DE10222104A1

DE10222104A1 - Process for the preparation of N- (4'-cyano-3'-trifluoromethyl) -3- (4 "-fluorophenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methylpropionamide

Info

Publication number: DE10222104A1
Application number: DE10222104A
Authority: DE
Inventors: Adam Bor; Gyoergy Orosz; Ferenc Lukacs; Geza Schneider
Original assignee: Karl O Helm AG; CF Pharma Gyogyszergyarto Kft
Current assignee: Karl O Helm AG; CF Pharma Gyogyszergyarto Kft
Priority date: 2002-05-17
Filing date: 2002-05-17
Publication date: 2003-12-04
Also published as: US20050033082A1; JP2005530795A; PT1506170E; CA2468426A1; AU2003240634A1; US7323584B2; WO2003097590A1; EP1506170A1; DE50309260D1; ES2299700T3; EP1506170B1; ATE387425T1; AU2003240634A8

Abstract

The invention relates to a process for preparing N-(4'-cyano-3'-trifluoromethylphenyl)-3-(4''-fluorophenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamide (bicalutamide).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (±)-N-(4'-Cyano-3'- trifluormethyl)-3-(4"-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-propionamid sowie seiner R-(-)- und S-(+)-Enantiomeren. The present invention relates to a process for the preparation of (±) -N- (4'-cyano-3'- trifluoromethyl) -3- (4 "-fluorophenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methyl-propionamide and its R - (-) - and S - (+) - enantiomers.

N-(4'-Cyano-3'-trifluormethyl)-3-(4"-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-propionamid ist auch unter dem INN-Namen Bicalutamid bekannt und gehört zur Klasse der Acylanilide. Bicalutamid hat die folgende chemische Strukturformel:

N- (4'-Cyano-3'-trifluoromethyl) -3- (4 "-fluorophenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methyl-propionamide is also known under the INN name bicalutamide and belongs to the class of acylanilides. Bicalutamide has the following chemical structural formula:

Die Verbindung besitzt ein asymmetrisches C-Atom (*) und kann daher sowohl in seiner racemischen Form als (±)-Bicalutamid als auch als R-(-)- bzw. S-(+)-Enantiomeres auftreten. The compound has an asymmetric carbon atom (*) and can therefore both in its Racemic form as (±) -bicalutamide and also as R - (-) - or S - (+) - enantiomer occur.

Zahlreiche Acylanilide besitzen antiandrogene Eigenschaften und werden heute als nichtsteroidale, periphere Antiandrogene bezeichnet. Diese Verbindungen sind zur Therapie von androgen-bedingten Krankheiten, wie z. B. gutartigen oder bösartigen Erkrankungen der Prostata, Hirsutismus, Akne etc. geeignet. Numerous acylanilides have antiandrogenic properties and are today considered called nonsteroidal, peripheral antiandrogens. These compounds are for the therapy of androgen-related diseases, such as B. benign or malignant diseases of Prostate, hirsutism, acne etc. suitable.

Bicalutamid wird in Form seines Racemates unter dem Handelsnamen Casodex® seit 1995 als Mittel gegen Prostatakarzinome vertrieben. Bicalutamide has been in the form of its racemate under the trade name Casodex® since 1995 marketed as a remedy for prostate cancer.

Acylanilide mit antiandrogenen Eigenschaften, die auch Bicalutamid umfassen, werden beispielsweise in dem EP 0 100 172 offenbart. Dieses Dokument beschreibt auch verschiedene Synthesewege, die sich auf Bicalutamid gelesen wie folgt zusammenfassen lassen: Acylanilides with antiandrogenic properties, which also include bicalutamide for example disclosed in EP 0 100 172. This document also describes different synthetic routes, which are summarized on bicalutamide read as follows to let:

In einem ersten Syntheseweg wird ausgehend von Methylmethacrylat zunächst ein Epoxid hergestellt, daß mit p-Fluorthiophenol unter Addition geöffnet wird. Nach einer Esterspaltung wird das entsprechende Amid gebildet und im letzten Schritt wird das Sulfid mittels einer Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure (m-CPBA) zum Sulfon oxidiert. Dieser Syntheseweg wird durch das nachfolgende Reaktionsschema veranschaulicht:

In a first synthetic route, starting from methyl methacrylate, an epoxide is first produced which is opened with p-fluorothiophenol with addition. After an ester cleavage, the corresponding amide is formed and in the last step the sulfide is oxidized to the sulfone using a peracid such as m-chloroperbenzoic acid (m-CPBA). This synthetic route is illustrated by the following reaction scheme:

