DE10215131A1 - Stable pharmaceutical preparation useful for the treatment of pain, especially severe pain, without causing side-effects comprises oxycodone and naxolone in retarded release formulation - Google Patents

Stable pharmaceutical preparation useful for the treatment of pain, especially severe pain, without causing side-effects comprises oxycodone and naxolone in retarded release formulation

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DE10215131A1
DE10215131A1 DE2002115131 DE10215131A DE10215131A1 DE 10215131 A1 DE10215131 A1 DE 10215131A1 DE 2002115131 DE2002115131 DE 2002115131 DE 10215131 A DE10215131 A DE 10215131A DE 10215131 A1 DE10215131 A1 DE 10215131A1
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Abstract

A storage-stable pharmaceutical preparation (A) containing oxycodone (I) and naxolone (II) is such that the release of the active agents is retarded, constant and independent.

Description

  • Die Erfindung betrifft eine lagerstabile, pharmazeutische Formulierung, umfassend mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff in einer im wesentlichen nicht- quellenden Diffusionsmatrix, wobei der oder die Wirkstoffe aus der Matrix verzögert, gleichbleibend und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängig freigesetzt werden. The invention concerns a storage stable pharmaceutical formulation comprising at least one pharmaceutically active agent in a substantially non-swellable diffusion matrix, wherein the or delaying the active compounds from the matrix, and constant, can be independently released in the presence of multiple active ingredients. Die Matrix wird hinsichtlich ihrer wesentlichen Freisetzungseigenschaften durch Gehalte an Ethylcellulose und mindestens einem Fettalkohol ausgeprägt. The matrix is ​​marked with respect to its essential release characteristics by ethylcellulose and contents of at least one fatty alcohol.
  • Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung von lagerstabilen, pharmazeutischen Formulierungen, umfassend mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff in einer nicht-quellenden Diffusionsmatrix, wobei der oder die Wirkstoffe aus der Matrix verzögert, gleichbleibend und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängig freigesetzt werden. Further, the invention relates to methods for preparing storage stable pharmaceutical formulations comprising at least one pharmaceutically active agent in a non-swellable diffusion matrix, wherein the or delaying the active compounds from the matrix, consistently and be released independently in the presence of multiple active ingredients.
  • Retard-Formulierungen von Arzneiformen nehmen bei der Entwicklung von verbesserten Therapieformen eine zentrale Rolle ein. Sustained-release formulations of pharmaceutical forms play a central role in the development of improved therapies. Es ist das Ziel aller Retard-Arzneiformen, eine längere Dauer der pharmakologischen Antwort nach der Verabreichung eines Medikaments zu erreichen, als sie durch die Verabreichung eines Medikaments, das zur unmittelbaren Freisetzung der Wirkstoffe formuliert ist, zu erreichen ist. It is the goal of all sustained release dosage forms to achieve a longer duration of pharmacological response after the administration of a drug, as it can be reached by administration of a drug that is formulated for immediate release of active agents. Retard-Arzneiformen, die eine relativ hohe Wirkstoffdosis enthalten und diese kontrolliert und gesteuert über einen längeren Zeitraum freisetzen (typischerweise 2 bis 16 Stunden), gewährleisten, dass die Einnahmefrequenz des Medikaments für den Patienten reduziert ist und somit die Einnahmebeständigkeit von Seiten des Patienten (Compliance) erhöht ist. Sustained-release dosage forms containing a relatively high dose of active ingredient and these monitored and controlled over a prolonged period release (typically 2 to 16 hours), ensure that the frequency of intake of the drug is reduced for the patient, and thus the intake resistance part of the patient (Compliance ) is increased.
  • Die längere Freisetzungsdauer und damit die längere Wirkung der Wirkstoffe, wie sie durch Retard-Arzneiformen gewährleistet ist, ist darüber hinaus für viele therapeutische Vorteile verantwortlich, die durch kurzzeitig wirkende, schnell freisetzende Arzneiformen nicht erreicht werden können. The longer release duration and the longer effect of active ingredients as is ensured by sustained release dosage forms, is also responsible for many therapeutic benefits that can not be achieved by short acting, immediate release dosage forms. Durch Retard-Arzneiformen kann die Therapie z. By sustained release dosage forms for the therapy can. B. über Nacht fortgesetzt werden, ohne den Schlaf der Patienten zu unterbrechen. B. to continue overnight, without interrupting the sleep of the patient. Dies spielt z. This plays for. B. bei der Behandlung von Epilepsie-Patienten eine Rolle, bei denen auf diese Weise das Auftreten von nächtlichen Anfällen verhindert werden kann. As in the treatment of epilepsy patients a role in which the occurrence of nocturnal attacks can be prevented in this way. Ebenso wird auf diese Weise Patienten, die an chronischen Schmerzen leiden, eine ungestörte Nachtruhe ermöglicht. Likewise, in this way enables patients suffering from chronic pain, a good night's sleep.
  • Aus medizinisch-pharmakologischer Sicht liegt ein Vorteil der Retard-Formen in einer sehr gleichmäßigen Wirkstoffkonzentration im Blut, die zu einer lang anhaltenden Wirkung und zu verminderten Nebenwirkungen führt. From medical-pharmacological point of view an advantage of the sustained-release forms is in a very uniform drug concentration in the blood, which leads to a long-lasting effect and reduced side effects. Die Verminderung von Nebenwirkungen spielt z. The reduction of side effects plays for. B. bei der Verwendung von Opioiden in der Schmerztherapie eine entscheidende Rolle. B. a crucial role in the use of opioids in the treatment of pain. Zu den bei der Verwendung von Opioiden auftretenden Nebenwirkungen gehört ua die Gefahr einer Suchtentwicklung. one of the most occurring in the use of opioids side effects including the risk of addiction development. Da das Abhängigkeitspotential eines Wirkstoffs nicht nur durch den Wirkstoff an sich, sondern insbesondere durch die Art der Darreichung und die damit verbundene Pharmakodynamik definiert wird (z. B. durch die Schnelligkeit der Anflutung des Wirkstoffs im Gehirn), kann durch die verzögerte Freisetzung eines Opioid-Analgetikums das Abhängigkeit-verursachende Potential solcher Wirkstoffe reduziert werden (Nolte, T.: STK- Zeitschrift für angewandte Schmerztherapie, 2001, Band 2). As the addictive potential of an active compound is not only defined by the active substance itself, but especially by the type of administration and the pharmacodynamics associated (eg., By the speed of the influx of the active ingredient in the brain) can be obtained by the sustained release of an opioid be -Analgetikums reduces the dependence-inducing potential of such agents (Nolte, T .: STK Journal of Applied pain, 2001, Volume 2).
  • Dadurch, dass Retard-Formen gleichmäßig hohe Wirkstoffkonzentrationen im Blut ermöglichen, wird die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs erhöht. Characterized in that sustained-release forms enable uniformly high active compound concentrations in the blood, the bioavailability of the drug is increased. Zur Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffs tragen eine Vielzahl von Faktoren bei. The bioavailability of a drug a variety of factors contribute. Dazu gehören die Wirkstoffkonzentration in der jeweiligen physiologischen Flüssigkeit (z. B. im Blut), die Resorbierbarkeit des Wirkstoffs über Membranen hinweg (z. B. bei der Resorption im Magen- und/oder Darmbereich) und die Verfügbarkeit des Wirkstoffs an der gewünschten Gewebestelle. These include the active compound concentration in the respective physiological fluid (eg. As in the blood), the absorbability of the active compound across membranes (e.g., as in the resorption in the stomach and / or intestine) and the availability of the active compound at the desired tissue site ,
  • Damit ein Wirkstoff z. In order for a drug such. B. im Darmbereich resorbiert werden kann, muss er sich in Lösung befinden. As can be absorbed in the intestinal area, he must be in solution. Die Zeitdauer, die ein bestimmter Anteil eines Wirkstoffs, der in der Einheitsdosis einer Arzneiform enthalten ist, braucht, um in der entsprechenden physiologischen Flüssigkeit gelöst zu werden, wird als Auflösungszeit oder auch als Freisetzungszeit bzw. Freisetzungsrate bezeichnet. The amount of time that needs a certain amount of an active ingredient contained in the unit dose of a dosage form to be dissolved in the respective physiological fluid, is designated as the dissolution time or as the release time, or release rate. Die Auflösungszeit eines Wirkstoffs wird bestimmt als der Anteil der Menge des Wirkstoffs, der von der Dosiseinheit über einen bestimmten Zeitraum freigesetzt wird. The dissolution time of an active compound is determined as the proportion of the amount released from the dosage unit over a specified period of the active ingredient. Diese Bestimmung wird mit etablierten Messmethoden unter standardisierten Bedingungen durchgeführt. This determination is carried out with established methods of measurement under standardized conditions. Bei der physiologischen Flüssigkeit, in der die Auflösungszeit des Wirkstoffs bestimmt wird, kann es sich z. In the physiological fluid in which the dissolution time of the active compound is determined may be, for. B. um die Flüssigkeit des gastrointestinalen Systems handeln. As the fluid of the gastrointestinal system act. Aus dem Stand der Technik sind viele zufriedenstellende Testmethoden für die Bestimmung der Auflösungszeit von pharmazeutischen Zusammensetzungen (und entsprechend der Freisetzungsraten der aktiven Wirkstoffe) bekannt. From the prior art, many satisfactory test methods for determining the dissolution time are pharmaceutical compositions (and correspondingly, the release rates of the active agents) are known. Diese Testmethoden sind in offiziellen Kompendien weltweit beschrieben. These test methods are described in official compendia worldwide.
  • Zu den verschiedenen Faktoren, die die Auflösungszeit von pharmazeutischen Zusammensetzungen und damit die Freisetzungsrate von Wirkstoffen beeinflussen, zählen ua die Oberfläche der pharmazeutischen Zusammensetzung, die dem Lösungsmedium zugänglich ist, der pH-Wert des Lösungsmediums, die Löslichkeit des Wirkstoffs im Lösungsmedium und die Sättigungskonzentrationen von gelösten Materialien im Lösungsmedium. Among the different factors affecting the dissolution time of pharmaceutical compositions, and thus the release rate of active agents include, among others, the surface of the pharmaceutical composition accessible to the dissolution medium, the pH of the dissolution medium, the solubility of the drug in the solvent medium and the saturation concentrations of dissolved materials in the solvent medium.
  • Trotz der vielfältigen Faktoren, die sowohl die Auflösung eines Wirkstoffs im Lösungsmedium als auch die Resorption des Wirkstoffs beeinflussen, konnte gezeigt werden, dass eine gute Korrelation zwischen der in vitro Auflösungszeit einer Arzneiform und der in vivo Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffs besteht. Despite the diverse factors that influence both the dissolution of a drug in the dissolution medium as well as the absorption of the drug, it could be shown that a good correlation between the in vitro dissolution time of a pharmaceutical form and consists in vivo bioavailability of a drug. Diese Korrelation ist derartig gut etabliert, dass die Auflösungszeit (Freisetzungsrate des Wirkstoffs) als ein generell akzeptiertes Kriterium für die Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffs einer Arzneimittelformulierung gilt. This correlation is so well established that the dissolution time is valid (release rate of the active ingredient) as a generally accepted criterion for the bioavailability of an active ingredient of a drug formulation. In Anbetracht dieser Beziehung ist es klar, dass die Freisetzungsrate, wie sie für den Wirkstoff einer pharmazeutischen Formulierung bestimmt wird, eine der wichtigen fundamentalen Eigenschaften ist, die berücksichtigt werden muss, wenn Retard-Formulierungen bewertet werden. In view of this relationship, it is clear that the release rate as determined for the active ingredient of a pharmaceutical formulation is one of the important fundamental characteristics that must be considered when sustained release formulations are evaluated.
  • Im Stand der Technik sind verschiedene Maßnahmen bekannt, die die Formulierung von Retard-Arzneiformen erlauben. In the prior art, various measures are known that allow the formulation of sustained release dosage forms. Diesen Maßnahmen ist gemeinsam, dass die Wirkstoffe mit Hilfsstoffen zu Formkörpern, z. These measures have in common that the active ingredients with excipients to give moldings such. B. Tabletten oder Dragees verarbeitet werden. As tablets or pills are processed. Die Hilfsstoffe bilden dabei eine Freisetzungs- bzw. Auflösungsbarriere für den Wirkstoff. The excipients thereby form a release assessment and resolution barrier to the drug. Je nach Art der Freisetzungsbarrieren lassen sich verschiedene Retardierungsverfahren unterscheiden. Depending on the nature of the release barriers, different Retardierungsverfahren be distinguished. Es gibt z. There are such. B. osmotische Systeme, Systeme, bei denen die Retardierung durch eine Umhüllung bewirkt wird, oder Systeme, bei denen die Wirkstoffe in Wachse, Polymethacrylate, Gel-Bildner oder Kieselsäuren eingebettet werden. B. osmotic systems, systems in which the retardation is effected by an envelope, or systems in which the active ingredients in waxes, polymethacrylates, gel-formers or silicic acids are embedded. Darüber hinaus gibt es die sogenannte Matrixform, der bei der Formulierung von Retard-Arzneiformen eine wichtige Bedeutung zukommt. In addition, there are the so-called matrix form, which plays an important role in the formulation of sustained release dosage forms. Bei der Matrixform handelt es sich um eine Gerüstform unter Bindung eines Wirkstoffs an möglichst indifferente Hilfsstoffe. In the matrix form is a skeleton form by binding a drug to an indifferent possible excipients. Je nach Matrixart kann man z. Depending on the matrix type can be such. B. zwischen quellenden Matrizes oder nicht-quellenden Matrizes unterscheiden. B. distinguish between swelling matrices or non-swelling matrices. Die Matrizes unterscheiden sich weiterhin z. The matrices continue to differ for. B. dadurch, ob der Wirkstoff durch reine Diffusion oder durch Erosion der Matrix freigesetzt wird (U. Schöffling, Arzneiformenlehre, 1998, 3. Auflage, Deutscher Apotheker-Verlag, Stuttgart). As by whether the active compound is released by pure diffusion or by erosion of the matrix (U. Schöffling, Arzneiformenlehre, 1998, 3rd edition, German Apotheker-Verlag, Stuttgart).
  • Die Hilfsstoffe, die für die Herstellung von Retard-Arzneiformen verwendet werden, führen allerdings häufig zu Problemen bezüglich der Stabilität der Arzneiform während längerer Lagerungszeiten. The excipients that are used for the production of sustained release dosage forms, but often lead to problems concerning the stability of the dosage form during long storage periods. Für Wachse ist z. For waxes z. B. gezeigt worden, dass sie Veränderungen unterworfen sind, so dass aufwendige Vorsichtsmaßnahmen bereits zum Zeitpunkt der Herstellung vorgenommen werden müssen, um Änderungen während der Lagerzeit zu verhindern. been shown as they are subject to change, so that elaborate precautions must be already made at the time of manufacture in order to prevent changes during storage. Arzneiformen, bei denen zur Retardierung Filmüberzüge aus Polymerschichten, die aus wässrigen Dispersionen hergestellt werden, verwendet werden, weisen ebenfalls häufig Lagerstabilitätsprobleme auf. Drug forms in which are used for retardation film coatings from polymer layers, which are made from aqueous dispersions also often have storage stability problems.
  • Im Stand der Technik sind Retard-Arzneiformen mit einer sogenannten kontrollierten Wirkstofffreisetzung, dh dass nicht nur die Freisetzung der Wirkstoffe verlängert ist, sondern darüber hinaus auch eine vorausbestimmte Freisetzungsgeschwindigkeit einstellbar ist, bekannt. In the prior art sustained-release dosage forms with a so-called controlled release of active ingredient, that is, that the release of the active ingredients is prolonged not only, but also a pre-determined release rate being adjustable. Je nach dem, welche Polymere (Hydroxyalkylcellulosen, Polymethacrylate oder z. B. Alkylcellulosen) bei der Herstellung von z. Depending on which polymers (hydroxyalkylcelluloses, polymethacrylates or z. B. alkylcelluloses) in the manufacture of such. B. Matrix-basierten Retard-Arzneiformen mit kontrollierter Freisetzung verwendet werden, kann sich das Freisetzungsverhalten der jeweiligen Wirkstoffe unterscheiden, wobei das Freisetzungsverhalten der Wirkstoffe oft schwer vorhersagbar ist. B. matrix-based sustained release dosage forms used with controlled release, the release behavior of the respective active ingredients may vary, wherein the release behavior of the active compounds is often difficult to predict.
  • Generell sollte gewährleistet sein, dass Arzneiformen einer gegebenen pharmazeutische Formulierung den jeweiligen Wirkstoff stets mit reproduzierbar gleichen Freisetzungsraten bzw. Freisetzungsprofilen freisetzen, auch wenn die Formulierung unterschiedliche Absolutmengen des Wirkstoffs enthält. In general, it should be ensured that there is always release dosage forms of a given pharmaceutical formulation to the respective active substance with reproducible equal release rates or release profiles, even if the formulation comprises different absolute amounts of the active ingredient. Dies ist jedoch häufig wegen der Stabilitätsprobleme, die durch die zur verzögerten Freisetzung verwendeten Stoffe bewirkt werden, nicht gegeben. However, this is often because of the stability problems caused by the use of sustained-release materials, not given.
  • Es gibt eine Vielzahl von Retard-Arzneiformen für die verschiedensten therapeutischen Anwendungen, die häufig nur einen Wirkstoff enthalten. There are a variety of sustained release dosage forms for a variety of therapeutic applications that frequently contain only one active ingredient. Das Medikament Oxygesic®, das für die Schmerztherapie eingesetzt wird, enthält z. The drug Oxygesic®, which is used for the treatment of pain, for containing. B. als einzige analgetisch wirksame Komponente Oxycodon. As the only effective analgesic component oxycodone. Das ebenfalls für die Schmerztherapie eingesetzte Medikament Kapanol® enthält Morphinsulfat als analgetisch wirksame Komponente. The medicament Kapanol® also used for the treatment of pain containing morphine sulfate as analgetically effective component.
  • Es ist bei der Therapie verschiedenster Symptome eine übliche Strategie, den durch einen Wirkstoff häufig hervorgerufenen Nebenwirkungen durch gleichzeitige Verabreichung eines anderen Wirkstoffs, der spezifisch diese Nebenwirkungen vermindert, entgegenzuwirken. It is a common strategy in the therapy verschiedenster symptoms frequently caused by a drug side effects caused by concomitant administration of other agent that specifically reduces these side effects counteract. Beim Einsatz von z. When using z. B. Opioid-Analgetika in der Schmerztherapie kommt es neben der erwähnten Gefahr der Abhängigkeits- und Suchtentwicklung auch häufig zu Nebenwirkungen wie Obstipation und Atemdepression. As opioid analgesics in pain it comes in addition to the aforementioned risk of dependency and addiction development often side effects such as constipation and respiratory depression. Es ist daher versucht worden, das Sucht- und Gewöhnungspotential und/oder die anderen Nebenwirkungen von Opiod-Analgetika durch die gleichzeitige Verabreichung eines dem Opioid-Analgetikum entgegenwirkenden Antagonisten aufzuheben oder zumindest signifikant zu reduzieren. It has therefore been tried to set aside the addiction and habituation potential and / or the other side effects of opioid analgesics by the simultaneous administration of a counteracting the opioid analgesic antagonist or at least significantly reduce.
  • Wegen der großen Vorteile, die solche Kombinationspräparate haben, und der allgemeinen, bereits erwähnten Vorteile von Retard-Arzneifomen besteht ein großer Bedarf an Retard- Formulierungen von solchen Kombinationspräparaten. Because of the great advantages that such combination preparations, and the general, already mentioned advantages of sustained-release Arzneifomen there is a great need for sustained release formulations of such combination preparations. Retard-Formulierungen von Kombinationspräparaten sollten in idealer Weise die positiven, synergistischen Effekte der unterschiedlichen Wirkstoffe mit der lang anhaltenden Freisetzung und der dementsprechend erhöhten Wirkungsdauer kombinieren. Sustained-release formulations of combination preparations should combine in an ideal manner the positive, synergistic effects of the different active compounds with the long-lasting release and the correspondingly increased duration of action.
  • Ein Beispiel für ein Kombinationspräparat, aus dem mehrere Wirkstoffe verzögert freigesetzt werden, ist das Präparat Valoron® der Firma Gödeke, das als analgetisch wirksame Komponente Tilidin und als Antagonisten Naloxon enthält. An example for a combination preparation, in which a plurality of active compounds are released in a delayed, the preparation Valoron® Gödeke the company, which contains as effective analgesic component tilidine and naloxone as antagonist.
  • Bei Kombinationspräparaten tritt häufig das Problem auf, dass Wirkstoffe mit unterschiedlichen chemischen Strukturen und physikalischen Eigenschaften in einer Matrix miteinander kombiniert werden. In combination preparations, the problem often occurs that active substances with different chemical structures and physical properties in a matrix are combined. Diese Kombination ergibt üblicherweise verschiedene Freisetzungsprofile der beiden Wirkstoffe. This combination typically results in different release profiles of the two drugs. Die Freisetzung beider Wirkstoffe mit gleichen Freisetzungsprofilen kann aber aus medizinischer Sicht wünschenswert sein. But the release of both compounds with the same release profiles may be desirable from a medical perspective. Gleichzeitig sollen aber beide Wirkstoffe aus der gleichen Matrix freigesetzt werden, da auf diese Weise z. At the same time both agents to be released from the same matrix, since in this way for. B. teilbare Tabletten herstellbar sind, die für eine individuelle Dosierung geeignet sind, und der Herstellungsprozess der entsprechenden Arzneiform erheblich vereinfacht wird. B. dividable tablets can be produced which are suitable for individual dosing and the production process of the corresponding dosage form is considerably simplified. Hinzu kommt, dass beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe mit unterschiedlichen Strukturen die Wirkstoffe sich bezüglich ihrer Stabilität in der Matrix bei längerer Lagerzeit unterscheiden können. In addition, the active ingredients may be with respect to the presence of multiple active ingredients having different structures differ their stability in the matrix upon prolonged storage time. Zudem kann bei solchen Kombinationspräparaten die Mengenänderung einer Komponente das Freisetzungsprofil anderer Komponenten in nicht vorhersagbarer Weise ändern, was einen erheblichen Mehraufwand bei der Herstellung von Medikamenten mit unterschiedlichen Wirkstoffstärken bedeutet, da von dem Freisetzungsverhalten des einen Präparats nicht auf das Freisetzungsverhalten des anderen Präparats geschlossen werden kann. In addition, in such combination preparations, the amount of change of a component may change the release profile of other components in an unpredictable manner, which means a considerable additional expenditure in the production of drugs with different dosage strengths, since it can not be concluded that the release behavior of another preparation of the release behavior of one preparation ,
  • Arzneimittel müssen generell so formuliert sein, dass die Wirkstoffe und die anderen Komponenten der Formulierung unter Standard-Lagerbedingungen möglichst lange stabil sind und auch nach längerer Lagerzeit die vorgesehenen Freisetzungsprofile der Wirkstoffe sich nicht ändern. Drugs must be formulated in general that the active ingredients and the other components of the formulation under standard storage conditions are as long as possible and stable even after prolonged storage time, the intended release profiles of the active ingredients do not change.
