DE10228078B3 - Composition for coating implants, e.g. stents, to inhibit smooth muscle cell proliferation and restenosis, comprising mixture of low-molecular or oligomeric estrogen ester and estrogen - Google Patents

Composition for coating implants, e.g. stents, to inhibit smooth muscle cell proliferation and restenosis, comprising mixture of low-molecular or oligomeric estrogen ester and estrogen

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DE10228078B3 DE2002128078 DE10228078A DE10228078B3 DE 10228078 B3 DE10228078 B3 DE 10228078B3 DE 2002128078 DE2002128078 DE 2002128078 DE 10228078 A DE10228078 A DE 10228078A DE 10228078 B3 DE10228078 B3 DE 10228078B3
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Abstract

A composition (A) for coating implants comprises a mixture of at least one low-molecular or oligomeric estrogen ester (I) and at least one estrogen (II). An Independent claim is included for a method for coating implants, involving application of (A) by dipping or spraying, to give a homogeneous, non-crystalline, homgeneous surface providing gradual, slow release of (II) in the human organism.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Beschichtung von metallischen und nicht-metallischen Implantaten, insbesondere von Stents, Kathetern und Gefäßprothesen sowie ein Verfahren Beschichtung von Implantaten. The invention relates to a composition for coating metallic and non-metallic implants, in particular stents, catheters and vascular prostheses and a method of coating implants.
  • Bei Stenosen von größeren Blutgefäßen des menschlichen Organismus ist vielfach eine Ballon-Dilatation und eine nachfolgende Implantation von geeigneten Stents indiziert. Stenosis of large blood vessels of the human organism balloon dilation and subsequent implantation of suitable stent is often indicated. Am Implantationsort des Stents treten durch die Ballon-Dilatation Längsrisse in der Intima auf. At the implantation of the stent by the balloon dilation occur longitudinal cracks in the intima. Es ist weiterhin allgemein bekannt, daß bei einem erheblichen Anteil der Patienten eine Restenose auftritt, die durch eine Hyperplasie der Intima beziehungsweise der Zellen der glatten Muskulatur verursacht wird. It is also well known that a significant proportion of patients restenosis occurs, which is caused by intimal hyperplasia or of the smooth muscle cells. Diese Hyperplasie geht von den mechanisch geschädigten Bereichen der Gefäßwände aus. This hyperplasia is based on the mechanically damaged areas of the vessel walls.
  • In den letzten Jahren wurde gefunden, daß Stenosen oder Restenosen durch Gabe von Sexualhormonen, insbesondere Oestrogenen wie ß-Oestradiol eingeschränkt bzw. verhindert werden (ML Foegh et al.: Estradiol inhibition of arterial neointimal hyperplasia alter ballon injury. J. Vascular Surgery Vol. 19 (4) (1994) 722–726.; ML Foegh et al.: Estradiol protects against experimental cardiac transplantat atherosclerosis. Transplantat Proc. 19 (1987) 90–95.; R. Vargas et al.: Oestradiol inhibits smooth muscle cell proliferation of pig coronary artery. Br. J. Pharmacol. 109 (1993) 612–617). In recent years, it has been found that are stenosis or restenosis limited by administration of sex hormones, particularly estrogens such as beta-estradiol or prevented (ML Foegh et al .: estradiol inhibition of neointimal hyperplasia arterial age balloon injury. J. Vascular Surgery Vol. 19 (4) (1994) 722-726 .; Foegh ML et al .: estradiol protects against experimental cardiac transplant atherosclerosis. graft Proc. 19 (1987) 90-95 .; R. Vargas et al .: oestradiol Inhibits smooth muscle cell proliferation of pig coronary artery. Br. J. Pharmacol. 109 (1993) 612-617).
