DE10206404A1 - Synthesis of substituted sulfonylamines - Google Patents

Synthesis of substituted sulfonylamines

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Sulfonylamine, ein Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel, enthaltend erfindungsgemäße substituierte Sulfonylamine sowie die Verwendung substituierter Sulfonylamine zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz.The invention relates to substituted sulfonylamines, a process for their preparation, medicaments containing substituted sulfonylamines according to the invention and the use of substituted sulfonylamines for the production of medicaments for the treatment of pain.

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Sulfonylamine, ein Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend erfindungsgemäße substituierte Sulfonylamine sowie die Verwendung substituierter Sulfonylamine zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz. The invention relates to substituted sulfonylamines, a process for their Production, medicament containing substituted according to the invention Sulfonylamines and the use of substituted sulfonylamines for Manufacture of medicines to treat pain.

Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist. Dies zeigt sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind. The treatment of chronic and non-chronic pain conditions has in of great importance to medicine. There is a worldwide need for good effective pain therapies for a patient-oriented and goal-oriented Treatment of chronic and non-chronic pain conditions, whereby including the successful and satisfactory pain treatment for is understandable to the patient. This can be seen in the large number of scientific work in the field of applied Analgesics or basic research on nociception lately have appeared.

Ein bekanntes Therapeutikum zur Behandlung starker Schmerzen ist Tramadolhydrochlorid -(1RS,2RS)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol, Hydrochlorid. Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol- Derivate wie das Tramadol ((1RS,2RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3- methoxyphenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid) können entsprechend eine analgetische Wirkung besitzen, aber auch hydroxylierte Tramadol-Derivate, wie sie z. B. in EP 753506 A1 beschrieben sind, oder sie können als Intermediate zur Herstellung von analgetisch wirksamen Substanzen verwendet werden (wie z. B. 4- oder 5-substituierte Tramadol-Analoga, die in der EP 753 506 A1 oder EP 780 369 A1 beschrieben sind). Gerade Tramadol nimmt unter den zentralwirksamen Analgetika insofern eine Sonderstellung ein, daß dieser Wirkstoff eine starke Schmerzhemmung ohne die für Opioide bekannten Nebenwirkungen hervorruft (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)), wobei sowohl die Enantiomeren von Tramadol als auch die Enantiomeren der Tramadolmetabolite an der analgetischen Wirkung beteiligt sind (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)). A well-known therapeutic agent for the treatment of severe pain is tramadol - (1RS, 2RS) -2 - [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol, hydrochloride. Aminomethyl-aryl-cyclohexanol Derivatives such as tramadol ((1RS, 2RS) -2-dimethylaminomethyl-1- (3- methoxyphenyl) -cyclohexanol, hydrochloride) can be a have analgesic effects, but also hydroxylated tramadol derivatives, as they e.g. B. are described in EP 753506 A1, or they can be as Intermediates for the production of analgesic substances used (such as 4- or 5-substituted tramadol analogs, the are described in EP 753 506 A1 or EP 780 369 A1). Just Tramadol is one of the central analgesics Special position that this active ingredient has a strong pain relief without the side effects known for opioids (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)), both the enantiomers of Tramadol as well as the enantiomers of the tramadol metabolites on the analgesic effect are involved (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)).

Es besteht aber noch Bedarf an weiteren Schmerzmitteln. But there is still a need for other pain relievers.

Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte Sulfonylamine gemäß der allgemeinen Formel I


worin
R1 ausgewählt ist aus
H, C1-6-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate. The invention therefore relates to substituted sulfonylamines according to general formula I.


wherein
R 1 is selected from
H, C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted, branched or unbranched, saturated or unsaturated; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically tolerable salts, or in the form of their solvates, in particular the hydrates.

Die gezeigten Verbindungen sind wirksame Analgetika. The compounds shown are effective analgesics.

Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C1-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C1-3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, C1-4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, C1-5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C1-6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C1-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C1-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10-Alkyl und C1-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C3-4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4-5-Cycloalkyl für C4- oder C5- Cycloalkyl, C4-6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkyl für C5- oder C6- Cycloalkyl und C5-7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1- Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1- Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4]Dioxan oder Dioxolan. For the purposes of this invention, alkyl or cycloalkyl radicals are taken to mean saturated and unsaturated (but not aromatic), branched, unbranched and cyclic hydrocarbons, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted. C 1-2 alkyl is C1 or C2 alkyl, C 1-3 alkyl is C1, C2 or C3 alkyl, C 1-4 alkyl is C1, C2, C3 or C4 -Alkyl, C 1-5 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4- or C5-alkyl, C 1-6 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5- or C6- Alkyl, C 1-7 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- or C7-alkyl, C 1-8 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5, C6, C7 or C8 alkyl, C 1-10 alkyl for C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 or C10 alkyl and C 1-18 alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15, C16, C17 or C18 alkyl. Furthermore, C 3-4 -cycloalkyl stands for C3- or C4-cycloalkyl, C 3-5 -cycloalkyl for C3-, C4- or C5-cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5- or C6 -Cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5-, C6- or C7-cycloalkyl, C 3-8 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5-, C6-, C7- or C8- Cycloalkyl, C 4-5 cycloalkyl for C4 or C5 cycloalkyl, C 4-6 cycloalkyl for C4, C5 or C6 cycloalkyl, C 4-7 cycloalkyl for C4, C5, C6 or C7 -Cycloalkyl, C 5-6 -cycloalkyl for C5- or C6-cycloalkyl and C 5-7 -cycloalkyl for C5-, C6- or C7-cycloalkyl. With regard to cycloalkyl, the term also includes saturated cycloalkyls in which one or two carbon atoms have been replaced by a hetero atom, S, N or O. The term cycloalkyl also includes, in particular, one or more, preferably mono, unsaturated cycloalkyls without a hetero atom in the ring, as long as the cycloalkyl is not an aromatic system. The alkyl or cycloalkyl radicals are preferably methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, Pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, but also adamantyl, CHF 2 , CF 3 or CH 2 OH as well as pyrazolinone, oxopyrazolinone, [1,4] dioxane or dioxolane.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl - solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist - unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste(s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter "mehrfach substituiert" bzw. "substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyl (jeweils ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i- Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein. In connection with alkyl and cycloalkyl - unless otherwise expressly defined - the term substituted in the sense of this invention means the substitution of at least one (possibly also several) hydrogen radicals by F, Cl, Br, I, NH 2 , SH or OH, where “multiply substituted” or “substituted” in the case of multiple substitution is to be understood to mean that the substitution takes place both on different and on the same atoms several times with the same or different substituents, for example three times on the same carbon atom as in the case of CF 3 or in different places as in the case of -CH (OH) -CH = CH-CHCl 2 . F, Cl and OH are particularly preferred substituents here. With regard to cycloalkyl, the hydrogen radical can also be substituted by OC 1-3 alkyl or C 1-3 alkyl (in each case one or more times substituted or unsubstituted), in particular methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, CF 3 , methoxy or ethoxy.

Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2- CH2-CH2-CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)1-4 ist -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, etc. Under the term (CH 2 ) 3-6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to be understood, (CH 2 ) 1-4 is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 - CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand, etc.

Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem armomatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl- Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Under an aryl residue are ring systems with at least one aromatic ring but without heteroatoms in even one of the rings Roger that. Examples are phenyl, naphthyl, fluoranthenyl, fluorenyl, Tetralinyl or indanyl, especially 9H-fluorenyl or anthracenyl Residues that are unsubstituted or mono- or polysubstituted can.

Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Under a heteroaryl radical, heterocyclic ring systems are included understood at least one unsaturated ring, the one or more Heteroatoms from the group nitrogen, oxygen and / or sulfur contain and can also be mono- or polysubstituted.

Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo[1,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt. Examples from the group of heteroaryls furan, benzofuran, Thiophene, benzothiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, quinoline, Isoquinoline, phthalazine, benzo [1,2,5] thiadiazole, benzothiazole, indole, Benzotriazole, benzodioxolane, benzodioxane, carbazole, indole and quinazoline listed.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert - wenn nicht ausdrücklich anders definiert - die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R23, OR23 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR24R25, einem C1-6-Alkyl (gesättigt), einem C1-6-Alkoxy, einem C3-8-Cycloalkoxy, einem C3-8-Cycloalkyl oder einem C2-6-Alkylen. In connection with aryl and heteroaryl, substituted - if not expressly defined otherwise - means the substitution of aryl or heteroaryl with R 23 , OR 23, a halogen, preferably F and / or Cl, a CF 3 , a CN, a NO 2 , an NR 24 R 25 , a C 1-6 alkyl (saturated), a C 1-6 alkoxy, a C 3-8 cycloalkoxy, a C 3-8 cycloalkyl or a C 2-6 alkylene.

