DE10213363A1

DE10213363A1 - New dimaleate salt of N,N-disubstituted 2-(4-amino-piperidin-1-yl)-2-phenylacetamide derivative, useful as neurokinin antagonist, e.g. for treating inflammatory, allergic or CNS diseases

Info

Publication number: DE10213363A1
Application number: DE2002113363
Authority: DE
Inventors: Volkmar Koerner; Peter Sieger; Horst Dollinger
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2002-03-26
Filing date: 2002-03-26
Publication date: 2003-10-09

Abstract

The dimaleate salt of (S)-(+)-N-(2-(3,5-bis-(trifluoromethyl)-phenyl)-ethyl)-2-(4-(1,3-dihydroxyprop-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-N-methyl-2-phenylacetamide (I) is new. (S)-(+)-N-(2-(3,5-bis-(trifluoromethyl)-phenyl)-ethyl)-2-(4-(1,3-dihydroxyprop-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-N-methyl-2-phenylacetamide dimaleate salt of formula (I) is new. An Independent claim is included for the preparation of (I).

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Salz der Formel,

ein Verfahren zu dessen Herstellung, seine Verwendung als Arzneimittel, sowie dieses Salz der Formel (I) enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Das Salz der Formel (I) ist ein wertvoller Neurokinin (Tachykinin)-Antagonist, insbesondere NK₁-Rezeptor Antagonist. The invention relates to a new salt of the formula

a process for its preparation, its use as a medicament, and pharmaceutical compositions containing this salt of the formula (I). The salt of formula (I) is a valuable neurokinin (tachykinin) antagonist, in particular an NK ₁ receptor antagonist.

Hintergrund der ErfindungBackground of the Invention

Ähnliche Verbindungen werden von der breiten allgemeinen Formel der internationalen Patentanmeldung WO 97/32865 beschrieben. Jedoch werden dort keine Verbindungen offenbart, bei denen der Piperidylrest in 4-Stellung mit einer 1,3-Dihydroxyprop-2- ylaminogruppe substituiert ist. Die in dieser internationalen Patentanmeldung beschriebenen Verbindungen sind ebenfalls Neurokinin Antagoinisten mit breitem Wirkungsspektrum. Similar compounds are used by the broad general formula of international Patent application WO 97/32865 described. However, there are no connections there in which the piperidyl radical in the 4-position with a 1,3-dihydroxyprop-2- ylamino group is substituted. Those described in this international patent application Compounds are also broad-spectrum neurokinin antagoinists.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einen neuen Neurokinin Antagonisten mit höherer Rezeptor-Affinität, verlängerter Wirkungsdauer und guter Löslichkeit in wässrigen Systemen über einen breiten pH-Wertbereich aufzuzeigen. An object of the present invention is to provide a new neurokinin antagonist higher receptor affinity, extended duration of action and good solubility in aqueous Show systems over a wide pH range.

Bei der Formel I zugrunde liegenden Base handelt es sich um eine ölige Substanz. Zur chemischen Aufreinigung ist die Herstellung eines kristallinen Salzes erforderlich. The base on which Formula I is based is an oily substance. to chemical purification requires the production of a crystalline salt.

Es bestand daher weiterhin die Aufgabe eine zur Isolierung nach einem technischen Herstellungsprozess und zur Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen geeignete kristalline Verbindung zur Verfügung zu stellen. There was therefore still the task of insulation for a technical Manufacturing process and for the manufacture of pharmaceutical dosage forms to provide suitable crystalline compound.

Diese Aufgaben wurden nun erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung des neuen Salzes der Formel (I). These tasks have now been solved according to the invention by providing the new one Salt of formula (I).

Detailed description of the invention

Überraschenderweise wurde festgestellt, dass das Salz der Formel (I) eine gute Kristallinität und sehr hohe NK₁ Rezeptor Affinität aufweist und seine Wirkungsdauer gegenüber den konventionellen NK₁ Antagonisten drastisch verlängert ist. Surprisingly, it was found that the salt of the formula (I) has good crystallinity and very high NK ₁ receptor affinity and that its duration of action is drastically extended compared to the conventional NK ₁ antagonists.