  • Die Umsetzung dieses Befundes in die klinische Praxis bereitet jedoch erhebliche Schwierigkeiten und konnte bisher nicht zufriedenstellend gelöst werden. However, the implementation of these findings into clinical practice, significant difficulties and could not be solved satisfactorily so far. So sollte zur Vermeidung bekannter, nicht erwünschter, systemischer Effekte die Gabe der genannten Sexualhormone lokal und zeitlich begrenzt im Bereich des zu behandelnden Gefäßdefekts bzw. der zu behandelnden Körperregion erfolgen. Consideration should be given to avoiding known, unwanted, systemic effects the gift of sex hormones called locally and temporarily in the area of ​​the vascular defect to be treated and the body region to be treated. Die Konzentration des verabreichten Sexualhormons am Wirkungsort sollte dabei über einen längeren Zeitraum nicht wesentlich über der Konzentration liegen, die für den therapeutischen Effekt erforderlich ist. The concentration of the administered sex hormone at the effect should not be over a longer period substantially above the concentration that is necessary for the therapeutic effect. Eine prinzipielle Lösung dieses Problems besteht in der Verwendung eines lokalen Freisetzungssystems. A fundamental solution to this problem is to use a local delivery system. In einer einfachen Ausführungsvariante besteht ein solche Freisetzungssystem beispielsweise aus einem Stent oder einem Katheter, der mit einer Beschichtung versehen wurde, aus der der freizusetzende Wirkstoff nach Einbringung des Freisetzungssystems in den betreffenden Teil des Organismus freigesetzt wird. In a simple embodiment, a such release system consists for example of a stent or a catheter which has been provided with a coating from which the active substance to be released after the insertion of the delivery system is released in the relevant part of the organism.
  • In WO 014745A1 wird eine Komposition beschrieben, die Sexualhonnone wie Oestradiol, Oestron, Ethinyl-Oestradiol oder konjugiertes Pferde-Oestrogen, enthält und auf ein lokales Freisetzungssystem aufgebracht werden kann. In WO 014745A1 describes a composition which Sexualhonnone such as estradiol, estrone, ethynyl estradiol or conjugated equine estrogen contains, and can be applied to a local delivery system. Als lokales Freisetzungssystern werden Stents und Ballon-Katheter aufgeführt. As a local Freisetzungssystern stents and balloon catheters are listed. Ein gravierendes Problem dieser Variante besteht jedoch darin, daß ß-Oestradiol und andere Oestrogene auf Grund ihrer kristallinen Struktur auf metallischen und nichtmetallischen Oberflächen nicht stabil haften und keine gleichmäßigen glatten Schichten ausbilden können. However, a major problem of this variant is that estradiol and other estrogens can form unstable and liable not uniform smooth layers due to their crystalline structure on metallic and non-metallic surfaces. Es besteht daher insbesondere in blutdurchströmten Gefäßen die Gefahr einer vorzeitigen bzw: unkontrollierten Freisetzung des Wirkstoffs. There is therefore, particularly in blood perfused vessels, the risk of premature or: uncontrolled release of the active ingredient.
  • In W0 0147451A1 vorgeschlagen, den jeweiligen Wirkstoff entweder über einen mechanischen bzw. elektromechanischen Prozeß oder aber mittels eines geeigneten phannazeutischen Hilfsstoffes, z. In W0 0147451A1 proposes the respective active compound either through a mechanical or electro-mechanical process or else by means of a suitable phannazeutischen excipient such. B. eines polymeren Schichtbildners auf der Oberfläche des Freisetzungssystems zu fixieren. to fix as a polymeric film-forming agent on the surface of the release system.
  • Beide Verfahrensweisen sind jedoch mit erheblichen Nachteilen verbunden. Both procedures are associated with significant disadvantages. Mechanische bzw. elektrochemische Prozesse der Wirkstoffanbindung bergen die Gefahr einer Aufrauhung bzw. Korrosion der Oberfläche des Freisetzungssystems in sich, wodurch einer unerwünschten Adhäsion von Zellen oder zellulären Bestandteilen bis hin zur Thrombusbildung Vorschub geleistet wird. Mechanical or electro-chemical processes, the active ingredient connection with the risk of roughening or corrosion of the surface of the release system in itself, whereby an undesired adhesion of cells or cellular components is made up to the thrombus feed. Außerdem ist die Effektivität derartiger Verfahren auf Grund der kristallinen Struktur von β-Oestradiol und anderer Oestrogene als gering einzuschätzen. In addition, the effectiveness of such procedures is to estimate due to the crystalline structure of β-estradiol and other estrogens as low.