Dabei steht der Rest R23 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
die Reste R24 und R25, gleich oder verschieden, für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C16-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
oder die Reste R24 und R25 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR26CH2CH2 oder (CH2)3-6, und
der Rest R26 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl-Rest oder für einen über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen. The radical R 23 stands for H, a C 1-10 alkyl, preferably a C 1-6 alkyl, an aryl or heteroaryl or for a C 1-3 alkyl, saturated or unsaturated, or a C 1-3 alkylene group-bonded aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals themselves must not be substituted with aryl or heteroaryl radicals,
the radicals R 24 and R 25 , identical or different, are saturated for H, a C 1-10 alkyl, preferably a C 16 alkyl, an aryl, a heteroaryl or a C 1-3 alkyl or unsaturated, or an aryl or heteroaryl radical bonded to a C 1-3 alkylene group, where these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted by aryl or heteroaryl radicals,
or the radicals R 24 and R 25 together mean CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 26 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 , and
the radical R 26 for H, a C 1-10 alkyl, preferably a C 1-6 alkyl, an aryl or heteroaryl radical or for a C 1-3 alkyl, saturated or unsaturated, or a C 1-3 alkylene group-bonded aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted with aryl or heteroaryl radicals.

Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren. The term salt is any form of the invention To understand the active ingredient in which it takes on an ionic form or is charged and coupled with a counterion (a cation or anion) is or is in solution. These include complexes of To understand the active ingredient with other molecules and ions, in particular Complexes that are complexed via ionic interactions. In particular, this means physiologically compatible salts Cations or bases and physiologically acceptable salts with anions or acids.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-)Natrium-, (Mono-) oder (Di-)Kalium-, Magnesium- oder Calzium- Salze. For the purposes of this invention, the term “physiologically compatible salt with cations or bases” is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - usually one (deprotonated) acid - as an anion with at least one, preferably inorganic, cation which is physiological, in particular when used in humans and / or mammal - are compatible. The salts of the alkali and alkaline earth metals are particularly preferred, but also with NH 4 + , but in particular (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2- dihydro1λ6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethylbenzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz. For the purposes of this invention, the term “physiologically compatible salt with anions or acids” is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - mostly protonated, for example on nitrogen - as a cation with at least one anion which is physiologically - in particular when used in humans and / or Mammal - are compatible. In the sense of this invention, this is understood in particular to mean the salt formed with a physiologically compatible acid, namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible - in particular when used in humans and / or mammals. Examples of physiologically acceptable salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1,1-dioxo-1,2-dihydro1λ 6 -benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, α -Liponic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid. The hydrochloride salt is particularly preferred.

Besonders bevorzugt ist es, wenn für die erfindungsgemäßen substituierten Sulfonylamine gilt, daß
R1 ausgewählt ist aus
H; Phenyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
insbesondere aus
H, Furyl oder Pyridinyl; oder unsubstituiertem Phenyl; oder in para-Stellung mit OC1-4-Alkyl oder C1-4-Alkyl (jeweils substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt) oder Halogen substituiertem Phenyl;
vorzugsweise aus
H, unsubstituiertem Furyl oder Pyridinyl; oder unsubstituiertem Phenyl; oder in para-Stellung mit OCH3, CF3 t.-Butyl oder CH3 substituiertem Phenyl. It is particularly preferred if the following applies to the substituted sulfonylamines according to the invention:
R 1 is selected from
H; Phenyl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
especially from
H, furyl or pyridinyl; or unsubstituted phenyl; or in the para position with OC 1-4 alkyl or C 1-4 alkyl (each substituted or unsubstituted, branched or unbranched, saturated or unsaturated) or halogen-substituted phenyl;
preferably from
H, unsubstituted furyl or pyridinyl; or unsubstituted phenyl; or in the para position with OCH 3 , CF 3 t-butyl or CH 3 substituted phenyl.

Bevorzugt sind weiter erfindungsgemäße substituierte Sulfonylamine ausgewählt aus:

  • - C-Pyridin-2-yl-C-(toluol-4-sulfonyl)-methylamin,
  • - C-Furan-2-yl-C-(toluol-4-sulfonyl)-methylamin,
  • - C-(Toluol-4-sulfonyl)-C-p-tolyl-methylamin,
  • - C-Phenyl-C-(toluol-4-sulfonyl)-methylamin,
  • - C-(4-tert-Butyl-phenyl)-C-(toluol-4-sulfonyl)-methylamin,
  • - C-(Toluol-4-sulfonyl)-methylamin,
  • - C-(Toluol-4-sulfonyl)-C-(4-trifluoromethyl-phenyl)-methylamin oder
  • - C-(4-Methoxy-phenyl)-C-(toluol-4-sulfonyl)-methylamin;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate. Substituted sulfonylamines according to the invention are also preferably selected from:
  • C-pyridin-2-yl-C- (toluene-4-sulfonyl) methylamine,
  • C-furan-2-yl-C- (toluene-4-sulfonyl) methylamine,
  • C- (toluene-4-sulfonyl) -Cp-tolyl-methylamine,
  • C-phenyl-C- (toluene-4-sulfonyl) methylamine,
  • - C- (4-tert-butylphenyl) -C- (toluene-4-sulfonyl) methylamine,
  • C- (toluene-4-sulfonyl) methylamine,
  • - C- (toluene-4-sulfonyl) -C- (4-trifluoromethylphenyl) methylamine or
  • - C- (4-methoxyphenyl) -C- (toluene-4-sulfonyl) methylamine;
optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically tolerable salts, or in the form of their solvates, in particular the hydrates.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen substituierten Sulfonylaminen gemäß allgemeinen Formel I, bei dem in einer Vorreaktion Vorstufen (Carbamidsäureester) der allgemeinen Formel V nach folgendem Reaktionschema (1) hergestellt werden:


wobei die Vorreaktion (1) in einem wäßrigen alkoholischen Medium bei saurem pH stattfindet und anschließend die Vorstufen in der Hauptreaktion nach Reaktionschema (2) mit Trifluoressigsäure nach Entfernen des Lösungsmittels


zu den erfindungsgemäßen substituierten Sulfonylaminen gemäß allgemeiner Formel I in Form ihrer Triflate umgesetzt werden. The invention further relates to a process for the preparation of substituted sulfonylamines according to the invention according to general formula I, in which precursors (carbamic acid esters) of general formula V are prepared in a preliminary reaction according to the following reaction scheme (1):


wherein the preliminary reaction (1) takes place in an aqueous alcoholic medium at acidic pH and then the preliminary stages in the main reaction according to reaction scheme (2) with trifluoroacetic acid after removal of the solvent


to the substituted sulfonylamines according to general formula I according to the invention in the form of their triflates.

Dabei ist es in Bezug auf die Vorreaktion (Reaktionsschema (1)) besonders bevorzugt, wenn der in der Vorreaktion gemäß Reaktionsschema (1) verwendete Alkohol EtOH oder MeOH, vorzugsweise EtOH ist, und/oder in der Vorreaktion gemäß Reaktionsschema (1) zum Erreichen des sauren pH's Carbonsäure, vorzugsweise Ameisensäure zugesetzt wird, und/oder die Vorreaktion gemäß Reaktionsschema (1) bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80-90°C stattfindet. It is special in relation to the pre-reaction (reaction scheme (1)) preferred if in the pre-reaction according to reaction scheme (1) alcohol used is EtOH or MeOH, preferably EtOH, and / or in the pre-reaction according to reaction scheme (1) to reach the acidic pH's carboxylic acid, preferably formic acid is added, and / or the pre-reaction according to reaction scheme (1) at temperatures between Room temperature and 80-90 ° C takes place.

Diese Synthese der Vorstufen erfolgte in Anlehnung an literaturbekannte Verfahren (A. M. Kanazawa; J.-N. Denis, A. E. Greene, J. Org. Chem. 1994, 59, 1238; J. B. F. N. Engberts, J. Strating, Recueil 1965, 84, 942; J. B. T. N. Engberts, J. Strating, Recueil 1964, 83, 733; W. H. Peason, A. C. Lindbeck, J. W. Kampf, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2622; R. Ballini, M. Petrine, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4449). This synthesis of the precursors was based on literature Methods (A.M. Kanazawa; J.-N. Denis, A.E. Greene, J. Org. Chem. 1994, 59, 1238; J. B. F. N. Engberts, J. Strating, Recueil 1965, 84, 942; J. B. T. N. Engberts, J. Strating, Recueil 1964, 83, 733; W. H. Peason, A.C. Lindbeck, J. W. Kampf, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2622; R. Ballini, M. Petrine, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4449).

Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens einen erfindungsgemäßes substituiertes Sulfonylamin sowie gegebenenfalls weitere Wirkstoffe, Hilfstoffe und/oder Zusatzstoffe. The substances according to the invention are toxicologically harmless, so that they are suitable as an active pharmaceutical ingredient in pharmaceuticals. On the invention therefore furthermore relates to medicaments containing at least one substituted sulfonylamine according to the invention and optionally further active ingredients, auxiliary substances and / or additives.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einer erfindungsgemäßen substituierten Verbindung gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Verbindungen in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden. The pharmaceuticals according to the invention contain at least one Substituted compound according to the invention optionally suitable Additives and / or auxiliaries, including carrier materials, fillers, Solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid dosage forms in the form of solutions for injection, drops or juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, Pellets, patches, capsules, plasters or aerosols can be administered. The Selection of auxiliary materials etc. as well as the quantities to be used depend on whether the drug is oral, oral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, buccal, rectal or locally, for example on the skin, mucous membranes or in the eyes, should be applied. Preparations are suitable for oral administration in the form of tablets, coated tablets, capsules, granules, drops, juices and Syrups, for parenteral, topical and inhalation application solutions, Suspensions, easily reconstitutable dry preparations as well Sprays. Compounds according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of the Skin penetration enhancing agents are suitable percutaneous Application preparations. Formulations that can be used orally or percutaneously can release the compounds according to the invention with a delay. In principle, the medicinal products according to the invention can do that Other active ingredients known to those skilled in the art can be added.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung appliziert. The amount of active ingredient to be administered to the patient varies in Depends on the weight of the patient, on the type of application, the Indication and the severity of the disease. Usually will 0.005 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg at least one applied compound of the invention.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten Sulfonylamins zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von Schmerz. Another object of the invention is the use of a Substituted sulfonylamine according to the invention for the preparation of a Medicines used to treat pain.

