chlorophenyl) carbamoyloxy] -N- [4- (2-imino-piperidin-1-yl) phenyl] -2-phenylacetamide as a colorless solid; ESI 477.
1.4 30 mg (0.063 mmol) (R)-(4-Chlorphenyl)-carbaminsäure-[4-(2-imino-piperidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-phenylmethyl-ester werden in 0.063 ml 1 N HCI gelöst und lyophilisiert: (R)-2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid ("AB") als farbloser Feststoff; ESI 477.1.4 30 mg (0.063 mmol) of (R) - (4-chlorophenyl) carbamic acid- [4- (2-imino-piperidin-1-yl) phenylcarba moyl] -phenylmethyl esters are dissolved in 0.063 ml of 1N HCl and lyophilized: (R) -2- [N- (4-chlorophenyl) carbamoyloxy] -N- [4- (2-imino-piperidin-1-yl ) -phenyl] -2-phenyl-acetamide, hydrochloride ("AB") as a colorless solid; ESI 477.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(R)-2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-[4-(2-imino-piperid
in-1-yl)-3-methyl-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid,
ESI 491;
(R)-2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid,
ESI 477;
(R)-2-[N-(4-Chlorphenyl )-carbamoyloxy]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-yl)phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid,
2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-yl)phenyl]-2-(2-chlorphenyl)-acetamid,
(S)-2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-yl)phenyl]-2-phenyl-acetamid,
2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-yl)phenyl]-propionamid,
(R)-2-[N-(5-Chlor-pyridin-2-yl)-carbamoyloxy]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
(R)-2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)phenyl]-2-phenyl-acetamid,
(R)-2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid,
(R)-2-[N-(4-Chlorphenyl
)-carbamoyloxy]-N-[4-(2-imino-2H-pyridin-1yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
(R)-2-[N-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-carbamoyloxy]-N-[4-(2-iminopiperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
(R)-2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-[4-(3-imino-morpholin-4-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-[4-(2-methoxylmino-piperidin-1-yl)-3-methyl-phenyl]-2-(2-chlorphenyl)-acetamid,
ESI 555;
(R)-2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-[4-(2-methoxylminopiperidin-1-yl)-3-methyl-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
ESI 521;
(S)-2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-[4-(2-methoxylminopiperidin-1-yl)-3-methyl-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
ESI 521;
(R)-2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-[4-(2-methoxylminopyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
ESI 493;
(R)-2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-[4-(2-methoxylminopiperidin-1-yl)-3-methyl-phenyl]-2-(2-chlorphenyl)-acetamid,
ESI 555;
(R)-2-[N-(4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-N-[4-(2-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-imino-2-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid.The following compounds are obtained analogously
(R) -2- [N- (4-chlorophenyl) carbamoyloxy] -N- [4- (2-iminopiperid in-1-yl) -3-methylphenyl] -2-phenylacetamide, hydrochloride , ESI 491;
(R) -2- [N- (4-chlorophenyl) carbamoyloxy] -N- [4- (2-imino-pyrrolidin-1-yl) -3-methylphenyl] -2-phenylacetamide, hydrochloride, ESI 477;
(R) -2- [N- (4-chlorophenyl) carbamoyloxy] -N- [4- (2-imino-piperidin-1-yl) phenyl] -2- (2-fluorophenyl) acetamide,
2- [N- (4-chlorophenyl) -carbamoyloxy] -N- [4- (2-imino-piperidin-1-yl) phenyl] -2- (2-chlorophenyl) acetamide,
(S) -2- [N- (4-chlorophenyl) -carbamoyloxy] -N- [4- (2-imino-piperidin-1-yl) phenyl] -2-phenylacetamide,
2- [N- (4-chlorophenyl) -carbamoyloxy] -N- [4- (2-imino-piperidin-1-yl) phenyl] -propionamide,
(R) -2- [N- (5-chloro-pyridin-2-yl) -carbamoyloxy] -N- [4- (2-imino-piperidin-1-yl) phenyl] -2-phenylacetamide,