  • Die Verwendung pharmazeutischer Hilfsstoffe zur Erzeugung einer entsprechenden, den Wirkstoff enthaltenden, Beschichtung beinhaltet den Nachteil, daß eine oder mehrere zusätzliche Komponenten in den Organismus eingebracht werden und somit das potentielle Risiko auftretender Unverträgliehkeitsreaktionen steigt. The use of pharmaceutical excipients to produce a corresponding, containing the active substance, the coating has the disadvantage that one or more additional components are introduced into the organism, and thus the potential risk occurring Unverträgliehkeitsreaktionen increases. Außerdem erfordert die Aufbringung bzw. Erzeugung einer derartigen Beschichtung einen erhöhten technischen Aufwand. In addition, the application or generation of such a coating requires an increased technical complexity. Darüber hinaus besteht beim Einsatz polymerer Schichtbildner die Gefahr der Ablösung von Teilen der Beschichtung, was zu unvorhersehbaren Komplikationen während der Therapie führen kann. In addition, there is a risk of detachment of parts of the coating, which can lead to unforeseen complications during therapy with the use of polymeric film formers. Eigene Untersuchungen bestätigten, daß der in Polymerschichten maximal integrierbare Gehalt an ß-Oestradiol oder anderen Oestrogenen durch die Anforderung an die erwünschte Schichtdicke und die Haftfestigkeit der Beschichtung auf Stents oder Kathetern stark begrenzt ist. Our own investigations have confirmed that the maximum integrated into polymer layers containing beta-estradiol or other estrogens by the request to the desired layer thickness and the adhesive strength of the coating on stents or catheters is very limited.
  • In der Schrift WO 02055122 A1 wird ein Stent vorgeschlagen der aus einem Metallkörper besteht, auf dem eine Polymer-Beschichtung aufgebracht ist, die mindestens 20 μg einer Restenose-verhindernden Substanz pro Stent enthält. In WO 02055122 A1, a stent is proposed which consists of a metal body, on which a polymer coating is applied containing at least 20 micrograms of restenosis-preventive substance per stent. Die Restenose verhindernde Substanz ist in Wasser gering löslich und das Polymer besteht aus einem quervernetzten amphiphilen Polymer. The restenosis inhibiting substance has low solubility in water and the polymer is a crosslinked amphiphilic polymer. Als Restenose-verhindernde Substanzen werden in den Ausführungsbeispielen β-Oestradiol und Dexamethason aufgeführt. When restenosis-inhibiting substances are listed in the embodiments β-oestradiol and dexamethasone. Die quervernetzten Polymere werden aus hydrophoben Monomeren und aus zwitterionischen olefinischen Monomeren gebildet. The crosslinked polymers are formed from hydrophobic monomers and of zwitterionic olefinic monomers. Der Wirkstoff ist in der Polymersehicht nur eingelagert. The active ingredient is incorporated into the Polymersehicht.
  • Die Schrift The font DE 0107795A1 DE 0107795A1 bart ein Verfahren zur Verringerung von Komplikationen bei der Implantation von Gefäßstützen (Stents). discloses a method for reducing complications in the implantation of stents (stents). Es wird nur allgemein beansprucht, daß β-Oestradiol der Stelle zugeführt wird, an der die Gefäßstütze implantiert wird: Weiterhin wird beansprucht, daß die Menge des zugeführten β-Oestradiols so gewählt wird, daß die Wirkungszeit des β-Oestradiols der Heilungszeit des Gefäßes im wesentlichen entspricht. It is only generally claimed that β-oestradiol in place is supplied on which the stent is implanted: Furthermore, that the amount of the supplied β-estradiol is chosen such that the action time of the β-estradiol of healing time of the vessel in the claimed, substantially equal. Die Zufuhr des β-Oestradiols soll über ein auf der Gefäßstütze aufgebrachtes Arzneimittel-Abgabesystem („drug eluting system") erfolgen. Das Arzneimittel-Abgabe-System wird jedoch nicht näher hinsichtlich der stofflichen Zusammensetzung und des chemischen Aufbaus spezifiziert. The supply of the β-estradiol is to take place over an applied on the stent drug delivery system ( "drug eluting system"). The drug delivery system is, however, not specified in detail in terms of material composition and chemical composition.
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein Mittel zur Beschichtung sowie die Beschichtung von metallischen und nicht-metallischen Implantaten, insbesondere von Stents, Kathetern und Prothesen, anzugeben, die ohne Verwendung polymerer Schichtbildner auf den genannten Irnplantaten haften und sich im menschlichen Organismus unter Freisetzung von β-0estradiol oder anderer geeigneter Oestrogene allmählich vollständig auflösen. The invention has the object of providing a means of coating and the coating of metallic and non-metallic implants, in particular stents, catheters and prostheses, indicate that adhere and without the use of polymeric film formers to said Irnplantaten in the human organism to release gradually dissolve completely by β-0estradiol or other suitable estrogens.