Im folgenden wird die Erfindung weiter allgemein insbesondere durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken. In the following, the invention is further generalized particularly by Examples are explained without being limited to them.

BeispieleExamples Beispiel 1example 1 Synthese der VorstufenSynthesis of the precursors

Die Synthese der Vorstufen erfolgte in Anlehnung an literaturbekannte Verfahren (A. M. Kanazawa; J.-N. Denis, A. E. Greene, J. Org. Chem. 1994, 59, 1238; J. B. F. N. Engberts, J. Strating, Recueil 1965, 84, 942; J. B. T. N. Engberts, J. Strating, Recueil 1964, 83, 733; W. H. Peason, A. C. Lindbeck, J. W. Kampf, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2622; R. Ballini, M. Petrine, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4449.

The precursors were synthesized based on methods known from the literature (AM Kanazawa; J.-N. Denis, AE Greene, J. Org. Chem. 1994, 59, 1238; JBFN Engberts, J. Strating, Recueil 1965, 84, 942; JBTN Engberts, J. Strating, Recueil 1964, 83, 733; WH Peason, AC Lindbeck, JW Kampf, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2622; R. Ballini, M. Petrine, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4449.

Die Herstellung der Carbamate erfolgt so, daß man zu einer Lösung des Carbamidsäureesters II und des p-Toluolsulfonsäure Natriumsalzes III in Methanol und Wasser als Lösungsmittel, den Aldehyd IV und 88%-ige Ameisensäure zugibt. Die Reaktionslösungen werden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt oder alternativ 1.5-2 Stunden auf 80-90°C erhitzt. Zur Erzielung möglichst vollständiger Umsätze und um die Carbamate möglichst in hoher Reinheit zu erhalten, werden die Aldehyde im Überschuss von 1.5-2.0 Äquivalenten in die Reaktion eingesetzt. Durch Waschen der festen Carbamate mit n-Pentan können die im Überschuss verwendeten flüssigen Aldehyde entfernt werden. The carbamates are prepared in such a way that a solution of the Carbamic acid ester II and the p-toluenesulfonic acid sodium salt III in Methanol and water as solvents, the aldehyde IV and 88% Formic acid admits. The reaction solutions are at 24 hours Room temperature stirred or alternatively 1.5-2 hours at 80-90 ° C heated. To achieve as complete a turnover as possible The aldehydes are used to obtain carbamates as high as possible used in excess of 1.5-2.0 equivalents in the reaction. By Wash the solid carbamates with n-pentane in excess used liquid aldehydes are removed.

Beispiel 2Example 2 Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Herstellung der Vorstufe (Carbamidsäureester nach Formel V)General working instructions for the production of the preliminary stage (Carbamic acid ester according to formula V)

Zu einer Lösung von einem Äquivalent Carbamidsäure-tert-butylester und 2.5 Äquivalenten p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz in Wasser (200 ml pro 0.1 mol Carbamidsäure-tert-butylester) und Methanol (75 ml pro 0.1 mol Carbamidsäure-tert-butylester) gibt man unter Rühren zwei Äquivalente Aldehyd (verdünnt mit 12.5 ml Methanol pro 0.1 mol Aldehyd) und zwei Äquivalente 88%-ige Ameisensäure und rührt für 24 Stunden bei Raumtemperatur. Aufgrund von Emulsionbildung bei einigen Aldehyden gibt man Ethanol zu und rührt bei Raumtemperatur und/oder erwärmt bis zur homogenen Reaktionslösung. Die Aufarbeitung der ausgefallenen farblosen Feststoffe erfolgt durch Filtration und Waschen mit Wasser und n- Pentan. Beispiel 3 Nach Beispiel 1 und/oder 2 synthetisierte Verbindungen (Vorstufen nach allgemeiner Formel V) [Pyridin-2-yl(toluol-4-sulfonyl)methyl]carbamidsäure-tert-butylester

To a solution of one equivalent of tert-butyl carbamic acid and 2.5 equivalents of sodium p-toluenesulfinate in water (200 ml per 0.1 mol tert-butyl carbamate) and methanol (75 ml per 0.1 mol tert-butyl carbamate) are added with stirring two equivalents of aldehyde (diluted with 12.5 ml of methanol per 0.1 mol of aldehyde) and two equivalents of 88% formic acid and stirred for 24 hours at room temperature. Due to the formation of an emulsion in some aldehydes, ethanol is added and the mixture is stirred at room temperature and / or warmed to the homogeneous reaction solution. The precipitated colorless solids are worked up by filtration and washing with water and n-pentane. Example 3 Compounds synthesized according to Example 1 and / or 2 (precursors according to general formula V) [tert-butyl pyridine-2-yl (toluene-4-sulfonyl) methyl] carbamate

Nach AAV 1 werden 5.85 g (50 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester, 21.38 g (120 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 10.70 g (100 mmol) Pyridin-2-aldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure umgesetzt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 15.56 g
(86% d. Th.)
Schmelzpunkt: 167-170°C
1H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl3):
δ = 1.27 (s, 9H, OC(CH 3)3), 2.42 (s, 3H, C6H4CH 3), 6.00 (d, 1H, J = 9.3, CHNH), 6.78 (d, 1H, J = 9.3, CHNH), 7.60-7.81 (kB, 7H, CH Ar-C5H4N, CH Ar-CH3C6H4SO2), 8.61 (d, 1H, J = 3.8, CH Ar-C5H4N) ppm.
13C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl3):
δ = 21.7 (C6H4 CH3), 28.0 (OC(CH3)3), 74.4 (CHNH), 80.7 (OC(CH3)3), 124.4 (CHAr-C5H4N), 125.6 (CHAr-C5H4N) 129.6 (CHAr-CH3C6H4SO2), 129.9 (CHAr- CH3C6H4SO2), 133.5 (C Ar-CH3C6H4SO2), 136.6 (CHAr-C5H4N), 145.0 (C Ar- CH3C6H4SO2), 148.0 (C Ar-C5H4N), 149.5 (CHAr-C5H4N), 153.7 (C=O) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling):
≙ = 3418 (m), 3092 (m), 3069 (w), 3008 (s), 2969 (m), 2930 (w), 2729 (w), 2304 (w), 1924 (w), 1713 (s), 1670 (w), 1593 (m), 1571 (m), 1491 (s), 1474 (m), 1437 (m), 1394 (m), 1372 (s), 1334 (s), 1321 (s), 1304 (m), 1294 (w), 1255 (m), 1226 (m), 1176 (s), 1148 (s), 1118 (m), 1086 (m), 1049 (m), 1019 (m), 997 (m), 961 (w), 892 (w), 850 (m), 810 (m), 775 (m), 749 (m), 722 (m), 699 (w), 669 (m), 630 (m), 622 (w), 571 (m), 521 (s), 491 (m), 464 (m) cm-1.
Massenspektrum (Cl, Isobutan):
m/z (r. l. %) = 363 (19, M+ + 1), 209 (25), 208 (18), 207 (95), 206 (8), 195 (5), 163 (4), 159 (5), 158 (9), 157 (100), 156 (5), 153 (10), 152 (10), 151 (95), 150 (5), 145 (4), 141 (5), 139 (5), 107 (35).
Elementaranalyse (C18H22N2O4S, 362.444):
berechnet: C = 59.65 H = 6.12 N = 7.73
gefunden: C = 59.64 H = 6.10 N = 7.67 [Furan-2-yl(toluol-4-sulfonyl)methyl]carbamidsäure-tert-butylester 19h