  • Weiterhin sollte gewährleistet sein, dass das Freisetzungsprofil eines Wirkstoffs bei einer gegebenen Retard-Formulierung sich nicht in Abhängigkeit von der Menge des Wirkstoffs ändert. Further, it should be ensured that the release profile of an active substance at a given sustained release formulation does not change depending on the amount of active ingredient. Dies gilt für den Fall, dass ein einzelner Wirkstoff oder auch mehrere Wirkstoffe in der Arzneiform vorliegen. This applies to the case that a single active ingredient or several active ingredients are present in the pharmaceutical form.
  • Weiterhin sollte (auch bei Wirkstoff-Kombinationen) das Freisetzungsprofil des einzelnen Wirkstoffs bedarfsgerecht gewählt werden können. Furthermore, should the release profile of each active agent can be selected as required (also for combinations of active ingredients). Die dafür zu treffenden Maßnahmen sollten es nicht erschweren oder gar verhindern, dass auch das Freisetzungsprofil weiterer Wirkstoffe bedarfsgerecht gewählt werden kann. The for measures to be taken, it should not hinder or even prevent, that the release profile of other active compounds can be selected as needed. Es sollte also keine wechselseitige Abhängigkeit der Freisetzungsraten vorliegen. So it should be no mutual dependency of the release rates.
  • Für viele verschiedene therapeutische Anwendungsgebiete besteht ein großer Bedarf an Kombinationspräparaten. For many different therapeutic indications, there is a great need for combination preparations. Insbesondere für die Schmerztherapie werden Kombinationspräparate benötigt, die aus Opiod-Analgetika und entsprechenden Antagonisten bestehen, wobei die entsprechenden Arzneiformen beide Wirkstoffe in einer verzögerten Art und Weise freisetzen und über die oben genannten Eigenschaften verfügen sollten. Particularly for pain therapy combination preparations are required that consist of opioid analgesics and corresponding antagonists, where release the corresponding drug forms both active substances in a delayed manner, and should have the above characteristics. Matrixformulierungen, die eine verzögerte Freisetzung von Wirkstoffen im allgemeinen und Opiod-Analgetika und deren Antagonisten im speziellen gewährleisten und die oben genannten Eigenschaften aufweisen, sind aus dem Stand der Technik nicht bekannt. Matrix formulations that exhibit a delayed release of active compounds in general and opioid analgesics and their antagonists in particular and ensure the above characteristics are not known from the prior art.
  • Die deutsche Patentanmeldung DE 43 25 465 A1 hat die Behandlung von Nebenwirkungen während der Schmerztherapie durch ein Präparat zum Gegenstand, das aus einem Opioid- Agonisten und einem Antagonisten besteht. The German patent application DE 43 25 465 A1, has the treatment of side effects during pain therapy by a preparation to the object, which consists of an opioid agonist and an antagonist. Kennzeichnendes Merkmal dieser bekannten Lehre ist, dass der Antagonist nicht verzögert freigesetzt werden darf, während der Opioid- Agonist verzögert freigesetzt werden soll. is characteristic feature of this known teaching that the antagonist must not be released in a delayed while the opioid agonist intended to be released delayed.
  • Die internationale Patentanmeldung WO 99/32120 hat ebenfalls ein Präparat zum Gegenstand, das aus einem Opioid-Analgetikum und einem Antagonisten besteht. The international patent application WO 99/32120 has also a preparation for the object, which consists of an opioid analgesic and an antagonist. Gemäß dieser Offenbarung sollen beide Wirkstoffe verzögert freigesetzt werden. According to this disclosure, both active ingredients are to be delayed in release. Die Lagerstabilität und die wechselseitige Abhängigkeit der Freisetzungsprofile von Wirkstoffen ist nicht Gegenstand dieser Anmeldung. The storage stability and the mutual dependency of the release profiles of drugs is not the subject of this application.
  • Das schon erwähnte Schmerzmittel Valoron® ist eine Tilidin/Naloxon-Kombination. The already mentioned painkillers Valoron® is a tilidine / naloxone combination. Gemäß Firmenangaben handelt es sich dabei um eine Formulierung, aus der beide Wirkstoffkomponenten verzögert freigesetzt werden. According to company information is, this is a formulation, a sustained release of the active ingredient both components. Die hierfür verwendete Matrix hat einen relevanten Anteil an Wasser-quellbarem Material (Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)) und ist daher als quellbare (und evtl. erodierende) Diffusionsmatrix anzusehen. The matrix used for this purpose has a relevant proportion of water-swellable material (hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)) and has therefore to be considered as a swellable (and possibly erosive) diffusion matrix. Nachteilig bei dieser bekannten Formulierung ist, dass Tilidin und Naloxon bei gleichen Verhältnissen, aber unterschiedlichen Absolutmengen unterschiedliche Freisetzungsprofile zeigen, wenn die Freisetzung bei bestimmten pH-Werten gemessen wird. A disadvantage of this known formulation is that tilidine and naloxone in equal ratios but different absolute amounts show different release profiles, if the release at a certain pH is measured. Die Freisetzungsraten von Agonist und Antagonist sind nicht voneinander unabhängig, was anscheinend durch die verwendete Retard-Formulierung bewirkt wird. The release rates of the agonist and antagonist are not independent of each other, which is apparently caused by the used sustained release formulation. Damit ist es für einen behandelnden Arzt z. Thus it is for a doctor for. B. notwendig, bei gewünschter Dosiserhöhung trotz gleichem Tilidin/Naloxon-Verhältnis aufwendige Titrationsexperimente für den einzelnen Patienten durchzuführen, da nicht davon ausgegangen werden kann, dass das Freisetzungsverhalten der beiden Wirkstoffe konstant bleibt. As necessary to perform complex titration for each patient at the desired dose increase despite the same tilidine / naloxone ratio because it can not be assumed that the release behavior of two active ingredients remains constant. Das Spektrum der für den behandelnden Arzt bereitstehenden therapeutischen Mengen des Analgetikums ist eingeschränkt. The spectrum of waiting for the treating physician therapeutic amounts of the analgesic is limited.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Formulierungen für pharmazeutische Präparate zur Verfügung zu stellen, die gewährleisten, dass die Wirkstoffe der Präparate aus dem Präparat verzögert freigesetzt werden, über einen langen Lagerzeitraum stabil sind und die Freisetzung eines Wirkstoffs auch bei Einsatz unterschiedlicher Mengen des Wirkstoffs sich nicht ändert. The object of the present invention is to provide formulations for pharmaceutical preparations are available which ensure that the active compounds of the preparations are released in a delayed from the preparation, are stable over a long storage period and the release of a drug, even when using different amounts of the active ingredient does not change. Darüber hinaus ist es eine Aufgabe der Erfindung, Formulierungen für pharmazeutische Präparate zur Verfügung zu stellen, die die genannten Eigenschaften aufweisen und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe gewährleisten, dass keine wechselseitige Abhängigkeit der Freisetzungsprofile der Wirkstoffe untereinander vorliegt. Moreover, it is an object of the invention to provide formulations for pharmaceutical preparations are available which have the aforementioned properties and to ensure the presence of several active ingredients that no mutual dependency of the release profiles of the active compounds is present with each other.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen zur Verfügung zu stellen, die mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthalten und aus denen die Wirkstoffe verzögert, in reproduzierbar gleichbleibender Weise und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängig voneinander freigesetzt werden, wobei die Formulierungen auch bei längerer Lagerzeit stabil bleiben. Another object of the present invention is to provide methods for producing pharmaceutical formulations which contain at least one pharmaceutically active agent and from which delays the active ingredients in a reproducible uniform manner and, in the presence of more active substances are released independently the formulations to remain stable even after prolonged storage time.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht insbesondere darin, Formulierungen für pharmazeutische Präparate zur Verfügung zu stellen, die den Opioid-Antagonisten Naloxon enthalten, wobei der Wirkstoff über einen langen Lagerzeitraum stabil ist und aus dem Präparat verzögert und reproduzierbar gleichbleibend freigesetzt wird. An object of the present invention is in particular to provide formulations for pharmaceutical preparations are available that contain the opioid antagonist naloxone, wherein the active ingredient over a long storage period is stable and is delayed from the preparation and reproducible consistently released. Formulierungen, die dies leisten, sind aus dem Stand der Technik nicht bekannt. Formulations that achieve this, are not known from the prior art.
  • Eine zusätzliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Formulierungen für pharmazeutische Präparate für die Schmerztherapie zur Verfügung zu stellen, die mindestens ein Opioid-Analgetikum und mindestens einen dem oder den Opiod-Analgetika entgegenwirkenden Antagonisten enthalten, wobei die Formulierung über einen langen Lagerzeitraum stabil ist und die Wirkstoffe aus dem Präparat verzögert, reproduzierbar gleichbleibend und unabhängig voneinander freigesetzt werden. An additional object of the present invention is to provide formulations for pharmaceutical preparations for pain therapy available, which contain at least one opioid analgesic and at least one opposing the one or more opioid analgesics antagonists, wherein the formulation over a long storage period is stable and delayed the active ingredients from the preparation be released consistently reproducible and independently.
  • Zur Lösung dieser und weiterer Aufgaben, die sich aus der Beschreibung der Erfindung ergeben, dienen die Merkmale der unabhängigen Patentansprüche. To achieve these and other objects which will become apparent from the description of the invention, the features of the independent claims serve. Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen definiert. Advantageous embodiments of the invention are defined in the dependent claims.
  • Dabei werden die Aufgaben erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass eine pharmazeutische Formulierung zur Verfügung gestellt wird, die mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff in einer im wesentlichen nicht-quellenden Diffusionsmatrix enthält und die Matrix in ihren wesentlichen Freisetzungseigenschaften durch Ethylcellulose und mindestens einen Fettalkohol ausgeprägt wird. The objects are inventively achieved in that a pharmaceutical formulation is provided which contains at least one active pharmaceutical ingredient in a substantially non-swellable diffusion matrix and the matrix in its essential release characteristics by ethylcellulose and at least one fatty alcohol is pronounced. Es ist nämlich überraschend gefunden worden, dass nur Formulierungen mit einer (im wesentlichen) nicht-quellenden Diffusionsmatrix auf Ethylcellulosebasis und mindestens einem Fettalkohol eine verzögerte, gleichbleibende und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängige Freisetzung von Wirkstoffen gewährleisten. It has been surprisingly found that only formulations having a (substantially) non-swellable diffusion matrix on ethyl cellulose and at least one fatty alcohol ensure a sustained, constant and, in the presence of several active ingredients, independent release of active ingredients. Die über lange Lagerzeiträume stabile erfindungsgemäße Matrixformulierung gewährleistet dauerhaft, dass die Wirkstoffe stets in vorbestimmbaren prozentualen Anteilen freigesetzt werden, ohne dass sich diese Freisetzungsraten gegenseitig beeinflussen. The stable over long periods of storage matrix formulation of the invention permanently ensured that the active ingredients are released constantly in pre-definable percentages without these release rates affect each other. Bei Kombinationspräparaten, die z. In combination preparations, the z. B. Opioid-Analgetika und entsprechende Antagonisten enthalten, wird dadurch zum einen der Missbrauch des Medikaments verhindert, der voraussetzt, dass selektiv der Agonist aus der Formulierung extrahiert werden kann. B. opioid analgesics and corresponding antagonists include, characterized the abuse of the medicament is prevented, on the one, which presupposes that the agonist can be selectively extracted from the formulation. Bei der erfindungsgemäßen Formulierung ist es unabhängig von den gewählten absoluten und relativen Gehalten an Wirkstoffen nicht möglich, den einen Wirkstoff ohne den entsprechenden anderen Wirkstoffanteil aus dem Präparat auszulaugen. In the formulation of the invention it is not possible regardless of the selected absolute and relative levels of active ingredients, the leach one active ingredient without the other corresponding proportion of active ingredient from the preparation. Zum anderen verringern solche Präparate die Nebenwirkungen, wie sie bei der Applikation von Opioiden normalerweise auftreten. On the other hand, such preparations reduce side effects as they normally occur during the application of opioids. Da die Wirkstoffe aus der gleichen Matrix freigesetzt werden, ist ein vereinfachter und effizienter Herstellungsprozess möglich. Since the active ingredients are released from the same matrix, a simplified and more efficient production process is possible. Dies gilt natürlich auch für Kombinationspräparate, die andere Wirkstoffe als Opioid-Analgetika oder deren Antagonisten enthalten. This is also true for combination products containing active substances other than opioid analgesics or antagonists thereof.
  • Darüber hinaus ist durch die erfindungsgemäße Formulierung eines Arzneimittels gewährleistet, dass insbesondere die Wirkstoffe bei gleichen Mengenverhältnissen unabhängig von der vorhandenen Absolutmenge das gleiche Freisetzungsverhalten zeigen. In addition, it is ensured by the inventive formulation of a medicament, in particular, the active ingredients in the same proportions show regardless of the absolute amount present the same release behavior. Ein solches Freisetzungsverhalten eröffnet dem Arzt, bei bekannten optimalen Wirkstoffverhältnissen (z. B. bei Opioid-Agonist/Antagonist-Verhältnissen) ein breites Spektrum an verwendbaren Absolutmengen der Wirkstoffe. Such release behavior opened the physician with known optimal drug ratios (z. B. in opioid agonist / antagonist ratios) a wide range of usable absolute amounts of the active ingredients. Damit ist die Möglichkeit der bequemen, Patienten- individuellen Dosisanpassung sowohl zur schrittweisen Dosiserhöhung, als auch, falls erforderlich, zur schrittweisen Dosisreduktion gegeben. Thus, the possibility of easy, patient individual dose adjustment is also, if necessary, given both to the gradual increase in dose, as the progressive dose reduction. Diese Patienten-individuelle Dosierung ist genau wie die erhöhte Compliance unter medizinischen Aspekten äußerst sinnvoll. This patient individual dosage is just like the increased compliance with medical aspects extremely useful.
  • Erfindungsgemäße Formulierungen erlauben auch die Herstellung von Arzneiformen, die Wirkstoffe unterschiedlicher Struktur mit gleichen Freisetzungsprofilen freisetzen. Formulations of the invention also allow the manufacture of dosage forms that release active compounds of different structures with the same release profiles.
  • Da die vorbestimmbare Freisetzung der Wirkstoffe aus der erfindungsgemäßen Formulierung unabhängig von der Menge und der Anzahl der Wirkstoffe sich nicht ändert und aus der gleichen Matrix erfolgt, können für einmal etablierte Wirkstoffkombinationen ohne großen technischen Aufwand Präparate mit unterschiedlichen Wirkstoffmengen hergestellt werden und entsprechend Präparate für unterschiedliche therapeutisch relevante Bereiche angeboten werden. Since the pre-determinable release of active compounds from the inventive formulation regardless of the amount and the number of agents does not change and takes place from the same matrix can be made for once-established drug combinations without great technical effort preparations with different amounts of active ingredient and corresponding preparations for different therapeutically relevant areas are offered.
  • Wesentliche Merkmale der vorliegenden Erfindung sind die verzögerte, gleichbleibende und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängige Freisetzung von Wirkstoffkomponenten aus einer nicht, jedenfalls nicht in für die Freisetzung relevantem Umfang, quellenden Diffusionsmatrix, wobei die Matrix in ihren wesentlichen Freisetzungseigenschaften durch Ethylcellulose und mindestens einen Fettalkohol bestimmt wird und die Wirkstoffe über lange Lagerzeiträume stabil bleiben. are essential features of the present invention, the delayed, consistent and, in the presence of several active ingredients, independent release of active components from a not, at least not in the release of a relevant extent, swellable diffusion matrix, wherein the matrix is ​​in its essential release characteristics by ethylcellulose and at least one fatty alcohol is determined and the active ingredients over long storage periods remain stable.
  • Unter "verzögerter" bzw. "kontrolliert verzögerter Freisetzung" bzw. "Retardierung" ist erfindungsgemäß die Freigabe von Wirkstoffkomponenten eines Arzneimittels über einen längeren Zeitraum zu verstehen, als sie aus Arzneiformen auftreten würde, die zur unmittelbaren Freisetzung der Wirkstoffe formuliert sind. By "sustained" or "controlled sustained release" or "retardation" is to be understood according to the invention the release of drug components of a medicament over a longer period of time than would occur from dosage forms that are formulated for immediate release of the active ingredients. Bevorzugt ist dabei die Freisetzung über einen Zeitraum von zwei bis zwanzig Stunden, besonders bevorzugt über zwei bis sechzehn Stunden oder zwei bis zwölf Stunden, wobei die Spezifikationen die Vorgaben des Gesetzgebers erfüllen müssen. Preferred is the release over a period of two to twenty hours, more preferably about two to sixteen hours or two to twelve hours, the specifications must comply with the legal requirements.
  • Der Begriff "verzögerte Freisetzung" bezieht sich nicht auf die gesteuerte Freisetzung an einem definierten Ort, also dass die Wirkstoffe entweder gezielt nur im Magen oder nur im Darmbereich freigesetzt werden. The term "delayed release" is not related to the controlled release at a defined location, so that the active compounds are either released only specifically in the stomach or only in the intestine. Entsprechend erfolgt die Freisetzung von Wirkstoffen aus erfindungsgemäßen Formulierungen pH-unabhängig. Accordingly, the release of active compounds from the inventive formulations are pH-independent. (Natürlich könnte eine solche örtliche Freisetzung im Einzelfall zusätzlich bewirkt werden, z. B. durch enterische Beschichtung des Arzneimittels. Das erscheint nach jetziger Kenntnis im Regelfall jedoch nicht als vorteilhaft.) (Of course, such topical delivery in individual cases may additionally be effected, for. Example, by enteric coating of the drug. This does not appear according to current knowledge generally as advantageous.)
  • Unter "unabhängiger Freisetzung" wird erfindungsgemäß verstanden, dass beim Vorhandensein von mindestens zwei Wirkstoffkomponenten die Änderung des Absolutgehalts einer Komponente keinen Einfluss auf die Freisetzungsprofile der anderen Komponenten hat und diese im wesentlichen nicht verändert werden. By "independent release" is understood according to the invention that the change in the absolute content of a component does not influence the release profiles of the other components in the presence of at least two active ingredient components, and these are not changed substantially. Ein solches unabhängiges Freisetzungsverhalten ist bei erfindungsgemäßen Formulierungen unabhängig vom pH-Wert, bei dem die Freisetzung gemessen wird, oder von der Art des Herstellungsprozesses der Formulierung gegeben. Such independent release behavior is independent of the pH value at which the release is measured for formulations of this invention, or, on the nature of the manufacturing process of the formulation. Insbesondere besteht die pH-Unabhängigkeit im sauren Bereich, also bei pH-Werten < 7. Das Freisetzungsprofil (bzw. -verhalten) ist dabei verstanden als der zeitliche Verlauf der Wirkstofffreisetzung aus der Formulierung, in Prozenten des Absolutgehalts an diesem Wirkstoff, wie mit üblichen Tests bestimmt. Specifically, the pH-independence in the acidic range, ie at pH values ​​<7. The release profile (or behavior) is taken as the time course of drug release from the formulation, as a percentage of the absolute content of the active substance, as with conventional tests determined.
  • Konkret bedeutet dies, dass z. Specifically, this means that, for. B. das Freisetzungsprofil von Oxycodon, wie es bei einer Oxycodon/Naloxon-Kombination mit 12 Milligramm Oxycodon und 4 Milligramm Naloxon beobachtet wird, sich nicht ändert, wenn bei gleicher Formulierung ein entsprechendes Präparat 12 Milligramm Oxycodon, aber 6 Milligramm Naloxon enthält. B. the release profile of oxycodone as it is observed in an oxycodone / naloxone-combination with 12 milligrams oxycodone and 4 milligrams naloxone, does not change, when the same formulation an appropriate Preparation 12 milligrams oxycodone, but 6 milligrams naloxone contains.
  • Unter "gleichbleibendem Freisetzungsverhalten" bzw. "Freisetzungsprofil" wird dabei erfindungsgemäß verstanden, dass die von jedem Wirkstoff pro Zeiteinheit freigesetzte prozentuale Menge des Absolutgehalts sich nicht wesentlich ändert und ausreichend konstant bleibt, wenn die Absolutgehalte geändert werden. By "constant release behavior" or "release profile" is understood according to the invention, that the released of each active ingredient per unit time percentage amount of the absolute content does not substantially change and remains sufficiently constant if the absolute contents are changed. Unter ausreichend konstanten prozentualen Mengen ist dabei zu verstehen, dass die pro Zeiteinheit freigesetzte prozentuale Stoffmenge um nicht mehr als 20%, bevorzugt um nicht mehr als 15% und besonders bevorzugt um nicht mehr als 10% um den Mittelwert schwankt. Under sufficiently constant percentage amounts is understood to mean that the percentage released per time unit set amount of material does not vary by more than 20%, preferably by not more than 15% and more preferably by not more than 10% about the mean. Der Mittelwert wird aus der Messung von 6 Freisetzungsprofilen bestimmt. The mean value is determined from the measurement of 6 release profiles. Die pro Zeiteinheit freigesetzte Stoffmenge muss selbstverständlich die Spezifikationen erfüllen, wie sie vom Gesetzgeber vorgeschrieben werden. The per unit released amount of substance must of course meet the specifications as they are required by law.
  • Konkret bedeutet dies, dass z. Specifically, this means that, for. B. bei einer Oxycodon/Naloxon-Kombination von 12 mg Oxycodon und 4 mg Naloxon innerhalb der ersten 4 Stunden 25% Oxycodon und 20% Naloxon freigesetzt werden und auch bei einer Oxycodon/Naloxon-Kombination von 24 mg Oxycodon und 8 mg Naloxon innerhalb der ersten 4 Stunden 25% Oxycodon und 20% Naloxon freigesetzt werden, wobei die Abweichung in beiden Fällen nicht größer ist als 20% bezogen auf den Mittelwert (in diesem Fall 25% für Oxycodon bzw. 20% für Naloxon) ist. B. be at a oxycodone / naloxone combination of 12 mg oxycodone and 4 mg naloxone within the first 4 hours 25% oxycodone and 20% naloxone released and also at a oxycodone / naloxone combination of 24 mg oxycodone and 8 mg naloxone within the first 4 hours 25% oxycodone and 20% naloxone are released, wherein the deviation in both cases, is not greater than 20% based on the mean value (in this case, 25% oxycodone and 20% for naloxone) is.
