DE10214179A1 - 11beta-substituted 19-nor-17alpha-pregna-1,3,5 (10) -triene-17beta-ols with a 21,16alpha lactone ring - Google Patents
11beta-substituted 19-nor-17alpha-pregna-1,3,5 (10) -triene-17beta-ols with a 21,16alpha lactone ringInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 19-Nor-17alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-17beta-ole mit einem 21,16alpha-Laktonring mit einem langkettigen Substituenten in 11beta-Stellung der allgemeinen Formel II DOLLAR F1 worin R·11· ein langkettiger, ein Stickstoffatom aufweisender Alkylrest ist, der endständig mit einer Perfluoralkylgruppe substituiert sein kann. Die Verbindungen wirken gewebeselektiv als reine Antiestrogene und sind aufgrund dieser Eigenschaften zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet.The present invention relates to new 19-nor-17alpha-pregna-1,3,5 (10) -triene-17beta-ols with a 21,16alpha-lactone ring with a long-chain substituent in the 11beta position of the general formula II DOLLAR F1 in which R · 11 · is a long-chain alkyl radical containing a nitrogen atom, which may be terminally substituted by a perfluoroalkyl group. The compounds are tissue-selective as pure antiestrogens and are suitable for the production of medicinal products due to these properties.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 11β-langkettig-substituierte 19-Nor-17α- pregna-1,3,5(10)-trien-17β-ole mit einem 21,16α-Laktonring, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln. The present invention relates to new 11β-long-chain substituted 19-nor-17α- pregna-1,3,5 (10) -trien-17β-ole with a 21,16α-lactone ring, process for their Production and pharmaceutical preparations containing these compounds as well the use of these compounds in the manufacture of drugs.
Estrogene üben ihre physiologische Wirkung über Rezeptorproteine, den Estrogenrezeptoren (ERs) aus. Es handelt sich dabei um kernständige, durch Liganden aktivierbare Transkriptionsfaktoren. Bis vor wenigen Jahren wurde angenommen, dass Estrogene ihre Wirkung über einen einzigen Rezeptor ausüben. Estrogens exert their physiological effect via receptor proteins Estrogen receptors (ERs). These are core, through ligands activatable transcription factors. Until a few years ago, it was assumed that estrogens act through a single receptor.
Erst seit 1996 ist bekannt, dass zwei Subtypen des Estrogenrezeptors existieren (ERα und ERβ) (Kuiper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1996, 5925-5930). Beide unterscheiden sich in ihrem Expressionsmuster in unterschiedlichen Geweben. So überwiegt beispielsweise ERβ gegenüber ERα in der Rattenprostata, während ERα im Rattenuterus überwiegt. Im Gehirn wurden Areale identifiziert, in denen jeweils nur einer der beiden ER-Subtypen exprimiert wird (Shugrue et al., Steroids 61, 1996, 678-681; Li et al., Neuroendocrinology 66, 1997, 63-67). In Knochen (Kuiper et al., Frontiers in Neuroendocrinology 1998, 19: 253-286), Blutgefäßen (lafrati et al., Nature Med. 1997, 3: 545-48) und normalem Brustgewebe (Gustafsson und Warner, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 74, 2000, 245-248) werden sowohl ERα und als auch ERβ exprimiert. It has only been known since 1996 that two subtypes of the estrogen receptor exist (ERα and ERβ) (Kuiper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1996, 5925-5930). Both differ in their expression pattern in different tissues. So For example, ERβ predominates over ERα in the rat prostate, while ERα predominates in the rat uterus. Areas were identified in the brain in which only one of the two ER subtypes is expressed (Shugrue et al., Steroids 61, 1996, 678-681; Li et al., Neuroendocrinology 66, 1997, 63-67). In bones (Kuiper et al., Frontiers in Neuroendocrinology 1998, 19: 253-286), blood vessels (lafrati et al., Nature Med. 1997, 3: 545-48) and normal breast tissue (Gustafsson and Warner, J. Steroid biochem. Mol. Biol. 74, 2000, 245-248) are both ERα and ERβ expressed.
In maligne entartetem Brustgewebe wurde in mehreren unabhängigen Arbeiten eine Aufregulierung der ERα Expression sowie eine verminderte ERβ Expression beobachtet (Leygue et al., Cancer Res. 58, 1998, 3197-3201; Iwao et al., Int. J. Cancer 88, 2000, 733-736; Lacennec et al., Endocrinology 142, 2001, 4120-4130; Roger et al., Cancer Res. 61, 2001, 2537-2541). ERβ-Knockout-Mäuse (fehlender ERβ) weisen ein abnormales epitheliales Wachstum der Brust und eine Überexpression des Proliferationsmarkers Ki67 auf (Gustafsson and Warner, 2000). Auch beim Menschen wurde eine inverse Korrelation zwischen ERβ Expression und Ki67 nachgewiesen (Roger et al., 2001). ERβ fungiert außerdem als Hemmer der ERα transkriptionalen Aktivität und senkt die zelluläre Ansprechbarkeit gegenüber Estradiol (Hall und McDonnell, Endocrinology 140, 1999, 5566-5578). Diese Daten stützen die Hypothese, dass ERβ unter anderem einen schützenden Faktor gegen die durch ERα vermittelte mitogene Aktivität von Estrogenen darstellt. ERβ kann daher als ein endogener Gegenspieler des ERα angesehen werden. In malignant degenerated breast tissue, one was performed in several independent works Regulation of the ERα expression as well as a reduced ERβ expression observed (Leygue et al., Cancer Res. 58, 1998, 3197-3201; Iwao et al., Int. J. Cancer 88, 2000, 733-736; Lacennec et al., Endocrinology 142, 2001, 4120-4130; Roger et al., Cancer Res. 61, 2001, 2537-2541). ERβ knockout mice (missing ERβ) have abnormal breast epithelial growth and Overexpression of the proliferation marker Ki67 on (Gustafsson and Warner, 2000). An inverse correlation between ERβ expression and Ki67 detected (Roger et al., 2001). ERβ also acts as an inhibitor of ERα transcriptional activity and lowers cellular responsiveness Estradiol (Hall and McDonnell, Endocrinology 140, 1999, 5566-5578). These dates support the hypothesis that ERβ is, among other things, a protective factor against the represents by ERα mediated mitogenic activity of estrogens. ERβ can therefore be regarded as an endogenous opponent of the ERα.