According to AAV 1, 5.85 g (50 mmol) of tert-butyl carbamic acid, 21.38 g (120 mmol) of p-toluenesulfinic acid sodium salt and 10.70 g (100 mmol) of pyridine-2-aldehyde are reacted with the addition of 6.0 ml of formic acid. The product is obtained as a colorless solid.
Yield: 15.56 g
(86% of theory)
Melting point: 167-170 ° C
1 H-NMR spectrum (300 MHz, CDCl 3 ):
δ = 1.27 (s, 9H, OC (C H 3 ) 3 ), 2.42 (s, 3H, C 6 H 4 C H 3 ), 6.00 (d, 1H, J = 9.3, C H NH), 6.78 (d , 1H, J = 9.3, CHN H ), 7.60-7.81 (kB, 7H, C H Ar -C 5 H 4 N, C H Ar -CH 3 C 6 H 4 SO 2 ), 8.61 (d, 1H, J = 3.8, C H Ar -C 5 H 4 N) ppm.
13 C-NMR spectrum (75 MHz, CDCl 3 ):
δ = 21.7 (C 6 H 4 C H 3 ), 28.0 (OC ( C H 3 ) 3 ), 74.4 ( C HNH), 80.7 (O C (CH 3 ) 3 ), 124.4 ( C H Ar -C 5 H 4 N), 125.6 ( C H Ar -C 5 H 4 N) 129.6 ( C H Ar -CH 3 C 6 H 4 SO 2 ), 129.9 ( C H Ar - CH 3 C 6 H 4 SO 2 ), 133.5 ( C Ar -CH 3 C 6 H 4 SO 2 ), 136.6 ( C H Ar -C 5 H 4 N), 145.0 ( C Ar - CH 3 C 6 H 4 SO 2 ), 148.0 ( C Ar -C 5 H 4 N), 149.5 ( C H Ar -C 5 H 4 N), 153.7 ( C = O) ppm.
IR spectrum (KBr pellet):
≙ = 3418 (m), 3092 (m), 3069 (w), 3008 (s), 2969 (m), 2930 (w), 2729 (w), 2304 (w), 1924 (w), 1713 (s ), 1670 (f), 1593 (m), 1571 (m), 1491 (s), 1474 (m), 1437 (m), 1394 (m), 1372 (s), 1334 (s), 1321 (s ), 1304 (m), 1294 (w), 1255 (m), 1226 (m), 1176 (s), 1148 (s), 1118 (m), 1086 (m), 1049 (m), 1019 (m ), 997 (m), 961 (w), 892 (w), 850 (m), 810 (m), 775 (m), 749 (m), 722 (m), 699 (w), 669 (m ), 630 (m), 622 (w), 571 (m), 521 (s), 491 (m), 464 (m) cm -1 .
Mass spectrum (Cl, isobutane):
m / z (rl%) = 363 (19, M + + 1), 209 (25), 208 (18), 207 (95), 206 (8), 195 (5), 163 (4), 159 ( 5), 158 (9), 157 (100), 156 (5), 153 (10), 152 (10), 151 (95), 150 (5), 145 (4), 141 (5), 139 ( 5), 107 (35).
Elemental analysis (C 18 H 22 N 2 O 4 S, 362.444):
calculated: C = 59.65 H = 6.12 N = 7.73
found: C = 59.64 H = 6.10 N = 7.67 [Furan-2-yl (toluene-4-sulfonyl) methyl] carbamic acid tert-butyl ester 19h

Nach AAV 1 werden 4.69 g (40 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester, 17.81 g (100 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 7.68 g (80 mmol) 2-Furylaldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure umgesetzt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 9.83 g
(70% d. Th.)
Schmelzpunkt: 145-147°C
1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3):
δ = 1.29 (s, 9H, C(CH 3)3), 2.42 (s, 3H, C6H4CH 3), 5.86 (d, 1H, J = 10.4, CHNH), 6.00 (d, 1H, J = 10.4, CHNH), 6.44 (m, 1H, CH Ar-C4H3O), 6.57 (m, 1H, CH Ar-C4H3O), 7.29-7.80 (kB, 5H, CH Ar-C4H3O, CH Ar-CH3C6H4SO2) ppm.
13C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl3):
δ = 21.6 (C6H4 CH3), 27.9 (C(CH3)3), 68.9 (CHNH), 81.2 (C(CH3)3), 111.0 (CHAr-C4H3O), 112.0 (CHAr-C4H3O), 129.4 (CHAr-CH3C6H4SO2), 129.5 (CHAr-CH3C6H4SO2), 133.2 (C Ar-CH3C6H4SO2), 143.0 (C Ar-C4H3O), 144.0 (CHAr-C4H3O), 145.0 (C Ar-CH3C6H4SO2), 153.7 (C=O) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling):
≙ = 3383 (m), 3268 (m), 3148 (w), 3049 (w), 3028 (w), 2978 (m), 2923 (w), 1936 (w), 1703 (s), 1596 (m), 1539 (m), 1510 (m), 1496 (m), 1476 (w), 1460 (w), 1393 (m), 1367 (m), 1314 (s), 1306 (s), 1289 (m), 1269 (m), 1250 (m), 1224 (w), 1179 (m), 1143 (s), 1085 (m), 1071 (w), 1047 (w), 1018 (m), 955 (w), 933 (w), 874 (w), 818 (m), 764 (s), 703 (m), 686 (w), 666 (m), 630 (w), 597 (m), 548 (m), 565 (s), 525 (m), 479 (w) cm-1. [(Toluol-4-sulfonyl)-p-tolylmethyl]carbamidsäure-tert-butylester

According to AAV 1, 4.69 g (40 mmol) of tert-butyl carbamic acid, 17.81 g (100 mmol) of p-toluenesulfinic acid sodium salt and 7.68 g (80 mmol) of 2-furylaldehyde are reacted with the addition of 6.0 ml of formic acid. The product is obtained as a colorless solid.
Yield: 9.83 g
(70% of theory)
Melting point: 145-147 ° C
1 H-NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ):
δ = 1.29 (s, 9H, C (C H 3 ) 3 ), 2.42 (s, 3H, C 6 H 4 C H 3 ), 5.86 (d, 1H, J = 10.4, C H NH), 6.00 (d , 1H, J = 10.4, CHN H ), 6.44 (m, 1H, C H Ar -C 4 H 3 O), 6.57 (m, 1H, C H Ar -C 4 H 3 O), 7.29-7.80 (kB , 5H, C H Ar -C 4 H 3 O, C H Ar -CH 3 C 6 H 4 SO 2 ) ppm.
13 C-NMR spectrum (100 MHz, CDCl 3 ):
δ = 21.6 (C 6 H 4 C H 3 ), 27.9 (C ( C H 3 ) 3 ), 68.9 ( C HNH), 81.2 ( C (CH 3 ) 3 ), 111.0 ( C H Ar -C 4 H 3 O), 112.0 ( C H Ar -C 4 H 3 O), 129.4 ( C H Ar -CH 3 C 6 H 4 SO 2 ), 129.5 ( C H Ar -CH 3 C 6 H 4 SO 2 ), 133.2 ( C Ar -CH 3 C 6 H 4 SO 2 ), 143.0 ( C Ar -C 4 H 3 O), 144.0 ( C H Ar -C 4 H 3 O), 145.0 ( C Ar -CH 3 C 6 H 4 SO 2 ), 153.7 ( C = O) ppm.
IR spectrum (KBr pellet):
≙ = 3383 (m), 3268 (m), 3148 (w), 3049 (w), 3028 (w), 2978 (m), 2923 (w), 1936 (w), 1703 (s), 1596 (m ), 1539 (m), 1510 (m), 1496 (m), 1476 (w), 1460 (w), 1393 (m), 1367 (m), 1314 (s), 1306 (s), 1289 (m ), 1269 (m), 1250 (m), 1224 (w), 1179 (m), 1143 (s), 1085 (m), 1071 (w), 1047 (w), 1018 (m), 955 (w ), 933 (w), 874 (w), 818 (m), 764 (s), 703 (m), 686 (w), 666 (m), 630 (w), 597 (m), 548 (m ), 565 (s), 525 (m), 479 (w) cm -1 . [(Toluene-4-sulfonyl) -p-tolylmethyl] carbamic acid tert-butyl ester

Nach AAV 1 werden 4.69 g (40 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester, 17.81 g (100 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 9.60 g (80 mmol) p-Methylbenzaldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure umgesetzt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 12.15 g
(81% d. Th.)
Schmelzpunkt: 187°C
1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3):
δ = 1.25 (s, 9H, C(CH 3)3), 2.36 (s, 3H, C6H4CH 3), 2.42 (s, 3H, C6H4CH 3), 5.84 (m, 2H, CHNH, CHNH), 7.20-7.90 (kB, 8H, CH Ar-CH3C6H4SO2, CH Ar- C6H4CH3) ppm.
13C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl3):
δ = 21.2 (C6H4 CH3), 21.9 (C6H4 CH3), 27.9 (C(CH3)3), 73.6 (CHNH), 80.9 (C(CH3)3), 126.8 (C Ar-C6H4CH3), 128.6 (CHAr-C6H4CH3), 129.2 (CHAr- CH3C6H4SO2), 129.3 (CHAr-C6H4CH3), 129.4 (CHAr-CH3C6H4SO2), 133.5 (C Ar-CH3C6H4SO2), 139.7 (C Ar-C6H4CH3), 144.7 (C Ar-CH3C6H4SO2), 153.3 (C=O) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling):
≙ = 3363 (s), 3065 (w), 3042 (m), 3008 (s), 2979 (m), 2951 (m), 2925 (m), 2767 (w), 2403 (w), 2302 (w), 2224 (w), 1914 (w), 1796 (w), 1717 (s), 1614 (w), 1596 (m), 1528 (m), 1512 (s), 1455 (w), 1395 (w), 1372 (m), 1362 (m), 1319 (s), 1283 (m), 1250 (s), 1166 (s), 1143 (s), 1086 (m), 1049 (m), 1022 (m), 948 (w), 885 (m), 829 (w), 809 (m), 779 (w), 762 (w), 726 (w), 708 (m), 691 (w), 656 (s), 612 (m), 586 (s), 546 (m), 513 (m), 468 (w) cm-1.
Massenspektrum (El, 70 eV):
m/z (r. l. %) = 220 (4, M+ - SO2C6H4CH3), 164 (16), 160 (8), 146 (24), 120 (10), 119 (9), 118 (7), 91 (10), 65 (6), 58 (4), 57 (100).
Elementaranalyse (C20H25NO4S, 375.483):
berechnet: C = 63.98 H = 6.71 N = 3.73
gefunden: C = 64.07 H = 6.55 N = 3.62
Massenspektrum (El, 70 eV):
m/z (r. l. %) = 196 (4, M+ - SO2C6H4CH3), 140 (14), 139 (13), 136 (4), 122 (36), 96 (11), 95 (6), 94 (5), 66 (4), 58 (4), 57 (100).
Elementaranalyse (C17H21NO5S, 351.417):
berechnet: C = 58.10 H = 6.02 N = 3.99
gefunden: C = 57.99 H = 5.95 N = 3.88 [Phenyl(toluol-4-sulfonyl)methyl]carbamidsäure-tert-butylester