(R) -2- [N- (4-chlorophenyl) -carbamoyloxy] -N- [4- (2-imino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] -2-phenylacetamide,
(R) -2- [N- (4-chlorophenyl) -carbamoyloxy] -N- [4- (2-imino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] -2- (2-fluorophenyl) acetamide,
(R) -2- [N- (4-chlorophenyl) carbamoyloxy] -N- [4- (2-imino-2H-pyridin-1yl) phenyl] -2-phenylacetamide,
(R) -2- [N- (5-chloro-thiophen-2-yl) -carbamoyloxy] -N- [4- (2-iminopiperidine-1-yl) phenyl] -2-phenylacetamide,
(R) -2- [N- (4-chlorophenyl) -carbamoyloxy] -N- [4- (3-imino-morpholin-4-yl) phenyl] -2-phenylacetamide,
2- [N- (4-Chlorophenyl) carbamoyloxy] -N- [4- (2-methoxylmino-piperidin-1-yl) -3-methylphenyl] -2- (2-chlorophenyl) acetamide, ESI 555 ;
(R) -2- [N- (4-chlorophenyl) carbamoyloxy] -N- [4- (2-methoxylminopiperidin-1-yl) -3-methylphenyl] -2-phenylacetamide, ESI 521;
(S) -2- [N- (4-chlorophenyl) carbamoyloxy] -N- [4- (2-methoxylminopiperidin-1-yl) -3-methylphenyl] -2-phenylacetamide, ESI 521;
(R) -2- [N- (4-chlorophenyl) carbamoyloxy] -N- [4- (2-methoxylminopyrrolidin-1-yl) phenyl] -2-phenylacetamide, ESI 493;
(R) -2- [N- (4-chlorophenyl) -carbamoyloxy] -N- [4- (2-methoxylminopiperidin-1-yl) -3-methyl-phenyl] -2- (2-chlorophenyl) acetamide, ESI 555;
(R) -2- [N- (4-chlorophenyl) -carbamoyloxy] -N- [4- (2-aza-bicyclo [2.2.2] octan-3-imino-2-yl) phenyl] -2- phenyl-acetamide.
Beispiel 2Example 2
Herstellung
von (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-yl)-3-methyl-phenyl]-2
phenyl-acetamid: 
2.2 Eine Lösung von 366 mg (1.20 mmol) (R)-[3-(4-Chlorphenyl)ureido]-phenylessigsäure, 248 mg (1.20 mmol) 1-(4-Amino-2-methylphenyl)-pyrrolidin-2-thion, 249 mg (1.30 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECl) und 184 mg (1.20 mmol) Hydroxybenztriazolhydrat (HOBt) in 1 ml DMF wird mit 152 mg (1.50 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und der entstandene Niederschlag abfiltriert: (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[3-methyl-4-(2-thioxo-pyrrolidin-1-yl)phenyl]-2-phenyl-acetamid als farbloser Feststoff; ESI 493.2.2 A solution of 366 mg (1.20 mmol) (R) - [3- (4-chlorophenyl) ureido] phenylacetic acid, 248 mg (1.20 mmol) 1- (4-amino-2-methylphenyl) pyrrolidin-2-thione, 249 mg (1.30 mmol) N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (DAPECl) and 184 mg (1.20 mmol) hydroxybenzotriazole hydrate (HOBt) in 1 ml DMF 152 mg (1.50 mmol) of 4-methylmorpholine are added and 24 hours stirred at room temperature. The Reaction mixture is saturated sodium bicarbonate and the resulting precipitate is filtered off: (R) -2- [3- (4-chlorophenyl) -ureido] -N- [3-methyl-4- (2-thioxo-pyrrolidin-1-yl) phenyl] -2- phenyl-acetamide as a colorless solid; ESI 493.
2.3 Eine Lösung von 380 mg (0.771 mmol) (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)ureido]-N-[3-methyl-4-(2-thioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid in 10 ml Aceton wird mit 78.1 μl (1.25 mmol) Iodmethan versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand in tert.-Butylmethylether aufgenommen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert: (R)-1-(4-{2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-2-phenyl-acetylamino}-2-methyl-phenyl)-5-methylsulfanyl-3,4-dihydro-2H-pyrrolium-iodid als farbloser Feststoff; ESI 507.2.3 A solution of 380 mg (0.771 mmol) of (R) -2- [3- (4-chlorophenyl) ureido] -N- [3-methyl-4- (2-thioxo-pyrrolidin-1-yl) phenyl] 78.1 μl (1.25 mmol) of iodomethane are added to -2-phenyl-acetamide in 10 ml of acetone and the mixture is stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is evaporated and the residue is taken up in tert-butyl methyl ether. The resulting precipitate is filtered off: (R) -1- (4- {2- [3- (4-chlorine phenyl) -ureido] -2-phenyl-acetylamino} -2-methyl-phenyl) -5-methylsulfanyl-3,4-dihydro-2H-pyrrolium iodide as a colorless solid; ESI 507.
