DE10221885A1 - Sensor unit for high throughput screening has electrical and optical detectors producing signals as hybridization proceeds which are compared to produce output if difference lies within tolerance - Google Patents

Sensor unit for high throughput screening has electrical and optical detectors producing signals as hybridization proceeds which are compared to produce output if difference lies within tolerance

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Abstract

Sensor unit comprises a substrate (303), on which receptor molecules (306, 307) are immobilized. Electrodes (308a, 308b, 311a, 311b) detect changes in resistance, voltage or capacity as molecules in an analyte (309) hybridize with the receptor molecules and produce a signal. Simultaneously optical detectors (310, 312) detect changes in intensity due to the hybridization and produce a second signal. A processor compares the signals and produces an output of they fall within an acceptable tolerance. Independent claims are included for: (a) a sensor system containing several units; and (b) a method for operating the unit.

Description

Die Erfindung betrifft eine Sensor-Einheit, eine Sensor- Anordnung und ein Verfahren zum Betreiben einer Sensor- Einheit. The invention relates to a sensor unit, a sensor Arrangement and a method for operating a sensor Unit.

Das Detektieren von makromolekularen Biopolymeren ist von großem Interesse für viele Bereiche der chemischen, biologischen und pharmazeutischen Analytik. Insbesondere werden zeitlich parallel eine Vielzahl von Biopolymeren in einer Lösung simultan analysiert, wodurch ein hoher Durchsatz ermöglicht ist ("high-throughput-screening"). Dies ist beispielsweise für die Erforschung von neuartigen pharmazeutischen Wirkstoffen mittels kombinatorischer Chemie von essentieller Bedeutung. The detection of macromolecular biopolymers is of great interest in many areas of chemical, biological and pharmaceutical analysis. In particular are a large number of biopolymers in parallel a solution analyzed simultaneously, resulting in high throughput is made possible ("high throughput screening"). This is for example for the research of new types active pharmaceutical ingredients using combinatorial chemistry of essential importance.

In Fig. 1A, Fig. 1B ist ein Biosensor 100 gezeigt, wie er in [1] beschrieben ist. In Fig. 1A, Fig. 1B shows a biosensor 100, as described in [1].

Der Sensor 100 weist zwei Elektroden 101, 102 aus Gold auf, die in einer Isolatorschicht 103 aus elektrisch isolierendem Material eingebettet sind. An die Elektroden 101, 102 sind Elektrodenanschlüsse 104, 105 angeschlossen, mittels derer ein elektrisches Potential an die Elektroden 101, 102 angelegt werden kann. Auf jeder Elektrode 101, 102 sind DNA- Sondenmoleküle 106 (auch als Fängermoleküle bezeichnet) immobilisiert. Das Immobilisieren erfolgt unter Verwendung der Gold-Schwefel-Kopplung, die eine besonders günstige Kopplungschemie aufweist. Ein zu untersuchender Analyt, beispielsweise ein Elektrolyt 107, ist in Wirkkontakt mit den Elektroden 101, 102 gebracht. The sensor 100 has two electrodes 101 , 102 made of gold, which are embedded in an insulator layer 103 made of electrically insulating material. Are applied to the electrodes 101, 102 electrode terminals 104, 105 connected, by means of which an electrical potential to the electrodes 101, 102 can be applied. DNA probe molecules 106 (also referred to as capture molecules) are immobilized on each electrode 101 , 102 . The immobilization takes place using the gold-sulfur coupling, which has a particularly favorable coupling chemistry. An analyte to be examined, for example an electrolyte 107 , is brought into active contact with the electrodes 101 , 102 .

Sind in dem Elektrolyt 107 DNA-Stränge 108 mit einer Basensequenz enthalten, die zu der Sequenz der DNA- Sondenmoleküle 106 komplementär ist, das heißt die zu den Fängermolekülen gemäß dem Schlüssel-Schloss-Prinzip sterisch passen, so hybridisieren diese DNA-Stränge 108 mit den DNA- Sondenmolekülen 106, vgl. Fig. 1B. If the electrolyte 107 contains DNA strands 108 with a base sequence which is complementary to the sequence of the DNA probe molecules 106 , that is to say which sterically match the capture molecules according to the key-lock principle, these DNA strands 108 also hybridize the DNA probe molecules 106 , cf. Figure 1B.

Ein Hybridisieren eines DNA-Sondenmoleküls 106 und eines DNA- Strangs 108 findet nur statt, wenn die Sequenzen des jeweiligen DNA-Sondenmoleküls 106 und des entsprechenden DNA- Strangs 108 zueinander komplementär sind. Ist dies nicht der Fall, so findet keine Hybridisierung statt. Daher ist ein DNA-Sondenmolekül einer vorgegebenen Sequenz jeweils nur in der Lage, einen bestimmten, nämlich den DNA-Strang mit dazu komplementärer Sequenz, zu binden. Hybridization of a DNA probe molecule 106 and a DNA strand 108 only takes place if the sequences of the respective DNA probe molecule 106 and the corresponding DNA strand 108 are complementary to one another. If this is not the case, no hybridization takes place. Therefore, a DNA probe molecule of a given sequence is only able to bind a certain one, namely the DNA strand with a complementary sequence.

Erfolgt eine Hybridisierung, so verändert sich, wie aus Fig. 1B ersichtlich, der Wert der Impedanz zwischen den Elektroden 101 und 102. Die möglicherweise veränderte Impedanz wird mittels Anlegens einer geeigneten elektrischen Spannung an die Elektrodenanschlüsse 104, 105 und mittels Erfassens des daraus resultierenden elektrischen Stroms detektiert. If hybridization takes place, the value of the impedance between the electrodes 101 and 102 changes, as can be seen from FIG. 1B. The possibly changed impedance is detected by applying a suitable electrical voltage to the electrode connections 104 , 105 and by detecting the resulting electrical current.

Im Falle einer Hybridisierung verändert sich die Impedanz zwischen den Elektroden 101, 102. Dies ist darauf zurückzuführen, dass sowohl die DNA-Sondenmoleküle 106 als auch die DNA-Stränge 108, die möglicherweise mit den DNA- Sondenmolekülen 106 hybridisieren, elektrisch nichtleitend sind und somit anschaulich die jeweilige Elektrode 101, 102 teilweise elektrisch abschirmen. In the case of hybridization, the impedance between the electrodes 101 , 102 changes . This is due to the fact that both the DNA probe molecules 106 and the DNA strands 108 , which may hybridize with the DNA probe molecules 106 , are electrically non-conductive and thus vividly partially shield the respective electrodes 101 , 102 .

Zum Verbessern der Messgenauigkeit ist aus [2] bekannt, eine Mehrzahl von Elektrodenpaaren zu verwenden und diese parallel zueinander anzuordnen, wobei diese anschaulich miteinander verzahnt angeordnet sind, wodurch sich eine sogenannte Interdigitalelektrode ergibt. To improve the measuring accuracy is known from [2], a Use a plurality of pairs of electrodes and these in parallel to arrange to each other, these clearly with each other are arranged toothed, whereby a so-called Interdigital electrode results.

Als weiteres elektrisches Detektions-Verfahren ist das sogenannte Redox-Recycling-Verfahren bekannt. Gemäß diesen werden zu erfassende DNA-Halbstränge mit einem derartigen Molekül-Label versehen, mittels dem eine einsetzende Reduktion bzw. Oxidation in Form eines elektrischen Stroms erfassbar ist. Grundlagen über einen solchen Reduktions-/Oxidations-Recycling-Vorgang zum Erfassen makromolekularer Biomoleküle ist beispielsweise aus [1], [3] bekannt. Ein Redox-Recycling-Vorgang wird im Weiteren anhand Fig. 2A bis Fig. 2C näher erläutert. The so-called redox recycling method is known as a further electrical detection method. According to these, DNA half-strands to be detected are provided with such a molecular label by means of which an onset reduction or oxidation can be detected in the form of an electrical current. Fundamentals of such a reduction / oxidation recycling process for recording macromolecular biomolecules are known, for example, from [1], [3]. A redox recycling process is explained 2A to Fig. 2C in more detail below with reference to FIG..

In Fig. 2A ist ein Biosensor 200 mit einer ersten Elektrode 201 und einer zweiten Elektrode 202 gezeigt, die auf einer Isolatorschicht 203 aufgebracht sind. Auf der ersten Elektrode 201 aus Gold ist ein Haltebereich 204 aufgebracht. Der Haltebereich 204 dient zum Immobilisieren von DNA- Sondenmolekülen 205 auf der ersten Elektrode 201. Auf der zweiten Elektrode 202 ist ein solcher Haltebereich nicht vorgesehen. In Fig. 2A, a biosensor 200 is shown with a first electrode 201 and a second electrode 202 which are applied on an insulator layer 203. A holding area 204 is applied to the first gold electrode 201 . The holding area 204 serves to immobilize DNA probe molecules 205 on the first electrode 201 . Such a holding area is not provided on the second electrode 202 .

Sollen mittels des Biosensors 200 DNA-Stränge 207 einer Sequenz, die komplementär ist zu der Sequenz der immobilisierten DNA-Sondenmoleküle 205, erfasst werden, so wird der Sensor 200 mit einer zu untersuchenden Lösung, beispielsweise einem Elektrolyt 206, in Wirkkontakt gebracht, derart, dass in der zu untersuchenden Lösung 206 eventuell enthaltene DNA-Stränge 207 mit einer zu der Sequenz der DNA- Sondenmoleküle 205 komplementären Sequenz hybridisieren können. If 200 strands 207 of a sequence which is complementary to the sequence of the immobilized DNA probe molecules 205 are to be detected by means of the biosensor 200 , the sensor 200 is brought into active contact with a solution to be examined, for example an electrolyte 206 , in such a way that that DNA strands 207 which may be present in the solution 206 to be examined can hybridize with a sequence which is complementary to the sequence of the DNA probe molecules 205 .