According to AAV 1, 4.69 g (40 mmol) of tert-butyl carbamic acid, 17.81 g (100 mmol) of p-toluenesulfinic acid sodium salt and 9.60 g (80 mmol) of p-methylbenzaldehyde are reacted with the addition of 6.0 ml of formic acid. The product is obtained as a colorless solid.
Yield: 12.15 g
(81% of theory)
Melting point: 187 ° C
1 H-NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ):
δ = 1.25 (s, 9H, C (C H 3 ) 3 ), 2.36 (s, 3H, C 6 H 4 C H 3 ), 2.42 (s, 3H, C 6 H 4 C H 3 ), 5.84 (m , 2H, CHN H , C H NH), 7.20-7.90 (kB, 8H, C H Ar -CH 3 C 6 H 4 SO 2 , C H Ar - C 6 H 4 CH 3 ) ppm.
13 C-NMR spectrum (100 MHz, CDCl 3 ):
δ = 21.2 (C 6 H 4 C H 3 ), 21.9 (C 6 H 4 C H 3 ), 27.9 (C ( C H 3 ) 3 ), 73.6 ( C HNH), 80.9 ( C (CH 3 ) 3 ) , 126.8 ( C Ar -C 6 H 4 CH 3 ), 128.6 ( C H Ar -C 6 H 4 CH 3 ), 129.2 ( C H Ar - CH 3 C 6 H 4 SO 2 ), 129.3 ( C H Ar - C 6 H 4 CH 3 ), 129.4 ( C H Ar -CH 3 C 6 H 4 SO 2 ), 133.5 ( C Ar -CH 3 C 6 H 4 SO 2 ), 139.7 ( C Ar -C 6 H 4 CH 3 ), 144.7 ( C Ar -CH 3 C 6 H 4 SO 2 ), 153.3 ( C = O) ppm.
IR spectrum (KBr pellet):
≙ = 3363 (s), 3065 (w), 3042 (m), 3008 (s), 2979 (m), 2951 (m), 2925 (m), 2767 (w), 2403 (w), 2302 (w ), 2224 (w), 1914 (w), 1796 (w), 1717 (s), 1614 (w), 1596 (m), 1528 (m), 1512 (s), 1455 (w), 1395 (w ), 1372 (m), 1362 (m), 1319 (s), 1283 (m), 1250 (s), 1166 (s), 1143 (s), 1086 (m), 1049 (m), 1022 (m ), 948 (w), 885 (m), 829 (w), 809 (m), 779 (w), 762 (w), 726 (w), 708 (m), 691 (w), 656 (s ), 612 (m), 586 (s), 546 (m), 513 (m), 468 (w) cm -1 .
Mass spectrum (El, 70 eV):
m / z (rl%) = 220 (4, M + - SO 2 C 6 H 4 CH 3 ), 164 (16), 160 (8), 146 (24), 120 (10), 119 (9), 118 (7), 91 (10), 65 (6), 58 (4), 57 (100).
Elemental analysis (C 20 H 25 NO 4 S, 375.483):
calculated: C = 63.98 H = 6.71 N = 3.73
found: C = 64.07 H = 6.55 N = 3.62
Mass spectrum (El, 70 eV):
m / z (rl%) = 196 (4, M + - SO 2 C 6 H 4 CH 3 ), 140 (14), 139 (13), 136 (4), 122 (36), 96 (11), 95 (6), 94 (5), 66 (4), 58 (4), 57 (100).
Elemental analysis (C 17 H 21 NO 5 S, 351.417):
calculated: C = 58.10 H = 6.02 N = 3.99
found: C = 57.99 H = 5.95 N = 3.88 [phenyl (toluene-4-sulfonyl) methyl] carbamic acid tert-butyl ester

Nach AAV 1 werden 4.69 g (40 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester, 17.81 g (100 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 8.48 g (80 mmol) Benzaldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure umgesetzt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 12.30 g
(85% d. Th.)
Schmelzpunkt: 171°C [(4-tert-Butylphenyl)-(toluol-4-sulfonyl)methyl]carbamidsäure-tert- butyl-ester

According to AAV 1, 4.69 g (40 mmol) of tert-butyl carbamic acid, 17.81 g (100 mmol) of p-toluenesulfinic acid sodium salt and 8.48 g (80 mmol) of benzaldehyde are reacted with the addition of 6.0 ml of formic acid. The product is obtained as a colorless solid.
Yield: 12.30 g
(85% of theory)
Melting point: 171 ° C [(4-tert-butylphenyl) - (toluene-4-sulfonyl) methyl] carbamic acid tert-butyl ester

Nach AAV 1 werden 4.69 g (40 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester, 17.81 g (100 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 12.96 g (80 mmol) p-tert-Butylbenzaldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure für 2 Stunden auf 90°C erhitzt und für drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 10.84 g
(65% d. Th.)
Schmelzpunkt: 181-185°C
1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3):
δ = 1.24 (s, 9H, C6H4C(CH 3)3), 1.32 (s, 9H, OC(CH 3)3), 2.42 (s, 3H, C6H4CH 3), 5.84 (m, 2H, CHNH, CHNH), 7.30-7.80 (kB, 8H, CH Ar- C6H4C(CH3)3, CH Ar-CH3C6H4SO2) ppm.
13C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl3):
δ = 21.6 (C6H4 CH3), 28.0 (OC(CH3)3), 28.0 (C6H4C(CH3)3), 34.7 (C6H4 C(CH3)3), 73.5 (CHNH), 80.8 (OC(CH3)3), 125.7 (CHAr-C6H4C(CH3)3), 126.7 (C Ar-C6H4C(CH3)3), 128.4 (CHAr-C6H4C(CH3)3), 129.3 (CHAr- CH3C6H4SO2), 129.4 (CHAr-CH3C6H4SO2), 133.7 (C Ar-CH3C6H4SO2), 144.7 (C Ar-CH3C6H4SO2), 152.7 (C Ar-C6H4C(CH3)3), 153.2 (C=O) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling):
≙ = 3676 (w), 3374 (s), 3063 (w), 3043 (w), 2970 (m), 2954 (m), 2871 (w), 2405 (w), 2294 (w), 1922 (w), 1800 (w), 1711 (s), 1654 (w), 1597 (w), 1577 (w), 1510 (s), 1452 (w), 1397 (w), 1384 (w), 1368 (m), 1333 (m), 1319 (s), 1307 (s), 1287 (m), 1269 (m), 1247 (m), 1163 (s), 1143 (s), 1107 (m), 1086 (m), 1049 (m), 1022 (m), 927 (w), 884 (m), 844 (m), 814 (m), 783 (w), 770 (w), 748 (w), 727 (w), 704 (w), 686 (w), 649 (w), 585 (s), 541 (m), 517 (m), 481 (w) cm-1.
Massenspektrum (El, 70 eV):
m/z (r. l. %) = 261 (6, M+-SO2C6H4CH3), 206 (20), 202 (13), 190 (5), 188 (23), 172 (6), 162 (10), 161 (8), 160 (4), 158 (4), 156 (8), 146 (24), 118 (5), 92 (8), 91 (15), 65 (6), 57 (100).
Elementaranalyse (C23H31NO4S, 417.564):
berechnet: C = 66.16 H = 7.48 N = 3.35
gefunden: C = 66.21 H = 7.75 N = 3.34 (Toluol-4-sulfonylmethyl)carbamidsäure-tert-butylester