2.4 Eine Lösung von 469 mg (0.739 mmol) (R)-1-(4-{2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-2-phenyl-acetylamino}-2-methyl-phenyl)-5-methylsulfanyl-3,4-dihydro-2H-pyrrolium-iodid in 30 ml Ethanol wird mit 308 mg (4.00 mmol) Ammoniumacetat versetzt und 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert: (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-3- methyl-phenyl]-2-phenyl-acetamid als farbloser Feststoff; ESI 476.2.4 A solution of 469 mg (0.739 mmol) (R) -1- (4- {2- [3- (4-chlorophenyl) ureido] -2-phenyl-acetylamino} -2-methyl-phenyl) -5-methylsulfanyl-3,4-dihydro-2H- pyrrolium iodide in 30 ml of ethanol, 308 mg (4.00 mmol) of ammonium acetate are added and heated to boiling for 24 hours. The reaction mixture is evaporated and the backlog taken up in water. The resulting precipitate is filtered off: (R) -2- [3- (4-chlorophenyl) -ureido] -N- [4- (2-imino-pyrrolidin-1-yl) -3-methylphenyl] -2- phenyl-acetamide as a colorless solid; ESI 476.
2.5 170 mg (0.357 mmol) (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-phenyl]-2-phenyl-acetamid werden in 2 ml 0.1 N HCl in 2-Propanol gelöst und mit tert.Butylmethylether versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert: (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid ("BA") als farbloser Feststoff; ESI 476.2.5 170 mg (0.357 mmol) (R) -2- [3- (4-chlorophenyl) -ureido] -N- [4- (2-imino-pyrrolidin-1-yl) -3-methylphenyl] -2 phenyl-acetamide are dissolved in 2 ml 0.1 N HCl in 2-propanol and with tert-butyl methyl ether added. The resulting precipitate is filtered off: (R) -2- [3- (4-chlorophenyl) -ureido] -N- [4- (2-imino-pyrrolidin-1-yl) -3-methylphenyl] -2- phenylacetamide, Hydrochloride ("BA") as a colorless solid; ESI 476.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-yl)-3-methyl-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
Hydrochlorid, ESI 490;
(R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-yl)phenyl]-2-phenyl-acetamid,
(S)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[4-(2-imino-piperid
in-1-yl)phenyl]-2-phenyl-acetamid,
(R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[4-(2-imino-piperid
in-1-yl)phenyl]-propionamid,
(R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-yl)phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid,
(R)-2-[3-(4-Chlorphenyl
)-ureido]-N-(4-(2-imino-piperid in-1-yl)phenyl]-valeriansäureamid,
(R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid,
(R)-2-[3-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ureido]-N-[4-(2-imino-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
(S)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[4-(2-methoxylmino-piperidin-1-yl)-3-methyl-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI
520;
(R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[4-(2-methoxylmino-pyrrolid
in-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
ESI 492.The following compounds are obtained analogously
(R) -2- [3- (4-chlorophenyl) urido] -N- [4- (2-imino-piperidin-1-yl) -3-methylphenyl] -2-phenyl-acetamide, hydrochloride, ESI 490;
(R) -2- [3- (4-chlorophenyl) ureido] -N- [4- (2-imino-piperidin-1-yl) phenyl] -2-phenylacetamide,
(S) -2- [3- (4-chlorophenyl) urido] -N- [4- (2-imino-piperid in-1-yl) phenyl] -2-phenyl-acetamide,
(R) -2- [3- (4-chlorophenyl) urido] -N- [4- (2-iminopiperid in-1-yl) phenyl] propionamide,
(R) -2- [3- (4-chlorophenyl) ureido] -N- [4- (2-imino-piperidin-1-yl) phenyl] -2- (2-fluorophenyl) acetamide,
(R) -2- [3- (4-chlorophenyl) urido] -N- (4- (2-imino-piperid in-1-yl) phenyl] valeric acid amide,
(R) -2- [3- (4-chlorophenyl) ureido] -N- [4- (2-imino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] -2- (2-fluorophenyl) acetamide,
(R) -2- [3- (5-chloro-thiophen-2-yl) -ureido] -N- [4- (2-imino-piperidin-1-yl) phenyl] -2-phenylacetamide,
(S) -2- [3- (4-chlorophenyl) urido] -N- [4- (2-methoxylmino-piperidin-1-yl) -3-methylphenyl] -2-phenylacetamide, ESI 520 ;
(R) -2- [3- (4-chlorophenyl) urido] -N- [4- (2-methoxylmino-pyrrolid in-1-yl) phenyl] -2-phenyl-acetamide, ESI 492.
Beispiel 3Example 3
Herstellung
von (R)-2-(3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-(4-(2-imino pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid: 
3.2 260 mg (0.563 mmol) (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid werden in 5.6 ml 0.1 N HCl in 2-Propanol gelöst und mit tert.Butylmethylether versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert: (R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid als farbloser Feststoff; ESI 462.3.2 260 mg (0.563 mmol) of (R) -2- [3- (4-chlorophenyl) -ureido] -N- [4- (2-imino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -2-phenyl-acetamide are dissolved in 5.6 ml 0.1 N HCl in 2-propanol and with tert-butyl methyl ether added. The resulting precipitate is filtered off: (R) -2- [3- (4-chlorophenyl) -ureido] -N- [4- (2-imino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] -2-phenyl-acetamide, Hydrochloride as a colorless solid; ESI 462.