In Patenschriften von Katzenellenbogen et al. (WO 00/19994) und Loozen et al. (WO 00/31112) werden subtypspezifische Estrogenrezeptorliganden, u. a. ERα selektive Verbindungen, beschrieben. In Patents by Katzenellenbogen et al. (WO 00/19994) and Loozen et al. (WO 00/31112) are subtype-specific estrogen receptor ligands, u. a. ERα selective Connections described.
WO 01/00652 offenbart 11β-langkettig-substituierte Estratriene der allgemeinen
Formel I,
worin R11 ein langkettiger, ein Stickstoff- sowie gegebenenfalls ein Schwefelatom
aufweisender Rest ist, der außerdem endständig mit einer Perfluoralkylgruppe oder
einem gegebenenfalls substituierten Arylrest funktionalisiert sein kann. Die
Verbindungen verfügen über antiestrogene oder gewebeselektive estrogene
Eigenschaften und sind zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet.
WO 01/00652 discloses 11β-long-chain-substituted estratrienes of the general formula I,
in which R11 is a long-chain radical which has a nitrogen atom and, if appropriate, a sulfur atom and which can also be terminally functionalized with a perfluoroalkyl group or an optionally substituted aryl radical. The compounds have antiestrogenic or tissue-selective estrogenic properties and are suitable for the production of medicaments.
In der nicht vorveröffentlichten Anmeldung DE 100 48 634 werden 19-Nor-17α- pregna-1,3,5(10)-trien-17β-ole mit einem 21,16α-Laktonring als selektive Estrogene beschrieben, die im Gegensatz zu klassischen Estrogenen wie Estradiol Präferenz zugunsten des Estrogenrezeptors α aufweisen. In the unpublished application DE 100 48 634 19-Nor-17α- pregna-1,3,5 (10) -trien-17β-ole with a 21,16α-lactone ring as selective estrogens described that in contrast to classic estrogens such as estradiol preference in favor of the estrogen receptor α.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die in vitro eine Dissoziation hinsichtlich ihrer Bindung an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus aufweisen und in vivo über die präferenzielle Antagonisierung des ERα, ohne die positiven Eigenschaften des ERβ zu unterbinden, eine antiproliferative Wirkung. Dies schließt auch eine präferenzielle Unterdrückung der Expression von ERα ohne Reduktion der ERβ Expression mit ein. The object of the present invention is to create new compounds for To make available in vitro a dissociation regarding their binding to Have estrogen receptor preparations from rat prostate and rat uterus and in vivo on preferential antagonization of ERα without the positive To suppress the properties of ERβ, an antiproliferative effect. This closes preferential suppression of ERα expression without reduction of ERβ expression with a.
Die Aufgabe wird gemäß vorliegender Erfindung durch die Bereitstellung von
neuartigen 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-17β-olen mit einem 21,16α-Laktonring
mit einem langkettigen Substituenten in 11β-Stellung der allgemeinen Formel II
worin
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl, C2-6-Acyl- oder Tri(C1-4-alkyl)silylgruppe
oder eine Gruppe R18SO2-,
wobei
R18 eine Gruppe R19R20N-,
worin
R19 und R20 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein C1-5-Alkylrest,
eine Gruppe C(O)R21 sind und
worin
R21 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12
Kohlenstoffatomen, der außerdem bis zu drei Doppelbindungen enthalten
kann, einen C3-7-Cycloalkylrest, einen Arylrest, der gegebenenfalls substituiert
sein kann, einen Aralkyl- oder einen Alkylarylrest darstellt,
und
R11 einen Rest der Formel -B-Z-R22,
wobei
B für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen mit 4 bis 9
Kohlenstoffatomen und
Z für -NR23- und R23 für eine C1-C3-Alkylgruppe und
R22 für ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-,
Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen oder für
eine Gruppierung -D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder
verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 3 bis 11
Kohlenstoffatomen und n einen ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
und
R13 für eine Methyl- oder Ethylgruppe
stehen.
The object is achieved according to the present invention by providing novel 19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -trien-17β-ols with a 21,16α-lactone ring with a long-chain substituent in the 11β-position of the general Formula II
wherein
R 3 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl, C 2-6 acyl or tri (C 1-4 alkyl) silyl group or a group R 18 SO 2 -,
in which
R 18 is a group R 19 R 20 N-,
wherein
R 19 and R 20 are independently a hydrogen atom, a C 1-5 alkyl radical, a group C (O) R 21 and
wherein
R 21 represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having up to 12 carbon atoms, which can also contain up to three double bonds, a C 3-7 cycloalkyl radical, an aryl radical which may be substituted, an aralkyl or an alkylaryl radical,
and
R 11 is a radical of the formula -BZR 22 ,
in which
B for a straight or branched chain alkylene with 4 to 9 carbon atoms and
Z for -NR 23 - and R 23 for a C 1 -C 3 alkyl group and
R 22 for a hydrogen atom, a straight or branched chain alkyl, alkenyl or alkynyl group with 3 to 11 carbon atoms or for a grouping -DC n F 2n + 1 , where D is a straight or branched chain alkylene, alkenylene or alkynylene group 3 to 11 carbon atoms and n is an integer from 1 to 5,
and
R 13 for a methyl or ethyl group
stand.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder deren pharmazeutisch annehmbare Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren enthalten. Another object of the present invention relates to pharmaceuticals that have a Compound of general formula II or its pharmaceutically acceptable Contain addition salts with organic or inorganic acids.