In Fig. 2B ist der Fall gezeigt, dass in der zu untersuchenden Lösung 206 die zu erfassenden DNA-Stränge 207 enthalten sind und bereits mit den DNA-Sondenmolekülen 205 hybridisiert sind. Die DNA-Stränge 207 in der zu untersuchenden Lösung sind mit einem Enzym 208 markiert, mit dem es möglich ist, die im weiteren beschriebenen Moleküle in elektrisch geladene Teilmoleküle zu spalten. Üblicherweise ist die Anzahl von DNA-Sondenmolekülen 205 in der zu untersuchenden Lösung 206erheblich größer als die Anzahl zu erfassender DNA-Stränge 207. FIG. 2B shows the case that the DNA strands 207 to be detected are contained in the solution 206 to be examined and are already hybridized with the DNA probe molecules 205 . The DNA strands 207 in the solution to be examined are labeled with an enzyme 208 , with which it is possible to cleave the molecules described below into electrically charged partial molecules. Usually, the number of DNA probe molecules 205 in the solution 206 to be examined is considerably larger than the number of DNA strands 207 to be detected .

Nachdem in der zu untersuchenden Lösung 206 möglicherweise enthaltene DNA-Stränge 207 mit immobilisierten DNA- Sondenmolekülen 205 hybridisiert sind, erfolgt eine Spülung des Biosensors 200, wodurch die nicht hybridisierten DNA- Stränge 205 entfernt werden und der Biosensorchip 200 von der zu untersuchenden Lösung 206 gereinigt wird. Einer zur Spülung verwendeten Spüllösung wird eine elektrisch ungeladene Substanz beigegeben, die Moleküle enthält, die mittels des Enzyms 208 an den hybridisierten DNA-Strängen 207 gespalten werden können, in ein erstes Teilmolekül 210 mit einer negativen elektrischen Ladung und in ein zweites Teilmolekül mit einer positiven elektrischen Ladung. After the DNA strands 207 which may be present in the solution 206 to be examined are hybridized with immobilized DNA probe molecules 205 , the biosensor 200 is rinsed, as a result of which the non-hybridized DNA strands 205 are removed and the biosensor chip 200 is cleaned of the solution 206 to be examined becomes. An electrically uncharged substance, which contains molecules which can be cleaved on the hybridized DNA strands 207 by means of the enzyme 208, is added to a rinsing solution used in rinsing, in a first submolecule 210 with a negative electrical charge and in a second submolecule with a positive electric charge.

Die negativ geladenen ersten Teilmoleküle 210 werden, wie in Fig. 2C gezeigt, zu der positiv geladenen ersten Elektrode 201 gezogen, was mittels eines Pfeils 211 in Fig. 2C angedeutet ist. Die negativ geladenen ersten Teilmoleküle 210 werden an der ersten Elektrode 201, die ein positives elektrisches Potential aufweist, oxidiert, und werden als oxidierte Teilmoleküle 213 an die negativ geladene zweite Elektrode 202 gezogen, wo sie wieder reduziert werden. Die reduzierten Teilmoleküle 214 wiederum wandern zu der positiv geladenen ersten Elektrode 201. Auf diese Weise wird ein elektrischer Kreisstrom generiert, der charakteristisch ist für die Anzahl der jeweils mittels der Enzyme 206 generierten Ladungsträger. As shown in FIG. 2C, the negatively charged first partial molecules 210 are drawn to the positively charged first electrode 201 , which is indicated by an arrow 211 in FIG. 2C. The negatively charged first partial molecules 210 are oxidized on the first electrode 201 , which has a positive electrical potential, and are drawn as oxidized partial molecules 213 to the negatively charged second electrode 202 , where they are reduced again. The reduced partial molecules 214 in turn migrate to the positively charged first electrode 201 . In this way, an electrical circuit current is generated which is characteristic of the number of charge carriers generated in each case by means of the enzymes 206 .

Gemäß einem optischen Verfahren zum Detektieren von Biomolekülen werden diese mit einem Fluoreszenzfarbstoff markiert. Infolge eines Hybridisierungsereignisses zwischen an einer Sensoroberfläche immobilisierten Fängermolekülen und mit Fluoreszenzmarkern versehenen zu erfassenden Partikeln verändert sich eine detektierbare Intensität von elektromagnetischer Strahlung, die von den Fluoreszenzlabeln nach entsprechender Anregung mit elektromagnetischer Primärstrahlung reemittiert werden kann. Die Veränderung der Intensität ist charakteristisch für die Anzahl der erfolgten Hybridisierungsereignisse. According to an optical method for detecting Biomolecules are made with a fluorescent dye marked. As a result of a hybridization event between capture molecules immobilized on a sensor surface and particles to be detected provided with fluorescent markers a detectable intensity changes from electromagnetic radiation emitted by the fluorescent labels after appropriate stimulation with electromagnetic Primary radiation can be re-emitted. The change in Intensity is characteristic of the number of successes Hybridization events.

Allerdings ist die Messunsicherheit bei den vorgestellten Verfahren erheblich. Außerdem sind die vorgestellten Biochipsysteme aufwendig zu kalibrieren. Das Hauptproblem ist jedoch die hohe Messunsicherheit und die geringe Reproduzierbarkeit der Ereignisse. However, the measurement uncertainty in the presented Procedure significantly. In addition, the featured To calibrate biochip systems with great effort. The main problem is however, the high measurement uncertainty and the low Reproducibility of events.

Der Erfindung liegt das Problem zugrunde, eine Sensor-Einheit bereitzustellen, die gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Sensoren eine erhöhte Nachweisempfindlichkeit und eine verbesserte Fehlerrobustheit aufweisen. The invention is based on the problem of a sensor unit Provide that over the prior art known sensors increased detection sensitivity and have improved robustness against errors.

Das Problem wird durch eine Sensor-Einheit, durch eine Sensor-Anordnung und durch ein Verfahren zum Betreiben einer Sensor-Einheit mit den Merkmalen gemäß den unabhängigen Patenansprüchen gelöst. The problem is solved by a sensor unit, by a Sensor arrangement and by a method for operating a Sensor unit with the features according to the independent Patent claims resolved.

Die erfindungsgemäße Sensor-Einheit hat ein Substrat, auf dem Fängermoleküle immobilisierbar sind. Ferner weist die Sensor- Einheit eine elektrische Erfassungseinheit auf und/oder in dem Substrat auf, die derart eingerichtet ist, dass damit ein in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis zwischen in einem Analyt möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und Fängermolekülen veränderter elektrischer Parameter in Form eines ersten Signals erfassbar ist. Darüber hinaus hat die Sensor-Einheit eine optische Erfassungseinheit auf und/oder in dem Substrat, die derart eingerichtet ist, dass eine in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis zwischen in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und Fängermolekülen veränderte auf die optische Erfassungseinheit einfallende elektromagnetische Strahlungsintensität in Form eines zweiten Signals erfassbar ist. Die Sensor-Einheit hat ferner eine mit der elektrischen und optischen Erfassungseinheit gekoppelte Auswerteeinheit, die derart eingerichtet ist, dass damit das erste und das zweite Signal gemeinsam auswertbar sind. The sensor unit according to the invention has a substrate on which Capture molecules are immobilizable. Furthermore, the sensor Unit an electrical detection unit on and / or in on the substrate, which is set up so that a in connection with a hybridization event between in possibly contained in an analyte Particles and capture molecules of modified electrical Parameters can be detected in the form of a first signal. About that In addition, the sensor unit has an optical detection unit on and / or in the substrate, which is set up in such a way that one related to a hybridization event between possibly contained in an analyte capturing particles and capture molecules changed to that optical detection unit incident electromagnetic Radiation intensity can be detected in the form of a second signal is. The sensor unit also has one with the electrical one and optical detection unit coupled evaluation unit, which is set up so that the first and the second signal can be evaluated together.

Ferner ist erfindungsgemäß eine Sensor-Anordnung mit einer Mehrzahl von Sensor-Einheiten mit den oben genannten Merkmalen geschaffen. Furthermore, according to the invention, a sensor arrangement with a Plurality of sensor units with the above Characteristics created.

Darüber hinaus ist ein Verfahren zum Betreiben einer Sensor- Einheit mit den oben genannten Merkmalen bereitgestellt, wobei gemäß dem Verfahren ein Analyt in die Sensor-Einheit eingebracht wird, so dass in dem Analyt möglicherweise enthaltene zu erfassende Partikel mit den Fängermolekülen hybridisieren können. Ferner wird ein in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis veränderter elektrischer Parameter in Form eines ersten elektrischen Signals mittels der elektrischen Erfassungseinheit erfasst. Eine in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis veränderte auf die optische Erfassungseinheit einfallende elektromagnetische Strahlungsintensität wird in Form eines zweiten Signals mittels der optischen Erfassungseinheit erfasst. Dann werden das erste und das zweite Signal mittels der Auswerteeinheit gemeinsam ausgewertet. In addition, a method for operating a sensor Provided unit with the above characteristics, according to the method, an analyte in the sensor unit is introduced so that possibly in the analyte contained particles to be detected with the catcher molecules can hybridize. Furthermore, one related to a hybridization event of changed electrical Parameters in the form of a first electrical signal of the electrical detection unit. One in Relation to a hybridization event changed the optical detection unit is incident electromagnetic Radiation intensity is in the form of a second signal detected by means of the optical detection unit. Then be the first and the second signal by means of the evaluation unit evaluated together.

Eine Grundidee der Erfindung besteht anschaulich darin, ein elektrisches und ein optisches Messverfahren miteinander derart zu kombinieren, dass mittels Erfassens eines Sensorereignisses unter Verwendung zweier komplementärer Detektions-Verfahren die Messgenauigkeit erhöht und die Fehlerrobustheit des Sensors verbessert ist. Mit anderen Worten wird ein Sensorereignis in Form zweier, jeweils mit unvermeidbaren statistischen und/oder systematischen Fehlern behafteter Signale (optisch und elektrisch) detektiert. Dadurch ist eine gegenseitige Kontrollmöglichkeit geschaffen, wodurch der Grad der Verlässlichkeit der Messung verbessert ist. Durch eine Mittelung der Signale wird der Messfehler verringert. Die Abweichung der Messergebnisse voneinander ist ein Maß für die Güte der Messung. A basic idea of the invention is clearly a electrical and an optical measuring method with each other to combine in such a way that by detecting a Sensor event using two complementary Detection method increases the measurement accuracy and the Robustness of the sensor is improved. With others Words become a sensor event in the form of two, each with unavoidable statistical and / or systematic errors signals (optical and electrical) are detected. This creates a mutual control possibility which improves the degree of reliability of the measurement is. The measurement error is determined by averaging the signals reduced. The difference between the measurement results is a measure of the quality of the measurement.