In einem zweiten Reaktionsweg wird ausgehend von Bromaceton zunächst mit p- Fluorthiophenol das entsprechende Sulfid gebildet, in das dann über eine Cyanhydrin- Reaktion die Säure eingeführt wird. Nach der Amidbildung mit 3-Trifluormethyl-4- cyanoanilin wird dann im letzten Schritt wieder das Sulfid zum Sulfon oxidiert. Dieser Syntheseweg wird durch das nachfolgende Reaktionsschema veranschaulicht:

In a second reaction path, starting from bromoacetone, the corresponding sulfide is first formed with p-fluorothiophenol, into which the acid is then introduced via a cyanohydrin reaction. After the amide formation with 3-trifluoromethyl-4-cyanoaniline, the sulfide is then oxidized again to the sulfone in the last step. This synthetic route is illustrated by the following reaction scheme:

In einem weiteren in dem EP 0 100 172 offenbarten Syntheseweg wird zunächst aus Methacryloylchlorid mit 3-Trifluormethyl-4-cyanoanilin das entsprechende Säureamid gebildet, das dann zu einem Oxiran umgesetzt wird. Dieses wird mit p-Fluorthiophenol unter Addition geöffnet und schließlich wird wieder das Sulfid zum Sulfon oxidiert. Dieser Reaktionsweg wird durch das nachfolgende Reaktionsschema veranschaulicht:

In a further synthetic route disclosed in EP 0 100 172, the corresponding acid amide is first formed from methacryloyl chloride with 3-trifluoromethyl-4-cyanoaniline, which is then converted to an oxirane. This is opened with p-fluorothiophenol with addition and finally the sulfide is oxidized again to the sulfone. This reaction path is illustrated by the reaction scheme below:

Ein Syntheseweg für die Herstellung der beiden möglichen Enantiomeren des Bicalutamids ist in der WO 98/55153 offenbart. Diese Synthese geht von R-Prolin bzw. S-Prolin aus. Hieraus wird zunächst durch eine optisch induzierte Bromlactonisierung das entsprechend substituierte Propionsäureenantiomere gewonnen. Im weiteren Verlauf wird zuerst mit 3- Trifluormethyl-4-cyanoanilin das entsprechende Amid gebildet, bevor wiederum p- Fluorthiophenol unter stark basischen Bedingungen zum Aufbau des vollständigen Molekülgerüsts eingesetzt wird. Abschließend wird wieder das Sulfid zum entsprechenden Sulfon oxidiert. Dieser Reaktionsweg wird auf R-(-)-Bicalutamid gelesen durch das folgende Reaktionsschema verdeutlicht:

A synthetic route for the preparation of the two possible enantiomers of bicalutamide is disclosed in WO 98/55153. This synthesis starts from R-proline or S-proline. The correspondingly substituted propionic acid enantiomer is first obtained from this by optically induced bromolactonization. In the further course, the corresponding amide is first formed with 3-trifluoromethyl-4-cyanoaniline before p-fluorothiophenol is again used under strongly basic conditions to build up the complete molecular framework. Finally, the sulfide is oxidized again to the corresponding sulfone. This reaction pathway is read on R - (-) - bicalutamide and is illustrated by the following reaction scheme:

Ein weiteres alternatives Verfahren zur Herstellung von Bicalutamid wird in der WO 01/00608 beschrieben. Dieses Verfahren geht von 2,3-Dihydroxy-2-methylpropionsäure aus, und setzt im Laufe des Verfahrens ebenfalls mit 3-Trifluormethyl-4- cyanoanilin zum entsprechenden Amid und schließlich mit p-Fluorthiophenol zum entsprechenden Sulfid um. Dieses wird anschließend zum gewünschten Sulfon oxidiert. Diese Synthese wird durch das nachfolgende Reaktionsschema veranschaulicht:

Another alternative process for the production of bicalutamide is described in WO 01/00608. This process starts from 2,3-dihydroxy-2-methylpropionic acid and, in the course of the process, likewise reacts with 3-trifluoromethyl-4-cyanoaniline to the corresponding amide and finally with p-fluorothiophenol to the corresponding sulfide. This is then oxidized to the desired sulfone. This synthesis is illustrated by the following reaction scheme:

Schließlich offenbart die WO 01/28990 ein Verfahren zur asymmetrischen Synthese eines Enantiomers eines Acylanilids unter Öffnung einer Ringsstruktur. In den Beispielen wird Bicalutamid durch Reaktion mit p-Fluorthiophenol und anschließender Oxidation des erhaltenen Sulfids zum entsprechenden Sulfon mittels m-Chlorperbenzoesäure beschrieben. Finally, WO 01/28990 discloses a process for the asymmetric synthesis of a Enantiomer of an acylanilide with the opening of a ring structure. In the examples Bicalutamide by reaction with p-fluorothiophenol and subsequent oxidation of the sulfide obtained to the corresponding sulfone using m-chloroperbenzoic acid described.