Wenn nicht näher definiert, handelt es sich im Sinne der vorliegenden Erfindung bei einem Arylrest, der gegebenenfalls substituiert sein kann, um einen Phenyl-, 1- oder 2-Naphthylrest, wobei der Phenylrest bevorzugt ist. Wenn nicht ausdrücklich erwähnt, schließt Aryl immer auch einen Heteroarylrest mit ein. Beispiele für einen Heteroarylrest sind der 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, der 2- oder 3-Furyl, der 2- oder 3- Thienyl, der 2- oder 3-Pyrrolyl-, der 2-, 4- oder 5-Imidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl- oder 3- oder 4-Pyridazinylrest. If not defined in more detail, it is within the meaning of the present invention an aryl radical, which may optionally be substituted, by a phenyl, 1- or 2-naphthyl radical, the phenyl radical being preferred. If not explicitly mentioned, aryl always includes a heteroaryl residue. Examples of one Heteroaryl radicals are 2-, 3- or 4-pyridinyl, 2- or 3-furyl, 2- or 3- Thienyl, the 2- or 3-pyrrolyl, the 2-, 4- or 5-imidazolyl, the pyrazinyl, the 2-, 4- or 5-pyrimidinyl or 3- or 4-pyridazinyl.
Als Substituenten für einen Aryl-, Heteroaryl oder Aralkylrest seien zum Beispiel ein Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- Pentafluorethyl-, Trifluormethylthio-, Methoxy-, Ethoxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen- (Fluor, Chlor, Brom, Iod), Hydroxy-, Amino-, Mono (C1-8- alkyl)- oder Di(C1-8-alkyl)amino, wobei beide Alkylgruppen identisch oder verschieden sind, Di(aralkyl)amino, wobei beide Aralkylgruppen identisch oder verschieden sind, erwähnt. Examples of substituents for an aryl, heteroaryl or aralkyl radical are methyl, ethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, trifluoromethylthio, methoxy, ethoxy, nitro, cyano, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine) ), Hydroxy, amino, mono (C 1-8 alkyl) - or di (C 1-8 alkyl) amino, where both alkyl groups are identical or different, di (aralkyl) amino, where both aralkyl groups are identical or different are mentioned.
Als Vertreter für Alkylreste bzw. gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen im Sinne von R3, R19 und R20 bzw. R21 sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl zu nennen. Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind bevorzugt. Representative of alkyl radicals or straight-chain or branched-chain alkyl groups with up to 12 carbon atoms in the sense of R 3 , R 19 and R 20 or R 21 are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, To name pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, decyl. Methyl, ethyl, propyl and isopropyl are preferred.
Unter Alkylen-, Alkenylen- bzw. Alkinylenresten im Bereich von 3 bis 11 Kohlenstoffatomen im Sinne von B bzw. R22 sind beispielsweise Propylen, Butylen, Isobutylen, Pentylen, Methyl-butylen, Hexylen, Heptylen, Octylen bzw. Butenylen, 2- Butenylen, 3-Butenylen, 1-Ethyl-ethenylen, 2-Ethylethenylen, 1-Methyl(1-propenylen), 1-Methyl(2-propenylen), 2,3-Dimethyl-1-butenylen, 2,3-Dimethyl-2-butenylen, 3- Dimethyl-1-butenylen, 2-Methyl-2-butenylen, Hexenylen, 4-Methyl-1-pentenylen, Heptenylen, 1-Octenylen, trans-2-Octenylen bzw. 1-Butinylen, 2-Butinylen, 3- Butinylen, 3-Methyl(1-butinlyen), 1-Methyl(3-butinylen), 1-Pentinylen, 2-Pentinylen, 2- Hexinylen, 3-Hexinylen, Heptinylen, 1-Octinylen, 4-Octinylen zu verstehen. Among alkylene, alkenylene or alkynylene residues in the range from 3 to 11 Carbon atoms in the sense of B or R22 are, for example, propylene, butylene, Isobutylene, pentylene, methyl butylene, hexylene, heptylene, octylene or butenylene, 2- Butenylene, 3-butenylene, 1-ethyl-ethenylene, 2-ethyl-ethenylene, 1-methyl (1-propenylene), 1-methyl (2-propenylene), 2,3-dimethyl-1-butenylene, 2,3-dimethyl-2-butenylene, 3- Dimethyl-1-butenylene, 2-methyl-2-butenylene, hexenylene, 4-methyl-1-pentenylene, Heptenylene, 1-octenylene, trans-2-octenylene or 1-butynylene, 2-butinylene, 3- Butynylene, 3-methyl (1-butynylene), 1-methyl (3-butynylene), 1-pentynylene, 2-pentynylene, 2- To understand hexinylene, 3-hexinylene, heptinylene, 1-octinylene, 4-octinylene.
Die Alkylgruppen können teilweise oder vollständig substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, beispielsweise Fluoratome. The alkyl groups can be partially or completely substituted by 1-5 Halogen atoms, for example fluorine atoms.
Als perfluorierte Alkylgruppen seien beispielsweise Trifluormethyl und Pentafluorethyl genannt. Vertreter der teilweise fluorierten Alkylgruppen sind zum Beispiel 2,2,2- Trifluorethyl, 5,5,5,4,4-Pentafluorpentyl etc. Examples of perfluorinated alkyl groups are trifluoromethyl and pentafluoroethyl called. Representatives of the partially fluorinated alkyl groups are, for example, 2,2,2- Trifluoroethyl, 5,5,5,4,4-pentafluoropentyl etc.
C2-6-Acylresten bedeuten beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeroyl, Isovaleroyl, Pivaloyl, Hexanoyl. C 2-6 acyl radicals mean, for example, acetyl, propionyl, butyryl, valeroyl, isovaleroyl, pivaloyl, hexanoyl.
Vertreter für die vorstehend genannte C3-7-Cycloalkylgruppe können beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl sein. Representatives for the above-mentioned C 3-7 cycloalkyl group can be, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
Die Hydroxylgruppe am C-Atom 3 kann mit einer aliphatischen, gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten C2-6-Carbonsäure verestert sein. Als derartige Carbonsäuren zur Veresterung kommen beispielsweise in Betracht: Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure oder Pivalinsäure. The hydroxyl group on the C atom 3 can be esterified with an aliphatic, straight or branched chain, saturated or unsaturated C 2-6 carboxylic acid. Examples of suitable carboxylic acids for esterification are: acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid or pivalic acid.