Daher ist eine Sensor-Einheit zum Detektieren von makromolekularen Biopolymeren mit einer On-Chip-Detektion geschaffen, bei der ein elektrisches und ein optisches Messverfahren im Rahmen der Auswertung miteinander kombiniert werden, um eine verbesserte Genauigkeit zu erreichen. Vorzugsweise werden auf einem Chip eine optische und eine elektrische Erfassungseinheit ausgebildet und mit einer Auswerteeinheit gekoppelt derart, dass sowohl ein optisches Messsignal infolge eines Hybridisierungsereignisses zu erfassender makromolekularer Biopolymere als auch ein elektrisches Messsignal aufgenommen werden können, die unter Verwendung der Auswerteeinheit ausgewertet werden. Als elektrisches Messverfahren kann zum Beispiel das oben beschriebenen Impedanzverfahren oder das oben beschriebene Redox-Recycling-Verfahren verwendet werden. Als optische Messgröße dient beispielsweise eine erhöhte Absorption elektromagnetischer Strahlung infolge eines Hybridisierungsereignisses zu erfassender makromolekularer Biopolymere. Auch kann eine Emission elektromagnetischer Strahlung durch mit zu erfassenden Biopolymeren gekoppelten Farbstoffen (unter Verwendung der Phänomene der Fluoreszenz bzw. der Chemolumineszenz) zum optischen Detektieren verwendet werden. Therefore, a sensor unit for detecting Macromolecular biopolymers with on-chip detection created with an electrical and an optical Measurement procedure combined with each other in the evaluation to achieve improved accuracy. An optical and a electrical detection unit designed and with a Evaluation unit coupled in such a way that both an optical Measurement signal due to a hybridization event sensing macromolecular biopolymers as well electrical measurement signal can be recorded under Be evaluated using the evaluation unit. As The electrical measuring method can, for example, do the above described impedance method or that described above Redox recycling processes are used. As an optical Measured variable serves, for example, increased absorption electromagnetic radiation due to a Hybridization event to be detected macromolecular Biopolymers. Emission can also be electromagnetic Radiation from coupled with biopolymers to be detected Dyes (using the phenomena of fluorescence or chemiluminescence) for optical detection be used.

Mittels Kombinierens eines elektrischen und eines optischen Messverfahrens wird die Messgenauigkeit bei der Detektion von makromolekularen Biomolekülen verbessert und die Fehlerempfindlichkeit herabgesetzt. By combining an electrical and an optical Measuring method is the measuring accuracy in the detection of macromolecular biomolecules improved and the Error sensitivity reduced.

Bevorzugte Weiterbildungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen. Preferred developments of the invention result from the dependent claims.

Bei der Sensor-Einheit der Erfindung kann die Auswerteeinheit derart eingerichtet sein, dass sie, wenn ein Vergleich zwischen dem ersten und der zweiten Signal eine Ergebnis innerhalb eines vorgebbaren Toleranzbereichs liefert, an einem Ausgang einen Messwert bereitstellt. Wenn ein Vergleich zwischen dem ersten und dem zweiten Signal ein Ergebnis außerhalb des vorgebbaren Toleranzbereichs liefert, wird an einem Ausgang ein Fehlersignal bereitgestellt. In the sensor unit of the invention, the evaluation unit can be set up so that when a comparison a result between the first and the second signal delivers within a predeterminable tolerance range provides a measured value to an output. If a comparison a result between the first and the second signal supplies outside the predefinable tolerance range, will an error signal is provided to an output.

Die Auswerteeinheit kann eine Integratoreinheit zum zeitlichen Integrieren des ersten und/oder zweiten Signals aufweisen. Mittels Summierens von Sensorereignissen über ein vorgebbares Zeitintervall hinweg können hinsichtlich Amplitude bzw. Anzahl der Hybridisierungsereignisse selbst sehr kleine Messsignale erfasst werden (z. B. bei einem Analyten, der zu erfassende Partikel in einer sehr geringen Konzentration aufweist). Dadurch ist die Messgenauigkeit erhöht. The evaluation unit can be an integrator unit for integrating the first and / or second signal over time exhibit. By summing sensor events over one predeterminable time interval can with regard Amplitude or number of hybridization events themselves very small measurement signals are recorded (e.g. with a Analyte, the particle to be detected in a very low Concentration). This is the measurement accuracy elevated.

Die Sensor-Einheit kann ferner auf dem Substrat immobilisierte Fängermoleküle aufweisen, die derart eingerichtet sind, dass in einem Analyt möglicherweise enthaltene zu erfassende Partikel mit den Fängermolekülen hybridisieren können. The sensor unit can also be on the substrate have immobilized capture molecules that such are set up that may be in an analyte contained particles to be detected with the catcher molecules can hybridize.

Die Fängermoleküle können auf einer Halteschicht immobilisiert sein, die auf dem Substrat ausgebildet sein kann. Mittels Auswählens des Materials der Halteschicht kann eine besonders vorteilhafte Kopplungschemie zwischen Fängermolekülen und der Halteschicht erzielt werden. The catcher molecules can be on a holding layer be immobilized, which are formed on the substrate can. The holding layer can be selected by selecting the material a particularly advantageous coupling chemistry between Capture molecules and the holding layer can be achieved.

Die Halteschicht weist vorzugsweise Siliziumdioxid und/oder Gold auf. The holding layer preferably has silicon dioxide and / or Gold on.

Die Fängermoleküle können Oligonukleotide, DNA-Halbstränge, Peptide, Proteine oder niedermolekulare Verbindungen sein. The capture molecules can be oligonucleotides, DNA half strands, Peptides, proteins or low molecular weight compounds.

Insbesondere können die Fängermoleküle zum Hybridisieren mit makromolekularen Biomolekülen eingerichtet sein. In diesem Fall ist die Sensor-Einheit anschaulich als Biosensor ausgestaltet. In particular, the capture molecules can be used for hybridization macromolecular biomolecules. In this In this case, the sensor unit is descriptive as a biosensor designed.

Das Substrat kann Silizium aufweisen, wodurch die Vorzüge der Siliziummikroelektronik ausgenutzt werden können. The substrate can have silicon, which gives the advantages of Silicon microelectronics can be exploited.

Darüber hinaus kann die optische Erfassungseinheit eine Photodiode, eine Anordnung von Photodioden, eine CMOS-Kamera ("complementary metal-oxide-semiconductor") oder eine CCD- Kamera ("charge coupled device") sein. In addition, the optical detection unit can Photodiode, an arrangement of photodiodes, a CMOS camera ("complementary metal-oxide-semiconductor") or a CCD Camera ("charge coupled device").

Insbesondere kann die optische Erfassungseinheit unterhalb der Halteschicht ausgebildet sein. In particular, the optical detection unit can be below the holding layer can be formed.

Das erste Signal kann für den Wert eines ohmschen Widerstands, einer elektrischen Spannung, eines elektrischen Stroms oder einer Kapazität charakteristisch sein. Das zweite Signal kann für eine elektrische Spannung oder einen elektrischen Strom charakteristisch sein. The first signal can be ohmic for the value Resistance, an electrical voltage, an electrical Electricity or capacity may be characteristic. The second Signal can be for an electrical voltage or a electrical current be characteristic.

Die elektrische Erfassungseinheit kann ein oder zwei Elektroden aufweisen, die in einem Oberflächenbereich des Substrats ausgebildet ist oder sind. The electrical detection unit can be one or two Have electrodes in a surface area of the Substrate is or are formed.

Darüber hinaus kann die Sensor-Einheit eine Fängermolekül- Entfern-Einrichtung aufweisen, die derart eingerichtet ist, dass damit spezifisch solche Fängermoleküle von der Sensor- Einheit entfernbar sind, die von einer Hybridisierung mit von in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln frei sind. Die Fängermolekül-Entfern-Einrichtung ist vorzugsweise derart eingerichtet, dass damit eine Spüllösung in Wirkkontakt mit der Sensor-Einheit gebracht werden kann, wodurch aufgrund der Funktionalität der Spüllösung nur einsträngige, nicht aber doppelsträngige DNA von der Sensor-Einheit entfernt wird. In addition, the sensor unit can Have removal device which is set up in such a way that specifically such capture molecules from the sensor Unit are removable, which from a hybridization with of to be detected in an analyte Particles are free. The catcher molecule removal device is preferably set up such that a Rinsing solution brought into active contact with the sensor unit can be, due to the functionality of the Rinsing solution only single-stranded, but not double-stranded DNA is removed from the sensor unit.

Die Fängermoleküle können ein Fluoreszenzlabel aufweisen, das derart eingerichtet ist, dass bei Einstrahlen elektromagnetischer Primärstrahlung auf das Fluoreszenzlabel elektromagnetische Fluoreszenzstrahlung von dem Fluoreszenzlabel emittiert wird, die von der optischen Erfassungseinheit erfassbar ist. The capture molecules can have a fluorescence label that is set up so that when irradiation electromagnetic primary radiation on the fluorescence label electromagnetic fluorescent radiation from that Fluorescence label is emitted by the optical Detection unit is detectable.