Die Erfindung betrifft daher das neue Salz der Formel

The invention therefore relates to the new salt of the formula

Das erfindungsgemäße Salz der Formel (I) ist ein wertvoller NK₁-Rezeptor Antagonist, welcher Substanz P-antagonistische Eigenschaften besitzt. Es ist nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten und besitzt zudem eine gute Löslichkeit in wässrigen Systemen über einen breiten pH-Wertbereich und eine langanhaltende Wirkungsdauer. The salt of the formula (I) according to the invention is a valuable NK ₁ receptor antagonist, which substance has P-antagonistic properties. It is useful for the treatment and prevention of neurokinin-mediated diseases and also has good solubility in aqueous systems over a wide pH range and a long-lasting effect.

Das erfindungsgemäße Salz der Formel (I) ist sehr nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber folgenden Neurokinin-vermittelten Krankheiten:
Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen und allergischen Erkrankungen der Atemwege, wie Asthma, chronische Bronchitis, hyperreagible Atemwege, Emphysem, Rhinitis, COPD, pulmonale Hypertonie, cystische Fibrose, Husten; der Augen, wie Konjunktivitis und Iritis, insbesondere zur chronisch symptomatischen oder akut symptomatischen Behandlung von Husten und Hypersekretion, die mit einer chronischen Bronchitis oder COPD assoziert sind;
Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen und allergischen Erkrankungen der Haut, wie Dermatitis bei Kontaktekzem, Neurodermitis, Pruritus, Urtikaria, Psoriasis, Sonnenbrand, Verbrennungen, Insektenstiche, Rosazea, Juckreiz, sensible oder überempfindliche Haut,
Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen und allergischen Erkrankungen des Magen- Darm-Traktes, wie Magen- und Duodenalgeschwüre, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankung, Colon irritabile, M. Hirschsprung, Mobilitätsstörungen;
Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen und allergischen Erkrankungen der Gelenke oder Knochen, wie rheumatoide Arthritis, reaktive Arthritis, Arthrose, Osteoporose und Reiter-Syndrom;
Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen und allergischen Erkrankungen der Blase, wie Reizblase, Inkontinenz, Harndrang, Urethritis, Kolik und Zystitis, sowie des "restless leg Syndroms". The salt of formula (I) according to the invention is very useful for the treatment and prevention of the following neurokinin-mediated diseases:
Treatment or prevention of inflammatory and allergic diseases of the respiratory tract, such as asthma, chronic bronchitis, hyper-reactive respiratory tract, emphysema, rhinitis, COPD, pulmonary hypertension, cystic fibrosis, cough; the eyes, such as conjunctivitis and iritis, especially for the chronic symptomatic or acute symptomatic treatment of cough and hypersecretion associated with chronic bronchitis or COPD;
Treatment or prevention of inflammatory and allergic skin diseases, such as dermatitis in contact eczema, neurodermatitis, pruritus, urticaria, psoriasis, sunburn, burns, insect bites, rosacea, itching, sensitive or hypersensitive skin,
Treatment or prevention of inflammatory and allergic diseases of the gastrointestinal tract, such as gastric and duodenal ulcers, ulcerative colitis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, irritable colon, Hirschsprung disease, mobility disorders;
Treatment or prevention of inflammatory and allergic diseases of the joints or bones, such as rheumatoid arthritis, reactive arthritis, arthrosis, osteoporosis and Reiter's syndrome;
Treatment or prevention of inflammatory and allergic diseases of the bladder, such as irritable bladder, incontinence, urge to urinate, urethritis, colic and cystitis, as well as "restless leg syndrome".