Als Beispiele für eine Tri(C1-4-alkyl)gruppe seien eine Trimethylsilylgruppe und eine tert-Butyldimethylgruppe genannt. Examples of a tri (C 1-4 alkyl) group include a trimethylsilyl group and a tert-butyldimethyl group.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sowie R13 eine Methylgruppe
bedeuten und R11 aus der Gruppe der folgenden Seitenketten ausgewählt sein kann
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C3F7
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C3F7
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C5F11
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C5F11
-(CH2)5N(CH3)H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CH-C2F5
Compounds of the general formula II are preferred according to the invention
wherein
R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group and R 13 represents a methyl group and R 11 can be selected from the group of the following side chains
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 3 C 2 F 5
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 6 C 2 F 5
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 7 C 2 F 5
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 8 C 2 F 5
- (CH 2 ) 6 N (CH 3 ) (CH 2 ) 6 C 2 F 5
- (CH 2 ) 6 N (CH 3 ) (CH 2 ) 7 C 2 F 5
- (CH 2 ) 6 N (CH 3 ) (CH 2 ) 8 C 2 F 5
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 2 C 3 F 7
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 6 C 3 F 7
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 2 C 4 F 9
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 6 C 4 F 9
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 2 C 5 F 11
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 6 C 5 F 11
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) H
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 3 H
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 6 H
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 7 H
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 9 H
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) CH 2 CH = CH-C 2 F 5
Besonders bevorzugte 11β-langkettig substituierte 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-
triene mit einem 21,16α-Laktonring sind beispielsweise:
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-amino]-pentyl}-19-nor-
17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amino]-pentyl}-19-nor-
17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-19-nor-
17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino-pentyl}-19-
nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{6-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amino]-hexyl}-19-nor-
17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-19-nor-
17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{6-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-hexyl}-19-nor-
17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-pentyl)-amino]-pentyl}-19-
nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,9-heptafluor-nonyl)-amino]-pentyl}-19-
nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor-hexyl)-amino]-pentyl}-19-
nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amino]-
pentyl}-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-undecafluor-heptyl)-amino]-
pentyl}-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-undecafluor-undecyl)-
amino]-pentyl}-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-amino]-pentyl}-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-
21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-propyl-amino]-pentyl}-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-
trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-hexyl-amino]-pentyl}-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-
trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-heptyl-amino]-pentyl}-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-
trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-
trien-21,16α-lakton
Examples of particularly preferred 11β-long-chain substituted 19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) - trienes with a 21,16α-lactone ring are:
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl- (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) amino] pentyl} -19-nor-17α-pregna-1,3,5 ( 10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl- (7,7,8,8,8-pentafluoro-octyl) amino] pentyl} -19-nor-17α-pregna-1,3,5 ( 10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluoro-nonyl) amino] pentyl} -19-nor-17α-pregna-1,3,5 ( 10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl- (9,9,10,10,10-pentafluoro-decyl) amino-pentyl} -19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10 ) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {6- [methyl- (7,7,8,8,8-pentafluoro-octyl) amino] hexyl} -19-nor-17α-pregna-1,3,5 ( 10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {6- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluoro-nonyl) amino] hexyl} -19-nor-17α-pregna-1,3,5 ( 10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {6- [methyl- (9,9,10,10,10-pentafluorodecyl) amino] hexyl} -19-nor-17α-pregna-1,3,5 ( 10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl- (3,3,4,4,5,5,5-heptafluoropentyl) amino] pentyl} -19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl- (7,7,8,8,9,9,9-heptafluoro-nonyl) amino] pentyl} -19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl- (3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexyl) amino] pentyl} -19- nor-17α- pregna-1,3,5 (10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl- (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecyl) amino] - pentyl} -19-nor-17α- pregna-1,3,5 (10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl- (3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-undecafluoro-heptyl) amino] - pentyl} -19- nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl- (7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-undecafluoro-undecyl) -amino] -pentyl} -19- nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methylamino] pentyl} -19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methylpropylamino] pentyl} -19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) - triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methylhexylamino] pentyl} -19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) - triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl-heptyl-amino] -pentyl} -19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) - triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl-nonylamino] pentyl} -19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) - triene-21,16α-lactone
Für die Bildung von pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II kommen als anorganische Säuren unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie als organische Säuren unter anderem Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Salicyläure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure und Methansulfonsäure in Betracht. For the formation of pharmaceutically acceptable salts of the invention Compounds of the general formula II come as inorganic acids other hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and Phosphoric acid, and as organic acids including acetic acid, Propionic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, benzoic acid, Ascorbic acid, oxalic acid, salicylic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, Malic acid, mandelic acid, cinnamic acid and methanesulfonic acid into consideration.
Die erfindungsgemäßen Substanzen gemäß allgemeiner Formel II stellen Verbindungen dar, die sich gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen mit langkettigen 11β-Seitenketten durch ein neues Strukturelement, einen 21,16α-Laktonring unterscheiden. Es wurde gefunden, dass erfindungsgemäße 11β-substituierte 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-17β-ole mit einem 21,16α- Laktonring selektiv am ERα in überraschender Weise eine antagonistische Wirkung zeigen. Mit den erfindungsgemäßen Substanzen gelingt es präferenziell den ERα zu antagonisieren, ohne die positiven Eigenschaften des ERβ zu unterbinden. Dies schließt auch eine präferenzielle Unterdrückung der Expression von ERα ohne Reduktion der ERβ Expression mit ein. The substances according to the invention according to general formula II Compounds that are compared to those known from the prior art Connections with long-chain 11β side chains through a new structural element, distinguish a 21,16α lactone ring. It has been found that the invention 11β-substituted 19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-17β-ols with a 21,16α- Lactone ring selectively on the ERα surprisingly has an antagonistic effect demonstrate. With the substances according to the invention, ERα is preferably achieved antagonize without stopping the positive properties of ERβ. This also includes preferential suppression of ERα expression without Reduction of ERβ expression with a.
Die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel II wurden in verschiedenen Modellen getestet. Die erfindungsgemäßen Substanzen üben neben dem Brustgewebe auch in anderen hormonmodulierten Tumoren über die selektive Hemmung des ERα eine antiproliferative Wirkung aus. The substances of general formula II according to the invention were in tested different models. The substances according to the invention also practice the breast tissue also in other hormone-modulated tumors via the selective Inhibition of ERα an antiproliferative effect.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II stellen Verbindungen mit antiestrogener Wirksamkeit nach peroraler oder parenteraler Applikation dar. The compounds of general formula II represent compounds with antiestrogenic Efficacy after oral or parenteral administration.