Alle vorstehend beschriebenen Verfahren aus dem Stand der Technik verwenden zur Herstellung von Bicalutamid prinzipiell folgende Reaktionsschritte:

wobei R der jeweilige Restteil des Bicalutamid-Gerüsts oder einer entsprechenden Vorstufe ist und X entweder eine übliche Abgangsgruppe ist, wie z. B. Cl, Br, I, MesO, TosO, etc. oder zusammen mit dem α-ständigen C-Atom ein entsprechendes Epoxid bildet, das dann unter basischen Bedingungen p-Fluorthiophenol zu einem Sulfid addiert, das im nächsten Schritt zum entsprechenden Sulfon oxidiert wird. Wie aus den gezeigten Beispielen hervorgeht, muß diese Reaktionsfolge nicht am Ende einer Bicalutamid-Synthese auftreten, sondern kann auch in der Mitte der Reaktionsfolge verwendet werden. Ebenso muß die Oxidation nicht zwangsläufig unmittelbar der Bildung des Sulfids folgen, sondern kann auch später durchgeführt werden. Beide Einzelschritte werden aber in allen Bicalutamid- Synthesen verwendet. In principle, all of the prior art processes described above use the following reaction steps to prepare bicalutamide:

where R is the respective remaining part of the bicalutamide framework or a corresponding precursor and X is either a normal leaving group, such as. B. Cl, Br, I, MesO, TosO, etc. or together with the α-carbon atom forms a corresponding epoxide, which then adds p-fluorothiophenol to a sulfide under basic conditions, which oxidizes in the next step to the corresponding sulfone becomes. As can be seen from the examples shown, this reaction sequence does not have to occur at the end of a bicalutamide synthesis, but can also be used in the middle of the reaction sequence. Likewise, the oxidation does not necessarily have to follow the formation of the sulfide immediately, but can also be carried out later. However, both individual steps are used in all bicalutamide syntheses.

Die Verwendung von p-Fluorthiophenol und die daraus folgende notwendige Oxidation des gebildeten Sulfids zum gewünschten Sulfon weist jedoch zahlreiche Nachteile auf. Erstens handelt es sich bei p-Fluorthiophenol um ein toxisches und stark reizendes Material, das entsprechende Vorkehrungen notwendig macht, um diese Verbindung im technischen Maßstab nutzen zu können. Zweitens ist p-Fluorthiophenol nur schwierig in isomerenreiner Form zu erhalten. Eine entsprechende Aufreinigung ist aufwendig. Drittens ist für die Addition des p-Fluorthiophenols eine starke Base notwendig. Die meisten Syntheseprozesse verwenden Natriumhydrid, was jedoch den Einsatz von absoluten Lösungsmitteln notwendig macht und was die Reaktionsführung im technischen Maßstab durch die sehr große Hydrolyseempfindlichkeit erschwert. Die Verwendung schwächerer Basen erfordert den zusätzlichen Schritt der Einführung einer reaktiven Abgangsgruppe. Viertens muß für die Oxidation des Sulfids zum Sulfon ein starkes Oxidationsmittel eingesetzt werden. Im genannten Stand der Technik wurden als Oxidationsmittel m- Chlorperbenzoesäure, Mischungen von H₂O₂ mit organischen Säuren und Oxone® (2 KHSO₅.KHSO₄.K₂SO₄-Salz) beschrieben. m-Chlorperbenzoesäure ist jedoch relativ teuer, Mischungen von H₂O₂ mit organischen Säuren führen zu Persäuren, die im technischen Maßstab gefährlich zu handhaben sind, und die Verwendung von Oxone® erfordert zur Erreichung akzeptabler Ausbeuten die Verwendung von Phasentransfer-Bedingungen, die technisch aufwendig sind. However, the use of p-fluorothiophenol and the consequent necessary oxidation of the sulfide formed to the desired sulfone has numerous disadvantages. First, p-fluorothiophenol is a toxic and highly irritating material that requires appropriate precautions to be able to use this compound on an industrial scale. Second, p-fluorothiophenol is difficult to obtain in isomerically pure form. Appropriate purification is complex. Third, a strong base is required for the addition of p-fluorothiophenol. Most of the synthesis processes use sodium hydride, which, however, makes the use of absolute solvents necessary and what complicates the reaction on an industrial scale due to the very high sensitivity to hydrolysis. The use of weaker bases requires the additional step of introducing a reactive leaving group. Fourthly, a strong oxidizing agent must be used to oxidize the sulfide to the sulfone. In the prior art mentioned, m-chloroperbenzoic acid, mixtures of H ₂ O ₂ with organic acids and Oxone® (2 KHSO ₅ .KHSO ₄ .K ₂ SO ₄ salt) were described as the oxidizing agent. However, m-chloroperbenzoic acid is relatively expensive, mixtures of H ₂ O ₂ with organic acids lead to peracids, which are dangerous to handle on an industrial scale, and the use of Oxone® requires the use of phase transfer conditions to achieve acceptable yields are expensive.