Weiterhin zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Demenz, Morbus Alzheimer, Bipolare Störungen, Schizophrenie, Psychosen, Angstzustände, Alkohol- oder Drogenabhängigkeit, sexuelle Dysfunktionen, Essstörungen, Depression, Kopfschmerzen (z. B. Migräne oder Spannungskopfschmerzen), Epilepsie; M. Parkinson, Schlaganfall, oder zur Behandlung von Herpes zoster sowie postherpetischer Schmerzen, von Tumoren, Kollagenosen, einer Dysfunktion der ableitenden Harnwege, von Hämorrhoiden, von Übelkeit und Erbrechen, ausgelöst z. B. durch Bestrahlung oder Zytostatikatherapie oder Bewegung und Schmerzzuständen aller Art. Furthermore for the treatment of diseases of the central nervous system, such as dementia, Alzheimer's disease, bipolar disorders, schizophrenia, psychoses, anxiety, alcohol or drug addiction, sexual dysfunction, eating disorders, depression, Headache (e.g. migraine or tension headache), epilepsy; Parkinson's disease, Stroke, or to treat herpes zoster and post-herpetic pain, from Tumors, collagenosis, urinary tract dysfunction, hemorrhoids, from nausea and vomiting, triggered e.g. B. by radiation or cytostatic therapy or Movement and pain states of all kinds.

Aufgrund seiner langanhaltenden Wirkung eignet sich das erfindungsgemäße Salz der Formel (I) insbesondere zu Behandlung und/oder Prävention von COPD oder von wiederkehrenden, langanhaltenden depressiven Episoden, die von Angstzuständen begleitet sind. Because of its long-lasting effect, the salt of the formula according to the invention is suitable (I) in particular for the treatment and / or prevention of COPD or recurring, long-lasting depressive episodes that are accompanied by anxiety.

Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung des Salzes der Formel (I) als Heilmittel und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Salze enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung am Menschen. Die Applikation des erfindungsgemäßen Salzes kann intravenös, subcutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, inhalativ, transdermal, gewünschtenfalls durch Iontophorese oder literaturbekannte Enhancer gefördert, und oral erfolgen. The invention therefore also relates to the use of the salt of the formula (I) as a medicament and pharmaceutical preparations containing these salts. Application is preferred on people. The salt according to the invention can be administered intravenously, subcutaneously, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, inhalative, transdermal, if necessary through Iontophoresis or known enhancers promoted, and take place orally.

Zur parenteralen Applikation wird das erfindungsgemäße Salz der Formel (I), eventuell mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin, Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannit-Lösungen oder auch eine Mischung aus verschiedenen Lösungsmitteln. For parenteral administration, the salt of formula (I) according to the invention, possibly with the usual substances such as solubilizers, emulsifiers or other auxiliary substances brought in solution, suspension or emulsion. As solvents such. B. in question: Water, physiological saline solutions or alcohols, e.g. As ethanol, propanediol or Glycerin, sugar solutions such as glucose or mannitol solutions or a mixture of different solvents.

Außerdem kann das Salz der Formel (I) durch Implantate, z. B. aus Polylactid, Polyglycolid oder Polyhydroxybuttersäure bzw. intranasale Zubereitungen appliziert werden. In addition, the salt of formula (I) by implants, e.g. B. from polylactide, polyglycolide or polyhydroxybutyric acid or intranasal preparations.

Die Herstellung des erfindungsgemäßen Salzes der Formel (I) kann auf an sich bekannte Weise erfolgen. The salt of the formula (I) according to the invention can be prepared in a manner known per se respectively.

Das erfindungsgemäße Salz der Formel (I) kann hergestellt werden, indem man ein Amid der Formel II,

worin X eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Halogen, Alkylsulfonyloxy, insbesondere Methylsulfonyloxy, oder Arylsulfonyloxy, insbesondere p- Tolylsulfonyloxy, bedeutet,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit dem Piperidin Formel III

umsetzt. The salt of the formula (I) according to the invention can be prepared by using an amide of the formula II,

in which X is a suitable leaving group, preferably halogen, alkylsulfonyloxy, in particular methylsulfonyloxy, or arylsulfonyloxy, in particular p-tolylsulfonyloxy,
in an inert solvent in the presence of a base with the piperidine formula III

implements.

Die erhaltene Verbindung wird anschließend mit einem Überschuss an Maleinsäure behandelt und die dabei entstehenden Kristalle der Formel (I) abgetrennt. The compound obtained is then treated with an excess of maleic acid and the resulting crystals of formula (I) are separated off.

Kurze Beschreibung der ZeichnungenBrief description of the drawings

Fig. 1 zeigt die Hemmung der NK₁-induzierten Blutdruckabnahme bei anästhesierten Meerschweinchen (Beispiel B-2). Fig. 1 shows the inhibition of NK ₁ -induced blood pressure decrease in anesthetized guinea pigs (example B-2).