  • Grundlage der Erfindung ist der übenaschende Befund, dass homogene Gemische aus mindestens einem geeigneten niedermolekularen oder oligomeren Oestrogenester, vorzugsweise β-Oestradiolester, und aus dem entsprechenden Oestrogen, vorzugsweise β-Oestradiol, nicht kristallisieren und dass diese Gemische auf unterschiedlichen Festkörperoberflächen Schichten bilden, welche eine gute Haftung aufweisen und sich im humanen Organismus unter allmählicher Freisetzung von β-Oestradiol oder eines anderen geeigneten Oestrogens langsam auflösen. The invention is based of übenaschende finding that homogeneous mixtures of at least one suitable low molecular weight or oligomeric Oestrogenester, preferably β-estradiol, and from the corresponding estrogen, preferably β-oestradiol, do not crystallize and that such mixtures may be on different solid surfaces layers a exhibit good adhesion and dissolve slowly in the human organism with gradual release of β-estradiol or another suitable estrogen.
  • Überraschend ist weiterhin, dass deshalb auf polymere Schichtbildner vollständig verzichtet werden kann. It is further surprising that can therefore be dispensed with entirely polymeric film formers. Es sind somit keine zusätzlichen Komponenten zur Schichtbildung und zur Gewährleistung der Haftung der Beschichtung auf Festkörperoberflächen notwendig. Thus, no additional components for film formation and to insure the adhesion of the coating on the surfaces of solids necessary.
  • Auf diese Weise ergibt sich der weitere Vorteil, daß sehr hohe Gehalte an β-Oestradiol oder anderen Oestrogenen in die Beschichtung integriert werden können und bereits bei geringen Schichtdicken eine hohe Beladungsdichte an Wirkstoff erreicht wird. In this way the further advantage that very high levels of β-estradiol or other estrogens can be incorporated into the coating and even at low layer thicknesses, a high loading density is achieved of active compound is obtained.
  • Erfindungsgemäß können neben β-Oestradiol weitere geeignete Oestrogene wie beispielsweise β-Oestradiol-benzoat, Ethinyl-β-Oestradiol, Methyl- β-Oestradiol, Mestranol, Quinestrol oder Oestriol zur Realisierung der Erfindung eingesetzt werden. According to the invention in addition to β-oestradiol other suitable estrogens such as β-estradiol benzoate, ethinyl estradiol-β-, methyl β-estradiol, mestranol, quinestrol or estriol can be used to implement the invention.
  • Gemäß der Erfindung werden niedermolekulare oder oligomere Oestrogenester, vorzugsweise niedermolekulare oder oligomere β-Oestradiolester eingesetzt, die durch Umsetzung von β-Oestradiol oder anderen geeigneten Oestrogenen mit geeigneten Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. According to the invention will be low molecular weight or oligomeric Oestrogenester preferably used low molecular weight or oligomeric β-estradiol, which are prepared by the reaction of β-oestradiol, or other suitable estrogens with suitable carboxylic acids or carboxylic acid derivatives by methods known per se. Beispiele solcher geeigneter Carbonsäuren oder Carbonsäurederivate sind L-Milchsäure, D-Milchsäure, L-Lactid, D-Lactid, δ-Hydroxyvaleriansäure, δ-Valerolacton, ε-Hydroxy capronsäure, ε-Caprolacton, Benzoesäureanhydrid, Bezoylchlorid, Laurinsäurechlorid, Myristinsäurechlorid, Palmitinsäurechlorid, Stearinsäurechlorid sowie Behensäurechlorid. Examples of suitable carboxylic acids or carboxylic acid derivatives are L-lactic acid, D-lactic acid, L-lactide, D-lactide, δ-hydroxyvaleric acid, δ-valerolactone, ε-hydroxy caproic acid, ε-caprolactone, benzoic anhydride, Bezoylchlorid, lauric acid chloride, Myristinsäurechlorid, palmitoyl chloride, stearic acid chloride and behenyl.
  • Die erfindungsgemäße Beschichtung setzt unter physiologischen Bedingungen verzögert β-Oestradiol oder ein anderes Oestrogen frei, wodurch der eingangs genannte therapeutische Effekt der Einschränkung oder Verhinderung von Stenosen und Restenosen erzielt wird. The coating of the invention under physiological conditions of delayed-β-estradiol or another estrogen, whereby the aforementioned therapeutic effect of the restriction or prevention of stenosis and restenosis is achieved.