Ferner können die Fängermoleküle derart eingerichtet sein, dass bei Einstrahlen elektromagnetischer Strahlung auf das Fängermolekül das Fängermolekül die elektromagnetische Strahlung zumindest teilweise absorbiert, so dass eine verminderte auf die optische Erfassungseinheit einfallende Strahlungsintensität erfassbar ist. Furthermore, the capture molecules can be set up in such a way that that when electromagnetic radiation is radiated onto the Catcher molecule the catcher molecule the electromagnetic Radiation at least partially absorbed, so that a reduced incident on the optical detection unit Radiation intensity is detectable.

Darüber hinaus können die Fängermoleküle ein Chemolumineszenzlabel aufweisen, das derart eingerichtet ist, dass infolge Einwirkens eines Lumineszenzstoffs auf das Chemolumineszenzlabel elektromagnetische Chemolumineszenzstrahlung emittiert wird, die von der optischen Erfassungseinheit erfassbar ist. In addition, the capture molecules can Have chemiluminescent label that is set up in such a way that due to the action of a luminescent substance on the Chemiluminescent electromagnetic label Chemiluminescence radiation is emitted by the optical detection unit is detectable.

Die Fängermoleküle können ein Redoxlabel aufweisen, das derart eingerichtet ist, dass bei Einwirken eines Redoxstoffs auf das Redoxlabel elektrische Ladungsträger generiert werden, die von der elektrischen Erfassungseinheit erfassbar sind. The capture molecules can have a redox label that is set up such that when exposed to a redox substance generated electrical charge carriers on the redox label be detectable by the electrical detection unit are.

Im Weiteren wird die erfindungsgemäße Sensor-Anordnung, die erfindungsgemäße Sensor-Einheiten aufweist, näher beschrieben. Ausgestaltungen der Sensor-Einheit gelten auch für die Sensor-Einheiten aufweisende Sensor-Anordnung. Furthermore, the sensor arrangement according to the invention, the has sensor units according to the invention described. Refinements of the sensor unit also apply for the sensor arrangement comprising the sensor units.

Unterschiedliche Sensor-Einheiten der erfindungsgemäßen Sensor-Anordnung können unterschiedliche Fängermoleküle aufweisen. Dadurch ist eine hochgradig parallele Analyse ermöglicht, so dass simultan eine Vielzahl unterschiedlicher Komponenten eines Analyten mittels der erfindungsgemäßen Sensor-Anordnung quantitativ erfasst werden können. Different sensor units of the invention Sensor arrangement can use different capture molecules exhibit. This makes a highly parallel analysis enables so that a multitude of different Components of an analyte using the inventive Sensor arrangement can be detected quantitatively.

Die Sensor-Anordnung kann als in einem Halbleiter-Chip integrierte Sensor-Anordnung eingerichtet sein. Mit anderen Worten können die Komponenten der Sensor-Anordnung in einem Halbleiter-Chip oder Wafer (z. B. aus Silizium) als integrierte Bauelemente realisiert sein. The sensor arrangement can be as in a semiconductor chip integrated sensor arrangement. With others Words can be the components of the sensor arrangement in one Semiconductor chip or wafer (e.g. made of silicon) as integrated components can be realized.

Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Figuren dargestellt und werden im Weiteren näher erläutert. Embodiments of the invention are in the figures are shown and explained in more detail below.

Es zeigen: Show it:

Fig. 1A, 1B Querschnittsansichten eines Sensors gemäß dem Stand der Technik in unterschiedlichen Betriebszuständen, Fig. 1A, 1B are cross-sectional views of a sensor according to the prior art, in different operating states,

Fig. 2A bis 2C einen auf dem Prinzip des Redox-Recyclings basierenden Biosensor gemäß dem Stand der Technik in unterschiedlichen Betriebszuständen, Figs. 2A to 2C is a based on the principle of the redox recycling biosensor according to the prior art, in different operating states,

Fig. 3A bis 3E Querschnittsansichten einer Sensor- Anordnung gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung in unterschiedlichen Betriebszuständen, Figs. 3A to 3E are cross sectional views of a sensor arrangement according to a first embodiment of the invention in different operating states,

Fig. 4A bis 4E Querschnittsansichten einer Sensor-Anordnung gemäß einem zweiten Ausführungsbeispiel der Erfindung in unterschiedlichen Betriebszuständen. FIGS. 4A to 4E are cross sectional views of a sensor arrangement according to a second embodiment of the invention in different operating states.

Im Weiteren wird bezugnehmend auf Fig. 3A bis Fig. 3E eine Sensor-Anordnung 300 gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung beschrieben. Furthermore, 3A, referring to FIG. To FIG. 3E 300 describes a sensor arrangement according to a first embodiment of the invention.

Die in Fig. 3A gezeigte Sensor-Anordnung 300 weist eine erste Sensor-Einheit 301 und eine zweite Sensor Einheit 302 auf. Die Sensor-Anordnung 300 hat ein Silizium-Substrat 303. Auf einem ersten Oberflächenbereich des Silizium-Substrats 303 ist eine erste Gold-Halteschicht 304 aufgebracht, und auf einem zweiten Oberflächenbereich des Silizium-Substrats 303 ist eine zweite Gold-Halteschicht 305 aufgebracht. Auf der ersten Gold-Halteschicht 304 ist ein erster DNA-Halbstrang 306 eines ersten Typs von DNA-Halbsträngen (d. h. erste Basensequenz) immobilisiert, und auf der zweiten Gold- Halteschicht 305 ist ein zweiter DNA-Halbstrang 307 eines zweiten Typs von DNA-Halbsträngen (d. h. zweite Basensequenz) immobilisiert. Ferner weist die erste Sensor-Einheit 301 ein erstes Elektrodenpaar aus Elektroden 308a, 308b als erste elektrische Erfassungseinheit auf. Das erste Elektrodenpaar 308a, 308b ist derart eingerichtet, dass damit ein elektrischer Parameter, der durch ein Hybridisierungsereignis zwischen in einem Analyten 309 möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und einem ersten DNA-Halbstrang 306 charakteristisch verändert wird, in Form eines ersten Signals erfassbar ist. Darüber hinaus weist die erste Sensor-Einheit 301 eine erste Photodiode 310 als erste optische Erfassungseinheit in dem Silizium-Substrat 303 auf, die derart eingerichtet ist, dass eine im Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis zwischen in dem Analyten 309 möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und dem ersten DNA-Halbstrang 306 veränderte auf die erste Photodiode 310 einfallende elektromagnetische Strahlungsintensität in Form eines zweiten Signals erfassbar ist. The sensor arrangement 300 shown in FIG. 3A has a first sensor unit 301 and a second sensor unit 302 . The sensor arrangement 300 has a silicon substrate 303 . On a first surface region of the silicon substrate 303, a first gold layer is applied retainer 304, and on a second surface region of the silicon substrate 303, a second gold-retaining layer is applied 305th A first DNA half-strand 306 of a first type of DNA half-strands (ie first base sequence) is immobilized on the first gold holding layer 304 , and on the second gold holding layer 305 is a second DNA half-strand 307 of a second type of DNA half-strands (ie second base sequence) immobilized. Furthermore, the first sensor unit 301 has a first pair of electrodes made of electrodes 308 a, 308 b as the first electrical detection unit. The first pair of electrodes 308 a, 308 b is set up in such a way that an electrical parameter that is characteristically changed by a hybridization event between particles to be detected that may be contained in an analyte 309 and a first DNA half-strand 306 can be detected in the form of a first signal , In addition, the first sensor unit 301 has a first photodiode 310 as a first optical detection unit in the silicon substrate 303 , which is set up in such a way that a connection to be detected in connection with a hybridization event between the particles possibly contained in the analyte 309 and the first DNA half-strand 306 changes the electromagnetic radiation intensity incident on the first photodiode 310 in the form of a second signal.

Ferner weist die zweite Sensor-Einheit 302 als zweite elektrische Erfassungseinheit ein zweites Elektrodenpaar aus einer dritten Elektrode 311a und einer vierten Elektrode 311b auf, die derart eingerichtet ist, dass damit ein in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis zwischen in dem Analyten 309 möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und dem zweiten DNA-Halbstrang 307 veränderter elektrischer Parameter in Form eines dritten Signals erfassbar ist. Darüber hinaus hat die zweite Sensor-Einheit 302 eine zweite Photodiode 312 als zweite optische Erfassungseinheit, die derart eingerichtet ist, dass eine in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis zwischen in dem Analyten 309 möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und dem zweiten DNA-Halbstrang 307 veränderte auf die zweite Photodiode 312 einfallende elektromagnetische Strahlungsintensität in Form eines vierten Signals erfassbar ist. Ferner hat die Sensor-Anordnung 300 ein mit dem Photodioden 310, 312 sowie den Elektroden 308a, 308b, 311a, 311b gekoppelte Auswerteeinheit 313, die derart eingerichtet ist, dass damit das erste und das zweite Signal bzw. das dritte und vierte Signal jeweils gemeinsam auswertbar sind. Mittels der Auswerteeinheit 313 ist der Wert eines elektrischen Photostroms der ersten Photodiode 310 infolge des Einfallens elektromagnetischer Strahlung auf die erste Photodiode 310 auswertbar. Ferner ist mittels der Auswerteeinheit 313 der Wert eines zwischen der ersten Elektrode 308a und der zweiten Elektrode 308b fließenden elektrischen Stroms und der Wert eines elektrischen Photostroms der zweiten Photodiode 312 infolge des Einfallens elektromagnetischer Strahlung auf die zweite Photodiode 312 auswertbar. Darüber hinaus ist mittels der Auswerteeinheit 313 der Wert eines zwischen der dritten Elektrode 311a und der vierten Elektrode 311b fließenden elektrischen Stroms auswertbar. Furthermore, the second sensor unit 302, as a second electrical detection unit, has a second pair of electrodes comprising a third electrode 311 a and a fourth electrode 311 b, which is set up in such a way that a possibly associated in connection with a hybridization event in the analyte 309 detecting particles and the second DNA half-strand 307 changed electrical parameters in the form of a third signal. In addition, the second sensor unit 302 has a second photodiode 312 as a second optical detection unit, which is set up in such a way that a connection between a particle to be detected that may be contained in the analyte 309 and the second DNA half-strand 307 changes in connection with a hybridization event second photodiode 312 incident electromagnetic radiation intensity can be detected in the form of a fourth signal. Furthermore, the sensor arrangement 300 has an evaluation unit 313 coupled to the photodiodes 310 , 312 and the electrodes 308 a, 308 b, 311 a, 311 b, which is set up in such a way that the first and the second signal or the third and fourth signal can be evaluated together. The value of an electrical photocurrent of the first photodiode 310 as a result of the incident electromagnetic radiation on the first photodiode 310 can be evaluated by means of the evaluation unit 313 . Furthermore, the value of an electrical current flowing between the first electrode 308 a and the second electrode 308 b and the value of an electrical photocurrent of the second photodiode 312 can be evaluated by means of the evaluation unit 313 due to the incidence of electromagnetic radiation on the second photodiode 312 . In addition, the value of an electric current flowing between the third electrode 311 a and the fourth electrode 311 b can be evaluated by means of the evaluation unit 313 .