Analog erhält man die Verbindung
(R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)phenyl]-2-thiophen-2-yl-acetamid,
Hydrochlorid, ESI 468.The connection is obtained analogously
(R) -2- [3- (4-chlorophenyl) -ureido] -N- [4- (2-imino-pyrrolidin-1-yl) phenyl] -2-thiophene-2-yl-acetamide, hydrochloride, ESI 468.
Beispiel 4Example 4
Analog Beispiel 3 erhält man durch
Umsetzung der entsprechenden Carbonsäuren mit dem in Beispiel 1c)
beschriebenen Amin die nachstehenden Verbindungen
(R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[4-(2-cyanimino-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
ESI 489;
(R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[4-(2-cyanimino-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-2-thiophen-2-yl-acetamid ("CA"),
ESI 495;
(R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[4-(2-cyan imino-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid.Analogously to Example 3, the following compounds are obtained by reacting the corresponding carboxylic acids with the amine described in Example 1c)
(R) -2- [3- (4-chlorophenyl) urido] -N- [4- (2-cyanimino-imidazolidin-1-yl) phenyl] -2-phenyl-acetamide, ESI 489;
(R) -2- [3- (4-Chlorophenyl) urido] -N- [4- (2-cyanimino-imidazolidin-1-yl) phenyl] -2-thiophene-2-yl-acetamide ("CA "), ESI 495;
(R) -2- [3- (4-Chlorophenyl) urido] -N- [4- (2-cyanimino-imidazolidin-1-yl) phenyl] valeric acid amide.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[4-(2-cyanimino-3-methylimidazolidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid;
(R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[4-(2-cyanimino-3-methylimidazolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid;
(R)-2-[3-(4-Chlorphenyl)-ureido]-N-[4-(2-cyanimino-3-methylimidazolidin-1-yl)-phenyl]-2-thiophen-2-yl-acetamid.The following compounds are obtained analogously
(R) -2- [3- (4-chlorophenyl) ureido] -N- [4- (2-cyanoimino-3-methylimidazolidin-1-yl) phenyl] valeramide;
(R) -2- [3- (4-chlorophenyl) ureido] -N- [4- (2-cyanoimino-3-methylimidazolidin-1-yl) phenyl] -2-phenyl-acetamide;
(R) -2- [3- (4-chlorophenyl) ureido] -N- [4- (2-cyanoimino-3-methylimidazolidin-1-yl) -phenyl] -2-thiophen-2-yl-acetamide.
Pharmakologische Datenpharmacological Data
Affinität zu RezeptorenAffinity for receptors
Tabelle
1 
Beispiel A: InjektionsgläserExample A: Injection glasses
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.A solution of 100 g of an active ingredient of formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is duplicated in 3 l distilled water adjusted to pH 6.5 with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, under sterile conditions lyophilized and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg Active ingredient.
Beispiel B: SuppositorienExample B: Suppositories
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.A mixture of 20 g is melted an active ingredient of formula I with 100 g soy lecithin and 1400 g cocoa butter, pouring in forms and let cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
Beispiel C: LösungExample C: solution
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel 1, 9,38 g NaHP2O4∙2 H2O, 28,48 g Na2HPO4∙12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- Chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula 1, 9.38 g of NaHP 2 O 4 ∙ 2 H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 ∙ 12 H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
Beispiel D: SalbeExample D: ointment
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.500 mg of an active ingredient are mixed of formula I with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
Beispiel E: TablettenExample E: tablets
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.A mixture of 1 kg of active ingredient Formula I, 4 kg lactose, 1.2 kg potato starch, 0.2 kg talc and 0.1 kg Magnesium stearate is more common Way compressed into tablets, such that each Tablet contains 10 mg of active ingredient.
Beispiel F: DrageesExample F: coated tablets
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Tablets are analogous to Example E. pressed, which then in more usual Show off with a cover Sucrose, potato starch, Talc, tragacanth and dye coated become.
Beispiel G: KapselnExample G: capsules
2 kg Wirkstoff der Formel 1 werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient of Formula 1 in more usual Filled in hard gelatin capsules, so that each Capsule contains 20 mg of the active ingredient.
Beispiel H: AmpullenExample H: ampoules
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.A solution of 1 kg of active ingredient Formula I in 60 l of double distilled water is sterile filtered, filled in ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.
Claims (26)
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