Darüber hinaus handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um reine Antiestrogene. In addition, the compounds according to the invention are pure Antiestrogens.
Die vorliegende Erfindung umfasst die neuartigen Substanzen als pharmazeutische Wirkstoffe, deren Herstellung, ihre therapeutische Anwendung und die pharmazeutischen Darreichungsformen, die die neuen Substanzen enthalten. Bei den chemischen Verbindungen handelt es sich um neue steroidale ERα-selektive Antagonisten. The present invention includes the novel substances as pharmaceutical Active substances, their production, their therapeutic application and the pharmaceutical dosage forms that contain the new substances. Both chemical compounds are new steroidal ERα-selective Antagonists.
Die im vorliegenden Patent beschriebenen neuen selektiven ERα-Antagonisten können als Einzelkomponente oder in Kombination insbesondere mit Estrogenen oder Antigestagenen in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden. Die neuartigen selektiven ERα-Antagonisten eignen sich sowohl zur Behandlung von estrogen-abhängigen Erkrankungen, wie zum Beispiel Endometriose, von Mammakarzinomen, Endometriumskarzinomen, antiovulatorischer Infertilität als auch zur Behandlung von Prostatakarzinomen, Prostatahyperplasien, Melanomen sowie Lungenkarzinomen. The new selective ERα antagonists described in the present patent can as a single component or in combination in particular with estrogens or Antigestagens can be used in pharmaceutical preparations. The novel selective ERα-antagonists are suitable both for the treatment of estrogen-dependent diseases, such as endometriosis, of Breast cancer, endometrial cancer, antiovulatory infertility as well for the treatment of prostate cancer, prostate hyperplasia, melanoma and Lung carcinomas.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können als Komponente in den in der EP 346014 B1 beschriebenen Produkten verwendet werden, die ein Estrogen und ein reines Antiestrogen enthalten, und zwar zur gleichzeitigen, sequentiellen oder getrennten Verwendung für die selektive Estrogentherapie peri- oder postmenopausaler Frauen. The compounds of the general formula II can be used as a component in the compounds described in EP 346014 B1 described products are used that are an estrogen and a contain pure antiestrogen, for simultaneous, sequential or separate use for selective estrogen therapy peri- or postmenopausal women.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können gemeinsam mit Antigestagenen (kompetitive Progesteronantagonisten) zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren verwendet werden (EP 310 542 A). The compounds of the general formula II can be used together with antigestagens (competitive progesterone antagonists) for the treatment of hormone-dependent tumors can be used (EP 310 542 A).
Weitere Indikationen, in denen Verbindungen der allgemeinen Formel II zum Einsatz kommen können, sind der männliche Haarausfall, eine diffuse Alopecie, eine durch eine Chemotherapie hervorgerufene Alopecie sowie Hirsutismus (H.-S. Oh, R. C. Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 1996, 12525-12530). Further indications in which compounds of general formula II are used male baldness, a diffuse alopecia, a through chemotherapy-induced alopecia and hirsutism (H.-S. Oh, R. C. Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 1996, 12525-12530).
Ferner kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel II zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für die männliche und weibliche Fertilitätskontrolle einsetzen. Furthermore, the compounds of general formula II can be prepared pharmaceutical compositions for male and female Use fertility control.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II und deren Säureadditionssalze sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff mindestens einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II oder deren Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen bzw. pharmazeutischen Hilfsstoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können. The compounds of general formula II and their compounds according to the invention Acid addition salts are used in the manufacture of pharmaceutical compositions and preparations suitable. The pharmaceutical compositions or drugs contain at least one or more as an active ingredient of the compounds of general formula II according to the invention or their Acid addition salts, optionally in combination with other pharmacologically effective substances or pharmaceutical auxiliaries. The manufacture of the Medicament is carried out in a known manner, the known and usual pharmaceutical excipients and other common carriers and diluents can be used.
Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche infrage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen bzw. angegeben sind: Ullmann's Enzyklopädie der technischen Chemie, 4, 1953, 1-39; J. Pharm. Sciences, 52, 1963, 918 ff; H. v. Czetsch- Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. 2, 1961, 72 ff; Dr. H. P, Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971. Such carriers and auxiliaries are, for example, those which are in following references as auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related Areas recommended or specified are: Ullmann's Encyclopedia of Technical Chemie, 4, 1953, 1-39; J. Pharm. Sciences, 52, 1963, 918 ff; H. v. Czetsch- Linden forest, auxiliaries for pharmacy and neighboring areas; Pharm. Ind. 2, 1961, 72 ff; Dr. H. P, Fiedler, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and adjacent areas Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II können oral oder parenteral, z. B. intraperitoneal, intramuskulär, subkutan und perkutan verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden. The compounds of general formula II according to the invention can be administered orally or parenterally, e.g. B. administered intraperitoneally, intramuscularly, subcutaneously and percutaneously become. The connections can also be implanted into the tissue.
Die zu verabreichende Menge der Verbindungen schwankt innerhalb eines weiten Bereiches und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustandes und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,1-25 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,5-5 mg/kg Körpergewicht betragen. Beim Menschen entspricht das einer täglichen Dosis von 5 bis 1250 mg. Die bevorzugte tägliche Dosierung beim Menschen ist 50 bis 200 mg. The amount of the compounds to be administered varies widely Range and can cover any effective amount. Depending on the treating condition and mode of administration can be the amount of administered compound 0.1-25 mg / kg body weight, preferably 0.5-5 mg / kg Body weight. In humans, this corresponds to a daily dose of 5 up to 1250 mg. The preferred daily dosage in humans is 50 to 200 mg.