Es besteht somit weiterhin ein Bedürfnis nach einem wirtschaftlichen und einfach durchzuführenden Verfahren zur Herstellung von Bicalutamid, das vorzugsweise das Bicalutamid entweder in racemischer oder in enantiomerenreiner Form zur Verfügung stellt. Außerdem sollte das Bicalutamid möglichst in der zur Anwendung in Arzneimitteln notwendigen Reinheit erhalten werden. There is therefore still a need for an economical and simple to be carried out process for the preparation of bicalutamide, which is preferably the Bicalutamide provides either in racemic or in enantiomerically pure form. In addition, the bicalutamide should, if possible, be used in medicinal products necessary purity can be obtained.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, ein Verfahren zur Herstellung von Bicalutamid zur Verfügung zu stellen, das die vorstehend genannten Nachteile überwindet. An object of the present invention is therefore a method for the production of bicalutamide to provide the above disadvantages overcomes.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß Bicalutamid auch ohne die Verwendung von p- Fluorthiophenol und der entsprechend notwendigen Oxidation des entstandenen Sulfids zum Sulfon mittels einer Umsetzung eines Epoxids oder einer Epoxid-Vorstufe mit einem p- Fluorphenylsulfinat-Salz in einfacher Weise erhalten werden kann. It has now surprisingly been found that bicalutamide can also be used without the use of p- Fluorothiophenol and the necessary oxidation of the resulting sulfide to the sulfone by reacting an epoxide or an epoxy precursor with a p- Fluorophenyl sulfinate salt can be obtained in a simple manner.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Bicalutamid, worin ein Epoxid der allgemeinen Formel (I)

worin R ein Rest der Formel (II)

oder eine Vorstufe davon ist, mit einem p-Fluorphenylsulfinat-Salz umgesetzt wird und, wenn R eine Vorstufe des Restes der Formel (II) ist, diese in einen Rest der Formel (II) überführt wird. The present invention thus relates to a process for the preparation of bicalutamide, in which an epoxide of the general formula (I)

wherein R is a radical of the formula (II)

or is a precursor thereof, is reacted with a p-fluorophenyl sulfinate salt and, if R is a precursor of the radical of the formula (II), this is converted into a radical of the formula (II).

Diese Reaktion wird durch das folgende Reaktionsschema anhand einer Umsetzung mit dem bevorzugten Natrium-p-fluorphenylsulfinat veranschaulicht:

This reaction is illustrated by the following reaction scheme based on a reaction with the preferred sodium p-fluorophenyl sulfinate:

Alternativ kann in dem erfindungsgemäßen Verfahren statt dem Epoxid eine Epoxid- Vorstufe eingesetzt werden, nämlich eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

worin R wie oben definiert ist und X eine Abgangsgruppe ist. Alternatively, an epoxy precursor, namely a compound of the general formula (III), can be used in the process according to the invention instead of the epoxy

where R is as defined above and X is a leaving group.

Das erfindungsgemäße Verfahren vermeidet somit die Verwendung des toxischen p- Fluorthiophenols und die Notwendigkeit eines Oxidationsschrittes durch die Verwendung eines p-Fluorphenylsulfinats als Epoxid-öffnendes Reagenz. Hierdurch wird direkt das gewünschte Produkt Bicalutamid oder eine Vorstufe davon, die jedoch bereits die gewünschte Sulfongruppe enthält, erhalten. The method according to the invention thus avoids the use of the toxic p- Fluorothiophenols and the need for an oxidation step through use a p-fluorophenyl sulfinate as an epoxy-opening reagent. This will directly desired product bicalutamide or a precursor thereof, but which is already the contains the desired sulfone group.