  • Die Erfindung wird nachstehend anhand der einer Figur und eines Ausführungsbeispiels näher erläutert. The invention is explained below with reference to a figure, and an exemplary embodiment. Es zeigt: It shows:
  • 1 1 : den Messeverlust der Stent-Beschichtung in Abhängigkeit von der Lagerungszeit in physiologischer Kochsalzlösung bei 37 °C. : Mass loss of the stent coating as a function of storage time in physiological saline solution at 37 ° C.
  • Herstellung eines β-Oestradiol-D,L-Milchsäureesters Producing a β-oestradiol-D, L-Milchsäureesters
  • Es wird 13,990 g (51,3 mmol) β-Oestradiol (Oestradiol) mit 14,805 g (103,7 mmol) D,L-Lactid (Purac) in Gegenwart von 4 Tropfen Zinn (II)-2-ethylhexanoat bei 170 °C innerhalb von 30 Minuten umgesetzt. It is 13.990 g (51.3 mmol) of β-oestradiol (oestradiol) with 14.805 g (103.7 mmol) of D, L-lactide (Purac) in the presence of 4 drops of tin (II) 2-ethylhexanoate at 170 ° C implemented within 30 minutes. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird die Schmelze in Chloroform gelöst und in n-Heptan umgefällt, wobei sich eine ölige Phase absetzt. After cooling to room temperature, the melt is dissolved in chloroform and reprecipitated in n-heptane to give an oily phase settles. Nach Abdekantieren des überstehenden flüssigen Phase wird die ölige Phase mit Chloroform aufgenommen. After decanting off the supernatant liquid phase, the oily phase is taken up with chloroform. Nach Entfernung des Chloroform mit einem Vakuumrotationsverdampfer und nachfolgender Vakuumtrocknung bis zur Massekonstanz erhält man 25,65 g (89,1 % Ausbeute eines farblosen, glasartigen Feststoffs. After removal of the chloroform with a vacuum rotary evaporator and subsequent vacuum drying to constant weight to obtain 25.65 g (89.1% yield of a colorless, glassy solid.
  • Beschichtung eines Stents Coating a stent
  • Ein konventioneller Metallstent, der mit einer DLC-Schicht versehen ist, wird zuerst mit Aceton entfettet und anschließend getrocknet. A conventional metal stent, which is provided with a DLC film is first degreased with acetone and then dried. Dann wird ein Gemisch aus 30 Massenteilen β-Oestradiol und 60 Massenteilen β-Oestradiol-D,L-Milchsäureesters hergestellt und in Chloroform oder Ethylacetat gelöst. Then a mixture of 30 parts by weight of β-estradiol and 60 parts by weight of β-oestradiol-D, L-Milchsäureesters is prepared and dissolved in chloroform or ethyl acetate. Der Stent wird dann unter ständiger Drehung mit dieser Chloroform- oder Ethylacetat-Lösung besprüht. The stent is then sprayed under constant rotation therewith chloroform or ethyl acetate solution. Es bildet sich unter Verdampfung des Lösungsmittels eine amorphe, glatte Schicht aus, die auf dem Stent haftet. It is formed by evaporation of the solvent an amorphous, smooth layer of which adheres to the stent. Die Schicht hat eine Masse von 3,6 mg und die Schichtdicke liegt im Bereich von 10–30 μm. The layer has a mass of 3.6 mg, and the layer thickness is in the range of 10-30 microns. Der beschichtete Stent wurde in humanes Serum eingebracht und die β-Oestradiolfreisetzung mit HPLC bestimmt ( The coated stent was placed in human serum and β-Oestradiolfreisetzung determined by HPLC ( 1 1 ). ).

Claims (13)

  1. Mittel zur Beschichtung von Implantaten bestehend aus einem Gemisch aus mindestens einem niedermolekularen oder oligomeren 0estrogenester und mindestens einem Oestrogen. Means for coating implants consisting of a mixture of at least one low molecular weight or oligomeric 0estrogenester and at least one estrogen.
  2. Mittel zur Beschichtung von Implantaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch homogen ist. Means for coating implants according to claim 1, characterized in that the mixture is homogeneous.
  3. Mittel zur Beschichtung von Implantaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch nichtkristallin ist. Means for coating implants according to claim 1, characterized in that the mixture is non-crystalline.
  4. Mittel zur Beschichtung von Implantaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Oestrogen ein β-0estradiol oder Ethinyl-β-Oestradiol oder Methyl-β-0estradiol oder Mestranol oder Quinestrol oder Oestriol oder ein Gemisch aus diesen ist. Means for coating implants according to claim 1, characterized in that the estrogen is a β-or 0estradiol ethynyl-β-estradiol or methyl-β-0estradiol or mestranol or quinestrol or estriol or a mixture of these.