Fig. 1(a) zeigt dabei die Abhängigkeit der Blutdruckreduktion von der Dosis des erfindungsgemäßen Salzes der Formel (I), dabei bedeuten:

●: Reduktion des diastolischen Blutdruckes
○: Reduktion des systolischen Blutdruckes
Fig. 1 (a) shows the dependence of the blood pressure reduction of the dose of the salt of the invention of formula (I), mean:

●: Reduction of diastolic blood pressure
○: Reduction of systolic blood pressure

Fig. 1(b) zeigt dabei den zeitlichen Verlauf der systolischen Blutdruckreduktion bei einer Dosis von 0,5 mg/kg des erfindungsgemäßen Salzes der Formel (I); Fig. 1 (b) shows the timing of the systolic blood pressure reduction at a dose of 0.5 mg / kg of the salt according to the invention of the formula (I);

Fig. 1(c) zeigt dabei den zeitlichen Verlauf der diastolischen Blutdruckreduktion bei einer Dosis von 0,5 mg/kg des erfindungsgemäßen Salzes der Formel (I). Fig. 1 (c) shows the timing of the diastolic blood pressure reduction at a dose of 0.5 mg / kg of the salt of formula (I) according to the invention.

Fig. 2 zeigt die Hemmung des durch Zitronensäure induzierten Hustens bei wachen Meerschweinchen (Beispiel B-3) durch Verabreichung unterschiedlicher Dosen (0,03 bis 1,0 mg/kg) des erfindungsgemäßen Salzes der Formel (I). Fig. 2 shows the inhibition of citric acid-induced cough in guinea pigs (Example B-3) by administration of different doses (0.03 to 1.0 mg / kg) of the salt of formula (I) according to the invention.

Das erfindungsgemäße Salz der Formel (I) und dessen Zusammensetzungen sollen nun durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden. Dem Fachmann ist bewusst, dass die Beispiele nur zur Veranschaulichung dienen und als nicht limitierend anzusehen sind. The salt of the formula (I) according to the invention and its compositions should now pass through the following examples are explained. The skilled person is aware that the examples are for illustration only and are not to be considered as limiting.

A Synthesis example of the compound according to the invention

(S)-(+ )-N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-piperidin-1-yl]-N-methyl-2-phenylacetamid Dimaleinat (= Formel I)

a) 2,75 g 2-Aminopropan-1,3-diol und 5.9 g 1-Benzyl-4-piperidon werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung portionsweise mit insgesamt 9,9 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Es werden 60 ml Methylenchlorid und etwas Wasser zugegeben, dann versetzt man unter Eiskühlung mit konz. Salzsäure bis zur sauren Reaktion. Es wird unter Kühlung für ca. 15 min. weiter gerührt und dann mit 4N Natronlauge deutlich alkalisch gestellt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, die organische Phase mit sehr wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 8 g Substanz, die mit Dichlormethan/Methanol 8 : 2 über 150 g Kieselgel chromatographiert werden. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 7,3 g 1- Benzyl-4-(1,3-dihydroxyprop-2-ylamino)-piperidin.
b) 34,5 g 1-Benzyl-4-(1,3-dihydroxyprop-2-ylamino)-piperidin werden in 400 ml Methanol gelöst, mit 3,4 g Palladium-Kohle 20%ig versetzt und mit Wasserstoff bei 24-28°C unter 2,2 bar hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 22,7 g 4-(1,3-Dihydroxyprop-2- ylamino)-piperidin als Öl, welches ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung eingesetzt wird.
c) 9 g 4-(1,3-Dihydroxyprop-2-ylamino)-piperidin werden mit zusammen mit 14,5 g (R)-N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-methansulfonyloxy-N-methyl-2- phenylacetamid (hergestellt analog wie in WO 99/62893 beschrieben) in 125 ml DMF gelöst, mit 20,5 g Kaliumcarbonat versetzt und ca. vier Stunden bei 80-90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird auf Eis gegossen, zweimal mit 150 ml Ethylacetat ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man filtriert vom Trockenmittel ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand mit Methylenchlorid /Methanol/konz. Ammoniaklösung 95 : 5 : 0,5 über Kieselgel. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
d) 20,4 g des erhaltenen Rückstandes werden in 200 ml Isopropanol gelöst. Anschließend werden 8.44 g Maleinsäure zugegeben und erwärmt, bis eine klare Lösung vorliegt. Diese Lösung wird unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird nachgerührt. Das erhaltene Salz wird abgesaugt und über Nacht im Vakuumtrockenschrank bei 40°C getrocknet. Man erhält 23.3 g (81%). (S)-(+)-N-2-(3,5-N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(2- hydroxy-1-hydroxymethylethylamino)-piperidin-1-yl]-N-methyl-2-phenylacetamid als Dimaleinatsalz in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 115°C.
¹H-NMR (250 MHz, CD₃OD) δ = 7,95-7,31 (8H, m); 4,37; 4,31 (¹H, 25); 3,77 (5H, m); 3,28 (1H, m); 3,05; 3,01 (4H, m); 2,74 (3H, s); 3,45-2,08 (4H, m); 2,07-1,52 (4H, m). Die meisten Signale aufgrund Amidrotation aufgespalten.