Der erste DNA-Halbstrang 306 und der zweite DNA-Halbstrang 307 weisen jeweils ein Chemolumineszenzlabel 314 auf, das derart eingerichtet ist, dass unter Einwirkung eines Lumineszenzstoffs auf das Chemolumineszenzlabel 314 elektromagnetische Chemolumineszenzstrahlung emittiert wird, die von der ersten Photodiode 310 bzw. zweiten Photodiode 312 erfassbar ist. Ferner weisen die DNA-Halbstränge 306, 307 jeweils ein Redoxlabel 315 auf, das derart eingerichtet ist, dass bei Einwirken eines Redoxstoffs auf das Redoxlabel 315 elektrische Ladungsträger generiert werden, die in Form eines zwischen der ersten und zweiten Elektrode 308a, 398b bzw. zwischen der dritten und vierten Elektrode 311a, 311b fließenden elektrischen Stroms erfassbar sind. Die Gold- Halteschicht ist so beschaffen, dass sie einerseits für solche elektromagnetische Strahlung weitgehend durchlässig ist, die von dem Chemolumineszenzlabel 314 (Farbstoff) emittiert wird, und die andererseits eine geeignete Kopplungschemie für die DNA-Halbstränge 306, 307 aufweist. Die Kopplung zwischen den DNA-Halbsträngen 306, 307 einerseits und der jeweiligen Halte-Schicht 304 bzw. 305 andererseits erfolgt jeweils über eine Gold-Schwefel- Kopplung, wobei ein schwefelhaltiger Endabschnitt der DNA- Halbstränge 306, 307 einer Thiol-Gruppe (SH-Gruppe) mit Gold- Material der Halte-Schichten 304 bzw. 305 gebunden ist. Unterhalb der Halte-Schichten 304 bzw. 305 befindet sich die erste Photodiode 310 bzw. die zweite Photodiode 312. Die Elektroden 308a, 308b, 311a, 311b sind elektrisch leitfähig und aus einem solchen Material, dass die Fängermoleküle 306, 307 darauf nicht oder nur in sehr geringem Ausmaß immobilisiert werden können. Die DNA-Halbstränge 306, 307 sind jeweils mit einem geeigneten Marker für das Redox- Recycling-Verfahren (Redoxlabel 315) und für das Chemolumineszenz-Verfahren (Chemolumineszenzlabel 314) versehen. The first DNA half-strand 306 and the second DNA half-strand 307 each have a chemiluminescent label 314 , which is set up in such a way that, under the action of a luminescent substance on the chemiluminescent label 314, electromagnetic chemiluminescent radiation is emitted by the first photodiode 310 and second photodiode 312, respectively is detectable. Furthermore, the DNA half strands 306 , 307 each have a redox label 315 , which is set up in such a way that when a redox substance acts on the redox label 315, electrical charge carriers are generated which are in the form of a between the first and second electrodes 308 a, 398 b and electrical current flowing between the third and fourth electrodes 311 a, 311 b can be detected. The gold holding layer is designed in such a way that on the one hand it is largely transparent to electromagnetic radiation which is emitted by the chemiluminescent label 314 (dye) and on the other hand has a suitable coupling chemistry for the DNA half strands 306 , 307 . The coupling between the DNA half-strands 306 , 307 on the one hand and the respective holding layer 304 or 305 on the other hand takes place via a gold-sulfur coupling, with a sulfur-containing end section of the DNA half-strands 306 , 307 of a thiol group (SH- Group) is bound with gold material of the holding layers 304 or 305 . The first photodiode 310 and the second photodiode 312 are located below the holding layers 304 and 305 , respectively. The electrodes 308 a, 308 b, 311 a, 311 b are electrically conductive and made of such a material that the capture molecules 306 , 307 cannot be immobilized on them or only to a very small extent. The DNA half strands 306 , 307 are each provided with a suitable marker for the redox recycling process (redox label 315 ) and for the chemiluminescence process (chemiluminescence label 314 ).

Im Weiteren wird bezugnehmend auf Fig. 3A bis Fig. 3E die Funktionalität der Sensor-Anordnung 300 beschrieben. Furthermore, 3A, referring to Fig. Described the functionality of the sensor assembly 300 to Fig. 3E.

In Fig. 3B ist gezeigt, dass nachdem in die Sensor-Anordnung 300 ein Analyt 309 eingefüllt ist, der solche zu erfassenden Partikel aufweist, die zu dem ersten DNA-Halbstrang 306 komplementär sind, ein Hybridisierungsereignis zwischen einem zu erfassenden DNA-Halbstrang 316 und dem ersten DNA- Halbstrang 306 erfolgt ist. Dadurch ist aus dem ersten DNA- Halbstrang 306 und dem zu erfassenden DNA-Halbstrang 316 ein DNA-Doppelstrang generiert. Da der zweite DNA-Halbstrang 307 eine Basensequenz aufweist, die zu der Basensequenz des zu erfassenden DNA-Halbstrangs 316 nicht komplementär ist, erfolgt an dem zweiten DNA-Halbstrang 307 kein Hybridisierungsereignis. In Fig. 3B, it is shown that after an analyte is introduced 309 into the sensor assembly 300 having such particles to be detected, the first to the DNA single strand 306 are complementary to a hybridization event between a detected DNA single strand 316 and the first DNA half-strand 306 . As a result, a DNA double strand is generated from the first DNA half strand 306 and the DNA half strand 316 to be detected. Since the second DNA half-strand 307 has a base sequence that is not complementary to the base sequence of the DNA half-strand 316 to be detected, no hybridization event occurs on the second DNA half-strand 307 .

Der in Fig. 3C gezeigte Betriebszustand der Sensor-Anordnung 300 wird erhalten, indem eine weitere Lösung mit DNA-Nuklease der Sensor-Anordnung 300 hinzugegeben wird. DNA-Nuklease weist eine solche Funktionalität auf, dass nur einsträngige DNA von den DNA-Nukleasen entfernt wird, nicht hingegen doppelsträngige. Dadurch wird, wie in Fig. 3C gezeigt, der zweite DNA-Halbstrang 307 von der zweiten Gold-Halteschicht 305 entfernt, wohingegen der DNA-Doppelstrang aus erstem DNA- Halbstrang 306 und zu dem erfassenden DNA-Halbstrang 316 auf der ersten Gold-Halteschicht 304 verbleibt. Mit anderen Worten werden die einzelsträngigen DNA-Moleküle samt Chemolumineszenzlabel 314 und Redoxlabel 315 von der Sensor- Anordnung entfernt, es bleiben nur die Doppelstrangstücke zurück. The operating state of the sensor arrangement 300 shown in FIG. 3C is obtained by adding a further solution with DNA nuclease to the sensor arrangement 300 . DNA nuclease has such a functionality that only single-stranded DNA is removed from the DNA nucleases, but not double-stranded. As a result, as shown in FIG. 3C, the second DNA half-strand 307 is removed from the second gold holding layer 305 , whereas the DNA double strand from the first DNA half-strand 306 and to the detecting DNA half-strand 316 on the first gold holding layer 304 remains. In other words, the single-stranded DNA molecules together with the chemiluminescent label 314 and redox label 315 are removed from the sensor arrangement; only the double-stranded pieces remain.

In Fig. 3D ist ein Betriebszustand der Sensor-Anordnung 300 gezeigt, nachdem der Sensor-Anordnung 300 in dem Betriebszustand aus Fig. 3C ein Lumineszenzstoff zugegeben ist. Dieser wechselwirkt mit dem Chemolumineszenzlabel 314 des ersten DNA-Halbstrangs 306 derart, dass dort eine elektromagnetische Lumineszenzstrahlung 317 generiert wird. Ein Teil der Lumineszenzstrahlung 317 trifft auf die erste Photodiode 310 und erzeugt einen Photostrom, der unter Verwendung der Auswerteeinheit 313 ortsaufgelöst gemessen wird. Als Messgröße dient das elektrische Signal der ersten Photodiode 310, alternativ kann auch eine Photospannung erfasst werden. Der Photostrom der ersten Photodiode 310 ist das erste Signal, das der Auswerteeinheit 313 bereitgestellt wird. FIG. 3D shows an operating state of the sensor arrangement 300 after a luminescent substance has been added to the sensor arrangement 300 in the operating state from FIG. 3C. This interacts with the chemiluminescence label 314 of the first DNA half-strand 306 in such a way that an electromagnetic luminescence radiation 317 is generated there. Part of the luminescent radiation 317 strikes the first photodiode 310 and generates a photocurrent which is measured using the evaluation unit 313 in a spatially resolved manner. The electrical signal of the first photodiode 310 serves as the measurement variable, alternatively a photo voltage can also be recorded. The photocurrent of the first photodiode 310 is the first signal that is provided to the evaluation unit 313 .