Das Epoxid der allgemeinen Formel (I) kann entweder als Edukt in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden oder durch eine Ringschlußreaktion aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

worin R wie vorstehend definiert ist und X eine Abgangsgruppe ist, erhalten werden. Falls gewünscht kann das als Zwischenprodukt erhaltene Epoxid isoliert und gereinigt werden, vorzugsweise wird die Reaktion jedoch ohne Isolierung des Epoxids als Eintopfreaktion fortgeführt. Dies vermindert den Zeit- und Arbeitsaufwand und damit die Synthesekosten und ermöglicht es trotzdem, das gewünschte Bicalutamid in ausreichender Reinheit zu erhalten. Alternativ kann, wie vorstehend bereits ausgeführt, die Verbindung der allgemeinen Formel (III) ohne zwischengeschaltete Oxiranbildung unmittelbar mit dem p- Fluorphenylsulfinat-Salz umgesetzt werden. The epoxide of the general formula (I) can either be used as a starting material in the process according to the invention or by a ring closure reaction from a compound of the general formula (III)

wherein R is as defined above and X is a leaving group. If desired, the epoxide obtained as an intermediate can be isolated and purified, but the reaction is preferably continued as a one-pot reaction without isolation of the epoxide. This reduces the amount of time and effort and thus the synthesis costs and still makes it possible to obtain the desired bicalutamide in sufficient purity. Alternatively, as already stated above, the compound of the general formula (III) can be reacted directly with the p-fluorophenyl sulfinate salt without intermediate oxirane formation.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das eingesetzte Epoxid bzw. dessen offenkettige Vorstufe vorzugsweise so gewählt, daß bei der Umsetzung mit dem p- Fluorphenylsulfinat unmittelbar das gewünschte Bicalutamid erhalten wird. In diesem Fall steht R in den allgemeinen Formeln (I) und (III) für einen Rest der Formel (II)

In the process according to the invention, the epoxide used or its open-chain precursor is preferably selected so that the desired bicalutamide is obtained directly when reacting with the p-fluorophenyl sulfinate. In this case, R in the general formulas (I) and (III) represents a radical of the formula (II)

Die erfindungsgemäße Umsetzung des Epoxids mit dem p-Fluorphenylsulfinat-Salz muß jedoch nicht unbedingt am Ende des Synthesewegs zur Herstellung von Bicalutamid stehen. Daher kann R in den allgemeinen Formeln (I) und (III) auch so gewählt werden, daß das in der Reaktion aus dem Epoxid mit dem p-Fluorphenylsulfinat-Salz erhaltene Produkt als Vorstufe für die weitere Synthese von Bicalutamid geeignet ist. Hierzu wird R so gewählt, daß R als Vorstufe für einen Rest der Formel (II)

dient. Als Vorstufe für einen Rest der Formel (II) eignet sich beispielsweise der Rest-COY worin Y eine zur nachfolgenden Amidbildung geeignete Gruppe ist. In diesem Fall kann das in der Umsetzung des Epoxids mit dem p-Fluorphenylsulfinat-Salz erhaltene Zwischenprodukt mit 3-Trifluormethyl-4-cyanoanilin leicht zu dem gewünschten Bicalutamid weiter umgesetzt werden. Als Vorstufen für einen Rest der Formel (II) eignen sich insbesondere Carboxyl, Säurehalogenide wie Säurechlorid, normale Ester und aktivierte Ester. Geeignete Reste sind dem Fachmann bekannt und können entsprechend der Reaktionsführung gewählt werden. However, the reaction according to the invention of the epoxide with the p-fluorophenyl sulfinate salt does not necessarily have to be at the end of the synthetic route for the production of bicalutamide. Therefore, R in the general formulas (I) and (III) can also be chosen so that the product obtained in the reaction from the epoxide with the p-fluorophenyl sulfinate salt is suitable as a precursor for the further synthesis of bicalutamide. For this purpose, R is selected such that R is used as a precursor for a radical of formula (II)

serves. A suitable precursor for a radical of the formula (II) is, for example, the residual COY in which Y is a group suitable for the subsequent amide formation. In this case, the intermediate product obtained in the reaction of the epoxide with the p-fluorophenylsulfinate salt can easily be further reacted with 3-trifluoromethyl-4-cyanoaniline to give the desired bicalutamide. Particularly suitable as precursors for a radical of the formula (II) are carboxyls, acid halides such as acid chloride, normal esters and activated esters. Suitable radicals are known to the person skilled in the art and can be selected in accordance with the reaction procedure.