According to AAV 1, 4.69 g (40 mmol) of tert-butyl carbamic acid, 17.81 g (100 mmol) of p-toluenesulfinic acid sodium salt and 12.96 g (80 mmol) of p-tert-butylbenzaldehyde with the addition of 6.0 ml of formic acid for 2 hours at 90 ° C heated and stirred for three days at room temperature. The product is obtained as a colorless solid.
Yield: 10.84 g
(65% of theory)
Melting point: 181-185 ° C
1 H-NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ):
δ = 1.24 (s, 9H, C 6 H 4 C (C H 3 ) 3 ), 1.32 (s, 9H, OC (C H 3 ) 3 ), 2.42 (s, 3H, C 6 H 4 C H 3 ) , 5.84 (m, 2H, C H NH, CHN H ), 7.30-7.80 (kB, 8H, C H Ar - C 6 H 4 C (CH 3 ) 3 , C H Ar -CH 3 C 6 H 4 SO 2 ) ppm.
13 C-NMR spectrum (100 MHz, CDCl 3 ):
δ = 21.6 (C 6 H 4 C H 3 ), 28.0 (OC ( C H 3 ) 3 ), 28.0 (C 6 H 4 C ( C H 3 ) 3 ), 34.7 (C 6 H 4 C (CH 3 ) 3 ), 73.5 ( C HNH), 80.8 (O C (CH 3 ) 3 ), 125.7 ( C H Ar -C 6 H 4 C (CH 3 ) 3 ), 126.7 ( C Ar -C 6 H 4 C (CH 3 ) 3 ), 128.4 ( C H Ar -C 6 H 4 C (CH 3 ) 3 ), 129.3 ( C H Ar - CH 3 C 6 H 4 SO 2 ), 129.4 ( C H Ar -CH 3 C 6 H 4 SO 2 ), 133.7 ( C Ar -CH 3 C 6 H 4 SO 2 ), 144.7 ( C Ar -CH 3 C 6 H 4 SO 2 ), 152.7 ( C Ar -C 6 H 4 C (CH 3 ) 3 ), 153.2 ( C = O) ppm.
IR spectrum (KBr pellet):
≙ = 3676 (w), 3374 (s), 3063 (w), 3043 (w), 2970 (m), 2954 (m), 2871 (w), 2405 (w), 2294 (w), 1922 (w ), 1800 (f), 1711 (s), 1654 (f), 1597 (f), 1577 (f), 1510 (s), 1452 (f), 1397 (f), 1384 (f), 1368 (m ), 1333 (m), 1319 (s), 1307 (s), 1287 (m), 1269 (m), 1247 (m), 1163 (s), 1143 (s), 1107 (m), 1086 (m ), 1049 (m), 1022 (m), 927 (w), 884 (m), 844 (m), 814 (m), 783 (w), 770 (w), 748 (w), 727 (w ), 704 (w), 686 (w), 649 (w), 585 (s), 541 (m), 517 (m), 481 (w) cm -1 .
Mass spectrum (El, 70 eV):
m / z (rl%) = 261 (6, M + -SO 2 C 6 H 4 CH 3 ), 206 (20), 202 (13), 190 (5), 188 (23), 172 (6), 162 (10), 161 (8), 160 (4), 158 (4), 156 (8), 146 (24), 118 (5), 92 (8), 91 (15), 65 (6), 57 (100).
Elemental analysis (C 23 H 31 NO 4 S, 417.564):
calculated: C = 66.16 H = 7.48 N = 3.35
found: C = 66.21 H = 7.75 N = 3.34 (toluene-4-sulfonylmethyl) carbamic acid tert-butyl ester

Zu einer Lösung von 4.92 g (42 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester und 12.47 g (70 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz in 80 ml Wasser und 35 ml Methanol gibt man 3.48 g (120 mmol) Paraformaldehyd und 6 ml Ameisensäure. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren 1.5 Stunden bei 100°C erhitzt. Nach Abkühlen über Nacht kristallisiert das Produkt als farbloser Feststoff aus der Reaktionslösung.
Ausbeute: 8.97 g
(75% d. Th.)
Schmelzpunkt: 119°C
1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3):
δ = 1.27 [1.15] (s, 9H, OC(CH 3)3), 2.43 [2.46] (s, 3H, C6H4CH 3), 4.50 [4.44] (d, 2H, J = 7.1, CH 2NH), 5.46 [5.25] (t, 1H, J = 6.9, CH2NH), 7.34 [7.38] (d, 2H, J = 8.2, CH Ar-C6H4), 7.80 [7.82] (d, 2H, J = 8.2, CH Ar-C6H4) ppm.
13C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl3):
δ = 21.6 (C6H4 CH3), 27.9 [27.6] (OC(CH3)3), 62.0 [63.5] (CH2NH), 80.8 (OC(CH3)3), 128.8 [129.0] (CHAr-C6H4), 129.6 [129.8] (CHAr-C6H4), 133.6 (C Ar-C6H4), 144.9 (C Ar-C6H4), 153.9 (C=O) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling):
≙ = 3376 (m), 3309 (w), 3011 (w), 2978 (w), 2941 (w), 1707 (s), 1598 (w), 1533 (w), 1473 (m), 1425 (m), 1362 (m), 1315 (m), 1303 (m), 1285 (s), 1251 (m), 1220 (w), 1180 (m), 1143 (s), 1089 (m), 1042 (w), 1012 (m), 911 (w), 856 (w), 816 (w), 773 (m), 751 (m), 623 (m), 580 (w), 553 (m), 508 (m), 460 (w) cm-1.
Massenspektrum (El, 70 eV):
m/z (r. l. %) = 285 (1, M+), 157 (5), 139 (5), 130 (16), 92 (5), 91 (8), 59 (5), 58 (4), 57 (100), 56 (19).
Elementaranalyse (C13H19NO4S, 285.360):
berechnet: C = 54.72 H = 6.71 N = 4.91
gefunden: C = 54.72 H = 6.75 N = 4.86 [(Toluol-4-sulfonyl)-(4-trifluoromethylphenyl)methyl]carbamidsäure- tert-butylester

3.48 g (120 mmol) of paraformaldehyde and 6 ml of formic acid are added to a solution of 4.92 g (42 mmol) of tert-butyl carbamic acid and 12.47 g (70 mmol) of p-toluenesulfinic acid sodium salt in 80 ml of water and 35 ml of methanol. The reaction mixture is heated at 100 ° C. for 1.5 hours with stirring. After cooling overnight, the product crystallizes from the reaction solution as a colorless solid.
Yield: 8.97 g
(75% of theory)
Melting point: 119 ° C
1 H-NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ):
δ = 1.27 [1.15] (s, 9H, OC (C H 3 ) 3 ), 2.43 [2.46] (s, 3H, C 6 H 4 C H 3 ), 4.50 [4.44] (d, 2H, J = 7.1 , C H 2 NH), 5.46 [5.25] (t, 1H, J = 6.9, CH 2 N H ), 7.34 [7.38] (d, 2H, J = 8.2, C H Ar -C 6 H 4 ), 7.80 [7.82] (d, 2H, J = 8.2, C H Ar -C 6 H 4 ) ppm.
13 C-NMR spectrum (100 MHz, CDCl 3 ):
δ = 21.6 (C 6 H 4 C H 3 ), 27.9 [27.6] (OC ( C H 3 ) 3 ), 62.0 [63.5] ( C H 2 NH), 80.8 (O C (CH 3 ) 3 ), 128.8 [129.0] ( C H Ar -C 6 H 4 ), 129.6 [129.8] ( C H Ar -C 6 H 4 ), 133.6 ( C Ar -C 6 H 4 ), 144.9 ( C Ar -C 6 H 4 ) , 153.9 ( C = O) ppm.
IR spectrum (KBr pellet):
≙ = 3376 (m), 3309 (w), 3011 (w), 2978 (w), 2941 (w), 1707 (s), 1598 (w), 1533 (w), 1473 (m), 1425 (m ), 1362 (m), 1315 (m), 1303 (m), 1285 (s), 1251 (m), 1220 (w), 1180 (m), 1143 (s), 1089 (m), 1042 (w ), 1012 (m), 911 (w), 856 (w), 816 (w), 773 (m), 751 (m), 623 (m), 580 (w), 553 (m), 508 (m ), 460 (w) cm -1 .
Mass spectrum (El, 70 eV):
m / z (rl%) = 285 (1, M + ), 157 (5), 139 (5), 130 (16), 92 (5), 91 (8), 59 (5), 58 (4) , 57 (100), 56 (19).
Elemental analysis (C 13 H 19 NO 4 S, 285.360):
calculated: C = 54.72 H = 6.71 N = 4.91
found: C = 54.72 H = 6.75 N = 4.86 [(toluene-4-sulfonyl) - (4-trifluoromethylphenyl) methyl] carbamic acid tert-butyl ester