  5. Mittel zur Beschichtung von Implantaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der niedermolekulare Oestrogenester ein β-Oestradiolester oder Ethinyl-β-Oestradiolester oder Methyl-β-0estradiolester oder Mestranolester oder Quinestrolester oder 0estriolester der Benzoesäure oder der Laurinsäure oder der Myristinsäure oder der Palmitinsäure oder der Stearinsäure oder der Behensäure ist. Means for coating implants according to claim 1, characterized in that the low molecular weight Oestrogenester a β-estradiol or ethynyl-β-estradiol or methyl-β-0estradiolester or Mestranolester or Quinestrolester or 0estriolester of benzoic acid or lauric acid or myristic acid or palmitic acid or is stearic acid or behenic acid.
  6. Mittel zur Beschichtung von Implantaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der oligomere Oestrogenester ein β-Oestradiolester oder Ethinyl-β-Oestradiolester oder Methyl-β-Oestradiolester oder Mestranolester oder Quinestrolester oder Oestriolester der L-Milchsäure oder der D-Milchsäure oder der δ-Hydroxyvaleriansäure oder der ε-Hydroxycapronsäure ist. Means for coating implants according to claim 1, characterized in that the oligomeric Oestrogenester a β-estradiol or ethynyl-β-estradiol or methyl-β-estradiol or Mestranolester or Quinestrolester or Oestriolester of L-lactic acid or D-lactic acid or the δ is hydroxyvaleric acid or ε-hydroxycaproic acid.
  7. Mittel zur Beschichtung von Implantaten nach den Ansprüchen 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass die oligomeren Oestrogenester ein oder mehrere L-Milchsäuregruppen und/oder D-Milchsäure gruppen und/oder δ-Hydroxyvaleratgruppen und/oder ε-Hydroxycaproatgruppen enthalten. Means for coating implants according to claims 1 and 6, characterized in that the oligomeric Oestrogenester groups one or more L-lactic acid and / or D-lactic acid and / or δ-Hydroxyvaleratgruppen and / or ε-Hydroxycaproatgruppen.
  8. Mittel zur Beschichtung von Implantaten nach den Ansprüchen 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass die oligomeren Oestrogenester vorzugsweise eine Molmasse kleiner 1000 g/mol haben. Means for coating implants according to claims 1 and 7, characterized in that the oligomeric Oestrogenester preferably have a molecular weight less than 1000 g / mol.
  9. Mittel zur Beschichtung von Implantaten nach mindesten einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel in Methylenchlorid, Chloroform, Methylethylketon, Cyclohexanon oder in deren Gemischen lösbar ist. Means for coating implants according to at least one of claims 1 to 8, characterized in that the means in methylene chloride, chloroform, methyl ethyl ketone, cyclohexanone or their mixtures can be solved.
  10. Mittel zur Beschichtung von Implantaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel Means for coating implants according to claim 1, characterized in that the means 10 10 bis to 70 70 Massenteile β-Oestradiol und 30 bis 90 Massenteile β-Oestradiolester enthält. Parts by weight of β-estradiol and 30 to 90 parts by weight of β-estradiol contains.
  11. Mittel zur Beschichtung von Implantaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel Means for coating implants according to claim 1, characterized in that the means 10 10 bis to 90 90 Massenteile β-Oestradiol Parts by weight of β-oestradiol
  12. Mittel zur Beschichtung von Implantaten nach einem oder mehreren der vorangegangen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem niedermolekularen oder oligomeren Oestrogenester und einem Oestrogen besteht. Means for coating of implants according to one or more of the preceding claims, characterized in that it consists of a low molecular weight or oligomeric Oestrogenester and an estrogen.
  13. Verfahren zur Beschichtung von Implantaten, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit einem Mittel gemäß Anspruch 1 durch Tauchen oder durch Aufsprüchen beschichtet werden, wobei auf den Implantaten eine homogene, nichtkristalline, feste Oberfläche ausgebildet wird, die im humanen Organismus unter allmählicher Freisetzung des Oestrogens langsam auflösbar ist. A process for the coating of implants, characterized in that they are coated with an agent according to claim 1 by dipping or by Aufsprüchen to form a homogeneous, non-crystalline solid surface is formed on the implants that slowly dissolvable in the human organism with the gradual release of the estrogen is.
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