Zur oralen Verabreichungen kommen Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen infrage. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. For oral administration there are tablets, film-coated tablets, coated tablets, capsules, Pills, powders, solutions or suspensions or depot forms. Appropriate tablets can be mixed, for example, with the active ingredient known auxiliaries, for example inert diluents such as dextrose, Sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or Alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talk and / or means to achieve a deposit effect such as Carboxyl polymethylene, carboxylmethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or Polyvinyl acetate. The tablets can also consist of several layers consist.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Correspondingly, coated tablets can be coated analogously to the tablets manufactured cores with agents commonly used in dragee coatings, for example polyvinyl pyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium oxide or sugar. The coated tablet can also consist of several Layers exist, the excipients mentioned above for the tablets can be used.
Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten. Solutions or suspensions with the compounds of the invention general formula II can additionally taste-improving agents such as Saccharin, cyclamate or sugar and e.g. B. flavorings such as vanillin or Orange extract included. You can also use suspension aids such as Sodium carboxymethyl cellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates contain.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Capsules containing the compounds of general formula II can for example, be prepared by connecting the general Formula II mixed with an inert carrier such as milk sugar or sorbitol and in Encapsulated gelatin capsules.
Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu erreichen, können die Verbindungen der allgemeinen Formel II auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder Derivaten von diesen umgesetzt (PCT/EP 95/02656). In order to achieve a better bioavailability of the active ingredient, the Compounds of the general formula II also formulated as cyclodextrin clathrates become. For this purpose, the compounds with α-, β- or γ-cyclodextrin or Derivatives implemented by these (PCT / EP 95/02656).
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl. For parenteral administration, the active ingredients can be physiologically compatible diluent must be dissolved or suspended. As a diluent very often oils with or without the addition of a solubilizer, one surfactant, suspending or emulsifying agent used. Examples of oils used are olive oil, peanut oil, cottonseed oil, Soybean oil, castor oil and sesame oil.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch in Form einer Lösung
formuliert werden, die für die orale Verabreichung bestimmt ist und die neben der
aktiven Verbindung der allgemeinen Formel II enthält
ein pharmazeutisch verträgliches Öl und/oder
eine pharmazeutisch verträgliche lipophile oberflächenaktive Substanz und/oder
eine pharmazeutisch verträgliche hydrophile oberflächenaktive Substanz und/oder
ein pharmazeutisch verträgliches, mit Wasser mischbares Lösungsmittel.
The compounds of the general formula II can also be formulated in the form of a solution which is intended for oral administration and which, in addition to the active compound of the general formula II, contains
a pharmaceutically acceptable oil and / or
a pharmaceutically acceptable lipophilic surface-active substance and / or
a pharmaceutically acceptable hydrophilic surfactant and / or
a pharmaceutically acceptable, water-miscible solvent.
Hierzu wird außerdem auf die WO 97/21440 verwiesen. For this purpose, reference is also made to WO 97/21440.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräpats anwenden, die so formuliert sein können, dass eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffes ermöglicht wird. The compounds can also be in the form of a depot injection or Use implant preparations that can be formulated so that a delayed Release of the active ingredient is made possible.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden. Implants can be used as inert materials, for example biodegradable polymers contain or synthetic silicones such as silicone rubber. The Active ingredients can also be used for percutaneous application, for example in a patch be incorporated.
Für die Herstellung von mit aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II beladenen Intravaginal- (z. B. Vaginalringe) oder Intrauterinsysteme (z. B. Pessare, Spiralen) eignen sich verschiedene Polymere wie zum Beispiel Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat, Polyethylen oder Polypropylen. For the production of active compounds of the general formula II loaded intravaginal (e.g. vaginal rings) or intrauterine systems (e.g. pessaries, Spirals) are suitable for different polymers such as silicone polymers, Ethylene vinyl acetate, polyethylene or polypropylene.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich wie nachstehend beschrieben herstellen. The compounds of general formula II according to the invention can be as Manufacture as described below.
Die Herstellung der 11β-substituierten 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-17β-ole mit einem 21,16α-Laktonring kann in einem Einstufenverfahren aus den entsprechenden 17-Oxo-verbindungen bzw. den 17α-cyanomethylierten Estra-1,3,5(10)-trienderivaten erfolgen (nicht vorveröffentlichte DE 100 48 634). Die Ausbildung des Iminoethers und damit auch des Laktons ist an das Vorhandensein eines 17α- Cyanomethylsubstituenten gebunden. The preparation of the 11β-substituted 19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -trien-17β-ole with A 21,16α-lactone ring can be obtained in a one-step process from the corresponding 17-oxo compounds or the 17α-cyanomethylated Estra-1,3,5 (10) -triene derivatives take place (not previously published DE 100 48 634). The training of the imino ether and hence the lactone is linked to the presence of a 17α- Cyanomethyl substituents bound.
Ausgangsstoffe für die Synthese der 11β-alkylsubstituierten 17β-Hydroxy-19-nor-17α-
pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-laktone sind Verbindungen der allgemeinen Formel III
worin
R3 eine C1-4-Alkyl, C2-6-Acyl- oder Tri(C1-4-alkyl)silylgruppe
R11 einen Rest der Formel -B-Y-R24,
wobei
B für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 4 bis 9
Kohlenstoffatomen,
Y für ein Sauerstoffatom und
R24 C2-6-Acyl- oder Tri(C1-4-alkyl)silylgruppe stehen,
R13 eine Methyl- oder Ethylgruppe
R16 eine Acetyl- oder Trimethylsilylgruppe
bedeuten,
Starting materials for the synthesis of the 11β-alkyl-substituted 17β-hydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-21,16α-lactones are compounds of the general formula III
wherein
R 3 is a C 1-4 alkyl, C 2-6 acyl or tri (C 1-4 alkyl) silyl group
R 11 is a radical of the formula -BYR 24 ,
in which
B for a straight or branched chain alkylene group with 4 to 9 carbon atoms,
Y for an oxygen atom and
R 24 is C 2-6 acyl or tri (C 1-4 alkyl) silyl group,
R 13 is a methyl or ethyl group
R 16 is an acetyl or trimethylsilyl group
mean,
Die Einführung der 11β-Seitenkette wird nach literaturbekannten Methoden durchgeführt. Ausgangsmaterial ist ein analog der WO 01/00652 und nach dort zitierter Literatur hergestelltes 11β-Halogenalkyl-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on, welches nach Schutz der in 11β enthaltenen endständigen Hydroxyfunktion sowie der 3-Hydroxylgruppe in herkömmlicher Weise in eine 16α-Bromverbindung überführt wird. Durch alkalische Hydrolyse und Schutz der erhaltenen 16α-Hydroxyfunktion erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel III. The 11β-side chain is introduced using methods known from the literature carried out. The starting material is analogous to and according to WO 01/00652 Literature cited produced 11β-haloalkyl-estra-1,3,5 (10) -trien-3-ol-17-one, which after protection of the terminal hydroxy function contained in 11β and the 3-hydroxyl group converted into a 16α-bromo compound in a conventional manner becomes. By alkaline hydrolysis and protection of the 16α-hydroxy function obtained compounds of the general formula III are obtained.