  • Unter "lagerstabil" ist erfindungsgemäß zu verstehen, dass die Wirkstoffgehalte einer Arzneimittelformulierung bei Lagerung unter Standardbedingungen (mindestens 2 Jahre bei Raumtemperatur und üblicher Feuchte) nicht stärker als die in den Spezifikationen bzw. Arzneibuchvorgaben angegebenen Werte von den Anfangsgehalten abweichen. By "storage-stable" according to the invention to understand that the active ingredient contents of a pharmaceutical formulation when stored under standard conditions (at least 2 years at room temperature and ordinary humidity) is not more than the values ​​given in the specifications or Pharmacopoeia specifications on the initial contents vary. Unter "lagerstabil" ist erfindungsgemäß ebenfalls zu verstehen, dass ein erfindungsgemäß hergestelltes Präparat unter Standardbedingungen (60% relative Feuchte, 25°C) zulassungskonform lagerfähig ist. By "storage-stable" is according to the invention also to be understood that the invention produced according to preparation under standard conditions (60% relative humidity, 25 ° C) is pivotal compliant storable.
  • Unter "lagerstabil" ist erfindungsgemäß auch zu verstehen, dass Wirkstoffkomponenten nach einer Lagerungszeit unter Standardbedingungen ein Freisetzungsprofil zeigen, wie sie es bei einer unmittelbaren Verwendung ohne Lagerung gezeigt haben. By "storage-stable", the invention also to understand that drug components after a storage period under standard conditions show a release profile as they have shown it in an immediate use without storage. Die zulässigen Schwankungen hinsichtlich des Freisetzungsverhaltens sind erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, dass die pro Zeiteinheit freigesetzte Stoffmenge nicht um mehr als 20%, bevorzugt um nicht mehr als 15% und besonders bevorzugt um nicht mehr als 10% bezüglich eines Mittelwertes schwanken darf. The permissible fluctuations in the release characteristics are according to the invention characterized in that per unit time released amount of substance must not vary by more than 20%, preferably by not more than 15% and more preferably by not more than 10% with respect to a mean value. Der Mittelwert wird aus der Messung von 6 Freisetzungsprofilen bestimmt. The mean value is determined from the measurement of 6 release profiles.
  • Der Begriff "lagerstabil" bezieht sich dabei sowohl auf die Wirkstoffe als auch die anderen Komponenten einer erfindungsgemäßen Formulierung und somit auf die Formulierung als ganzes. The term "shelf-stable" refers both to the active ingredients and the other components of a formulation of the invention and thus on the formulation as a whole.
  • Vorzugsweise wird die Freisetzung von Wirkstoffen aus einer Retard-Formulierung unter Verwendung der Basket Methode nach USP bei pH 1,2 oder pH 6,5 mittels HPLC gemessen. Preferably, the release of active compounds from a sustained release formulation using the Basket Method according to USP at pH 1.2 or pH 6.5 is measured by HPLC.
  • Zur Bestimmung der Lagerstabilität werden die entsprechenden Freisetzungsraten unter Verwendung der Basket Methode nach USP bei pH 1,2 mittels HPLC gemessen. To determine the storage stability of the corresponding release rates are measured using the Basket Method according to USP at pH 1.2 using HPLC.
  • Unter "Formulierung" wird erfindungsgemäß die Zubereitung einer pharmazeutisch aktiven Substanz mit Hilfsstoffen (Formulierhilfsmittel) verstanden, mit dem Ziel, eine auf die jeweilige Anwendung optimal abgestimmte Ausbringung, Verteilung und Entfaltung des Wirkstoffs zu ermöglichen. The term "formulation", the preparation of a pharmaceutically active substance with excipients is understood (formulation aids) according to the invention, to enable with the aim of to the respective application optimally balanced output, distribution and development of the drug.
  • Eine "nicht quellende" bzw. "im wesentlichen nicht-quellende" Diffusionsmatrix ist erfindungsgemäß eine Matrixformulierung, bei der die Wirkstofffreisetzung nicht oder jedenfalls nicht in relevantem Umfang durch Quellen der Matrix (insbes. in dem physiologischen Fluid am Bestimmungsort im Körper des Patienten) beeinflusst wird. "Non-swellable" A or "substantially non-swellable" diffusion matrix is ​​according to the invention is a matrix formulation in which affects the active ingredient release does not or at least not to a relevant extent by swelling of the matrix (esp. In the physiological fluid at the destination in the body of the patient) becomes.
  • Überraschenderweise ist jetzt gefunden worden, dass Arzneimittelformulierungen mit einer im wesentlichen nicht-quellenden Diffusionsmatrix in der Lage sind, einen oder mehrere Wirkstoffe verzögert, gleichbleibend und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängig voneinander freizusetzen, wenn die Diffusionsmatrix als gerüstbildende Substanz Ethylcellulose enthält und in ihren wesentlichen Freisetzungseigenschaften durch Ethylcellulose und mindestens einen Fettalkohol gebildet wird. Surprisingly, it has now been found that pharmaceutical formulations are provided with a substantially non-swellable diffusion matrix in a position one or delayed more active ingredients, consistent and, in the presence of several active ingredients, independent release from each other when the diffusion matrix comprises, as structure-forming substance ethylcellulose and in their essential release characteristics by ethylcellulose and at least one fatty alcohol is formed. Solche Formulierungen zeichnen sich zusätzlich durch eine gute Lagerstabilität aus. Such formulations are further characterized by good storage stability. Nach gegenwärtigem Kenntnisstand sind vor allem Formulierungen mit einer solchen Diffusionsmatrix in der Lage, Wirkstoffe in der genannten erfindungsgemäßen Art und Weise freizusetzen. Within the present knowledge mainly formulations with such a diffusion matrix are able to release the active ingredients in the above inventive way. Formulierungen mit einer (relevant) quellenden Diffusionsmatrix oder einer erodierenden Matrix sind dazu nach gegenwärtigem Kenntnisstand nicht in der Lage. Formulations with a (relevant) swellable diffusion matrix or an erosive matrix are to current knowledge of not being able.
  • Daher können wasserquellbare Substanzen und insbesondere wasserlösliche Polymere in der Regel nicht als gerüstbildende Substanzen zur Herstellung von Matrizes für erfindungsgemäße Formulierungen verwendet werden. Therefore, water-swellable substances and particularly water-soluble polymers can not be used as scaffold-forming substances for the production of matrices for formulations of the invention generally. Insbesondere kommen übliche matrixbildende Polymere, wie z. In particular, are customary matrix-forming polymers such. B. Polyvinylpyrridon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Poly(vinylalkohole), Alginate, hydrierte Hydroxyalkylcellulose und Hydroxypropylmethylcelluloseether nach gegenwärtigem Kenntnisstand nicht für die Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen in Frage. B. Polyvinylpyrridon, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, poly (vinylalcohols), alginates, hydrated hydroxyalkylcellulose and hydroxypropyl methyl cellulose ether according to the present knowledge is not for the production of formulations according to the invention in question.
  • Gerüstbildende Substanzen, die in der Lage sind, nicht quellende Diffusionsmatrizes zu bilden, können zur Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet werden, wenn sie das erfindungsgemäße Freisetzungsverhalten der Wirkstoffe, dh die verzögerte, gleichbleibende und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängige Freisetzung und die Lagerstabilität der Formulierung gewährleisten. Scaffold-forming substances that are able to form non-swelling Diffusionsmatrizes, can be used for the preparation of formulations of this invention if they release behavior according to the invention of the active compounds, that is the delayed, consistent and, in the presence of several active ingredients, independent release and storage stability of the ensure formulation. Wasserunlösliche Polymere, die üblicherweise zur Herstellung von Retard-Arzneiformen mit einer Matrix verwendet werden, können ebenfalls nicht ohne weiteres für die Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierung eingesetzt werden. Water-insoluble polymers which are conventionally used for the preparation of sustained-release dosage forms with a matrix also can not be readily used for the preparation of the formulation according to the invention. Übliche gerüstbildende Substanzen, wie Acrylsäure und Methacrylsäure-Copolymere, Methylmethacrylat-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylat- Copolymere, Cyanoethylmethacrylate, Aminoalkylmethacrylat-Copolymere, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Polymethacrylate, Poly(methylmethacrylat)-Copolymere, Polyacrylamine oder Alginsäure kommen für die Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen nach gegenwärtigem Kenntnisstand nicht in Frage. Common scaffold-forming substances such as acrylic acid and methacrylic acid copolymers, methyl methacrylate copolymers, Ethoxyethylmethacrylat- copolymers Cyanoethylmethacrylate, aminoalkyl methacrylate copolymers, poly (acrylic acid), poly (methacrylic acid), polymethacrylates, poly (methylmethacrylate) copolymers, polyacrylamides, or alginic acid eligible for the production of novel formulations of the present knowledge of the question.
  • Matrizes auf Polymethacrylatbasis (wie z. B. Eudragit®RS30D und Eudragit®RL30D) oder solche, die relevante Mengen von wasserquellbarem Material, insbesondere von Hydroxyalkylcellulosen wie HPMC, enthalten, wird man erfindungsgemäß nach gegenwärtigem Kenntnisstand nicht verwenden. Matrices based on polymethacrylate (such. As Eudragit®RS30D and Eudragit®RL30D) or those which comprise relevant amounts of water-swellable material, especially hydroxyalkylcelluloses such as HPMC, is not used in this invention according to the present knowledge.
  • Ebenfalls wird man nach gegenwärtigem Kenntnisstand nicht Alkylcellulosen im allgemeinen für die Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen verwenden. you will not alkylcelluloses generally used for the production of novel formulations also according to current knowledge. Propylcellulose ist z. Propyl z. B. zu lipohil, um Matrizes mit erfindungsgemäßen Freisetzungseigenschaften zu erhalten. to lipohil as to obtain matrices with inventive release properties. Auch Methylcellulose eignet sich weniger für erfindungsgemäße Formulierungen. Also methylcellulose is less suitable for inventive formulations.
  • Erfindungsgemäß ist die Matrix, die die verzögerte Freisetzung der Wirkstoffe gewährleistet, so zu wählen, dass die Freisetzung der Wirkstoffe verzögert, gleichbleibend und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängig erfolgt und die Formulierung lagerstabil ist. to choose according to the invention, the matrix that ensures the sustained release of the active ingredients, so that the release of the active ingredients is delayed and constant, regardless carried out in the presence of several active ingredients, and the formulation is storage stable. Bevorzugt umfassen solche erfindungsgemäßen Matrizes Polymere auf Ethylcellulosebasis. Preferably such matrices comprise polymers according to the invention ethyl cellulose-based. Besonders bevorzugt ist Ethylcellulose. Particularly preferred is ethyl cellulose. Insbesondere bevorzugt sind Matrizes unter Verwendung solcher Polymere, wie sie im Handel z. Particularly preferred matrices are using such polymers as commercially z. B. unter der Marke Surelease® E-7- 7050 erhältlich sind. B. branded Surelease® E-7 7050 are available.
  • Andere Retardierungsprinzipien, wie z. Other retardation principles such. B. retardierende Filmüberzüge, sind nach gegenwärtigem Kenntnisstand nicht geeignet, um Formulierungen herzustellen, die ein erfindungsgemäßes Freisetzungsverhalten von Wirkstoffen zeigen und die gewährleisten, dass die Formulierung lagerstabil ist. B. retarding film coatings are not suitable to prepare formulations which show an inventive release behavior of the active compounds and ensure that the formulation is stable on storage according to the present knowledge.
  • Bei erfindungsgemäßen Formulierungen mit einer nicht-quellenden Diffusionsmatrix auf Ethylcellulosebasis wird der Gehalt an Ethylcellulose (bzw. Surelease® E-7-7050) in der Matrix zwischen 1-15%, bevorzugt zwischen 3-12%, insbesondere bevorzugt zwischen 5-9% und am meisten bevorzugt zwischen 6-8% betragen. In inventive formulations with a non-swelling diffusion matrix of ethyl cellulose-based content is of ethylcellulose (or Surelease® E-7-7050) in the matrix between 1-15%, preferably between 3-12%, particularly preferably between 5-9% and most preferably between 6-8%. Bei den Prozentangaben handelt es sich um Gewichtsprozent The percentages are percentages by weight
  • Erfindungsgemäße Formulierungen enthalten neben Ethylcellulose als zweite retardierende Komponente mindestens einen Fettalkohol. Formulations of the invention contain, besides ethyl cellulose as the second delayed-release component comprises at least one fatty alcohol. Dabei kann es sich z. This can be for. B. um Lauryl-, Myristyl-, Stearyl-, Cetylstearyl-, Ceryl- und/oder Cetylalkohol handeln. B. to lauryl, myristyl, stearyl, Cetylstearyl-, ceryl and / or cetyl alcohol act. Bevorzugt handelt es sich um Stearyl- und/oder Cetylalkohol. Preference is stearyl and / or cetyl alcohol. Der Gehalt an Fettalkohol in der Matrix beträgt zwischen 5-30%, bevorzugt zwischen 10-25% und besonders bevorzugt zwischen 15-20%. The content of fatty alcohol in the matrix is ​​between 5-30%, preferably between 10-25% and most preferably between 15-20%. Insbesondere bevorzugt ist ein Gehalt an Fettalkohol von im wesentlichen 20% bei der Herstellung der Matrix durch Sprühgranulation und im wesentlichen 18% bei der Herstellung der Matrix durch Extrusion. Particularly preferred is a content of fatty alcohol of substantially 20% in the manufacture of the matrix by spray granulation and substantially 18% in the manufacture of the matrix by extrusion. Bei den Prozentangaben handelt es sich um Gewichtsprozent. The percentages are percentages by weight.
  • Erfindungsgemäße Formulierungen können zusätzlich bei Bedarf weitere retardierende Komponenten enthalten, sofern gewährleistet ist, dass diese ein erfindungsgemäßes Freisetzen der Wirkstoffe aus der Formulierung und die Lagerstabilität der Formulierung nicht negativ beeinflussen. Formulations of the invention may contain more retarding components, provided it is ensured that they do not adversely affect an inventive release of the active compounds from the formulation and the storage stability of the formulation additionally if necessary. Bei solchen zusätzlichen retardierenden Komponenten handelt es sich bevorzugt um Polyalkylenglykole, besonders bevorzugt um Polyethylenglykole. With such additional retarding components are preferably polyalkylene glycols, more preferably polyethylene glycols.
  • Erfindungsgemäße Formulierungen können neben den die Matrix bildenden Polymeren und dem Fettalkohol Füll- und Hilfsstoffe wie Granulierungsmittel, Gleitmittel, Schmiermittel, Farbstoffe und Fließmittel sowie Weichmacher enthalten, sofern diese die Freisetzungseigenschaften und Lagerstabilität der erfindungsgemäßen Formulierung nicht beeinträchtigen. Formulations of the invention can contain in addition to forming the matrix polymer and the fatty alcohol fillers and adjuvants, such as granulating agents, glidants, lubricants, colorants and flow agents, as well as plasticizers, as long as these do not impair the release characteristics and storage stability of the formulation according to the invention.
  • Als Füllstoff können Zucker, wie Laktose, Glucose oder Saccharose, Stärken und deren Hydrolysate, mikrokristalline Cellulose, Cellactose, Zuckeralkohole, wie Sorbitol oder Mannitol, schwer lösliche Calciumsalze, wie Calciumhydrogenphosphat, Dialcium- oder Tricalciumphosphat verwendet werden. As the filler, sugars such as lactose, glucose or saccharose, starches and their hydrolysates, microcrystalline cellulose, Cellactose, sugar alcohols such as sorbitol or mannitol, poorly soluble calcium salts such as calcium hydrogen phosphate, tricalcium phosphate or Dialcium- be used.
  • Als Granulierungsmittel kann z. As a granulating z can. B. Povidon verwendet werden. Povidone be used.
  • Als Fließ- oder Gleitmittel können bevorzugt hochdisperse Kieselsäure (Aerosil®), Talkum, Maisstärke, Magnesiumoxid, Magnesium- oder Calciumstearat verwendet werden. As flow or slip agents may preferably highly disperse silica (Aerosil®), talcum, corn starch, magnesium oxide, magnesium or calcium are used.
  • Als Schmiermittel werden bevorzugt Magnesiumstearat und/oder Calciumstearat verwendet. As lubricant magnesium stearate and / or calcium stearate are preferably used. Ebenfalls bevorzugt können Fettsäuren, wie Stearinsäure, oder Fette, wie hydriertes Rhizinusöl verwendet werden. Also preferably, fatty acids such as stearic acid, or fats, such as hydrogenated castor oil may be used. Als bevorzugte Schmiermittel kommen weiterhin Polyethylenglykole in Frage. As a preferred lubricant continue polyethylene glycols are suitable.
  • Andere pharmazeutisch geeignete Hilfsstoffe, welche nach dem Stand der Technik üblich sind, wie z. Other pharmaceutically acceptable excipients which are conventional in the art, such. B. Netzmittel, Konservierungsmittel, Verdünnungsmittel, Granulierungshilfsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Detergentien, Puffer und/oder Antihaftmittel können zudem in der kontrolliert freisetzenden Matrix enthalten sein, insofern die Formulierung ein erfindungsgemäßes Freisetzungsverhalten, dh die verzögerte, gleichbleibende und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängige Freisetzung der Wirkstoffe zeigt und die Wirkstoffe lagerstabil in der Matrix sind. As wetting agents, preservatives, diluents, granulating auxiliary, colorants, flavors, detergents, buffers and / or anti-adhesive agents may also be included in the controlled release matrix, in that the formulation of an inventive release behavior, that is, delayed, constant and, in the presence of several active ingredients, shows independent release of the active compounds and the active compounds are storage stable in the matrix.
  • Bei der Verwendung der genannten Füll- und Hilfsstoffe, wie Farbstoffe und den genannten Schmier-, Gleit- und Fließmitteln und Weichmachern, ist darauf zu achten, dass erfindungsgemäß nur solche Kombinationen zusammen mit der die Matrix bildende Substanz und dem Fettalkohol eingesetzt werden können, die die erfindungsgemäßen Freisetzungseigenschaften und die Lagerstabilität der Formulierung gewährleisten. In the use of the said fillers and adjuvants, such as and lubricating said dyes, lubricants and flow agents, and plasticizers, it should be ensured that only such combinations together with the matrix forming substance and the fatty alcohol can be used according to the invention, the ensure release characteristics of the invention and the storage stability of the formulation.
  • Alle diese Formulierungsbestandteile wird man vorzugsweise so wählen, dass die Freisetzungsmatrix den Charakter einer im wesentlichen in Wasser nicht-quellenden und nicht- erodierenden Diffusionsmatrix erhält. All these formulation components will preferably be selected so that the release matrix of a non-swelling the character essentially in water and receives non-erosive diffusion matrix.
  • Erfindungsgemäß ist eine geeignete Formulierung, die als Matrix bildende Komponenten Ethylcellulose oder Surelease® E-7-7050 und Stearylalkohol, als Fließmittel Magnesiumstearat, als Füllmittel Laktose und als Granulierungsmittel Povidon enthält, besonders bevorzugt. According to the invention, a suitable formulation components ethylcellulose or Surelease® E-7-7050 as a matrix-forming and stearyl alcohol containing as the mobile phase of magnesium stearate, lactose as filler and povidone as a granulating agent are particularly preferred.
  • Mit erfindungsgemäßen Matrizes können auch Präparate hergestellt werden, die die Wirkstoffe verzögert, unabhängig, gleichbleibend und in gleichen Mengen pro Zeiteinheit freisetzen. With matrices according to the invention, preparations can also be prepared, which delays the active ingredients, independent, consistent and release in equal amounts per unit time. Konkret bedeutet dies, dass z. Specifically, this means that, for. B. bei einer Oxycodon/Naloxon-Kombination von 12 mg Oxycodon und 4 mg Naloxon innerhalb der ersten 4 Stunden 25% Oxycodon und 25% Naloxon freigesetzt werden und auch bei einer Oxycodon/Naloxon-Kombination von 24 mg Oxycodon und 8 mg Naloxon innerhalb der ersten 4 Stunden 25% Oxycodon und 25% Naloxon freigesetzt werden, wobei die Abweichung in beiden Fällen nicht größer ist als 20% bezogen auf den Mittelwert (in diesem Fall 25% Oxycodon bzw. Naloxon) ist. B. be at a oxycodone / naloxone combination of 12 mg oxycodone and 4 mg naloxone within the first 4 hours 25% oxycodone and 25% naloxone released and also at a oxycodone / naloxone combination of 24 mg oxycodone and 8 mg naloxone within the 4 hours 25% oxycodone and 25% naloxone are released first, with the deviation in both cases, is not greater than 20% based on the mean value (in this case 25% oxycodone or naloxone) is.
  • Ein solches gleiches Freisetzungsverhalten beider Wirkstoffe kann unter medizinischen Aspekten wünschenswert sein. Such equal release behavior of both active agents may be desirable in medical aspects.
  • Die erfindungsgemäße Formulierung kann zur Herstellung von Präparaten in jeder üblichen Darreichungsform verwendet werden, die sich für Retard-Formulierungen grundsätzlich eignet und die gewährleistet, dass die Wirkstoffe in der erfindungsgemäßen Weise freigesetzt werden und lagerstabil in der Matrix sind. The inventive formulation can be used for the manufacture of preparations in any conventional dosage form, which in principle is suitable for sustained-release formulations and which ensures that the active ingredients in the inventive manner, are released and are storage stable in the matrix. Insbesondere eignen sich Tabletten, auch Mehrschichtentabletten, Dragees und/oder Kapseln. In particular, tablets, and multilayer tablets, coated tablets and / or capsules. Daneben lassen sich aber auch Darreichungsformen wie Granulate oder Pulver verwenden, wobei nur solche Darreichungsformen zulässig sind, die eine ausreichende Retardierung und ein erfindungsgemäßes Freisetzungsverhalten aufweisen. In addition, however can also be used dosage forms such as granules or powders, with only such dosage forms are permissible, which have a sufficient retardation and a release behavior according to the invention.
  • Bei Bedarf können die erfindungsgemäß formulierten Arzneiformen Filmüberzüge aufweisen, wobei gewährleistet sein muss, dass die Filmüberzüge die erfindungsgemäßen Freisetzungseigenschaften der Wirkstoffe aus der Matrix und die Lagerstabilität der Wirkstoffe in der Matrix nicht negativ beeinflussen. If necessary, the present invention formulated dosage forms may comprise film coatings, which must be ensured that the film coatings do not negatively influence the release properties of the invention of the active compounds from the matrix and the storage stability of the active ingredients in the matrix. Solche Filmüberzüge können z. Such film coatings for can. B. gefärbt sein. For example, be colored. Solche Filmüberzüge können außerdem bei Bedarf eine Initialdosis der Wirkstoffe enthalten. Such film coatings may also contain, if required, a loading dose of the active ingredients. Die in der Initialdosis enthaltenen Wirkstoffe werden sofort nach der Einnahme freigesetzt und der therapeutisch wirksame Blutplasmaspiegel dadurch sehr schnell erreicht. The active ingredients contained in the initial dosage will be immediately released after ingestion and the therapeutically effective blood plasma level achieved very quickly. Dabei ist zu gewährleisten, dass durch den Überzug der erfindungsgemäß formulierten Arzneiformen die weitere Freisetzung der Wirkstoffe aus der Matrix nicht negativ beeinflusst wird. It is important to ensure that the further release of the active compounds from the matrix is ​​not adversely affected by the coating according to the invention formulated dosage forms.