In Fig. 3E ist ein weiterer Betriebszustand der Sensor- Anordnung 300 gezeigt, nachdem in die Sensor-Anordnung 300 ein solcher Enzymkomplex eingefüllt ist, mittels dem ein Redox-Recycling-Prozess (vgl. obige Beschreibung) ausgelöst wird. Der Enzymkomplex wechselwirkt mit dem Redoxlabel 315 derart, dass dadurch elektrische Ladungsträger, nämlich ein positiver Ladungsträger 318a mit einer positiven elektrischen Ladung und ein negativer elektrischer Ladungsträgerteil 318b mit einer negativen elektrischen Ladung generiert wird. Infolge einer zueinander komplementären Vorspannung der ersten Elektrode 308a und der zweiten Elektrode 308b werden die Ladungsträger 318a, 318b infolge einer elektrischen Kraft zu der jeweils entgegengesetzt geladenen Elektrode 308a bzw. 308b gezogen. Die Strom-Spannungs-Charakteristik wird über die Elektroden 308a, 308b erfasst, und wird der Auswerteeinheit 313 als zweites Signal bereitgestellt. FIG. 3E shows a further operating state of the sensor arrangement 300 after such an enzyme complex is filled into the sensor arrangement 300 , by means of which a redox recycling process (see description above) is triggered. The enzyme complex interacts with the redox label 315 in such a way that it generates electrical charge carriers, namely a positive charge carrier 318 a with a positive electrical charge and a negative electrical charge carrier part 318 b with a negative electrical charge. As a result of a mutually complementary bias of the first electrode 308 a and the second electrode 308 b, the charge carriers 318 a, 318 b are drawn to the respectively oppositely charged electrode 308 a and 308 b as a result of an electrical force. The current-voltage characteristic is recorded via the electrodes 308 a, 308 b, and is made available to the evaluation unit 313 as a second signal.

Mit anderen Worten ist gemäß dem beschriebenen Ausführungsbeispiel das Hybridisierungsereignis zwischen dem ersten DNA-Halbstrang 306 und dem zu erfassenden DNA- Halbstrang 316 zunächst optisch erfasst und anschließend elektrisch erfasst. Alternativ kann auch zuerst das elektrische Erfassen (Redox-Recycling-Messung) erfolgen und danach das optische Erfassen (Messung der Chemolumineszenzstrahlung). In other words, according to the exemplary embodiment described, the hybridization event between the first DNA half-strand 306 and the DNA half-strand 316 to be detected is first optically detected and then electrically detected. Alternatively, electrical detection (redox recycling measurement) can be carried out first and then optical detection (measurement of chemiluminescent radiation).

Die Auswerteeinheit 313 wertet das erste und das zweite Signal gemeinsam aus und gibt bei ausreichender Übereinstimmung einen Messwert aus. Falls eine ausreichend gute Übereinstimmung nicht erzielt werden kann, wird ein Fehlersignal bereitgestellt. Ein Wert für eine gerade noch akzeptable Abweichung zwischen den beiden Messergebnissen ist beispielsweise mittels Einstellens eines Toleranzbereiches vorgebbar. Gegebenenfalls kann die Messung wiederholt werden. The evaluation unit 313 evaluates the first and the second signal together and outputs a measured value if there is sufficient agreement. If a sufficiently good match cannot be achieved, an error signal is provided. A value for a barely acceptable deviation between the two measurement results can be specified, for example, by setting a tolerance range. If necessary, the measurement can be repeated.

Gemäß dem beschriebenen Ausführungsbeispiel wird das erste und das zweite Signal jeweils über mehrere Minuten hinweg integriert. Dies erfolgt unter Verwendung einer On-Chip vorgesehenen Integratorstufe der Auswerteeinheit 313. According to the exemplary embodiment described, the first and the second signal are integrated over several minutes. This is done using an integrator stage of the evaluation unit 313 provided on-chip.

Als Chemolumineszenzmarker 314 wird Horseradish Peroxidase (HRP) verwendet. Als Lumineszenzstoff wird Luminol (3- Aminophthalsäure-hydrazid) in Verbindung mit Wasserstoffperoxid verwendet. Horseradish peroxidase (HRP) is used as chemiluminescent marker 314 . Luminol (3-aminophthalic acid hydrazide) in combination with hydrogen peroxide is used as the luminescent substance.

Unter Verwendung eines Biotin-Streptavidin Systems kann das zu detektierende Lichtsignal unter Verwendung von Multiplikationseffekten verbessert werden, indem eine Signalverstärkung über eine Enzymkaskade erzielt wird. Using a biotin-streptavidin system, this can be done light signal to be detected using Multiplication effects can be improved by a Signal amplification is achieved via an enzyme cascade.

Sowohl die Auswerteeinheit 313 als auch die Photodioden 310, 312 bzw. die Elektroden 308a, 308b, 311a, 311b sind in das Silizium-Substrat 303 integriert. Damit ist anschaulich die Sensor-Anordnung 300 als integrierter Schaltkreis ausgebildet. Both the evaluation unit 313 and the photodiodes 310 , 312 or the electrodes 308 a, 308 b, 311 a, 311 b are integrated in the silicon substrate 303 . The sensor arrangement 300 is thus clearly designed as an integrated circuit.

Bei der Sensor-Anordnung 300 ist eine kontinuierliche Messung auf jedem der Sensor-Einheiten 301, 302 ermöglicht. Dies ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn ein Vorgang, der eine Reaktionskinetik betrifft, untersucht werden soll. In the sensor arrangement 300 , continuous measurement on each of the sensor units 301 , 302 is made possible. This is particularly advantageous when a process that relates to reaction kinetics is to be examined.

Im Weiteren wird bezugnehmend auf Fig. 4A bis Fig. 4E eine Sensor-Anordnung 400 gemäß einem zweiten Ausführungsbeispiel der Erfindung beschrieben. Solche Elemente, die bei der Sensor-Anordnung 400 identisch ausgebildet sind wie bei der Sensor-Anordnung 300, sind mit den gleichen Bezugsziffern versehen. Furthermore, 4A, referring to FIG. To FIG. 4E 400 describes a sensor arrangement according to a second embodiment of the invention. Elements which are of identical design in the sensor arrangement 400 as in the sensor arrangement 300 are provided with the same reference numbers.

Abweichend von der Sensor-Anordnung 300 ist bei der in Fig. 4A gezeigten Sensor-Anordnung 400 mit einer ersten Sensor- Einheit 401 und einer zweiten Sensor-Einheit 402 für jede der Sensor-Einheiten 401, 402 jeweils nur eine Elektrode 403 bzw. 404 als elektrische Erfassungseinheit vorgesehen. Ferner sind der erste DNA-Halbstrang 306 und der zweite DNA-Halbstrang 307 sowohl von einem Chemolumineszenzlabel als auch von einem Redoxlabel frei. Deviating from the sensor arrangement 300 , in the sensor arrangement 400 shown in FIG. 4A with a first sensor unit 401 and a second sensor unit 402 , there is only one electrode 403 and 404 for each of the sensor units 401 , 402 provided as an electrical detection unit. Further, the first DNA single strand 306 and second strand DNA half 307 are both of a Chemolumineszenzlabel as also free of a redox labels.

Die erste Elektrode 403 und die zweite Elektrode 404 sind wiederum aus einem derartigen Material, dass die DNA- Halbstränge 306, 307 daran nicht oder nur in unwesentlicher Menge immobilisiert werden. The first electrode 403 and the second electrode 404 are in turn made of a material such that the DNA half strands 306 , 307 are not immobilized thereon or only in an insignificant amount.

Nach Zugabe einer Lösung mit einem zu erfassenden DNA- Halbstrang 316 wird der in Fig. 4B gezeigte Betriebszustand der Sensor-Anordnung 400 erhalten. Da der zu erfassende DNA- Halbstrang 316 zu dem ersten DNA-Halbstrang 306 komplementär ist und zu dem zweiten DNA-Halbstrang 307 nicht komplementär ist, erfolgt ein Hybridisierungsereignis nur zwischen dem zu erfassenden DNA-Halbstrang 316 und dem ersten DNA-Halbstrang 306. After adding a solution with a DNA half-strand 316 to be detected, the operating state of the sensor arrangement 400 shown in FIG. 4B is obtained. Since the DNA half-strand 316 to be detected is complementary to the first DNA half-strand 306 and is not complementary to the second DNA half-strand 307 , a hybridization event occurs only between the DNA half-strand 316 to be detected and the first DNA half-strand 306 .

Die Sensor-Anordnung 400 in dem in Fig. 4C gezeigten Betriebszustands wird erhalten, nachdem eine Lösung mit DNA- Nukleasen der Sensor-Anordnung 400 zugegeben wird, welche DNA-Nukleasen derart eingerichtet sind, dass nur einzelsträngige DNA dadurch abgebaut wird, wohingegen doppelsträngige DNA von den DNA-Nukleasen unbeeinflusst bleibt. Dadurch wird der zweite DNA-Halbstrang 307 von der zweiten Gold-Halteschicht 305 entfernt, wohingegen der DNA- Doppelstrang aus erstem DNA-Halbstrang 306 und zu erfassendem DNA-Halbstrang 316 auf der ersten Gold-Halteschicht 304 unverändert zurückbleibt. The sensor arrangement 400 in the operating state shown in FIG. 4C is obtained after a solution with DNA nucleases is added to the sensor arrangement 400 , which DNA nucleases are set up in such a way that only single-stranded DNA is degraded thereby, whereas double-stranded DNA remains unaffected by the DNA nucleases. This removes the second DNA half-strand 307 from the second gold holding layer 305 , whereas the DNA double strand from the first DNA half-strand 306 and the DNA half-strand 316 to be detected remains unchanged on the first gold holding layer 304 .