(S) - (+) -N- [2- (3,5-bis-trifluoromethylphenyl) ethyl] -2- [4- (2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino) piperidin-1-yl] - N-methyl-2-phenylacetamide dimaleinate (= formula I)

a) 2.75 g of 2-aminopropane-1,3-diol and 5.9 g of 1-benzyl-4-piperidone are dissolved in 60 ml of methylene chloride and a total of 9.9 g of sodium triacetoxyborohydride are added in portions with ice cooling. Allow to stand overnight at room temperature. 60 ml of methylene chloride and a little water are added, then conc. Hydrochloric acid until an acid reaction. It is kept under cooling for approx. 15 min. stirred further and then made significantly alkaline with 4N sodium hydroxide solution. The aqueous phase is separated off, the organic phase is washed with very little water, dried over sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo. 8 g of substance are obtained, which are chromatographed with dichloromethane / methanol 8: 2 over 150 g of silica gel. The fractions uniform in the TLC are combined and the solvent is removed in vacuo. 7.3 g of 1-benzyl-4- (1,3-dihydroxyprop-2-ylamino) piperidine are obtained.
b) 34.5 g of 1-benzyl-4- (1,3-dihydroxyprop-2-ylamino) piperidine are dissolved in 400 ml of methanol, mixed with 3.4 g of 20% palladium-carbon and hydrogen with 24- 28 ° C under 2.2 bar hydrogenated. The catalyst is then filtered off and the solvent is removed in vacuo. 22.7 g of 4- (1,3-dihydroxyprop-2-ylamino) piperidine are obtained as an oil, which is used for the next reaction without further purification.
c) 9 g of 4- (1,3-dihydroxyprop-2-ylamino) piperidine are combined with 14.5 g of (R) -N- [2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2-methanesulfonyloxy-N-methyl-2-phenylacetamide (prepared analogously as described in WO 99/62893) dissolved in 125 ml of DMF, mixed with 20.5 g of potassium carbonate and stirred at 80-90 ° C. for about four hours. After cooling, it is poured onto ice, shaken twice with 150 ml of ethyl acetate, the combined organic phases are washed twice with water and dried. The desiccant is filtered off, the solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed with methylene chloride / methanol / conc. Ammonia solution 95: 5: 0.5 over silica gel. The fractions uniform in the TLC are combined and the solvent is removed in vacuo.
d) 20.4 g of the residue obtained are dissolved in 200 ml of isopropanol. Then 8.44 g of maleic acid are added and heated until a clear solution is obtained. This solution is cooled to room temperature with stirring. The mixture is subsequently stirred to complete the crystallization. The salt obtained is filtered off with suction and dried at 40 ° C. overnight in a vacuum drying cabinet. 23.3 g (81%) are obtained. (S) - (+) - N-2- (3,5-N- [2- (3,5-bis-trifluoromethylphenyl) ethyl] -2- [4- (2-hydroxy-1-hydroxymethylethylamino ) -piperidin-1-yl] -N-methyl-2-phenylacetamide as a dimaleinate salt in the form of a white powder with a melting point of 115 ° C.
¹ H NMR (250 MHz, CD ₃ OD) δ = 7.95-7.31 (8H, m); 4.37; 4.31 ⁽¹ H, 25); 3.77 (5H, m); 3.28 (1H, m); 3.05; 3.01 (4H, m); 2.74 (3H, s); 3.45-2.08 (4H, m); 2.07-1.52 (4H, m). Most signals split due to amide rotation.