  • Die Wirkstoffe, die in einer erfindungsgemäßen Formulierung enthalten sind und die in einer verzögerten, gleichbleibenden und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängigen Weise aus der erfindungsgemäßen Matrix freigesetzt werden und in dieser Matrix lagerstabil sind, sind nicht auf eine spezielle Klasse von Wirkstoffen beschränkt. The active ingredients contained in a formulation of the invention and which are released in a sustained, consistent and, in the presence of several active ingredients, independent manner from the inventive matrix and are stable in this matrix are not limited to a specific class of drugs. Es kann sich dabei z. They may be for. B. um antipyretische, analgetische und/oder entzündungshemmende Wirkstoffe, um geschwürhemmende Wirkstoffe, um kranzgefäßerweiternde Wirkstoffe, um periphergefäßerweiternde Wirkstoffe, um Antibiotika, um synthetische antimikrobielle Wirkstoffe, um antispasmodische Wirkstoffe, um antitussive und/oder antiasthmatische Wirkstoffe, um bronchialerweiternde Wirkstoffe, um diuretische Wirkstoffe, um Muskelrelaxantien, um schwache Beruhigungsmittel (sogenannte minor tranquilizers), um starke Beruhigungsmittel (sogenannte major tranquilizers), um beta-Blocker, um antiarrhythmische Wirkstoffe, um geschmackshemmende Wirkstoffe, um Antikoagulantien, um Antiepileptika, um Antihistaminika, um Antiemetika, um blutdrucksenkende Wirkstoffe, um sympathomimetische Wirkstoffe, um Expektorantien, um orale antidiabetische Wirkstoffe, um systemische kardiovaskuläre Wirkstoffe, um Vitamine, um Wirkstoffe für Pollakisurie und/oder um Inhibitoren für Angiotensin umsetzende Enzyme handeln. B. order antipyretic, analgesic and / or anti-inflammatory agents to antiulcer agents to kranzgefäßerweiternde agents to periphergefäßerweiternde agents to antibiotics diuretic synthetic antimicrobial agents, for Antispasmodic drugs to antitussive and / or antiasthmatic drugs to bronchodilator drugs to drugs to muscle relaxants, at weak sedative (so-called minor tranquilizers) to strong sedative (known as major tranquilizers) to beta-blocker to antiarrhythmic active ingredients to taste inhibiting agents, to anticoagulants to antiepileptics to antihistamines antiemetics to antihypertensive agents to sympathomimetic drugs to expectorants, oral antidiabetic agents in order to systemic cardiovascular agents to vitamins to act agents for pollakiuria and / or inhibitors of angiotensin converting enzymes.
  • Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Formulierungen, die als Wirkstoffe Opioid- Analgetika (Opioid-Agonisten) und/oder Opioid-Antagonisten enthalten. Particularly preferred formulations according to the invention, as active ingredients, opioid analgesics (opioid agonists) and / or opioid antagonist included.
  • Erfindungsgemäß sind mit Opioid-Analgetika oder Opioid-Agonisten alle Stoffe gemeint, die zur Klasse NO2A der Opioid-Analgetika nach der ATC-Klassifizierung der WHO gehören und die nach entsprechender Applikation eine analgetische Wirkung entfalten. All substances are meant according to the invention with opioid analgesics or opioid agonists belonging to the class NO2A of opioid analgesics according to the ATC Classification of the WHO and develop an analgesic effect after appropriate application. Vorzugsweise ist dabei ein Opioid-Agonist aus der Gruppe Morphin, Oxycodon, Hydromorphon, Propoxyphen, Nicomorphin, Dihydrocodein, Diamorphin, Papaveretum, Codein, Ethylmorphin, Phenylpiperidin und Derivate davon, Methadon, Dextropropoxyphen, Buprenorphin, Pentazocin, Tilidin, Tramadol, Hydrocodon gemeint. an opioid agonist is selected from the group of morphine, oxycodone, hydromorphone, propoxyphene, nicomorphine, dihydrocodeine, diamorphine, papaveretum, codeine, ethylmorphine, phenylpiperidine and derivatives thereof, methadone, dextropropoxyphene, buprenorphine, pentazocine, tilidine, tramadol, hydrocodone is meant preferably. Weitere Beispiele für Analgetika sind Meperidin, Oxymorphon, Alphaprodin, Anileridin, Dextromoramid, Metopon, Levorphanol, Phenazocin, Etoheptazin, Propiram, Profadol, Phenampromid, Thiambuten, Pholcodein, Codein, Dihydrocodeinon, Fentanyl, 3-Trans-dimethylamino-4- phenyl-4-trans-carbethoxy-Λ'-cyclohexen, 3-Dimethylamino-0-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-propiophenonoxim, (-)β-2'-Hydroxy-2, 9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, (-)2'-Hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-9-methyl-5-phenyl-6, 7-benzomorphan, Pirinitramid, (-) α-5,9-Diethyl-2'hydroxy-2-methyl-6, 7-benzomorphan, Ethyl 1-(2-dimethylaminoethyl)- 4,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-4-oxo-6-phenyl-indol-2-carboxylat, 1-Benzoylmethyl-2,3- dimethyl-3-(m-hydroxy-phenyl)-piperidin, N-allyl-7α(1-R-hydroxy-1-methylbutyl)-6,14- endo-ethanotetrahydronororipavin, (-)2'-Hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan, Noracylmethadol, Phenoperidin, α-d1-Methadol, α-1-Methadol, β-d1-Acetylmethadol, α-1- Acetylmethadol und β-1-Acetylmethadol. Additional examples of analgesics are meperidine, oxymorphone, alphaprodine, anileridine, dextromoramide, metopon, levorphanol, phenazocine, Etoheptazin, propiram, profadol, Phenampromid, Thiambuten, pholcodeine, codeine, dihydrocodeinone, fentanyl, 3-trans-dimethylamino-4-phenyl-4 trans-carbethoxy-Λ'-cyclohexen, 3-dimethylamino-0- (4-methoxyphenylcarbamoyl) -propiophenonoxim, (-) β-2'-hydroxy-2, 9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, (-) 2'-hydroxy-2- (3-methyl-2-butenyl) -9-methyl-5-phenyl-6, 7-benzomorphan, Pirinitramid, (-) α-5,9-diethyl-2'-hydroxy -2-methyl-6, 7-benzomorphan, ethyl 1- (2-dimethylaminoethyl) - 4,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-4-oxo-6-phenyl-indol-2-carboxylate, 1- benzoylmethyl-2,3-dimethyl-3- (m-hydroxy-phenyl) -piperidine, N-allyl-7α (1-R-hydroxy-1-methylbutyl) -6,14-endo-ethanotetrahydronororipavine, (-) 2 ' -hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan, Noracylmethadol, phenoperidine, α-d1-methadol, α -1-methadol, β-d1-acetylmethadol, α-1-acetylmethadol and β-1-acetylmethadol. Diese Angaben sind nicht abschließend. This information is not exhaustive.
  • Besonders bevorzugt handelt es sich bei den analgetisch wirksamen Opioid-Agonisten in erfindungsgemäßen Formulierungen um Oxycodon, Hydrocodon, Hydromorphon, Morphin, Codein, Dihydrocodein, Methadon, Oxymorphon, Fentanyl und Sufentanyl. Particularly preferably, in the analgesic opioid agonists in novel formulations to oxycodone, hydrocodone, hydromorphone, morphine, codeine, dihydrocodeine, methadone, oxymorphone, fentanyl and sufentanil. Speziell handelt es sich bei dem Opioid-Agonisten um Oxycodon. Specifically, it is at the opioid agonist is oxycodone.
  • Erfindungsgemäß sind mit Antagonisten solche Stoffe gemeint, die den Opioid-Agonisten (wie oben dargelegt) entgegenwirken. According to the invention such materials are meant by antagonists to opioid agonists (as discussed above) to counteract. Solche Stoffe können ebenfalls der ATC-Klassifizierung der WHO entnommen werden. Such materials of the ATC classification of the WHO can also be removed. Erfindungsgemäß sind solche Stoffe bevorzugt, die bei entsprechender Applikation die von den Opioid-Agonisten hervorgerufenen Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekte sowie das Suchtpotential vermindern. According to the invention such materials are preferred which reduce caused by the opioid agonists side effects and habituation effects and the addictive potential in the corresponding application. Dabei kann es sich ua um Naltrexon, Naloxon, Nalmefen, Nalorphin, Nalbuphin, Naloxonazinen, Methylnaltrexon, Ketylcyclazocin, Norbinaltorphimin, Naltrindol, 6-β-Naloxol, 6-β-Naltrexol handeln. It can be, naltrexone, naloxone, nalmefene, nalorphine, nalbuphine, Naloxonazinen, methylnaltrexone, Ketylcyclazocin, norbinaltorphimine, naltrindole, 6-β-Naloxol, 6-β-naltrexol among others.
  • Besonders bevorzugt für erfindungsgemäße Formulierungen sind als Antagonisten Naltrexon, Nalmefen und Naloxon. Particularly preferred for formulations of the invention as antagonists naltrexone, nalmefene and naloxone. Speziell bevorzugt ist Naloxon als Antagonist. Naloxone is particularly preferred as an antagonist.
  • Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Formulierungen mit einer Kombination aus Oxycodon als Agonist und Naloxon als Antagonist. According to the invention particularly preferred are the formulations with a combination of oxycodone as agonist and naloxone as antagonist. Dabei liegt der Agonist im Überschuss bezogen auf die Einheitsdosismenge des im Kombinationspräparat vorhandenen Antagonisten vor. Here, the agonist is in excess based on before the unit dosage amount of existing in the combination preparation antagonists. Die Angabe des Überschusses des Opiod-Agonisten erfolgt üblicherweise in der Angabe der Gewichtsverhältnisse von Agonist zum Antagonisten. The indication of the excess of the opioid agonist is usually carried out in the indication of the weight ratios of agonist to antagonist. Im Falle von Oxycodon und Naloxon liegen bevorzugte Gewichtsverhältnisse von Agonist zu Antagonist im Gewichtsverhältnisbereich von maximal 25 : 1, besonders bevorzugt in Gewichtsverhältnisbereichen von 20 : 1, 15 : 1, 10 : 1, 5 : 1, 4 : 1, 3 : 1, 2 : 1 und 1 : 1. 1, 15: 1, 10: 1, 5: 1, 4: 1, 3: 1, in the case of oxycodone and naloxone, preferred weight ratios of agonist to antagonist in a weight ratio ranging from maximal 25: 1, more preferably in weight ratio ranges of 20 2: 1 and 1: 1.
  • Enthalten erfindungsgemäße Formulierungen als Wirkstoffe Oxycodon und/oder Naloxon, wird von Oxycodon zwischen 10 und 150 mg, besonders bevorzugt zwischen 10 und 80 mg und von Naloxon bevorzugt zwischen 1 und 50 mg pro Einheitsdosis einegsetzt. Formulations of the invention contain as active ingredients oxycodone and / or naloxone is particularly preferred einegsetzt of oxycodone between 10 and 150 mg, between 10 and 80 mg of naloxone and preferably between 1 and 50 mg per unit dose.
  • Auch wenn dies nicht stets ausdrücklich angegeben ist, umfasst der Begriff Wirkstoff stets auch pharmazeutisch verwendbare und gleich wirkende Derivate, Salze und dergleichen. Even if this is not always explicitly stated, the term active agent also always pharmaceutically acceptable and equally acting derivatives, salts and the like. Wenn beispielsweise von Oxycodon oder Naloxon gesprochen wird, umfasst dies neben der Base deren Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Tartrat, Nitrat, Citrat, Bitartrat, Phosphat, Malat, Maleat, Hydrobromid, Hydrojodid, Fumarat, Succinat und dergleichen. For example, when speaking of oxycodone or naloxone, this involves addition of the base its hydrochloride, sulfate, bisulfate, tartrate, nitrate, citrate, bitartrate, phosphate, malate, maleate, hydrobromide, hydroiodide, fumarate, succinate and the like.
  • Die erfindungsgemäß hergestellten Präparate können abhängig vom Anwendungsgebiet oral, nasal und/oder rektal verabreicht werden. The preparations according to the invention may be administered depending on the field of use oral, nasal and / or rectally.
  • Erfindungsgemäße Formulierungen können hergestellt werden, indem der Wirkstoff in die Matrix z. Formulations of the invention can be prepared by dissolving the active ingredient in the matrix z. B. durch Schmelzen, Sprüherstarren, Sprühtrocknen, Granulieren, Direkttabletttieren und/oder Extrudieren eingebettet wird. B. embedding by melting, spray congealing, spray drying, granulation, direct tablet animals and / or extrusion.
  • Bevorzugt können erfindungsgemäß formulierte pharmazeutische Präparate oder Vorstufen davon durch Aufbau- und/oder Abbaugranulation hergestellt werden. Preferably according to the invention formulated to pharmaceutical compositions or precursors thereof can be prepared by structural and / or break-down granulation. Bevorzugt ist die Sprühgranulation mit anschließender Trocknung der Granulate. spray granulation with subsequent drying of the granules is preferred. Ebenfalls bevorzugt ist die Aufbaugranulation in einer Trommel oder auf einem Granulierungsteller. Also preferably, the build-up granulation in a drum or on a Granulierungsteller. Die Granulate können dann unter Verwendung geeigneter Hilfsstoffe z. The granules may then, using appropriate excipients such. B. zu Tabletten verpresst werden. B. compressed into tablets. Granulierungstechniken zur Herstellung von Arzneiformen mit verzögerter Freisetzung sind dem Fachmann bekannt. Granulation techniques for preparing pharmaceutical forms with delayed release are known in the art.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen oder Vorstufen davon können mit besonderem Vorteil (statt durch Granulation) durch Extrusion hergestellt werden, da hierbei Arbeitsschritte (wie z. B. das Trocknen des Granulats bei der Sprühgranulation) eingespart werden und entsprechend erfindungsgemäße Formulierungen effizient und kostengünstig hergestellt werden können. The pharmaceutical formulations of or precursors thereof according to the invention can with particular advantage be made (instead of granulation) by extrusion, since in this case steps (such as. For example, the drying of the granules in the spray granulation) to be saved and formulations according to the invention can be produced efficiently and cost- ,
  • Da es sich bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen durch Extrusion um einen kontinuierlichen Herstellungsprozess handelt, können im Vergleich zu anderen Herstellungsmethoden, wie z. Since this is in the production of formulations according to the invention by extrusion is a continuous manufacturing process, may in comparison to other production methods, such as. B. der Sprühgranulation, mehrere Arbeitsschritte entfallen, was die Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen effizienter macht. As the spray granulation eliminates several steps, which makes the production of the formulations according to the invention efficiently.
  • Bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen durch Extrusion kann z. In the preparation of formulations according to the invention by extrusion z can. B. unter Verzicht auf Surelease® E-7-7050, das als Weichmacher Dibutylsebacat und zusätzliche Komponenten enthält, direkt Ethylcellulose eingesetzt werden, was den Herstellungsprozess günstiger und effizienter gestaltet. B. dispensing with Surelease® E-7-7050, which contains as a plasticiser dibutyl sebacate and additional components, ethylcellulose can be used directly, which makes the production process cheaper and more efficient.
  • Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen können Extrusionsverfahren unter Verwendung von Ein- oder Mehrschneckenextrudern verwendet werden. For the preparation of novel formulations extrusion process can be used using single or multiple screw extruders. Dabei kann es sich um gegen- oder gleichläufige Schneckenextruder handeln. It may be counter or flight screw extruder. Die Zufuhrrate der verwendeten Komponenten ist dabei vom jeweiligen Gerät abhängig. The feed rate of the components used is dependent on the device. Während der Extrusion beträgt die Temperatur der Heizzonen, in denen die Komponenten der erfindungsgemäßen Formulierung geschmolzen werden, 40 bis 120°C, 50 bis 100°C, bevorzugt 50 bis 90°C, insbesondere bevorzugt 50 bis 70°C und am meisten bevorzugt 50 bis 65°C. During extrusion the temperature of the heating zones, in which the components of the inventive formulation are melted, 40 to 120 ° C, 50 to 100 ° C, preferably 50 to 90 ° C, particularly preferably 50 to 70 ° C, and most preferably 50 to 65 ° C. Dabei ist dem Fachmann klar, dass nicht in jeder der Heizzonen geheizt werden muss. The skilled worker is clear that must not be heated in each of the heating zones. Insbesondere in den ersten Heizzonen hinter dem Einfüllstutzen, wo die Komponenten gemischt werden, kann auch eine Kühlung bei vorzugsweise um die 25°C notwendig sein. Particularly in the first heating zones behind the filler neck, where the components are mixed, cooling at a necessary may preferably be around 25 ° C. Die Schneckendrehzahl bewegt sich zwischen 100 bis 500 U/min, bevorzugt zwischen 100 bis 250 U/min, besonders bevorzugt zwischen 100 bis 200 U/min und insbesondere um die 150 U/min. The screw speed varies between 100 to 500 U / min, preferably between 100 to 250 U / min, more preferably between 100 to 200 U / min and in particular about 150 U / min. Die Geometrie und der Durchmesser der Düsenöffnung der verwendeten Extruder kann dabei bedarfsgerecht gewählt werden. The geometry and the diameter of the nozzle opening of the extruder used can be selected as needed. Der Durchmesser der Düsenöffnung von Extrudern, die zur Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet werden, beträgt typischerweise zwischen 1 bis 10 mm, bevorzugt zwischen 2 bis 8 mm, besonders bevorzugt zwischen 3 bis 5 mm. The diameter of the die orifice of extruders used for the preparation of formulations of this invention is typically between 1 to 10 mm, preferably between 2 to 8 mm, more preferably between 3 to 5 mm. Die verwendeten Extrudertypen können sich dabei im Aufbau unterscheiden und z. The extruder used types can be distinguished in the construction and z. B. Knetelemente enthalten. B. kneading elements included. Das Verhältnis der Länge/Durchmesser der Schnecke wird bei Extrudern, die zum Herstellen von erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet werden, typischerweise um die 40 : 1 liegen. The ratio of length / diameter of the screw is typically the case of extruders, which are used to prepare formulations of the invention, about 40: 1. Typische Schneckenprofile, die zum Herstellen von erfindungsgemäßen Formulierungen durch Extrusion geeignet sind, sind in den Abb. 1A und 1B abgebildet. Typical screw profiles which are suitable for the production of formulations according to the invention by extrusion are shown in Fig. 1A and 1B shown. Extrusionstechniken zur Herstellung von Arzneiformen mit verzögerter Freisetzung sind dem Fachmann bekannt. Extrusion techniques for preparing pharmaceutical forms with delayed release are known in the art.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform zur Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen wird ein gegenläufiger Zweischneckenextruder verwendet. In a preferred embodiment for the preparation of novel formulations of an opposite twin-screw extruder is used. Es kann sich dabei z. They may be for. B. um einen Extruder des Typs Micro 18 GGL der Firma Leistritz AG, Nürnberg handeln. Example, be an extruder of the type Micro 18 GGL Leistritz AG, Nuremberg. Bei dieser bevorzugten Ausführungsform weist der Extruder keine Knetelemente auf (siehe auch Abb. 1A). In this preferred embodiment the extruder has no kneading elements (see also Fig. 1A). Die Zufuhrrate der verwendeten Stoffe zur Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierung liegt zwischen 1 bis 3 kg/h, bevorzugt zwischen 1 bis 2 kg/h. The feed rate of the materials used for the preparation of the formulation according to the invention is between 1 to 3 kg / h, preferably between 1 to 2 kg / h. Insbesondere bevorzugt ist eine Zufuhrrate von 1,5 kg/h. Particularly preferred is a feeding rate of 1.5 kg / h. Die Temperatur der Heizzonen beträgt bevorzugt zwischen 40 bis 120°C, 50 bis 100°C, bevorzugt 50 bis 90°C, insbesondere bevorzugt 50 bis 70°C. The temperature of the heating zones is preferably between 40 to 120 ° C, 50 to 100 ° C, preferably 50 to 90 ° C, particularly preferably 50 to 70 ° C. Am meisten bevorzugt sind 50 bis 65°C. Most preferably 50 to 65 ° C. Der Extruder verfügt über 10 Heizzonen. The extruder has 10 heat zones. In der ersten Heizzone werden die Komponenten in der Regel bei um die 25°C gekühlt. In the first heating zone the components are generally cooled at about 25 ° C. Die Temperatur in den anderen Heizzonen wird dann bevorzugt um die 50 bis 65°C betragen und kann von Heizzone zu Heizzone variieren. The temperature in the other heating zones will then preferably be around 50 to 65 ° C and may vary from the heating zone to the heating zone. Die Schneckendrehzahl bewegt sich zwischen 100 bis 500 U/min, bevorzugt zwischen 100 bis 250 U/min, besonders bevorzugt zwischen 120 bis 200 U/min und insbesondere bevorzugt um die 150 U/min. The screw speed varies between 100 to 500 U / min, preferably between 100 to 250 U / min, more preferably between 120 to 200 U / min and most preferably about 150 U / min. Der Durchmesser der Düsenöffnung bewegt sich zwischen 1 bis 10 mm, bevorzugt zwischen 2 bis 8 mm oder zwischen 3 bis 5 mm. The diameter of the nozzle opening is between 1 to 10 mm, preferably between 2 to 8 mm, or between 3 to 5 mm. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt der Durchmesser der Düsenöffnung ungefähr 3 mm. In a particularly preferred embodiment, the diameter of the nozzle aperture is about 3 mm.
  • Generell ist die Temperatur der Heizzonen so zu wählen, dass keine Temperaturen entstehen, bei denen sich die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe zersetzen. Generally, the temperature of the heating zones should be selected such that no temperatures arise in which the pharmaceutically active agents decompose. Die Zufuhrrate und Schneckendrehzahl sind dabei so zu wählen, dass die durch Extrusion hergestellten erfindungsgemäßen Formulierungen die Wirkstoffe in verzögerter, unabhängiger und gleichbleibender Weise freisetzen und die Wirkstoffe in der Matrix lagerstabil sind. The feed rate and screw speed are to be chosen so that the formulations of the invention produced by extrusion release the active ingredients in a sustained, independent and consistent manner and the active ingredients in the matrix are stable on storage. Bei erhöhter Zufuhrrate muss dabei unter Umständen die Drehzahl der Schnecke entsprechend erhöht werden, um eine gleichbleibende Retardierung zu erreichen. At increased feed rate while the speed of the screw must be increased accordingly in order to achieve a constant retardation may.
  • Für all diese Parameter gilt, dass sie von den jeweiligen Prozessbedingungen (Gerätetyp, Schneckengeometrie, Anzahl der Komponenten etc.) abhängen und jeweils so angepasst werden müssen, dass die durch Extrusion hergestellten erfindungsgemäßen Formulierungen die Wirkstoffe in verzögerter, unabhängiger und gleichbleibender Weise freisetzen und die Wirkstoffe in der Matrix lagerstabil sind. It applies to all of these parameters to (etc. device type, screw geometry, number of components) depend on the respective process conditions and so must be adjusted in each case, that the formulations of the invention produced by extrusion release the active agents in a sustained, independent and constant manner and active ingredients in the matrix are stable on storage. Wie eine solche Anpassung der Parameter durchzuführen ist, ist dem mit Extrusionstechniken vertrauten Fachmann bekannt. How such adaptation of the parameters is to be performed, the familiar with extrusion techniques skilled in the art.
  • Bevorzugt ist die Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen durch Extrusion, wobei die Formulierungen als Wirkstoffe Opioid-Analgetika und Opioid-Antagonisten enthalten. the preparation of formulations of this invention by extrusion, the formulations contain as active ingredients opioid analgesics and opioid antagonist is preferred. Besonders bevorzugt ist die Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen, die Oxycodon und Naloxon enthalten, wobei bevorzugte Gewichtsverhältnisse von Agonist zu Antagonist im Gewichtsverhältnisbereich von maximal 25 : 1, besonders bevorzugt in Gewichtsverhältnisbereichen von 20 : 1, 15 : 1, 10 : 1, 5 : 1, 2 : 1 und 1 : 1 liegen. Particularly preferred is the preparation of novel formulations containing oxycodone and naloxone, preferred weight ratios of agonist to antagonist in a weight ratio ranging from maximal 25: 1, more preferably in weight ratio ranges of 20: 1, 15: 1, 10: 1, 5: 1 2: 1 and 1: 1.
  • Im folgenden sind Beispiele beschrieben, die besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung darstellen. The following examples are described, which are particularly preferred embodiments of the invention. Weiterhin sind Beispiele aufgeführt, die zeigen, dass erfindungsgemäße Formulierungen sich wesentlich in ihrer Struktur von Formulierungen mit einer verzögerten Freisetzung unterscheiden, die unter Verwendung von üblicherweise verwendeten gerüstbildenden Polymeren hergestellt wurden. Further examples are given showing that formulations according to the invention differ considerably in their structure from formulations with a sustained release which have been prepared using commonly used scaffold-forming polymers. Dabei zeigen nur die erfindungsgemäß hergestellten Formulierungen eine verzögerte, gleichbleibende und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängige Freisetzung der Wirkstoffe, wobei die Formulierung lagerstabil ist. Only the formulations according to the invention exhibit a delayed, constant and independent in the presence of several active ingredients, release of active ingredients, wherein the formulation is storage stable. Die Beispiele sind in keiner Weise einschränkend zu deuten. The examples are in no way to be interpreted as limiting.
  • Beispiel 1 example 1 Herstellung von Tabletten mit verschiedenen Oxycodon/Naloxon-Mengen mit einer nicht-quellenden Diffusionsmatrix durch Sprühgranulation Preparation of tablets with different oxycodone / naloxone amounts with a non-swelling diffusion matrix by spray granulation
  • Folgende Mengen der angegebenen Komponenten wurden für die erfindungsgemäße Herstellung von Oxycodon/Naloxon-Tabletten eingesetzt: The following amounts of the listed components were used for the inventive production of oxycodone / naloxone tablets:


  • Die verwendete Surelease® E-7-7050-Polymermischung hatten folgende Zusammensetzung: The Surelease® used E-7-7050 polymer mixture had the following composition:


  • Für die Herstellung der Tabletten wurden jeweils Oxycodon HCl, Naloxon HCl, Povidone 30 und Lactose Flow Lac 100 in einem Freifallmischer (Bohle) vermischt und anschließend mit Surelease® E-7-7050 in einem Wirbelschichtgranulator (GPCG3) sprühgranuliert. For the production of tablets oxycodone HCl respectively, naloxone HCl, Povidone 30 and Lactose were mixed Flow Lac 100 in a free fall mixer (Bohle) and subsequently with Surelease® E-7-7050 in a fluidized bed coater (GPCG3) spray granulated. Das Material wurde dann über ein Comill 1,4 mm Sieb gegeben. The material was then passed through a Comill 1.4 mm sieve. Zusätzlich wurde ein Granulierschritt mit geschmolzenem Fettalkohol in einem Zwangsmischer (Collette Gral) durchgeführt. Additionally, a granulation step with melted fatty alcohol in a positive mixer (Collette Gral) was performed. Alle derart hergestellten Tablettenkerne haben ein Gewicht von 123 mg bezogen auf die trockene Substanz. All tablet cores thus produced are of 123 mg based on the dry matter weight.
  • Beispiel 2 example 2 Herstellung von Tabletten mit Oxycodon und Naloxon mit einer nicht- quellenden Diffusionsmatrix durch Extrusion Preparation of tablets with oxycodone and naloxone with a non-swellable diffusion matrix by extrusion
  • Folgende Mengen der angegebenen Komponenten wurden für die erfindungsgemäße Herstellung von Oxycodon/Naloxon-Tabletten durch Extrusion eingesetzt: The following amounts of the listed components were used for the inventive production of oxycodone / naloxone tablets by extrusion:


  • Die angegebenen Mengen Oxycodon HCl, Naloxon HCl, Ethylcellulose 45 cpi, Kollidon 30, Lanette 18 und Lactose Flow Lac 100 wurden in einem Bowle-Freifallmischer eingewogen und vermischt. The indicated amounts of oxycodone HCl, naloxone HCl, ethylcellulose 45 cpi, Kollidone 30, Lanette 18 and Lactose Flow Lac 100 were weighed into a bowl-free fall mixer and mixed. Anschließend wurde diese Mischung an einem gegenläufigen Zweischneckenextruder des Typs Micro 18 GGL der Firma Leistritz AG, Nürnberg extrudiert. This mixture was extruded on a counter-rotating twin-screw extruder of the type Micro 18 GGL Leistritz AG, Nürnberg. Die Temperatur der Heizzone 1 betrug 25°C, die der Heizzone 2 50°C, die der Heizzonen 3 bis 5 60°C, die der Heizzonen 6 bis 8 55°C, die der Heizzone 9 60°C und die der Heizzone 10 65°C. The temperature of heating zone 1 was 25 ° C, the heating zone 2 50 ° C, the heating zones 3 to 5 60 ° C, the heating zones 6 to 8, 55 ° C, the heating zone 9 60 ° C and of heating zone 10 65 ° C. Die Schneckendrehzahl betrug 150 U/min, die resultierende Schmelztemperatur betrug 87°C, die Zufuhrrate betrug 1,5 kg/h und der Durchmesser der Düsenöffnung betrug 3 mm. 150 The screw speed was rev / min, the resulting melt temperature was 87 ° C, the feed rate was 1.5 kg / h and the diameter of the nozzle opening was 3 mm. Das extrudierte Material wurde über ein Frewitt 0,68 × 1,00 mm Sieb gegeben. The extruded material was passed through a Frewitt 0.68 x 1.00 mm sieve. Dieses gemahlene Extrudat wurde mit Talkum und Magnesiumstearat vermischt, die über ein 1 mm Handsieb zugegeben wurden, und zu Tabletten verpresst. This ground extrudate was mixed with talc and magnesium stearate, which were added over a 1 mm hand sieve and compressed into tablets. Der Extruder verfügte über eine Schneckengeometrie, wie sie in Abb. 1A dargestellt ist. The extruder had a screw geometry, as shown in Fig. 1A.
  • Im Vergleich zur Herstellung von Oxycodon/Naloxon-Tabletten mit einer ebenfalls nichtquellenden Diffusionsmatrix auf Surelease®-Basis durch Sprühgranulation (siehe Beispiel 1) sind beim extrudierten Präparat weniger Komponenten im Produkt enthalten. Compared to the production of oxycodone / naloxone tablets with a likewise non-swelling diffusion matrix on Surelease® base by spray granulation (see Example 1) fewer components in the product are included in the extruded formulation.
  • Beispiel 3 example 3 Freisetzungsverhalten der Oxycodon/Naloxon-Tabletten aus Beispiel 1 Release behavior of the oxycodone / naloxone tablets from Example 1
  • Es wurde die Freisetzung der Wirkstoffe über einen Zeitraum von 12 h verschiedener Tabletten Ox/Nal-0, Ox/Nal-5 bzw. Ox/Nal-10 unter Verwendung der Basket Methode nach USP bei pH 1,2 mittels HPLC untersucht. It was the release of active ingredients over a period of 12 h of various tablets Ox / Nal-0, / Nal-5 / examined Ox and Ox Nal-10 using the Basket Method according to USP at pH 1.2 using HPLC.
  • Man erkennt aus Abb. 2 und den in der Tabelle angegeben Werten, dass im Falle einer nicht-quellenden Diffusionsmatrix auf Surelease-Basis® die Freisetzung von verschiedenen Oxycodon-Mengen unabhängig von der Naloxon-Menge gleichbleibt. It can be seen values from Fig. 2 and listed in the Table that in the case of a non-swelling diffusion matrix, the release of different oxycodone amounts remains the same independent of the naloxone amount on Surelease BASIS®. Gleichermaßen ergeben sich für Naloxon bei unterschiedlichen Oxycodon-Mengen gleichbleibende Freisetzungsprofile. Similarly obtained for naloxone at different oxycodone amounts consistent release profiles.

  • Die Freisetzungswerte beziehen sich auf Oxycodon oder Naloxon (Zeile 2) und sind in prozentualen Mengen angegeben. The release values ​​refer to oxycodone or naloxone (line 2) and are expressed in percentage amounts. Der Mittelwert der Naloxon-Freisetzung beträgt z. The average of the naloxone release is z. B. bei 420 min 92,7%. B. at 420 min 92.7%. Die maximale Abweichung bei diesem Messzeitpunkt beträgt 1%. The maximum deviation in this measurement time is 1%. "Oxy" und "Nal" stehen für Oxycodon und Naloxon und geben den jeweils untersuchten Wirkstoff an. "Oxy" and "Nal" stand for oxycodone and naloxone and indicate the respective analyzed drug.
  • Beispiel 4 example 4 Freisetzungsverhalten der Oxycodon/Naloxon-Tabletten aus Beispiel 2 bei verschiedenen pH-Werten Release behavior of the oxycodone / naloxone tablets from Example 2 at different pH values
  • Die Freisetzung der Wirkstoffe aus den Tabletten wurde einerseits über einen Zeitraum von 12 h bei pH 1,2, andererseits für 1 h bei pH 1,2 und dann für 11 h bei pH 6,5 unter Verwendung der Basket Methode nach USP mittels HPLC untersucht. The release of the active compounds from the tablets was examined on the one hand over a period of 12 h at pH 1.2, on the other hand for 1 h at pH 1.2 and then for 11 h at pH 6.5 using the Basket Method according to USP using HPLC ,
  • Folgende Freisetzungsraten ergaben sich bei 12 h und pH 1,2: The following release rates were found at 12 h and pH 1.2:


  • Folgende Freisetzungsraten ergaben sich bei 1 h und pH 1,2 und 11 h und pH 6,5: The following release rates were found at 1 h and 11 h and pH 1.2 and pH 6.5:


  • Die Freisetzungswerte beziehen sich auf Oxycodon oder Naloxon (Zeile 2 ) und sind in prozentualen Mengen angegeben. The release values refer to oxycodone or naloxone (line 2) and are expressed in percentage amounts. "Oxy" und "Nal" stehen für Oxycodon und Naloxon und geben den jeweils untersuchten Wirkstoff an. "Oxy" and "Nal" stand for oxycodone and naloxone and indicate the respective analyzed drug.
  • Zunächst wird aus dem Vergleich der in den Tabellen des Beispiels 4 und der Tabelle des Beispiels 3 angegebenen Werte deutlich, dass unabhängig von der Herstellungsart die Wirkstoffe in gleichbleibenden Mengen aus den Präparaten freigesetzt werden. First, it is clear from the comparison specified in the tables of Example 4 and the Table of Example 3 values, that the active ingredients are released in equal amounts from the preparations regardless of the manner of preparation. Zum Beispiel werden von Oxycodon aus sprühgranulierten Tabletten (Ox/Nal-10-Tabletten, siehe Beispiel 3) bei 420 min 89,4% und aus extrudierten Tabletten (Oxy/Nal-Extr-1,2-O, Beispiel 4) bei 420 min 92,9% freigesetzt. For example, of oxycodone from spray-granulated tablets (Ox / Nal-10-tablets, see Example 3) at 420 min 89.4% and from extruded tablets (Oxy / Nal-Extr-1.2-O, Example 4) at 420 min 92.9% released. Die Abweichung der Freisetzung von Oxycodon aus extrudierten Tabletten weicht damit um 1,1% vom Mittelwert der Freisetzung von Oxycodon aus sprühgranulierten Tabletten ab (91,9% bei 420 min). so that the deviation of the release of oxycodone from extruded tablets deviates by 1.1% from the mean value of the release of oxycodone from spray-granulated tablets from (91.9% at 420 min). Von Naloxon werden aus sprühgranulierten Tabletten (Ox/Nal-10-Tabletten, siehe Beispiel 3) bei 420 min 93,5% und aus extrudierten Tabletten (Oxy/Nal-Extr-1,2-O, Beispiel 4) bei 420 min 93,9% freigesetzt. Of naloxone from spray-granulated tablets are (Ox / Nal-10-tablets, see Example 3) at 420 min 93.5% and from extruded tablets (Oxy / Nal-Extr-1.2-O, Example 4) at 420 min 93 , 9% released. Die Abweichung der Freisetzung von Naloxon aus extrudierten Tabletten weicht damit um 1,3% vom Mittelwert der Freisetzung von Naloxon aus sprühgranulierten Tabletten ab (92,7% bei 420 min). so that the deviation of the release of naloxone from extruded tablets deviates by 1.3% from the mean value of the release of naloxone from spray-granulated tablets from (92.7% at 420 min).
  • Darüber hinaus erkennt man aus dem Vergleich der in den Tabellen des Beispiels 4 angegebenen Werten und aus den Abb. 3A und 3B, dass unabhängig von pH-Wert, bei dem die Messung der Freisetzungsraten durchgeführt werden, die Freisetzung von Oxycodon und Naloxon ebenfalls gleich bleiben. Moreover, 3A and 3B it can be seen from the comparison of indicated in the tables of Example 4 values and from the Fig., That the release of oxycodone and naloxone remain independent of pH value at which the measurement of the release rate also be carried out the same ,
  • Beispiel 5 - Vergleichsbeispiel Example 5 - Comparative Example Freisetzungsverhalten von Valoron®-Tabletten Release behavior of tablets Valoron®
  • Es wurde die Freisetzung der Wirkstoffe über ein Zeitraum von 7 h von Valoron®-Tabletten mit 50 mg Tilidin und 4 mg Naloxon (Ti/Nal-50/4) bzw. 100 mg Tilidin und 8 mg Naloxon (Ti/Nal-100/8) bzw. 150 mg Tilidin und 12 mg Naloxon (Ti/Nal-150/12) unter Verwendung der Basket Methode nach USP für 1 h bei pH 1,2 und dann für 6 h bei pH 6,5 mittels HPLC untersucht. It was the release of active ingredients over a period of 7 h by Valoron® tablets with 50 mg tilidine and 4 mg naloxone (Ti / Nal-50/4) or 100 mg tilidine and 8 mg naloxone (Ti / Nal-100 / 8) or 150 mg tilidine and 12 mg naloxone (Ti / Nal-150/12) was examined using the Basket method according to USP for 1h at pH 1.2 and then for 6 h at pH 6.5 using HPLC.
  • Man erkennt aus den Abb. 4A und 4B und den in der Tabelle angegeben Werten, dass im Falle einer quellenden (und möglicherweise erodierenden) Diffusionsmatrix mit relevanten Mengen HPMC die Freisetzung von verschiedenen Tilidin-Mengen bei verschiedenen Mengen Naloxon signifikant variiert und nicht gleichbleibend ist. It can be seen from the Fig. 4A and 4B and to the specified values in the table that in the case of a swellable (and possibly erosive) diffusion matrix is significantly varies with relevant amounts of HPMC, the release of various tilidine amounts at different amounts of naloxone and not consistent. Dies gilt umgekehrt genauso für Naloxon. This applies in reverse just as for naloxone. Dies bedeutet, dass bei diesem pH-Wert die Freisetzung der Wirkstoffe nicht unabhängig erfolgt. This means that for this pH the release of the active does not take place independently.