Alternativ dazu kann die Einführung der 16-Hydroxyfunktion durch Umsetzung von 17- Silyl- oder 17-Acylenolethern mit Persäuren und anschließender Hydrolyse durchgeführt werden. Alternatively, the introduction of the 16-hydroxy function can be accomplished by reacting 17- Silyl or 17-acylenol ethers with peracids and subsequent hydrolysis be performed.
Durch Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit in situ hergestelltem Lithiumacetonitril entsteht intermediär ein 17α-Cyanomethyl-16α-Hydroxylat. Durch Addition des 16α-Alkoholates an die Nitrilgruppe und anschließende Hydrolyse des gebildeten Iminoethers wird das Lakton gebildet. By reaction of the compounds of general formula III with that prepared in situ Lithium acetonitrile forms an intermediate 17α-cyanomethyl-16α-hydroxylate. By Addition of the 16α-alcoholate to the nitrile group and subsequent hydrolysis of the formed imino ether, the lactone is formed.
Durch die Verwendung von Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel III, worin R16 Trimethylsilyl oder Acetyl bedeutet, kann in einem Eintopfverfahren ein Anteil von ca. 60% 17α-cyanomethyliertem Produkt in situ zum 21,16α-Lakton umgesetzt werden. By using compounds according to the general formula III, in which R 16 is trimethylsilyl or acetyl, a portion of approximately 60% of 17α-cyanomethylated product can be converted in situ to the 21,16α-lactone in a one-pot process.
Nach Einführung der Aminfunktion in die 11β-hydroxyalkylierte Seitenkette wird die sekundäre Aminfunktion alkyliert und man erhält die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II. After the amine function has been introduced into the 11β-hydroxyalkylated side chain, the secondary amine function alkylated and you get the invention Compounds of the general formula II.
Die Verseifung von Estergruppierungen sowie Veretherung und/oder Veresterung freier Hydroxylgruppen erfolgt jeweils nach etablierten Verfahren der organischen Chemie. The saponification of ester groups as well as etherification and / or esterification Free hydroxyl groups take place according to established organic methods Chemistry.
Die erfindungsgemäßen Sulfamate sind in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Hydroxy-Steroiden durch Veresterung mit Sulfamoylchloriden in Gegenwart einer Base zugänglich (Z. Chem. 15, 270-272 (1975); Steroids 61, 710-717 (1996)). The sulfamates according to the invention are known from the corresponding hydroxy steroids by esterification with sulfamoyl chlorides in Presence of a base available (Z. Chem. 15, 270-272 (1975); Steroids 61, 710-717 (1996)).
Nachfolgende Acylierung der Sulfamidgruppe führt zu den erfindungsgemäßen (N- Acyl)sulfamaten (vgl. DE 195 40 233 A1). Subsequent acylation of the sulfamide group leads to the (N- Acyl) sulfamates (cf. DE 195 40 233 A1).
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich ebenfalls nach gängigen Verfahren aus den freien Säuren der Verbindungen der allgemeinen Formel II herstellen. The acid addition salts of the compounds of general formula II can be likewise according to common processes from the free acids of the compounds of produce general formula II.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie darauf einzuschränken: The following examples serve to explain the invention in greater detail, without it limit to:
8 ml (20 mmol) n-Butyllithiumlösung (2,5 M in Toluol) werden in einem inertisierten Reaktionsgefäß unter Rühren auf -25°C bis -35°C abkühlt. Anschließend verdünnt man die Lösung durch Zugabe von 8 ml Tetrahydrofuran unter Kühlen und setzt mit 1,15 ml (22 mmol) Acetonitril im genannten Temperaturbereich um. Es entsteht eine weiße bis gelbliche Suspension an Lithiumacetonitril. 8 ml (20 mmol) of n-butyllithium solution (2.5 M in toluene) are rendered inert in a Cool the reaction vessel to -25 ° C to -35 ° C while stirring. Then diluted the solution is added by adding 8 ml of tetrahydrofuran with cooling and is added 1.15 ml (22 mmol) of acetonitrile in the temperature range mentioned. There is one white to yellowish suspension of lithium acetonitrile.
Zu dieser Suspension gibt man eine Lösung von 2,5 mmol des Steroids (z. B. 1,14 g 11β-Hexyl-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3,16α-diyl-diacetat) in 8 ml Tetrahydrofuran unter Einhalten der Reaktionstemperatur von -25°C bis -35°C. A solution of 2.5 mmol of the steroid (e.g. 1.14 g 11β-hexyl-17-oxo-estra-1,3,5 (10) -triene-3,16α-diyl-diacetate) in 8 ml of tetrahydrofuran while maintaining the reaction temperature from -25 ° C to -35 ° C.
Nach einer Stunde Reaktionszeit im genannten Temperaturbereich wird der Ansatz mit Wasser versetzt, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, das Tetrahydrofuran abdestilliert und das Rohproduktgemisch durch Extraktion mit Essigester isoliert. Durch Chromatografie über Kieselgel kann das Produkt getrennt und isoliert werden. After an hour of reaction time in the temperature range mentioned, the batch is mixed with water, neutralized with dilute hydrochloric acid, the tetrahydrofuran distilled off and the crude product mixture isolated by extraction with ethyl acetate. The product can be separated and isolated by chromatography on silica gel.