Nach AAV 1 werden 1.75 g (15 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester, 3.56 g (20 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 3.20 g (22 mmol) p- Trifluormethylbenzaldehyd unter Zugabe von 3.0 ml Ameisensäure in 55 ml Wasser, 20 ml EtOH und 10 ml MeOH für eine Stunde bei 100°C erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur kristallisiert das Produkt als farbloser Feststoff.
Ausbeute: 4.80 g
(75% d. Th.)
Schmelzpunkt: 191°C
1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2CO):
δ = 1.22 (s, 9H, OC(CH 3)3), 2.45 (s, 3H, C6H4CH 3), 5.84 (d, 1H, J = 10.5, CHNH), 7.40-7.00 (kB, 9H, CHNH, CH Ar-C6H4CF3, CH Ar-CH3C6H4SO2) ppm.
13C-NMR-Spektrum (75 MHz, (CD3)2CO):
δ = 21.5 (C6H4 CH3), 28.2 (OC(CH3)3), 74.7 (CHNH), 80.7 (OC(CH3)3), 125.9 (CHAr-C6H4CF3), 126.0 (CHAr-C6H4CF3), 130.4 (CF3), 130.5 (CHAr- CH3C6H4SO2), 131.3 (CHAr-CH3C6H4SO2), 135.3 (C Ar-CH3C6H4SO2), 136.4 (C Ar-C6H4CF3), 145.8 (C Ar-CH3C6H4SO2), 154.5 (C=O), 164.7 (C Ar-C6H4CF3) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling):
≙ = 3362 (m), 2965 (m), 2191 (w), 1697 (s), 1620 (w), 1597 (w), 1507 (s), 1448 (w), 1423 (m), 1368 (m), 1331 (s), 1316 (s), 1292 (m), 1252 (m), 1173 (s), 1144 (s), 1127 (s), 1110 (m), 1086 (m), 1069 (m), 1021 (m), 958 (w), 886 (w), 853 (m), 820 (m), 780 (w), 745 (w), 715 (m), 698 (w), 672 (m), 644 (m), 606 (m), 574 (m), 528 (w), 502 (w), 460 (w) cm-1.
Massenspektrum (Cl, Isobutan):
m/z (r. l. %) = 430 (1, M+ + 1), 315 (4), 275 (5), 274 (38), 273 (5), 260 (4), 219 (10), 218 (100), 174 (7), 157 (11), 75 (4), 73 (5).
Elementaranalyse (C20H22F3NO4S, 429.453):
berechnet: C = 55.94 H = 5.16 N = 3.26
gefunden: C = 56.04 H = 5.29 N = 3.13 [(4-Methoxyphenyl)-(toluol-4-sulfonyl)methyl]carbamidsäure-tert-butylester

According to AAV 1, 1.75 g (15 mmol) of carbamic acid tert-butyl ester, 3.56 g (20 mmol) of p-toluenesulfinic acid sodium salt and 3.20 g (22 mmol) of p-trifluoromethylbenzaldehyde are added with the addition of 3.0 ml of formic acid in 55 ml of water, 20 ml of EtOH and heated 10 ml of MeOH at 100 ° C for one hour. After the reaction solution has cooled to room temperature, the product crystallizes as a colorless solid.
Yield: 4.80 g
(75% of theory)
Melting point: 191 ° C
1 H-NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 CO):
δ = 1.22 (s, 9H, OC (C H 3 ) 3 ), 2.45 (s, 3H, C 6 H 4 C H 3 ), 5.84 (d, 1H, J = 10.5, C H NH), 7.40-7.00 (kB, 9H, CHN H , C H Ar -C 6 H 4 CF 3 , C H Ar -CH 3 C 6 H 4 SO 2 ) ppm.
13 C-NMR spectrum (75 MHz, (CD 3 ) 2 CO):
δ = 21.5 (C 6 H 4 C H 3 ), 28.2 (OC ( C H 3 ) 3 ), 74.7 ( C HNH), 80.7 (O C (CH 3 ) 3 ), 125.9 ( C H Ar -C 6 H 4 CF 3 ), 126.0 ( C H Ar -C 6 H 4 CF 3 ), 130.4 ( C F 3 ), 130.5 ( C H Ar - CH 3 C 6 H 4 SO 2 ), 131.3 ( C H Ar -CH 3 C 6 H 4 SO 2 ), 135.3 ( C Ar -CH 3 C 6 H 4 SO 2 ), 136.4 ( C Ar -C 6 H 4 CF 3 ), 145.8 ( C Ar -CH 3 C 6 H 4 SO 2 ) , 154.5 ( C = O), 164.7 ( C Ar -C 6 H 4 CF 3 ) ppm.
IR spectrum (KBr pellet):
≙ = 3362 (m), 2965 (m), 2191 (w), 1697 (s), 1620 (w), 1597 (w), 1507 (s), 1448 (w), 1423 (m), 1368 (m ), 1331 (s), 1316 (s), 1292 (m), 1252 (m), 1173 (s), 1144 (s), 1127 (s), 1110 (m), 1086 (m), 1069 (m ), 1021 (m), 958 (w), 886 (w), 853 (m), 820 (m), 780 (w), 745 (w), 715 (m), 698 (w), 672 (m ), 644 (m), 606 (m), 574 (m), 528 (w), 502 (w), 460 (w) cm -1 .
Mass spectrum (Cl, isobutane):
m / z (rl%) = 430 (1, M + + 1), 315 (4), 275 (5), 274 (38), 273 (5), 260 (4), 219 (10), 218 ( 100), 174 (7), 157 (11), 75 (4), 73 (5).
Elemental analysis (C 20 H 22 F 3 NO 4 S, 429.453):
calculated: C = 55.94 H = 5.16 N = 3.26
found: C = 56.04 H = 5.29 N = 3.13 [(4-methoxyphenyl) - (toluene-4-sulfonyl) methyl] carbamic acid tert-butyl ester

Nach AAV 1 werden 4.69 g (40 mmol) Carbamidsäure-tert-butylester, 17.81 g (100 mmol) p-Toluolsulfinsäure Natriumsalz und 10.88 g (80 mmol) p-Methoxybenzaldehyd unter Zugabe von 6.0 ml Ameisensäure umgesetzt. Das Produkt wird als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 12.98 g
(83% d. Th.)
Schmelzpunkt: 170-173°C
1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3):
δ = 1.25 (s, 9H, OC(CH 3)3), 2.42 (s, 3H, SO2C6H4CH 3), 3.81 (s, 3H, OCH 3), 5.84 (m, 2H, CHNH, CHNH), 6.89-7.84 (kB, 8H, CH Ar-C6H40CH3, CH Ar- SO2C6H4CH3) ppm.
13C-NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl3):
δ = 21.6 (C6H4 CH3), 28.0 (OC(CH3)3), 55.4 (CHNH), 73.5 (OCH3), 81.0 (OC(CH3)3), 114.2 (CHAr-C6H4OCH3), 121.9 (C Ar-C6H4OCH3), 129.5 (CHAr- SO2C6H4CH 3), 129.7 (CHAr-SO2C6H4CH 3), 130.2 (CHAr-C6H40CH3), 133.9 (C Ar-SO2C6H4CH 3) 144.9 (C Ar-SO2C6H4CH 3) 153.5 (C=O), 160.7 (C Ar- C6H4OCH3) ppm.
IR-Spektrum (KBr-Pressling):
≙ = 3649 (w), 3629 (w), 3371 (m), 3041 (w), 3007 (w), 2972 (w), 2960 (w), 2932 (w), 2834 (w), 2038 (w), 1903 (w), 1714 (s), 1613 (m), 1598 (w), 1512 (s), 1464 (m), 1429 (w), 1396 (w), 1383 (w), 1370 (m), 1338 (w), 1315 (s), 1291 (m), 1250 (s), 1186 (s), 1169 (s), 1141 (s), 1084 (m), 1051 (m), 1035 (m), 932 (w), 887 (w), 848 (m), 807 (m), 789 (w), 768 (w), 733 (w), 710 (w), 689 (w), 658 (m), 635 (w), 605 (w), 585 (w), 553 (m), 514 (m), 463 (w) cm-1.
Massenspektrum (El, 70 eV):
m/z (r. l. %) = 235 (19, M+ - SO2C6H4CH3), 180 (9), 176 (8), 162 (31), 156 (9), 135 (22), 134 (14), 107 (6), 92 (11), 91 (11), 77 (8), 65 (6), 63 (4), 58 (4), 57 (100).
Elementaranalyse (C20H25NO5S, 391.482):
berechnet: C = 61.36 H = 6.44 N = 3.58
gefunden: C = 61.00 H = 6.48 N = 3.51 Beispiel 4 Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I aus den Vorstufen (Carbamidsäureestern gemäß Formel V)

According to AAV 1, 4.69 g (40 mmol) of tert-butyl carbamic acid, 17.81 g (100 mmol) of p-toluenesulfinic acid sodium salt and 10.88 g (80 mmol) of p-methoxybenzaldehyde are reacted with the addition of 6.0 ml of formic acid. The product is obtained as a colorless solid.
Yield: 12.98 g
(83% of theory)
Melting point: 170-173 ° C
1 H-NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 ):
δ = 1.25 (s, 9H, OC (C H 3 ) 3 ), 2.42 (s, 3H, SO 2 C 6 H 4 C H 3 ), 3.81 (s, 3H, OC H 3 ), 5.84 (m, 2H , C H NH, CHN H ), 6.89-7.84 (kB, 8H, C H Ar -C 6 H 40 CH 3 , C H Ar - SO 2 C 6 H 4 CH 3 ) ppm.
13 C-NMR spectrum (100 MHz, CDCl 3 ):
δ = 21.6 (C 6 H 4 C H 3 ), 28.0 (OC ( C H 3 ) 3 ), 55.4 ( C HNH), 73.5 (O C H 3 ), 81.0 (O C (CH 3 ) 3 ), 114.2 ( C H Ar -C 6 H 4 OCH 3 ), 121.9 ( C Ar -C 6 H 4 OCH 3 ), 129.5 ( C H Ar - SO 2 C 6 H 4 C H 3 ), 129.7 ( C H Ar -SO 2 C 6 H 4 C H 3 ), 130.2 ( C H Ar -C 6 H 40 CH 3 ), 133.9 ( C Ar -SO 2 C 6 H 4 C H 3 ) 144.9 ( C Ar -SO 2 C 6 H 4 C H 3 ) 153.5 ( C = O), 160.7 ( C Ar - C 6 H 4 OCH 3 ) ppm.
IR spectrum (KBr pellet):
≙ = 3649 (w), 3629 (w), 3371 (m), 3041 (w), 3007 (w), 2972 (w), 2960 (w), 2932 (w), 2834 (w), 2038 (w ), 1903 (w), 1714 (s), 1613 (m), 1598 (w), 1512 (s), 1464 (m), 1429 (w), 1396 (w), 1383 (w), 1370 (m ), 1338 (f), 1315 (s), 1291 (m), 1250 (s), 1186 (s), 1169 (s), 1141 (s), 1084 (m), 1051 (m), 1035 (m ), 932 (w), 887 (w), 848 (m), 807 (m), 789 (w), 768 (w), 733 (w), 710 (w), 689 (w), 658 (m ), 635 (w), 605 (w), 585 (w), 553 (m), 514 (m), 463 (w) cm -1 .
Mass spectrum (El, 70 eV):
m / z (rl%) = 235 (19, M + - SO 2 C 6 H 4 CH 3 ), 180 (9), 176 (8), 162 (31), 156 (9), 135 (22), 134 (14), 107 (6), 92 (11), 91 (11), 77 (8), 65 (6), 63 (4), 58 (4), 57 (100).
Elemental analysis (C 20 H 25 NO 5 S, 391.482):
calculated: C = 61.36 H = 6.44 N = 3.58
found: C = 61.00 H = 6.48 N = 3.51 Example 4 Synthesis of the Compounds According to the Invention according to Formula I from the Precursors ( Carbamic Acid Esters According to Formula V)