  • Die Freisetzungswerte beziehen sich auf Tilidin oder Naloxon (Zeile 2) und sind in prozentualen Mengen angegeben. The release values ​​refer to tilidine or naloxone (line 2) and are expressed in percentage amounts. Der Mittelwert der Naloxon-Freisetzung beträgt z. The average of the naloxone release is z. B. bei 420 min 78,87%. B. at 420 min 78,87%. Die maximale Abweichung bei diesem Messzeitpunkt beträgt 20,4%. The maximum deviation in this measurement time is 20.4%. "Til" und "Nal" stehen für Tilidin und Naloxon und geben den jeweils untersuchten Wirkstoff an. "Til" and "Nal" stand for tilidine and naloxone and indicate the respective analyzed drug.
  • Beispiel 6 example 6 Elektronenmikroskopischer Strukturvergleich von Tabletten aus Beispiel 1 und Beispiel 2 mit Valoron® N-Tabletten Electron microscopic structural comparison of tablets of Example 1 and Example 2 with Valoron® N-tablets
  • Für die elektronenmikroskopische Untersuchung wurden Tabletten, die 20 mg Oxycodon und 10 mg Naloxon enthielten und entweder durch Sprühgranulation gemäß Beispiel 1 (Ox/Nal- 10) oder durch Extrusion gemäß Beispiel 2 (Oxy/Nal-Extr) hergestellt wurden, und eine Valoron® N-Tablette mit 100 mg Tilidin und 8 mg Naloxon verwendet. For electron microscopy tablets were containing 20 mg oxycodone and 10 mg naloxone and either by spray granulation according to Example 1 (Ox / Nal 10) or by extrusion according to Example 2 (Oxy / Nal-Extr) were prepared, and a Valoron® N tablet used with 100 mg tilidine and 8 mg naloxone.
  • Die Abb. 5A und 5B zeigen unterschiedliche Vergrößerungen rasterelektronenmikroskopischer Aufnahmen einer Ox/Nal-10-Tablette mit erfindungsgemäßer Formulierung, die durch Sprühgranulation hergestellt wurde. Fig. 5A and 5B show different magnifications of scanning electron microscopic pictures of a Ox / Nal-10-tablet with an inventive formulation was prepared by spray granulation. Die Abb. 6A und 6B zeigen unterschiedliche Vergrößerungen rasterelektronenmikroskopischer Aufnahmen einer Oxy/Nal-Extr-Tablette mit erfindungsgemäßer Formulierung, die durch Extrusion hergestellt wurde. Fig. 6A and 6B show different magnifications of scanning electron microscopic pictures of a Oxy / Nal-Extr-tablets with a formulation according to the invention, which was produced by extrusion. Die Abb. 7A und 7B zeigen rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen der erwähnten Valoron® N-Tablette. The Fig. 7A and 7B show scanning electron micrographs of the mentioned Valoron® N-tablet.
  • Aus dem Vergleich der Abbildungen erkennt man deutlich, dass Tabletten mit einer erfindungsgemäßen Formulierung unabhängig davon, ob sie durch Sprühgranulation oder durch Extrusion hergestellt wurden, eine wesentlich feinere und homogener strukturierte Oberfläche mit weniger Rissen als die Valoron-Tablette aufweisen. From the comparison of the images is that tablets with a formulation according to the invention irrespective of whether they have been produced by spray granulation or extrusion, have a significantly finer and more homogeneous structured surface with less cracks than the Valoron tablet is clearly evident. Dieser strukturelle Unterschied ist möglicherweise der Grund für das unterschiedliche Freisetzungsverhalten der verschiedenen Präparate. This structural difference is possibly the reason for the different release behavior of the different preparations.
  • Beispiel 7 example 7 Herstellung von Tabletten mit verschiedenen Naloxon-Mengen mit verschiedenen Matrizes durch Sprühgranulation Preparation of tablets with different amounts of naloxone with different matrices by spray granulation
  • Folgende Mengen der angegebenen Komponenten wurden für die Herstellung von Naloxon- Tabletten eingesetzt: The following amounts of the listed components were used for the production of naloxone tablets:


  • Die verwendete EUDRAGIT® RS 30 D- bzw. Surelease® E-7-7050-Polymermischung hatten folgende Zusammensetzungen: The EUDRAGIT® RS used 30 D or Surelease® E-7-7050 polymer mixture had the following compositions:


  • Für die Herstellung der Tabletten wurden jeweils Naloxon HCl, Povidone 30 und Lactose Flow Lac 100 in einem Freifallmischer (Bohle) vermischt und anschließend mit EUDRAGIT®RS 30 D oder Surelease® E-7-7050 in einem Wirbelschichtgranulator (GPCG3) sprühgranuliert. For the production of tablets, naloxone HCl, respectively, were 30 and Lactose Flow Lac 100 Povidone mixed in a tumbling mixer (Bohle) and subsequently with EUDRAGIT®RS 30 D or Surelease® E-7-7050 in a fluidized bed coater (GPCG3) spray granulated. Das Material wurde dann über ein Comill 1,4 mm Sieb gegeben. The material was then passed through a Comill 1.4 mm sieve. Zusätzlich wurde ein Granulierschritt mit geschmolzenem Fettalkohol in einem Zwangsmischer (Collette) durchgeführt. Additionally, a granulation step with melted fatty alcohol in a positive mixer (Collette) was performed. Alle derart hergestellten Tablettenkerne hatten ein Gewicht von 125 mg bezogen auf die trockene Substanz. All tablet cores thus produced were of 125 mg based on the dry matter weight.
  • Beispiel 8 example 8 Herstellung von Naloxon-Tabletten mit einer nicht-quellenden Diffusionsmatrix durch Extrusion Production of naloxone tablets having a non-swelling diffusion matrix by extrusion
  • Folgende Mengen der angegebenen Komponenten wurden für die Herstellung von Naloxon- Tabletten durch Extrusion eingesetzt: The following amounts of the listed components were used for the production of naloxone tablets by extrusion:


  • Die angegebenen Mengen Naloxon HCl, Ethylcellulose 45 cpi, Kollidon 30, Lanette 18 und Lactose Flow Lac 100 wurden in einem Bowle-Freifallmischer eingewogen und vermischt. The indicated amounts of naloxone HCl, ethylcellulose 45 cpi, Kollidone 30, Lanette 18 and Lactose Flow Lac 100 were weighed into a bowl-free fall mixer and mixed. Anschließend wurde diese Mischung an einem gegenläufigen Zweischneckenextruder des Typs Micro 18 GGL der Firma Leistritz AG, Nürnberg extrudiert. This mixture was extruded on a counter-rotating twin-screw extruder of the type Micro 18 GGL Leistritz AG, Nürnberg. Die Temperatur der Heizzone 1 betrug 25°C, die der Heizzone 2 50°C, die der Heizzonen 3 bis 10 55°C. The temperature of heating zone 1 was 25 ° C, the heating zone 2 50 ° C, the heating zones 3 to 10 55 ° C. Die Schneckendrehzahl betrug 140 U/min, die resultierende Schmelztemperatur betrug 65°C, die Zufuhrrate betrug 1,25 kg/h und der Durchmesser der Düsenöffnung betrug 3 mm. 140, the screw speed was rev / min, the resulting melt temperature was 65 ° C, the feed rate was 1.25 kg / h and the diameter of the nozzle opening was 3 mm. Das extrudierte Material wurde über ein Frewitt 0,68 × 1,00 mm Sieb gegeben. The extruded material was passed through a Frewitt 0.68 x 1.00 mm sieve. Dieses gemahlene Extrudat wurde mit Talkum und Magnesiumstearat vermischt, die über ein 1 mm Handsieb zugegeben wurden, und zu Tabletten verpresst. This ground extrudate was mixed with talc and magnesium stearate, which were added over a 1 mm hand sieve and compressed into tablets. Der Extruder verfügte über eine Schneckengeometrie, wie sie in Abb. 1 dargestellt ist. The extruder had a screw geometry, as shown in FIG. 1.
  • Im Vergleich zur Herstellung von Oxycodon/Naloxon-Tabletten mit einer ebenfalls nichtquellenden Diffusionsmatrix auf Surelease®-Basis durch Sprühgranulation (siehe Beispiel 7) sind beim extrudierten Präparat weniger Komponenten im Produkt enthalten. Compared to the production of oxycodone / naloxone tablets with a likewise non-swelling diffusion matrix on Surelease® base by spray granulation (see Example 7) are included in the product when fewer components extruded preparation.
  • Beispiel 9 example 9 Freisetzungsverhalten der Naloxon-Tabletten aus Beispiel 7 Release behavior of naloxone tablets from Example 7
  • Es wurde die Freisetzung des Wirkstoffs über einen Zeitraum von 16 h von jeweils zwei Tabletten (als A und B gekennzeichnet) Nal-5-Eud, Nal-5-Sure und Nal-10-Sure, die die in Beispiel 5 angegebene Zusammensetzung hatten, unter Verwendung der Basket Methode nach USP bei pH 1,2 mittels HPLC untersucht. It was the release of the drug over a period of 16 h of each of two tablets (designated A and B in) Nal-5-Eud, Nal-5-Sure and Nal-10-Sure, which had the specified in Example 5 composition, 1.2 examined using the Basket method according to USP at pH by HPLC.
  • Man erkennt aus den Fig. 8A und 8B und den in der Tabelle angegeben Werten, dass im Falle der nicht-quellenden Diffusionsmatrix auf Surelease-Basis® die Freisetzung von Naloxon unabhängig von der Absolutmenge sich reproduzierbar nicht ändert und weitestgehend gleich bleibt. It can be seen from FIGS. 8A and 8B and to the specified values in the table that on Surelease BASIS® the release of naloxone independent of the absolute amount reproducibly do not change in the case of non-swellable diffusion matrix and largely remains the same. Dies gilt für die Freisetzung von Naloxon aus einer Matrix auf Eudragit®-Basis nicht. This does not include the release of naloxone from a matrix on Eudragit® basis.

  • Die Freisetzungswerte beziehen sich auf Naloxon und sind in prozentualen Mengen angegeben. The release values ​​refer to naloxone and reported amounts in percentage. Der Mittelwert der Naloxon-Freisetzung beträgt z. The average of the naloxone release is z. B. im Falle von Nal-Sure Tabletten bei 90 min 46,3%. As in the case of Nal-Sure tablets at 90 min 46.3%. Die maximale Abweichung bei diesem Messzeitpunkt beträgt 2,2%. The maximum deviation in this measurement time is 2.2%. Der Mittelwert von Nal-Eud Tabletten beträgt bei diesem Messzeitpunkt 33,3% und die Abweichung 21,5%. The average of Nal-Eud tablets is 33.3% at this measurement time and the deviation of 21.5%.
  • Beispiel 10 example 10 Freisetzungsverhalten der Naloxon-Tabletten aus Beispiel 8 Release behavior of naloxone tablets from Example 8
  • Die Freisetzung der Wirkstoffe aus verschieden Tabletten wurde über einen Zeitraum von 12 h unter Verwendung der Basket Methode nach USP bei pH 1,2 mittels HPLC untersucht. The release of active compounds from different tablets was studied over a period of 12 h using the Basket Method according to USP at pH 1.2 using HPLC.
  • Aus dem Vergleich der in den Tabellen angegebenen Werte und der Abb. 9 wird deutlich, dass die Freisetzung von Naloxon unabhängig von der Herstellungsart sich reproduzierbar nicht ändert, auch wenn die Tabletten durch Extrusion hergestellt wurden. From the comparison of the specified in the tables and the Fig. 9 it is clear that the release of naloxone independent of the type of manufacture reproducibly does not change, even when the tablets were prepared by extrusion.

  • Die Freisetzungswerte beziehen auf Naloxon (Zeile 2) und sind in prozentualen Mengen angegeben. The release values ​​refer to naloxone (line 2) and are expressed in percentage amounts. "Nal" steht für Naloxon und gibt den untersuchten Wirkstoff an. "Nal" means naloxone and indicates the studied drug. Der Mittelwert der Naloxon-Freisetzung beträgt im Falle der Nal-Extr Tabletten bei 120 min 40,9%. The average of the naloxone release is in the case of Nal-Extr tablets at 120 min 40.9%. Die maximale Abweichung bei diesem Messzeitpunkt beträgt 2,4%. The maximum deviation in this measurement time is 2.4%.
  • Beispiel 11 example 11 Elektronenmikroskopischer Strukturvergleich von Naloxon-Tabletten aus Beispiel 7 und Beispiel 8 Electron microscopic structural comparison of naloxone tablets from Example 7 and Example 8
  • Für die elektronenmikroskopische Untersuchung wurden Nal-Eud Tabletten gemäß Beispiel 7 mit 5 mg Naloxon (Nal-5-Eud) sowie eine Nal-Extr Tablette gemäß Beispiel 8 verwendet For electron microscopic examination Nal-Eud tablets according to Example 7 were used with 5 mg naloxone (Nal-5-Eud) as well as a Nal-Extr tablets according to Example 8
  • Die Abb. 10A und 10B zeigen unterschiedliche Vergrößerungen rasterelektronenmikroskopischer Aufnahmen einer Nal-5-Eud Tablette. Fig. 10A and 10B show different magnifications of scanning electron microscopic pictures of a Nal-5-Eud tablet. Die Abb. 11A und 11B zeigen rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen einer Nal-Extr Tablette mit erfindungsgemäßer Formulierung. Fig. 11A and 11B show scanning electron micrographs of a Nal-Extr tablets with a formulation according to the invention.
  • Aus dem Vergleich der Abbildungen erkennt man deutlich, dass die erfindungsgemäße Formulierung eine wesentlich feinere und homogener strukturierte Oberfläche aufweist. From the comparison of the figures one can clearly see that the formulation of the invention has a much finer and more homogeneous structured surface. Insbesondere in Abb. 10A und B sind deutlich Naloxonausblühungen zu erkennen. In particular, in Fig. 10A and B significantly Naloxonausblühungen can be seen. In Abb. 11A und B dagegen nicht. But not in Fig. 11A and B. Dieser strukturelle Unterschied ist möglicherweise der Grund für das unterschiedliche Freisetzungsverhalten der verschiedenen Präparate. This structural difference is possibly the reason for the different release behavior of the different preparations.
  • Beispiel 12 example 12 Elektronenmikroskopischer Strukturvergleich von Naloxon-Granulaten aus Beispiel 7 und Beispiel 8 Electron microscopic structural comparison of naloxone granulates of Examples 7 and 8
  • Für die elektronenmikroskopische Untersuchung wurden Granulate, wie sie für die Herstellung von Nal-Sure Tabletten gemäß Beispiel 7 mit 10 mg Naloxon (Nal-10-Sure) sowie Nal-Extr Tabletten gemäß Beispiel 8 verwendet wurden, verwendet. For electron microscopic examination granules were as for the production of Nal-Sure tablets according to Example 7 with 10 mg naloxone (Nal-10-Sure) and Nal-Extr tablets according to Example 8 were used, is used.
  • Die Abb. 12A und 12B zeigen unterschiedliche Vergrößerungen rasterelektronenmikroskopischer Aufnahmen von Nal-10-Sure Granulaten. The Fig. 12A and 12B show different magnifications of scanning electron microscopic images of Nal-10-Sure granulates. Die Abb. 13A und 13B zeigen rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen von Nal-Extr Granulaten mit erfindungsgemäßer Formulierung. The Fig. 13A and 13B show scanning electron micrographs of Nal-Extr granulates with the inventive formulation.
  • Man erkennt deutlich, dass unabhängig vom Herstellungsprozess Granulate mit einer erfindungsgemäßen Formulierung über homogen strukturierte Oberflächen ohne größere Risse oder Ausblühungen verfügen. One can clearly see that independent of the production process granulates with a formulation of the invention over homogeneously structured surfaces without major cracks or blooms have. Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird vermutet, dass diese Oberflächeneigenschaften für das Freisetzungsverhalten von erfindungsgemäßen Formulierungen verantwortlich sind. Without wishing to be bound by theory, it is believed that these surface properties are responsible for the release behavior of novel formulations.
  • Beispiel 13 example 13 Lagerstabilität von Naloxon-Tabletten in Abhängigkeit von der verwendeten Matrix Storage stability of naloxone tablets depending on the matrix used
  • Es wurden mehrere Tabletten mit 5 mg Naloxon wie in Beispiel 7 beschrieben unter Verwendung von EUDRAGIT®RS 30 D oder Surelease® E-7-7050 hergestellt. Several tablets have been described with 5 mg naloxone as in Example 7 prepared using EUDRAGIT®RS 30 D or Surelease® E-7-7050. Die Tabletten wurden bei 25°C und 60% relativer Feuchte gelagert. The tablets were stored at 25 ° C and 60% relative humidity. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurde das Freisetzungsverhalten wie in Beispiel 6 beschrieben untersucht. At various times, the release behavior was tested as described in Example 6. FIG.
  • Aus den Abb. 14A und 14B und den Tabellen wird ersichtlich, dass bei Naloxon- Tabletten, die mit EUDRAGIT®RS 30 D formuliert wurden, die Freisetzungsprofile sich bereits nach kurzer Lagerzeit unterscheiden. From FIGS. 14A and 14B and the tables can be seen that the release profiles differ with naloxone tablets which have been formulated with EUDRAGIT®RS 30 D after only a short storage time. Bei Tabletten, die mit Surelease® E-7-7050 formuliert wurden, ist die Freisetzung dagegen auch nach 15 Monaten Lagerzeit weitestgehend gleich. In tablets formulated with Surelease® E-7-7050, the release, however, is largely the same even after 15 months of storage.