Wenn in dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht von einem Epoxid der allgemeinen Formel (I), sondern von einer Vorstufe davon, nämlich einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

ausgegangen wird, kann die Abgangsgruppe X vom Fachmann entsprechend den gewählten Reaktionsbedingungen gewählt werden. Geeignete Abgangsgruppen sind dem Fachmann bekannt und umfassen Halogene, wie z. B. Cl, Br und I, sowie reaktive Abgangsgruppen wie z. B. Alkali- und Arylsulfonate und insbesondere Mesylat, Tosylat und Brosylat. If in the process according to the invention not from an epoxide of the general formula (I), but from a precursor thereof, namely a compound of the general formula (III)

it is assumed that the leaving group X can be chosen by the person skilled in the art in accordance with the chosen reaction conditions. Suitable leaving groups are known to the person skilled in the art and include halogens, such as, for. B. Cl, Br and I, and reactive leaving groups such. B. alkali and aryl sulfonates and especially mesylate, tosylate and brosylate.

Geeignete Edukte, in denen X ein Halogen ist, sind z. B. aus der WO 98/55153 bereits bekannt oder können aus der Epoxid-Vorstufe mittels konventioneller Verfahren der organischen Chemie einfach hergestellt werden. Suitable starting materials in which X is a halogen are, for. B. from WO 98/55153 already known or can from the epoxy precursor using conventional methods of organic chemistry can be made easily.

Geeignete Edukte, in denen X eine gängige Abgangsgruppe wie z. B. eine Mesylat-, Brosylat- oder Tosylat-Gruppe ist, sind aus der WO 01/00608 bekannt und können aus der entsprechenden Alkoholvorstufe mittels konventioneller Verfahren der organischen Chemie erhalten werden. Suitable starting materials in which X is a common leaving group such. B. a mesylate, Brosylate or tosylate group are known from WO 01/00608 and can from corresponding alcohol precursor using conventional organic chemistry processes be preserved.

Wenn in dem erfindungsgemäßen Verfahren an Stelle der Epoxidvorstufe unmittelbar das Epoxid eingesetzt werden soll, kann dieses z. B. wie in der EP 0 100 172 beschrieben erhalten werden. If in the method according to the invention immediately that instead of the epoxy precursor Epoxy is to be used, this can, for. B. as described in EP 0 100 172 be preserved.

Als p-Fluorphenylsulfinat-Salze werden erfindungsgemäß vorzugsweise Ammonium-p- fluorphenylsulfinat, Erdalkali-p-fluorphenylsulfinate oder Alkali-p-fluorphenylsulfinate und besonders bevorzugt Natrium-p-fluorphenylsulfinat eingesetzt. Dieses kann auf bekanntem Weg, z. B. nach Olah, Pavlath, Acta Chim. Hung. 4 [1954] S. 111-117, in sehr guter Ausbeute erhalten werden. According to the invention, p-fluorophenyl sulfinate salts are preferably ammonium p- fluorophenyl sulfinate, alkaline earth p-fluorophenyl sulfinate or alkali p-fluorophenyl sulfinate and sodium p-fluorophenyl sulfinate is particularly preferably used. This can on known Way, e.g. B. according to Olah, Pavlath, Acta Chim. Hung. 4 [1954] pp. 111-117, in very good Yield can be obtained.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist darüber hinaus den Vorteil auf, daß die Öffnung des Epoxids das in dem Epoxid bereits vorhandene sterochemische Zentrum nicht beeinflußt, so daß das erfindungsgemäße Verfahren sowohl zur Herstellung des (±)- Bicalutamids als auch zur Herstellung des R-(-)- oder des S-(+)-Bicalutamids verwendet werden kann. Hierbei kommt es lediglich darauf an, ob das racemische Epoxid bzw. seine Halohydrin-Vorstufe oder ein entsprechendes optisch aktives R- bzw. S-Epoxid bzw. die entsprechende optisch aktive Halohydrin-Vorstufe als Edukt eingesetzt wird. Die erfindungsgemäße Umsetzung des Epoxids mit dem p-Fluorphenylsulfinat-Salz erfolgt vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder DMF, in Gegenwart einer Säure, wie z. B. Eisessig, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen. The inventive method also has the advantage that the opening of the epoxide is not the sterochemical center already present in the epoxy influenced, so that the inventive method both for the production of (±) - Bicalutamids as well as for the production of the R - (-) - or the S - (+) - Bicalutamids used can be. The only thing that matters here is whether the racemic epoxide or its Halohydrin precursor or a corresponding optically active R or S epoxy or the Corresponding optically active halohydrin precursor is used as a starting material. The reaction of the epoxide according to the invention with the p-fluorophenyl sulfinate salt preferably in a suitable solvent, such as. B. methanol or DMF, in Presence of an acid, e.g. B. glacial acetic acid, at room temperature or with heating.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Epoxid der allgemeinen Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol nach der Zugabe von Eisessig unter Erwärmen auf ca. 50°C mit Natrium-p-fluorphenylsulfinat für ca. 5 h zur Reaktion gebracht. Nach Abschluß der Reaktion wird das Reaktionsgemisch nach Entfernen der flüchtigen Bestandteile durch ein wäßrig-organisches Extraktionsverfahren aufgearbeitet. Das nach dem Abziehen des organischen Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. aus Diisopropylether, umkristallisiert, wobei reines Bicalutamid erhalten wird. Diese Reaktion wird durch das nachfolgende Reaktionsschema veranschaulicht:

In a preferred embodiment of the invention, the epoxide of the general formula (I) is reacted with sodium p-fluorophenyl sulfinate in a suitable solvent such as methanol after the addition of glacial acetic acid with heating to about 50 ° C. for about 5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture is worked up by removing the volatile constituents by an aqueous-organic extraction process. The crude product obtained after stripping off the organic solvent is extracted from a suitable solvent, e.g. B. from diisopropyl ether, recrystallized, whereby pure bicalutamide is obtained. This reaction is illustrated by the reaction scheme below:

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zunächst aus einer offenkettigen Verbindung der allgemeinen Formel (III) in situ das entsprechende Oxiran erzeugt (z. B. durch Erwärmen der Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit Kalium-tert-butylat in Toluol). In einem zweiten Schritt wird dann ohne Isolierung des gebildeten Oxirans dieses mit Natrium-p-fluorphenylsulfinat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid (DMF), nach Zugabe von Eisessig bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur für ca. 16 h zur Reaktion gebracht. Diese Reaktion wird durch das nachfolgende Reaktionsschema veranschaulicht:

In a further preferred embodiment of the process according to the invention, the corresponding oxirane is first generated in situ from an open-chain compound of the general formula (III) (for example by heating the compound of the general formula (III) with potassium tert-butoxide in toluene) , In a second step, the oxirane formed is then isolated with sodium p-fluorophenyl sulfinate in a suitable solvent, such as, for example, without isolation. B. dimethylformamide (DMF), after adding glacial acetic acid at room temperature or slightly elevated temperature for about 16 h to react. This reaction is illustrated by the reaction scheme below:

Die Ausbeute an Bicalutamid ist durch die Führung als Eintopfreaktion naturgemäß besser als bei einer Zwischenisolation des Oxirans, da z. B. ein normaler Aufarbeitungsverlust bei der Isolation des Oxirans vermieden wird. Zur Aufarbeitung kann der Reaktionsrückstand beispielsweise nach dem Abziehen flüchtiger Bestandteile in Dimethylformamid aufgenommen und mit Wasser verdünnt werden, wobei das Produkt auskristallisiert. Falls erforderlich, kann sich eine weitere Reinigung durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Diisopropylether, anschließen. The yield of bicalutamide is naturally better as a one-pot reaction than with an intermediate insulation of the oxirane, e.g. B. a normal workup loss isolation of the oxirane is avoided. The reaction residue can be worked up for example after volatile constituents have been stripped off in dimethylformamide are taken up and diluted with water, the product crystallizing out. If a further purification by recrystallization from a suitable one Solvents such as B. connect diisopropyl ether.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert: The process according to the invention is explained in more detail by the following examples:

example 1 Synthesis of bicalutamide from the epoxy precursor

In einem Vierhalskolben werden 7,0 g (25,9 mmol) N-(4'-Cyano-3'-trifluormethylphenyl)-2- methyl-oxiran-2-carboxamid, 9,43 g (51,8 mmol) Natrium-p-fluorphenylsulfinat in 50 ml Methanol und 3 ml Eisessig vorgelegt und anschließend 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. In a four-necked flask, 7.0 g (25.9 mmol) of N- (4'-cyano-3'-trifluoromethylphenyl) -2- methyl oxirane-2-carboxamide, 9.43 g (51.8 mmol) sodium p-fluorophenyl sulfinate in 50 ml Methanol and 3 ml of glacial acetic acid are introduced and then heated under reflux for 5 hours.