Durch Umsetzung des Carbamidsäureester 2 mit Trifluoressigsäure erhält man nach Entfernen des Lösemittels die Zielverbindungen 1 in Form ihrer Triflate. Beispiel 5 Nach Beispiel 4 aus den gemäß Beispiel 3 synthetisierten Vorstufen nach allgemeiner Formel V erfindungsgemäße Verbindungen nach allgemeiner Formel I: C-Pyridin-2-yl-C-(toluol-4-sulfonyl)-methylamin

C-Furan-2-yl-C-(toluol-4-sulfonyl)-methylamin

C-(Toluol-4-sulfonyl)-C p-tolyl-methylamin

C-Phenyl-C(toluol-4-sulfonyl)-methylamin

C-(4-tert-Butyl-phenyl)-C-(toluol-4-sulfonyl)-methylamin

C-(Toluol-4-sulfonyl)-methylamin

C-(Toluol-4-sulfonyl)-C-(4-trifluoromethyl-phenyl)-methylamin

C-(4-Methoxy-phenyl)-C-(toluol-4-sulfonyl)-methylamin

By reaction of the carbamic acid ester 2 with trifluoroacetic acid, the target compounds 1 are obtained in the form of their triflates after removal of the solvent. Example 5 According to Example 4 from the precursors synthesized according to Example 3 according to general formula V, compounds according to the invention according to general formula I: C-pyridin-2-yl-C- (toluene-4-sulfonyl) methylamine

C-furan-2-yl-C- (toluene-4-sulfonyl) -methyl-amine

C- (toluene-4-sulfonyl) -C p-tolyl-methylamine

C-phenyl-C (toluene-4-sulfonyl) -methyl-amine

C- (4-tert-butyl-phenyl) -C- (toluene-4-sulfonyl) -methyl-amine

C- (Toluene-4-sulfonyl) -methyl-amine

C- (Toluene-4-sulfonyl) -C- (4-trifluoromethyl-phenyl) methylamine

C- (4-methoxy-phenyl) -C- (toluene-4-sulfonyl) -methyl-amine

Claims (7)

1. Substituierte Sulfonylamine gemäß der allgemeinen Formel I


worin
R1 ausgewählt ist aus
H, C1-6-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate. 1. Substituted sulfonylamines according to general formula I.


wherein
R 1 is selected from
H, C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted, branched or unbranched, saturated or unsaturated; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically tolerable salts, or in the form of their solvates, in particular the hydrates. 2. Substituierte Sulfonylamine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 ausgewählt ist aus
H; Phenyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
insbesondere aus
H, Furyl oder Pyridinyl; oder unsubstituiertem Phenyl; oder in para-Stellung mit OC1-4-Alkyl oder C1-4-Alkyl (jeweils substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt) oder Halogen substituiertem Phenyl;
vorzugsweise aus
H, unsubstituiertem Furyl oder Pyridinyl; oder unsubstituiertem Phenyl; oder in para-Stellung mit OCH3, CF3, t.-Butyl oder CH3 substituiertem Phenyl. 2. Substituted sulfonylamines according to claim 1, characterized in that
R 1 is selected from
H; Phenyl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
especially from
H, furyl or pyridinyl; or unsubstituted phenyl; or in the para position with OC 1-4 alkyl or C 1-4 alkyl (each substituted or unsubstituted, branched or unbranched, saturated or unsaturated) or halogen-substituted phenyl;
preferably from
H, unsubstituted furyl or pyridinyl; or unsubstituted phenyl; or phenyl substituted with OCH 3 , CF 3 , t-butyl or CH 3 . 3. Substituierte Sulfonylamine gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen ausgewählt ist aus:
C-Pyridin-2-yl-C-(toluol-4-sulfonyl)-methylamin,
C-Furan-2-yl-C-(toluol-4-sulfonyl)-methylamin,
C-(Toluol-4-sulfonyl)-C-p-tolyl-methylamin,
C-Phenyl-C-(toluol-4-sulfonyl)-methylamin,
C-(4-tert-Butyl-phenyl)-C-(toluol-4-sulfonyl)-methylamin,
C-(Toluol-4-sulfonyl)-methylamin,
C-(Toluol-4-sulfonyl)-C-(4-trifluoromethyl-phenyl)-methylamin oder
C-(4-Methoxy-phenyl)-C-(toluol-4-sulfonyl)-methylamin;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate. 3. Substituted sulfonylamines according to one of claims 1 or 2, characterized in that the compounds is selected from:
C-pyridin-2-yl-C- (toluene-4-sulfonyl) -methyl-amine,
C-furan-2-yl-C- (toluene-4-sulfonyl) -methyl-amine,
C- (Toluene-4-sulfonyl) -Cp-tolyl-methylamine,
C-phenyl-C (toluene-4-sulfonyl) -methyl-amine,
C- (4-tert-butyl-phenyl) -C- (toluene-4-sulfonyl) -methyl-amine,
C- (Toluene-4-sulfonyl) -methyl-amine,
C- (toluene-4-sulfonyl) -C- (4-trifluoromethylphenyl) methylamine or
C- (4-methoxy-phenyl) -C- (toluene-4-sulfonyl) -methyl-amine;
optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically tolerable salts, or in the form of their solvates, in particular the hydrates. 4. Verfahren zur Herstellung von substituierten Sulfonylaminen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, bei dem in einer Vorreaktion Vorstufen (Carbamidsäureester) der allgemeinen Formel V nach folgendem Reaktionschema (1) hergestellt werden:


wobei die Vorreaktion (1) in einem wäßrigen alkoholischen Medium bei saurem pH stattfindet und anschließend die Vorstufen in der Hauptreaktion nach Reaktionschema (2) mit Trifluoressigsäure nach Entfernen des Lösungsmittels


zu den substituierten Sulfonylaminen gemäß allgemeiner Formel I in Form ihrer Triflate umgesetzt werden. 4. A process for the preparation of substituted sulfonylamines of the general formula I according to claim 1, in which precursors (carbamic acid esters) of the general formula V are prepared in a prereaction according to the following reaction scheme (1):


the preliminary reaction (1) taking place in an aqueous alcoholic medium at acidic pH and then the preliminary stages in the main reaction according to reaction scheme (2) with trifluoroacetic acid after removal of the solvent


to the substituted sulfonylamines according to general formula I in the form of their triflates. 5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der in der Vorreaktion gemäß Reaktionsschema (1) verwendete Alkohol EtOH oder MeOH, vorzugsweise EtOH ist, und/oder in der Vorreaktion gemäß Reaktionsschema (1) zum Erreichen des sauren pH's Carbonsäure, vorzugsweise Ameisensäure zugesetzt wird, und/oder die Vorreaktion gemäß Reaktionsschema (1) bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80-90°C stattfindet. 5. The method according to claim 4, characterized in that in the Prereaction according to reaction scheme (1) used alcohol EtOH or MeOH, preferably EtOH, and / or in the pre-reaction according to Reaction scheme (1) for reaching the acidic pH of carboxylic acid, preferably formic acid is added, and / or the pre-reaction according to reaction scheme (1) at temperatures between Room temperature and 80-90 ° C takes place. 6. Arzneimittel enthaltend mindestens ein substituiertes Sulfonylamin gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 sowie gegebenenfalls weitere Wirkstoffe, Hilfstoffe und/oder Zusatzstoffe. 6. Medicament containing at least one substituted sulfonylamine according to one of claims 1 to 3 and optionally further Active substances, auxiliary substances and / or additives. 7. Verwendung eines substituierten Sulfonylamins gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von Schmerz. 7. Use of a substituted sulfonylamine according to one of the Claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for treatment of pain.
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