  • In den Tabellen ist die Freisetzung in prozentualen Mengen angegeben. In the tables, the release in percentage specified amounts. Es wurde jeweils die Freisetzung von Naloxon untersucht. In each case studied the release of naloxone.

Claims (32)

1. Lagerstabile, pharmazeutische Formulierung mit einem Gehalt an einem oder mehreren pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen in einer Diffusionsmatrix, dadurch gekennzeichnet , dass die Matrix in ihren wesentlichen Freisetzungseigenschaften durch Ethylcellulose oder ein Polymer auf Ethylzellulose-Basis und mindestens einen Fettalkohol bestimmt wird und die Wirkstoffe aus der im wesentlichen nicht-quellenden Diffusionsmatrix verzögert, gleichbleibend und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängig freigesetzt werden. 1. A storage-stable, pharmaceutical formulation containing one or more pharmaceutically active agents in a diffusion matrix, characterized in that the matrix is determined in its essential release characteristics by ethylcellulose or a polymer to ethyl cellulose-based and at least one fatty alcohol and the active compounds from the delayed substantially non-swellable diffusion matrix, and constant, can be independently released in the presence of multiple active ingredients.
2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Fettalkohol um Lauryl-, Myristyl-, Stearyl-, Cetylstearyl-, Ceryl- und/oder Cetylalkohol, besonders bevorzugt um Stearylalkohol handelt. 2. A pharmaceutical formulation according to claim 1, characterized in that it is the fatty alcohol is lauryl, myristyl, stearyl, Cetylstearyl-, ceryl and / or cetyl alcohol, more preferably stearyl alcohol.
3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung Ethylcellulose enthält. 3. A pharmaceutical formulation according to claim 1 or 2, characterized in that the formulation comprises ethylcellulose.
4. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung keine relevanten Gehalte an alkalischen und/oder wasserquellbaren Substanzen, insbesondere Acrylsäurederivaten und/oder Hydroxyalkylzellulosen umfasst. 4. A pharmaceutical formulation according to any one of the preceding claims, characterized in that the formulation comprises no relevant contents of alkaline and / or water-swellable substances, in particular acrylic acid derivatives and / or hydroxyalkylcelluloses.
5. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung übliche pharmazeutische Formulierungshilfsstoffe wie Füllstoffe, Schmiermittel, Anti-Haft-Mittel und/oder Weichmacher enthält. 5. A pharmaceutical formulation according to any one of the preceding claims, characterized in that the formulation contains conventional pharmaceutical formulation aids such as fillers, lubricants, anti-adhesive agents and / or plasticizers.
6. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Füllstoffen um Zucker, bevorzugt Laktose, Glucose und/oder Saccharose, Stärken und deren Hydrolysate, bevorzugt mikrokristalline Cellulose und/oder Cellactose, Zuckeralkohole, bevorzugt Sorbitol und/oder Mannitol, schwer lösliche Calciumsalze, bevorzugt Calciumhydrogenphosphat, Dicalcium- oder Tricalciumphosphat und/oder Povidon handelt. 6. A pharmaceutical formulation according to claim 5, characterized in that it is the fillers are sugar, preferably lactose, glucose and / or saccharose, starches and hydrolysates thereof, preferably micro-crystalline cellulose and / or Cellactose, sugar alcohols, preferably sorbitol and / or mannitol poorly soluble calcium salts, preferably calcium hydrogen phosphate, dicalcium or tricalcium phosphate and / or is povidone.
7. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Schmiermitteln um Magnesiumstearat, Calciumstearat und/oder Calciumlaureat und/oder Fettsäuren, besonders bevorzugt um Stearinsäure handelt. 7. A pharmaceutical formulation according to claim 5, characterized in that it fatty acids, more preferably is in the lubricants is magnesium stearate, calcium stearate and / or Calciumlaureat and / or stearic acid.
8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Anti-Haft-Mitteln um hochdisperse Kieselsäure, besonders bevorzugt um Aerosil®, Talkum, Maisstärke, Magnesiumoxid, Magnesium- und/oder Calciumstearat handelt. 8. A pharmaceutical formulation according to claim 5, characterized in that it is in the anti-adhesive means are highly dispersed silicic acid, particularly preferably Aerosil®, talcum, corn starch, magnesium oxide, magnesium and / or calcium stearate.
9. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Weichmachern um Dibutylsebacat handelt. 9. A pharmaceutical formulation according to claim 5, characterized in that it is in the plasticizers to dibutyl sebacate.
10. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung wenigstens 2 Jahre unter Standardbedingungen (60% relative Feuchte, 25°C) zulassungskonform lagerfähig ist. 10. A pharmaceutical formulation according to any one of the preceding claims, characterized in that the formulation is at least 2 years under standard conditions (60% relative humidity, 25 ° C) is pivotal compliant storable.
11. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Wirkstoffen um Opioid-Analgetika, bevorzugt um Morphin, Oxycodon, Hydromorphon, Propoxyphen, Nicomorphin, Dihydrocodein, Diamorphin, Papaveretum, Codein, Ethylmorphin, Phenylpiperidin und/oder Derivate davon, Methadon, Dextropropoxyphen, Buprenorphin, Pentazocin, Tilidin, Tramadol und Hydrocodon und/oder Opioid-Antagonisten, bevorzugt um Naltrexon, Naloxon, Nalmefen, Nalorphin, Nalbuphin, Naloxonazinen, Methylnaltrexon, Ketylcyclazocin, Norbinaltorphimin, Naltrindol, 6-β- Naloxol und/oder 6-β-Naltrexol handelt. 11. A pharmaceutical formulation according to any one of the preceding claims, characterized in that it is for the active compounds to opioid analgesics, preferably morphine, oxycodone, hydromorphone, propoxyphene, nicomorphine, dihydrocodeine, diamorphine, papaveretum, codeine, ethylmorphine, phenylpiperidine and / or derivatives thereof, methadone, dextropropoxyphene, buprenorphine, pentazocine, tilidine, tramadol and hydrocodone and / or opioid antagonist, preferably naltrexone, naloxone, nalmefene, nalorphine, nalbuphine, Naloxonazinen, methylnaltrexone, Ketylcyclazocin, norbinaltorphimine, naltrindole, 6-β- naloxol and / or 6-β-naltrexol is.
12. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Opioid-Analgetikum und/oder der Antagonist in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren und gleich wirkenden Derivate, wie der freien Base, oder als Salze und dergleichen, besonders bevorzugt als Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Tatrat, Nitrat, Zitrat, Bitratrat, Phosphat, Malat, Maleat, Hydrobromid, Hydrojodid, Fumarat oder Succinat vorliegen 12. A pharmaceutical formulation according to claim 11, characterized in that the opioid analgesic and / or the antagonist in the form of their pharmaceutically acceptable and equally acting derivatives, such as the free base or as salts, and the like, more preferably as the hydrochloride, sulfate, bisulfate are present tartrate, nitrate, citrate, Bitratrat, phosphate, malate, maleate, hydrobromide, hydroiodide, fumarate or succinate
13. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung wenigstens zwei Wirkstoffe enthält, und es sich bei den Wirkstoffen um Oxycodon und Naloxon handelt, wobei Oxycodon in einem Mengenbereich von 10 bis 150 mg, bevorzugt von 10 bis 80 mg und Naloxon in einem Mengenbereich von 1 bis 50 mg pro Einheitsdosis vorliegen. 13. A pharmaceutical formulation according to claim 11 or 12, characterized in that the formulation contains at least two active substances, and it is the active substances are oxycodone and naloxone, wherein oxycodone in an amount ranging from 10 to 150 mg, preferably from 10 to 80 mg and naloxone are present in an amount ranging from 1 to 50 mg per unit dose.
14. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie Oxycodon und Naloxon im Gewichtsverhältnisbereich von maximal 25 : 1, vorzugsweise maximal 20 : 1, 15 : 1, besonders bevorzugt von 5 : 1, 4 : 1, 3 : 1, 2 : 1 und 1 : 1 enthält. 14. A pharmaceutical formulation according to claim 13, characterized in that it comprises oxycodone and naloxone in a weight ratio ranging from maximal 25: 1, preferably maximal 20: 1, 15: 1, more preferably from 5: 1, 4: 1, 3: 1, 2 : 1 and 1: 1.
15. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung Oxycodon oder Naloxon enthält, wobei Oxycodon in einem Mengenbereich von 10 bis 150 mg, bevorzugt von 10 bis 80 mg und Naloxon in einem Mengenbereich von 1 bis 50 mg vorliegen. 15. A pharmaceutical formulation according to claim 11 or 12, characterized in that the formulation oxycodone or naloxone, said oxycodone are present in a quantity ranging from 10 to 150 mg, preferably from 10 to 80 mg and naloxone in an amount ranging from 1 to 50 mg.
16. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung als Tablette, bevorzugt Mehrschichtentablette, Kapsel, Dragee, Granulat und/oder Pulver vorliegt. 16. A pharmaceutical formulation according to any one of the preceding claims, characterized in that the formulation as a tablet, preferably multi-layer tablet, capsule, coated tablet, granule and / or powder is present.
17. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneiform zur oralen, nasalen und/oder rektalen Verabreichung geeignet ist. 17. A pharmaceutical formulation according to claim 16, characterized in that the pharmaceutical form suitable for oral, nasal and / or rectal administration.
18. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung durch Auf- und/oder Abbaugranulation, bevorzugt durch Sprühgranulation hergestellt ist. 18. A pharmaceutical formulation according to any one of the preceding claims, characterized in that the formulation is prepared by pipetting up and / or break-down granulation, preferably by spray granulation.
19. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung durch Extrusion hergestellt ist. 19. A pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 17, characterized in that the formulation is produced by extrusion.
20. Lagerstabile pharmazeutische Formulierung, mit einem Gehalt an einem oder mehreren Wirkstoffen in einer Matrix zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix eine im wesentlichen nicht quellende Diffusionsmatrix ist, deren Freisetzungseigenschaften durch Gehalte an Ethylzellulose oder einem Polymer auf Ethylzellulose-Basis sowie wenigstens einem Fettalkohol als Matrixbestandteile, und durch Extrusion oder Granulation des Matrixmaterials mit dem Wirkstoffgehalt zur Ausbildung der wirkstoffhaltigen Matrix bestimmt werden. 20. Storage stable pharmaceutical formulation having a content of one or more active substances in a matrix for sustained drug release, characterized in that the matrix is ​​a substantially non-swellable diffusion matrix whose release characteristics by levels of ethyl cellulose or a polymer to ethyl cellulose-based and at least one fatty alcohol are determined as matrix components, and by extrusion or granulation of the matrix material with the active substance content for the formation of active substance-containing matrix.
21. Lagerstabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 20, wobei die Diffusionsmatrix eine im wesentlichen nicht-erodierende Matrix ist. 21. Storage stable pharmaceutical formulation of claim 20, wherein the diffusion matrix is ​​a substantially non-erosive matrix.
22. Lagerstabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 20 oder 21, wobei das Matrixmaterial Ethylzellulose enthält. 22. Storage stable pharmaceutical formulation according to claim 20 or 21, wherein the matrix material contains ethylcellulose.
23. Lagerstabile pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, wobei die Matrix durch Extrusion, insbesondere durch Schmelzextrusion gebildet wird. 23. Storage stable pharmaceutical formulation according to any one of claims 20 to 22, wherein the matrix is ​​formed by extrusion, particularly by melt extrusion.
24. Lagerstabile pharmazeutische Formulierung mit einem wirksamen Gehalt eines Opioid-Agonisten und/oder eines Opioid-Antagonisten in einer im wesentlichen nicht- quellenden und nichterodierenden Diffusionsmatrix, die durch Gehalte an Ethylzellulose oder einem Polymer auf Ethylzellulose-Basis sowie wenigstens einem Fettalkohol in ihren Freisetzungseigenschaften bestimmt wird. 24. Storage stable pharmaceutical formulation swelling with an effective amount of an opioid agonist and / or an opioid antagonist in a substantially non- and nichterodierenden diffusion matrix by levels of ethyl cellulose or a polymer to ethyl cellulose-based and at least one fatty alcohol in their release properties is determined.
25. Lagerstabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 24, mit einem wirksamen Gehalt an Oxycodon und/oder Naloxon, wobei Oxycodon in einem Mengenbereich von 10 bis 150 mg, bevorzugt von 10 bis 80 mg und Naloxon in einem Mengenbereich von 1 bis 50 mg pro Einheitsdosis vorliegen. 25. Storage stable pharmaceutical formulation according to claim 24, naloxone, wherein oxycodone are present with an effective amount of oxycodone and / or in an amount ranging from 10 to 150 mg, preferably from 10 to 80 mg and naloxone in an amount ranging from 1 to 50 mg per unit dose ,
26. Lagerstabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 24 oder 25, mit einem wirksamen Gehalt an Oxycodon und/oder Naloxon, wobei sie Oxycodon und Naloxon im Gewichtsverhältnisbereich von maximal 25 : 1, vorzugsweise maximal 20 : 1, 15 : 1, besonders bevorzugt von 5 : 1, 4 : 1, 3 : 1, 2 : 1 und 1 : 1 enthält. 26. Storage stable pharmaceutical formulation according to claim 24 or 25, with an effective amount of oxycodone and / or naloxone, wherein they oxycodone and naloxone in a weight ratio ranging from maximal 25: 1, preferably maximal 20: 1, 15: 1, more preferably from 5: 1, 4: 1, 3: 1, 2: 1 and 1: 1.
27. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein Granulationsverfahren, bevorzugt um eine Auf- und/oder Abbaugranulation, besonders bevorzugt um eine Sprühgranulation handelt. 27. A method for preparing a formulation according to any one of claims 1 to 26, characterized in that it is a granulation process, preferably by an up and / or break-down granulation, particularly preferably by a spray granulation.
28. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein Extrusionsverfahren unter Verwendung von gegen- oder gleichläufigen Ein- oder Mehrschneckenextrudern mit/oder ohne Knetelemente(n) handelt. 28. A method for preparing a formulation according to any one of claims 1 to 26, characterized in that it is an extrusion process using counter or co-rotating single or multiple screw extruders with / without kneading elements, or (n).
29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein Extrusionsverfahren unter Verwendung von gegenläufigen Zweischneckenextrudern, bevorzugt ohne Knetelemente handelt. 29. The method according to claim 28, characterized in that it is preferably without kneading elements to an extrusion method using counter-rotating twin-screw extruders.
30. Verfahren nach Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur der Heizelemente des Extruders zwischen 20 bis 120°C, bevorzugt 50 bis 100°C, besonders bevorzugt 50 bis 90°C und insbesondere bevorzugt 50 bis 70°C beträgt. 30. The method of claim 28 or 29, characterized in that the temperature of the heating elements of the extruder between 20 to 120 ° C, preferably 50 to 100 ° C, particularly preferably 50 to 90 ° C and particularly preferably 50 to 70 ° C.
31. Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchmesser der Düsenöffnung des Extruders zwischen 1 bis 10 mm, bevorzugt zwischen 2 bis 8 mm, besonders bevorzugt zwischen 3 bis 5 mm beträgt. 31. A method according to any one of claims 28 to 30, characterized in that the diameter of the nozzle opening of the extruder is between 1 to 10 mm, preferably between 2 to 8 mm, particularly preferably between 3 to 5 mm.
32. Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass die resultierende Temperatur im Extruder die Stabilität der Wirkstoffe nicht beeinträchtigt. 32. The method according to any one of claims 28 to 31, characterized in that the resulting temperature in the extruder does not affect the stability of the active ingredients.
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