Bei dem in Fig. 4D gezeigten Betriebszustand der Sensor- Anordnung 400 wird die Sensor-Anordnung 400 mit elektromagnetischer Strahlung 405 einer Leuchtdiode (nicht gezeigt) bestrahlt. Infolge einer teilweisen Absorption der elektromagnetischen Strahlung 405 durch die Doppelstrang-DNA aus erstem DNA-Halbstrang 306 und dem zu erfassenden DNA- Halbstrang 316 ist die Intensität der Strahlungsintensität und daher der Photostrom der ersten Photodiode 310 gegenüber dem Photostrom der zweiten Photodiode 312 verringert. Auch ist der Photostrom der ersten Photodiode 310 gegenüber einem Betriebszustand verringert, bei dem die Photodiode 310 nur mit dem ersten DNA-Halbstrang 306 belegt ist, aber von dem zu erfassenden DNA-Halbstrang 316 frei ist. Das veränderte Signal, d. h. der veränderte Photostrom, der ersten Photodiode 310 wird als Detektionssignal verwendet. In the example shown in Fig. 4D operating state of the sensor arrangement 400, the sensor assembly (not shown) 400 with electromagnetic radiation 405 of a light-emitting diode is irradiated. As a result of a partial absorption of the electromagnetic radiation 405 by the double-strand DNA from the first DNA half-strand 306 and the DNA half-strand 316 to be detected, the intensity of the radiation intensity and therefore the photocurrent of the first photodiode 310 is reduced compared to the photocurrent of the second photodiode 312 . The photocurrent of the first photodiode 310 is also reduced compared to an operating state in which the photodiode 310 is only occupied by the first DNA half-strand 306 , but is free of the DNA half-strand 316 to be detected. The changed signal, ie the changed photocurrent, of the first photodiode 310 is used as the detection signal.

In dem in Fig. 4E gezeigten Betriebszustand der Sensor- Anordnung 400 wird unter Verwendung einer Impedanzmessung (z. B. Anlegen einer Wechselspannung zwischen erste Elektrode 403 und eine Gegenelektrode und Erfassen des Wechselstromsignals) ein infolge des Hybridisierungsereignisses an der Oberfläche der ersten Sensor-Einheit 401 veränderter Wert der Impedanz erfasst. In the operating state of the sensor arrangement 400 shown in FIG. 4E, using an impedance measurement (eg application of an AC voltage between the first electrode 403 and a counter electrode and detection of the AC signal), one is due to the hybridization event on the surface of the first sensor unit 401 changed value of impedance detected.

Alternativ zu dem beschriebenen Verfahren kann auch zuerst die Impedanzmessung erfolgen und anschließend die Messung der elektromagnetischen Absorption. Die zugehörigen Sensorsignale werden der Auswerteeinheit 313 bereitgestellt. In der Auswerteeinheit 313 werden die Messergebnisse miteinander verglichen und bei ausreichend guter Übereinstimmung wird ein beispielsweise gemittelter Messwert ausgegeben. Wird eine ausreichend gute Übereinstimmung zwischen den beiden Messungen nicht erreicht, wird ein Fehlersignal ausgegeben und die Messung wird als fehlerhaft markiert. Dann kann die Messung gegebenenfalls wiederholt werden. As an alternative to the method described, the impedance measurement can also be carried out first and then the measurement of the electromagnetic absorption. The associated sensor signals are provided to the evaluation unit 313 . The measurement results are compared with one another in the evaluation unit 313 and, if the correspondence is sufficiently good, an averaged measured value is output. If a sufficiently good match between the two measurements is not achieved, an error signal is output and the measurement is marked as faulty. Then the measurement can be repeated if necessary.

In diesem Dokument sind folgende Veröffentlichungen zitiert:
[1] Hintsche, R, Paeschke, M, Uhlig, A, Seitz, R (1997) "Microbiosensors using Electrodes made in Si- technology", Frontiers in Biosensorics, Fundamental Aspects, Scheller, FW, Schubert, F, Fedrowitz, J (eds.), Birkhauser Verlag Basel, Schweiz, S. 267-283
[2] von Gerwen, P (1997) "Nanoscaled Interdigitated Electrode Arrays for Biochemical Sensors", IEEE, International Conference on Solid-State Sensors and Actuators, 16.-19. Juni 1997, Chicago, S. 907-910
[3] Paeschke, M, Dietrich, F, Uhlig, A, Hintsche, R (1996) "Voltammetric Multichannel Measurements Using Silicon Fabricated Microelectrode Arrays", Electroanalysis, Vol. 7, No. 1, S. 1-8 Bezugszeichenliste 100 Sensor
101 Elektrode
102 Elektrode
103 Isolator
104 Elektrodenanschluss
105 Elektrodenanschluss
106 DNA-Sondenmolekül
107 Elektrolyt
108 DNA-Stränge
200 Biosensor
201 erste Elektrode
202 zweite Elektrode
203 Isolatorschicht
204 Haltebereich erste Elektrode
205 DNA-Sondenmolekül
206 Elektrolyt
207 DNA-Strang
208 Enzym
209 spaltbares Molekül
210 negativ geladenes erstes Teilmolekül
211 Pfeil
212 weitere Lösung
213 oxidiertes erstes Teilmolekül
214 reduziertes erstes Teilmolekül
300 Sensor-Anordnung
301 erste Sensor-Einheit
302 zweite Sensor-Einheit
303 Silizium-Substrat
304 erste Gold-Halteschicht
305 zweite Gold-Halteschicht
306 erster DNA-Halbstrang
307 zweiter DNA-Halbstrang
308a erste Elektrode
308b zweite Elektrode
309 Analyt
310 erste Photodiode
311a dritte Elektrode
311b vierte Elektrode
312 zweite Photodiode
313 Auswerteeinheit
314 Chemolumineszenzlabel
315 Redoxlabel
316 zu erfassender DNA-Halbstrang
317 Lumineszenzstrahlung
318a positiver elektrischer Ladungsträger
318b negativer elektrischer Ladungsträger
400 Sensor-Anordnung
401 erste Sensor-Einheit
402 zweite Sensor-Einheit
403 erste Elektrode
404 zweite Elektrode
405 elektromagnetische Strahlung
The following publications are cited in this document:
Hintsche, R, Paeschke, M, Uhlig, A, Seitz, R ( 1997 ) "Microbiosensors using Electrodes made in Si-technology", Frontiers in Biosensorics, Fundamental Aspects, Scheller, FW, Schubert, F, Fedrowitz, J (eds.), Birkhauser Verlag Basel, Switzerland, pp. 267-283
[2] von Gerwen, P ( 1997 ) "Nanoscaled Interdigitated Electrode Arrays for Biochemical Sensors", IEEE, International Conference on Solid-State Sensors and Actuators, 16.-19. June 1997, Chicago, pp. 907-910
[3] Paeschke, M, Dietrich, F, Uhlig, A, Hintsche, R ( 1996 ) "Voltammetric Multichannel Measurements Using Silicon Fabricated Microelectrode Arrays", Electroanalysis, Vol. 7, No. 1, pp. 1-8 100 sensor reference list
101 electrode
102 electrode
103 isolator
104 electrode connection
105 electrode connection
106 DNA probe molecule
107 electrolyte
108 strands of DNA
200 biosensor
201 first electrode
202 second electrode
203 insulator layer
204 first electrode holding area
205 DNA probe molecule
206 electrolyte
207 strand of DNA
208 enzyme
209 fissile molecule
210 negatively charged first submolecule
211 arrow
212 more solutions
213 oxidized first submolecule
214 reduced first sub-molecule
300 sensor arrangement
301 first sensor unit
302 second sensor unit
303 silicon substrate
304 first gold holding layer
305 second gold holding layer
306 first DNA half strand
307 second DNA half-strand
308 a first electrode
308 b second electrode
309 analyte
310 first photodiode
311 a third electrode
311 b fourth electrode
312 second photodiode
313 evaluation unit
314 chemiluminescent label
315 redox label
316 DNA strand to be detected
317 luminescent radiation
318 a positive electrical charge carrier
318 b negative electrical charge carrier
400 sensor arrangement
401 first sensor unit
402 second sensor unit
403 first electrode
404 second electrode
405 electromagnetic radiation

Claims (23)