Das erfindungsgemäße Salz der Formel (I) weist eine gute Löslichkeit in wässrigen Lösungsmitteln über einen großen pH-Wertbereich auf:

und folgende pKa-Werte auf:
pK = 5.8 (Piperidin)
pK = 8.3 (sekundäres Amin) The salt of the formula (I) according to the invention has good solubility in aqueous solvents over a wide pH range:

and the following pKa values:
pK = 5.8 (piperidine)
pK = 8.3 (secondary amine)

B Test results for the salt according to the invention 1. Receptor binding

Die Rezeptoraffinität zum NK1-Rezeptor (Substanz P-Rezeptor) wird an humanen Lymphoblastoma-Zellen (IM-9) mit klonierten NK1-Rezeptoren bestimmt, wobei die Verdrängung von ¹²⁵J-markierter Substanz P gemessen wird. The receptor affinity for the NK1 receptor (substance P receptor) is determined on human lymphoblastoma cells (IM-9) with cloned NK1 receptors, the displacement of ¹²⁵ I-labeled substance P being measured.

Das erfindungsgemäße Salz der Formel (I) weist eine sehr hohe Affinität gegenüber dem humanen NK₁-Rezeptor auf; der K_i-Wert beträgt 0,026 nM. The salt of the formula (I) according to the invention has a very high affinity for the human NK ₁ receptor; the K _i value is 0.026 nM.

2. Determination of the duration of action Inhibition of NK ₁ -induced blood pressure decrease in anesthetized guinea pigs

Meerschweinchen (300-500 g) wurden mit Pentobarbital (50 mg/kg i. p) anästhesiert und für eine duodenale Verabreichung des erfindungsgemäßen Salzes der Formel (I), und zur Messung des arteriellen Blutdrucks vorbereitet. Eine vorrübergehende Abnahme des Blutdruckes wurde durch intravenöse Verabreichung eines NK₁-Agonisten (0.2 µmol/kg in Intervallen von 30 Minuten) induziert. Nach Bestimmung des Grundwertes des Blutdruckes wurde die Testsubstanz intraduodenal verabreicht. Anschließend wurde der NK₁-Agonist alle 30 min für 6 to 8 Stunden intravenös verabreicht. Die Ergebnisse wurden ausgedrückt als prozentuale Hemmung der NK₁- induzierten Blutdruckabnahme und die ED₅₀ Werte durch Regressions-Analyse errechnet. Dabei ergibt sich für das erfindungsgemäße Salz der Formel (I) eine Wirkungsdauer von mehr als 6 Stunden bei einem ED₅₀ für die Abnahme des systolischen bzw. diastolischen Blutdruckes von 0,2 bzw. 0,3 mg/kg i. d. (Fig. 1) Guinea pigs (300-500 g) were anesthetized with pentobarbital (50 mg / kg i.p) and prepared for duodenal administration of the salt of the formula (I) according to the invention and for measuring the arterial blood pressure. A temporary decrease in blood pressure was induced by intravenous administration of an NK ₁ agonist (0.2 µmol / kg at 30 minute intervals). After determining the basic value of blood pressure, the test substance was administered intraduodenally. The NK ₁ agonist was then administered intravenously every 30 min for 6 to 8 hours. The results were expressed as percentage inhibition of NK ₁ -induced blood pressure decrease and the ED ₅₀ values calculated by regression analysis. The salt of the formula (I) according to the invention has a duration of action of more than 6 hours with an ED ₅₀ for the decrease in systolic or diastolic blood pressure of 0.2 or 0.3 mg / kg id ( FIG. 1)