Claims (8)
worin
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl, C2-6-Acyl- oder Tri(C1-4- alkyl)silylgruppe der eine Gruppe R18SO2-,
wobei
R18 eine Gruppe R19R20N-,
worin
R19 und R20 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein C1-5- Alkylrest, eine Gruppe C(O)R21 sind und
worin
R21 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen C3-4-Cycloalkylrest, einen Arylrest, einen Aralkyl- oder einen Alkylarylrest darstellt,
und
R11 einen Rest der Formel -B-Z-R22,
wobei
B für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen und
Z für -NR23- und R23 für eine C1-C3-Alkylgruppe und
R22 für ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppierung -D-CnF2n+1, wobei D eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen und n einen ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
und
R13 für eine Methyl- oder Ethylgruppe
stehen. 1. 19-Nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene with a 21,16α-lactone ring of the general formula (II)
wherein
R 3 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl, C 2-6 acyl or tri (C 1-4 alkyl) silyl group or a group R 18 SO 2 ,
in which
R 18 is a group R 19 R 20 N-,
wherein
R 19 and R 20 are independently a hydrogen atom, a C 1-5 alkyl radical, a group C (O) R 21 and
wherein
R 21 represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical having up to 6 carbon atoms, a C 3-4 cycloalkyl radical, an aryl radical, an aralkyl or an alkylaryl radical,
and
R 11 is a radical of the formula -BZR 22 ,
in which
B for a straight or branched chain alkylene, with 4 to 9 carbon atoms and
Z for -NR 23 - and R 23 for a C 1 -C 3 alkyl group and
R 22 for a hydrogen atom, a straight or branched chain alkyl, alkenyl or alkynyl group with 3 to 11 carbon atoms or for a grouping -DC n F 2n + 1 , where D is a straight or branched chain alkylene, alkenylene or alkynylene group 3 to 11 carbon atoms and n is an integer from 1 to 5,
and
R 13 for a methyl or ethyl group
stand.
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C3F7
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C3F7
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C5F11
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C5F11
-(CH2)5N(CH3)H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CH-C2F5 3. 11β-substituted 19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene with a 21,16α-lactone ring according to claim 1, wherein R 11 is selected from the group of the following side chains
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 3 C 2 F 5
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 6 C 2 F 5
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 7 C 2 F 5
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 8 C 2 F 5
- (CH 2 ) 6 N (CH 3 ) (CH 2 ) 6 C 2 F 5
- (CH 2 ) 6 N (CH 3 ) (CH 2 ) 7 C 2 F 5
- (CH 2 ) 6 N (CH 3 ) (CH 2 ) 8 C 2 F 5
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 2 C 3 F 7
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 6 C 3 F 7
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 2 C 4 F 9
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 6 C 4 F 9
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 2 C 5 F 11
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 6 C 5 F 11
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) H
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 3 H
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 6 H
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 7 H
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) (CH 2 ) 9 H
- (CH 2 ) 5 N (CH 3 ) CH 2 CH = CH-C 2 F 5
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentyl)-amino]-pentyl}- 19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amino]-pentyl}-19- nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-pentyl}- 19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]- pentyl}-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{6-[methyl-(7,7,8,8,8-pentafluor-octyl)-amino]-hexyl}-19- nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{6-[methyl-(8,8,9,9,9-pentafluor-nonyl)-amino]-hexyl}-19- nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{6-[methyl-(9,9,10,10,10-pentafluor-decyl)-amino]-hexyl}- 19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,5-heptafluor-pentyl)-amino]- pentyl}-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,9-heptafluor-nonyl)-amino]- pentyl}-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluor-hexyl)-amino]- pentyl}-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluor-decyl)-amino]- pentyl}-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-undecafluor-heptyl)- amino]-pentyl}-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-undecafluor- undecl)-amino]-pentyl}-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-amino]-pentyl}-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)- trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-propyl-amino]-pentyl}-19-nor-17α-pregna- 1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-hexyl-amino]-pentyl}-19-nor-17α-pregna- 1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-heptyl-amino]-pentyl}-19-nor-17α-pregna- 1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton
3,17α-Dihydroxy-11β-{5-[methyl-nonyl-amino]-pentyl}-19-nor-17α-pregna- 1,3,5(10)-trien-21,16α-lakton 4. 11β-substituted 19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene with a 21,16α-lactone ring according to claim 1, namely
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl- (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) amino] pentyl} - 19-nor-17α-pregna-1,3,5 ( 10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl- (7,7,8,8,8-pentafluoro-octyl) amino] pentyl} -19-nor-17α-pregna-1,3,5 ( 10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluorononyl) amino] pentyl} - 19-nor-17α-pregna-1,3,5 ( 10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl- (9,9,10,10,10-pentafluoro-decyl) amino] - pentyl} -19-nor-17α-pregna-1,3,5 ( 10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {6- [methyl- (7,7,8,8,8-pentafluoro-octyl) amino] hexyl} -19-nor-17α-pregna-1,3,5 ( 10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {6- [methyl- (8,8,9,9,9-pentafluoro-nonyl) amino] hexyl} -19-nor-17α-pregna-1,3,5 ( 10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {6- [methyl- (9,9,10,10,10-pentafluorodecyl) amino] hexyl} - 19-nor-17α-pregna-1,3,5 ( 10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl- (3,3,4,4,5,5,5-heptafluoropentyl) amino] - pentyl} -19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl- (7,7,8,8,9,9,9-heptafluoro-nonyl) amino] - pentyl} -19-nor-17α-pregna-1, 3,5 (10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl- (3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluoro-hexyl) amino] - pentyl} -19-nor-17α- pregna-1,3,5 (10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl- (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecyl) amino] - pentyl} -19-nor-17α- pregna-1,3,5 (10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl- (3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-undecafluoro-heptyl) amino] pentyl} -19- nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl- (7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-undecafluoro-undecl) -amino] -pentyl} -19- nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methylamino] pentyl} -19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) - triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methylpropylamino] pentyl} -19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methylhexylamino] pentyl} -19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl-heptyl-amino] -pentyl} -19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-21,16α-lactone
3,17α-dihydroxy-11β- {5- [methyl-nonylamino] pentyl} -19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-21,16α-lactone
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Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG, 13353 BERLIN, DE |
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