1. Sensor-Einheit
mit einem Substrat, auf dem Fängermoleküle immobilisierbar sind;
mit einer elektrischen Erfassungseinheit auf und/oder in dem Substrat, die derart eingerichtet ist, dass damit ein in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis zwischen in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und Fängermolekülen veränderter elektrischer Parameter in Form eines ersten Signals erfassbar ist;
mit einer optischen Erfassungseinheit auf und/oder in dem Substrat, die derart eingerichtet ist, dass eine in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis zwischen in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und Fängermolekülen veränderte auf die optische Erfassungseinheit einfallende elektromagnetische Strahlungsintensität in Form eines zweiten Signals erfassbar ist;
mit einer mit der elektrischen und der optischen Erfassungseinheit gekoppelten Auswerteeinheit, die derart eingerichtet ist, dass damit das erste und das zweite Signal gemeinsam auswertbar sind. 1. Sensor unit
with a substrate on which capture molecules can be immobilized;
with an electrical detection unit on and / or in the substrate, which is set up in such a way that an electrical parameter that is changed in connection with a hybridization event between particles to be detected that may be contained in an analyte and capture molecules can be detected in the form of a first signal;
with an optical detection unit on and / or in the substrate, which is set up in such a way that an electromagnetic radiation intensity that is incident on the optical detection unit and changes in connection with a hybridization event between particles to be detected that may be contained in an analyte and capture molecules can be detected in the form of a second signal ;
with an evaluation unit coupled to the electrical and the optical detection unit, which is set up in such a way that the first and the second signal can thus be evaluated together. 2. Sensor-Einheit nach Anspruch 1, bei der die Auswerteeinheit derart eingerichtet ist, dass sie, wenn ein Vergleich zwischen dem ersten und dem zweiten Signal ein Ergebnis
innerhalb eines vorgebbaren Toleranzbereichs liefert, an einem Ausgang einen Messwert bereitstellt;
außerhalb des vorgebbaren Toleranzbereichs liefert, an einem Ausgang ein Fehlersignal bereitstellt. 2. Sensor unit according to claim 1, wherein the evaluation unit is set up such that when a comparison between the first and the second signal is a result
delivers within a predefinable tolerance range, provides a measured value at an output;
supplies outside the specifiable tolerance range, provides an error signal at an output. 3. Sensor-Einheit nach Anspruch 1 oder 2, bei der die Auswerteeinheit eine Integratoreinheit zum zeitlichen Integrieren des ersten und/oder des zweiten Signals aufweist. 3. Sensor unit according to claim 1 or 2, in which the evaluation unit is an integrator unit for integrating the first and / or the second in time Signal. 4. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit auf dem Substrat immobilisierten Fängermolekülen, die derart eingerichtet sind, dass in einem Analyten möglicherweise enthaltene zu erfassende Partikel mit den Fängermolekülen hybridisieren können. 4. Sensor unit according to one of claims 1 to 3 with capture molecules immobilized on the substrate, the are set up such that in an analyte possibly contained particles to be recorded with the Catcher molecules can hybridize. 5. Sensor-Einheit nach Anspruch 4, bei der die Fängermoleküle auf einer Halteschicht immobilisiert sind, die auf dem Substrat ausgebildet ist. 5. Sensor unit according to claim 4, where the capture molecules on a holding layer are immobilized, which is formed on the substrate. 6. Sensor-Einheit nach Anspruch 5, bei der die Halteschicht
Siliziumdioxid und/oder
Gold
aufweist. 6. Sensor unit according to claim 5, wherein the holding layer
Silicon dioxide and / or
gold
having. 7. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 4 bis 6, bei der die Fängermoleküle
Oligonukleotide
DNA-Halbstränge
Peptide
Proteine oder
niedermolekulare Verbindungen
sind. 7. Sensor unit according to one of claims 4 to 6, in which the capture molecules
oligonucleotides
DNA single strands
peptides
Proteins or
low molecular weight compounds
are. 8. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 4 bis 7, bei der die Fängermoleküle zum Hybridisieren mit makromolekularen Biomolekülen eingerichtet sind. 8. Sensor unit according to one of claims 4 to 7, where the capture molecules hybridize with macromolecular biomolecules are set up. 9. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der das Substrat Silizium aufweist. 9. Sensor unit according to one of claims 1 to 8, in which the substrate has silicon. 10. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei der die optische Erfassungseinheit
eine Photodiode
eine Anordnung von Photodioden
eine CMOS-Kamera oder
eine CCD-Kamera
aufweist. 10. Sensor unit according to one of claims 1 to 9, wherein the optical detection unit
a photodiode
an array of photodiodes
a CMOS camera or
a CCD camera
having. 11. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 5 bis 10, bei der die optische Erfassungseinheit unterhalb der Halteschicht ausgebildet ist. 11. Sensor unit according to one of claims 5 to 10, in which the optical detection unit below the Holding layer is formed. 12. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei der das erste Signal für den Wert
eines ohmschen Widerstands
einer elektrischen Spannung
eines elektrischen Stroms oder
einer Kapazität
charakteristisch ist. 12. Sensor unit according to one of claims 1 to 11, wherein the first signal for the value
an ohmic resistance
an electrical voltage
an electric current or
a capacity
is characteristic. 13. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 1 bis 12, bei der das zweite Signal für
eine elektrische Spannung oder
einen elektrischer Strom
charakteristisch ist. 13. Sensor unit according to one of claims 1 to 12, wherein the second signal for
an electrical voltage or
an electric current
is characteristic. 14. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 1 bis 13, bei der die elektrische Erfassungseinheit eine oder zwei Elektroden aufweist, die in einem Oberflächenbereich des Substrats ausgebildet ist oder sind. 14. Sensor unit according to one of claims 1 to 13, in which the electrical detection unit one or two Has electrodes in a surface area of the Substrate is or are formed. 15. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 4 bis 14, die eine Fängermolekül-Entfern-Einrichtung aufweist, die derart eingerichtet ist, dass damit spezifisch solche Fängermoleküle von der Sensor-Einheit entfernbar sind, die von einer Hybridisierung mit von in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln frei sind. 15. Sensor unit according to one of claims 4 to 14, which has a capture molecule removal device which is set up so that it specifically Catcher molecules are removable from the sensor unit from hybridization with from in an analyte possibly contained particles to be detected free are. 16. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 4 bis 15, bei der die Fängermoleküle ein Fluoreszenzlabel aufweisen, das derart eingerichtet ist, dass bei Einstrahlen elektromagnetischer Primärstrahlung auf das Fluoreszenzlabel elektromagnetische Fluoreszenzstrahlung von dem Fluoreszenzlabel emittiert wird, die von der optischen Erfassungseinheit erfassbar ist. 16. Sensor unit according to one of claims 4 to 15, where the capture molecules have a fluorescent label, which is set up in such a way that when irradiation electromagnetic primary radiation on the fluorescence label electromagnetic fluorescent radiation from that Fluorescence label is emitted by the optical Detection unit is detectable. 17. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 4 bis 16, bei der die Fängermoleküle derart eingerichtet sind, dass bei Einstrahlen elektromagnetischer Strahlung auf das Fängermolekül das Fängermolekül die elektromagnetische Strahlung zumindest teilweise absorbiert, so dass eine verminderte auf die optische Erfassungseinheit einfallende Strahlungsintensität erfassbar ist. 17. Sensor unit according to one of claims 4 to 16, where the capture molecules are set up in such a way that at Irradiation of electromagnetic radiation on the Catcher molecule the catcher molecule the electromagnetic Radiation at least partially absorbed, so that a reduced incident on the optical detection unit Radiation intensity is detectable. 18. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 4 bis 17, bei der die Fängermoleküle ein Chemolumineszenzlabel aufweisen, das derart eingerichtet ist, dass unter Einwirkung eines Lumineszenzstoffs auf das Chemolumineszenzlabel elektromagnetische Chemolumineszenzstrahlung emittiert wird, die von der optischen Erfassungseinheit erfassbar ist. 18. Sensor unit according to one of claims 4 to 17, where the capture molecules are a chemiluminescent label have, which is set up such that under the action of a luminescent substance on the chemiluminescent label electromagnetic chemiluminescent radiation is emitted, which can be detected by the optical detection unit. 19. Sensor-Einheit nach einem der Ansprüche 4 bis 18, bei der die Fängermoleküle ein Redoxlabel aufweisen, das derart eingerichtet ist, dass bei Einwirken eines Redoxstoffs auf das Redoxlabel elektrische Ladungsträger generiert werden, die von der elektrischen Erfassungseinheit erfassbar sind. 19. Sensor unit according to one of claims 4 to 18, where the capture molecules have a redox label that is set up such that when exposed to a redox substance generated electrical charge carriers on the redox label be detectable by the electrical detection unit are. 20. Sensor-Anordnung mit einer Mehrzahl von Sensor-Einheiten nach einem der Ansprüche 1 bis 19. 20. Sensor arrangement with a plurality of sensor units according to one of the Claims 1 to 19. 21. Sensor-Anordnung nach Anspruch 20, bei der unterschiedliche Sensor-Einheiten unterschiedliche Fängermoleküle aufweisen. 21. Sensor arrangement according to claim 20, where different sensor units are different Have capture molecules. 22. Sensor-Anordnung nach Anspruch 20 oder 21, eingerichtet als in einem Halbleiter-Chip integrierte Sensor- Anordnung. 22. Sensor arrangement according to claim 20 or 21, set up as a sensor integrated in a semiconductor chip Arrangement. 23. Verfahren zum Betreiben einer Sensor-Einheit - mit einer Sensor-Einheit
mit einem Substrat, auf dem Fängermoleküle immobilisiert sind;
mit einer elektrischen Erfassungseinheit auf und/oder in dem Substrat, die derart eingerichtet ist, dass damit ein in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis zwischen in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und Fängermolekülen veränderter elektrischer Parameter in Form eines ersten Signals erfassbar ist;
mit einer optischen Erfassungseinheit auf und/oder in dem Substrat, die derart eingerichtet ist, dass eine in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis zwischen in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln und Fängermolekülen veränderte auf die optische Erfassungseinheit einfallende elektromagnetische Strahlungsintensität in Form eines zweiten Signals erfassbar ist;
mit einer mit der elektrischen und der optischen Erfassungseinheit gekoppelten Auswerteeinheit, die derart eingerichtet ist, dass damit das erste und das zweite Signal gemeinsam auswertbar sind; - wobei gemäß dem Verfahren
ein Analyt in die Sensor-Einheit eingebracht wird, so dass in dem Analyten möglicherweise enthaltene zu erfassende Partikel mit den Fängermolekülen hybridisieren können;
ein in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis veränderter elektrischer Parameter in Form eines ersten Signals mittels der elektrischen Erfassungseinheit erfasst wird;
eine in Zusammenhang mit einem Hybridisierungsereignis veränderte auf die optische Erfassungseinheit einfallende elektromagnetische Strahlungsintensität in Form eines zweiten Signals mittels der optischen Erfassungseinheit erfasst wird;
das erste und das zweite Signal mittels der Auswerteeinheit gemeinsam ausgewertet werden. 23. Method for operating a sensor unit - with a sensor unit
with a substrate on which capture molecules are immobilized;
with an electrical detection unit on and / or in the substrate, which is set up in such a way that an electrical parameter that is changed in connection with a hybridization event between particles to be detected that may be contained in an analyte and capture molecules can be detected in the form of a first signal;
with an optical detection unit on and / or in the substrate, which is set up in such a way that an electromagnetic radiation intensity that is incident on the optical detection unit and changes in connection with a hybridization event between particles to be detected that may be contained in an analyte and capture molecules can be detected in the form of a second signal ;
with an evaluation unit coupled to the electrical and optical detection unit, which is set up in such a way that the first and the second signal can thus be evaluated together; - being according to the procedure
an analyte is introduced into the sensor unit so that any particles to be detected which are contained in the analyte can hybridize with the capture molecules;
an electrical parameter changed in connection with a hybridization event is detected in the form of a first signal by means of the electrical detection unit;
an electromagnetic radiation intensity incident on the optical detection unit that is changed in connection with a hybridization event is detected in the form of a second signal by means of the optical detection unit;
the first and the second signal are evaluated together by means of the evaluation unit.
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