3. Cough induced by citric acid

Husten ist eine der charakteristischen Symptome bei chronischer Bronchitis. Husten wurde Meerschweinchen wurden 8 Minuten einem Aerosol von Zitronensäure ausgesetzt, wodurch Husten induziert wurde. Die Anzahl des Hustens wurde durch ein Phonometer registriert, welches mit einem Oktavfilter versehen war, um Hintergrundsgeräusche zu unterdrücken. Ein Anstieg des Geräuschlevels, der eine Schwelle von 4 dB überstieg wurde als Husten registriert. Das erfindungsgemäße Salz der Formel (I) inhibierte das Zitronensäure induzierte Husten mit einem ED₅₀ von 0.3 mg/kg p. o., bei einer Verabreichung 60 Minuten bevor das Husten induziert wurde. (Fig. 2). Cough is one of the characteristic symptoms of chronic bronchitis. Coughing Guinea pigs were exposed to an aerosol of citric acid for 8 minutes, inducing coughing. The number of coughs was recorded by a phonometer equipped with an octave filter to suppress background noise. An increase in the noise level that exceeded a 4 dB threshold was registered as a cough. The salt of the formula (I) according to the invention inhibited citric acid-induced cough with an ED ₅₀ of 0.3 mg / kg po when administered 60 minutes before the cough was induced. ( Fig. 2).

C Formulations of the salt according to the invention injection

200 mg Wirksubstanz der Formel (I) 200 mg of active substance of the formula (I)

1,2 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH 1.2 mg monopotassium dihydrogen phosphate = KH

₂₂

POPO

₄₄

(Puffer) (Buffer)

0,2 mg Dinatriumhydrogenphosphat = NaH 0.2 mg disodium hydrogen phosphate = NaH

₂₂

POPO

₄₄

.2H.2H

₂₂

O (Puffer)O (buffer)

94 mg Natriumchlorid (Isotonans) oder 94 mg sodium chloride (isotonans) or

520 mg Glucose (Isotonans) 520 mg glucose (isotonans)

4 mg Albumin (Proteasenschutz) 4 mg albumin (protease protection)

q. s. Natronlauge (ad pH 6) q. s. Sodium hydroxide solution (ad pH 6)

q. s. Salzsäure (ad pH 6) q. s. Hydrochloric acid (ad pH 6)

ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml water for injections

injection

94 mg Natriumchlorid 94 mg sodium chloride

oder or

520 mg Glucose 520 mg glucose

4 mg Albumin 4 mg albumin

q.s. Natronlauge (ad pH 9) q.s. Sodium hydroxide solution (ad pH 9)

q.s. Salzsäure (ad pH 9) q.s. Hydrochloric acid (ad pH 9)

ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml water for injections

lyophilisate

520 mg Mannit (Isotonans/Gerüstbildner) 520 mg mannitol (isotonans / scaffold)

4 mg Albumin 4 mg albumin

Lösungsmittel 1 für Lyophilisat:
10 ml Wasser für Injektionszwecke Solvent 1 for lyophilisate:
10 ml of water for injections

Lösungsmittel 2 für Lyophilisat:
20 mg Polysorbat®80 = Tween®80 (oberflächenaktiver Stoff)
10 ml Wasser für Injektionszwecke Solvent 2 for lyophilisate:
20 mg Polysorbat®80 = Tween®80 (surfactant)
10 ml of water for injections

Die empfohlene Dosis für einen Mensch von 67 kg beträgt in der Regel 1 bis 500 mg, vorzugsweise 5 bis 100 mg, insbesondere 10 bis 75 mg des Salzes der Formel (I). The recommended dose for a person weighing 67 kg is usually 1 to 500 mg, preferably 5 to 100 mg, in particular 10 to 75 mg of the salt of the formula (I).

Claims

1. salt of the formula,

2. Salt of formula (I) according to claim 1 for use as a medicament.

3. A process for the preparation of the salt of formula (I) according to claim 1, characterized in that an amide of formula II,

where X is a suitable leaving group,
in an inert solvent in the presence of a base with the piperidine of the formula III

is reacted, the compound obtained is then treated with an excess of maleic acid and the crystals formed are separated off.

4. Pharmaceutical preparation containing a salt of formula (I) according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

5. Use of a salt of formula (I) according to claim 1 for the preparation a drug for the therapy of and for the prevention of Neurokinin-mediated diseases.