Nach Abschluß der Reaktion wird das Reaktionsgemisch zur Trockne evaporiert und der Rückstand wird mit 50 ml CH₂Cl₂ und 20 ml Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels erhält man rohes Bicalutamid, das zur weiteren Reinigung aus Diisopropylether umkristallisiert wird.
Ausbeute: 7,1 g
Schmelzpunkt: 187°-189°C
Reinheit: 96,6% (HPLC) After completion of the reaction, the reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is taken up in 50 ml of CH ₂ Cl ₂ and 20 ml of water. The organic phase is washed several times with water and dried over MgSO ₄ . After the solvent has been stripped off, crude bicalutamide is obtained, which is recrystallized from diisopropyl ether for further purification.
Yield: 7.1 g
Melting point: 187 ° -189 ° C
Purity: 96.6% (HPLC)

Example 2 Synthesis of bicalutamide from the halohydrin precursor (one-pot variant)

3,07 g 3-Chlor-N-(4'-cyano-3-trifluormethylphenyl)-2-hydroxypropionamid werden in 50 ml Toluol suspendiert und auf 80°C erwärmt. Anschließend werden unter intensivem Rühren über 30 min 1,12 g Kalium-t-butylat in 20 ml Toluol zugegeben. Danach wird bei gleicher Temperatur noch 30 min nachgerührt. 3.07 g of 3-chloro-N- (4'-cyano-3-trifluoromethylphenyl) -2-hydroxypropionamide are dissolved in 50 ml Suspended toluene and heated to 80 ° C. Then, stirring vigorously 1.12 g of potassium t-butoxide in 20 ml of toluene were added over 30 minutes. After that, the same The temperature was stirred for a further 30 min.

Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 3,64 g Natrium-p-fluorphenylsulfinat, 0,6 ml Eisessig und 50 ml DMF zugegeben; die erhaltene Suspension wird anschließend 16 h bei 40°C gerührt. Nach dem Entfernen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum wird der Rückstand in wenig DMF aufgelöst und anschließend mit Wasser verdünnt. Dabei fällt Bicalutamid aus der Lösung aus; das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 3,9 g
Schmelzpunkt: 187°-189°C
Reinheit: 95,8% (HPLC) After cooling to room temperature, 3.64 g of sodium p-fluorophenyl sulfinate, 0.6 ml of glacial acetic acid and 50 ml of DMF are added; the suspension obtained is then stirred at 40 ° C. for 16 h. After removing the volatile constituents in vacuo, the residue is dissolved in a little DMF and then diluted with water. Bicalutamide precipitates out of the solution; the product is filtered off, washed with water and dried in vacuo.
Yield: 3.9 g
Melting point: 187 ° -189 ° C
Purity: 95.8% (HPLC)

Claims

1. Process for the preparation of N- (4'-cyano-3'-trifluoromethyl) -3- (4 "- fluorophenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methyl-propionamide (bicalutamide), characterized in that an epoxide of the general Formula (I)

wherein R is a radical of the formula (II)

or is a precursor thereof, is reacted with a p-fluorophenyl sulfinate salt and, if R is a precursor of the radical of the formula (II), this is converted into a radical of the formula (II).

2. Process for the preparation of N- (4'-cyano-3'-trifluoromethyl) -3- (4 "- fluorophenylsulfonyl) -2-hydroxy-2-methyl-propionamide (bicalutamide), characterized in that a compound of general Formula (III)

wherein R is a radical of the formula (II)

or is a precursor thereof and X is a leaving group, is reacted with a p-fluorophenyl sulfinate salt and, if R is a precursor of the radical of the formula (II), this is converted into a radical of the formula (II).

3. The method according to claim 1, characterized in that the epoxide of the general formula (I) from a compound of the general formula (III)

wherein R is as defined in claim 1 and X is a leaving group.

4. The method according to claim 3, characterized in that the implementation starting from the compound of the general formula (III) up to the reaction with the p- Fluorophenyl sulfinate salt is carried out in a one-pot reaction.

5. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the precursor for the rest of formula (II) is a residual COY, wherein Y is one for amide formation suitable group.

6. The method according to claim 5, characterized in that the residual COY is selected from the group consisting of carboxyl, acid halides, normal esters and activated esters.

7. The method according to any one of claims 2-6, characterized in that X is selected from the group consisting of halogens such as Cl, Br and I, and alkyl and Aryl sulfonates such as mesylate, tosylate and brosylate.

8. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the epoxide of the general formula (I) or the compound of the general formula (III) in Form of their racemate or one of their optically active R or S enantiomers used becomes.

9. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the p-fluorophenyl sulfinate salt as alkali p-fluorophenyl sulfinate and especially as sodium p-fluorophenyl sulfinate is used.

10. Use of p-fluorophenyl sulfinate salts for the preparation of bicalutamide.