DE10206241A1 - Drug formulation containing an LTB antagonist - Google Patents

Drug formulation containing an LTB antagonist

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DE10206241A1
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Thomas Bock
Achim Sauer
Robert Becker
Rene Roscher
Anja Kohlrausch
Ulrich Roth
Siglinde Moll
Karl Weber
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Abstract

The invention relates to a novel pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist of formula (I), wherein A, R1, R2, R3 and R4 have the designation cited in claim 1. The invention also relates to the use of said formulation as a pharmaceutical.

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Arzneimittelformulierung enthaltend einen LTB4 Antagonisten, welcher eine Benzamidingruppe aufweist, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel. The invention relates to a novel pharmaceutical formulation comprising an LTB 4 antagonist which has a benzamidine group, processes for their preparation and their use as medicaments.

Hintergrund der ErfindungBackground of the invention

LTB4 Antagonisten, welche eine Benzamidingruppe aufweisen, sind Verbindungen mit pharmakologisch wertvollen Eigenschaften. LTB4 Antagonisten können beispielsweise bei der Behandlung von Arthritis, Asthma, chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, Psoriasis, Colitis ulcerosa, Alzheimer Krankheit, Schock, Reperfusions Schäden /Ischaemie, Cystischer Fibrose, Atherosklerose und Multipler Sklerose einen hohen therapeutischen Nutzen entfalten. LTB 4 antagonists, which have a benzamidine group, are compounds with pharmacologically valuable properties. For example, LTB 4 antagonists may have high therapeutic utility in the treatment of arthritis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, psoriasis, ulcerative colitis, Alzheimer's disease, shock, reperfusion injury / ischaemia, cystic fibrosis, atherosclerosis and multiple sclerosis.

Solche Verbindungen sind bekannt z. B. aus den Internationalem Patentanmeldungen WO 93/16036, WO 94/11341, WO 96/02497, WO 97/21670, WO 98/11062, WO 98/11119, WO 01/25186 und PCT/EP01/00262. Such compounds are known for. From International Patent Applications WO 93/16036, WO 94/11341, WO 96/02497, WO 97/21670, WO 98/11062, WO 98/11119, WO 01/25186 and PCT / EP01 / 00262.

Diese Verbindungen weisen die chemische Struktur der Formel I auf:


wobei
A eine Gruppe der Formel

-O-CmH2m-O-(PHE)n- (II)

bedeutet, worin
m eine ganze Zahl von 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 5 ist, n 0 oder 1 ist,
PHE für eine gegebenenfalls durch ein oder zwei C1-C6 Alkylgruppen substituierte 1,4-Phenylengruppe, vorzugsweise eine durch in ortho- Position zum Sauerstoff verknüpfte C2-C4 Alkylgruppe substituierte 1,4-Phenylengruppe steht;oder
A eine Gruppe der Formel


vorzugsweise der Formel


bedeutet,
R1 H, OH, CN, COR10, oder CHO, vorzugsweise H oder COOR10 bedeutet;
R2 H, Br, Cl, F, CF3, CHF2, OH, HSO3-O-, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C5-C7- Cycloalkyl, CONR8R9, Aryl, O-Aryl, CH2-Aryl, CR5R6-Aryl, oder C(CH3)2- R7, vorzugsweise OH, HSO3-O-, CONR8R9 oder CR5R6-Aryl bedeutet,
R3 H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, OH, Cl oder F, vorzugsweise H oder C1-C3- Alkoxy bedeutet,
R4 H oder C1-C6-Alkyl, vorzugsweise H bedeutet;
R5 C1-C4-Alkyl, CF3, CH2OH, COOH oder COO(C1-C4-Alkyl), vorzugsweise C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl bedeutet;
R6 H, C1-C4-Alkyl oder CF3, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl bedeutet;
R7 CH2OH, COOH, COO(C1-C4-Alkyl), CONR8R9 oder CH2NR8R9 bedeutet;
R8 H, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Phenyl-(C1-C6-alkyl), COR10, COOR10, CHO, CONH2, CONHR10, SO2-(C1-C6-alkyl), SO2-Phenyl, wobei die Phenyl Gruppe ein- oder zweifach durch Cl, F, CF3, C1-C4-Alkyl, OH und/oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein kann, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, insbesondere Isopropyl bedeutet;
R9 H oder C1-C6-Alkyl, vorzugsweise H oder C1-C4-Alkyl, insbesondere Isopropyl bedeutet; oder
R8 und R9 zusammengenommen eine C4-C6-Alkylene Gruppe bedeuten;
R10 C1-C6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaryl- (C1-C6-alkyl), vorzugsweise C1-C4-Alkyl bedeutet
wobei die in den Resten R2 und R10 aufgeführten Arylgruppen für Phenyl oder Naphthyl stehen, die Heteroaryl Gruppen für Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Furanyl, Thienyl, Pyridin oder Pyrimidin stehen und jeweils ein- oder mehrfach durch Cl, F, CF3, C1-C4-Alkyl, OH, HSO3-O- oder C1-C4-Alkoxy, vorzugsweise durch OH oder HSO3-O- substituiert sein können. These compounds have the chemical structure of the formula I:


in which
A is a group of the formula

-OC m H 2m -O- (PHE) n - (II)

means, in which
m is an integer from 2 to 6, preferably 2 to 5, n is 0 or 1,
PHE represents a 1,4-phenylene group which is optionally substituted by one or two C 1 -C 6 -alkyl groups, preferably a 1,4-phenylene group substituted by C 2 -C 4 -alkyl group linked in the ortho position to the oxygen, or
A is a group of the formula


preferably the formula


means
R 1 is H, OH, CN, COR 10 , or CHO, preferably H or COOR 10 ;
R 2 is H, Br, Cl, F, CF 3 , CHF 2 , OH, HSO 3 -O-, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 5 -C 7 -cycloalkyl, CONR 8 R 9 , aryl, O-aryl, CH 2 -aryl, CR 5 R 6 -aryl, or C (CH 3 ) 2 -R 7 , preferably OH, HSO 3 -O-, CONR 8 R 9 or CR 5 R 6 -Aryl means
R 3 is H, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, OH, Cl or F, preferably H or C 1 -C 3 -alkoxy,
R 4 is H or C 1 -C 6 -alkyl, preferably H;
R 5 is C 1 -C 4 -alkyl, CF 3 , CH 2 OH, COOH or COO (C 1 -C 4 -alkyl), preferably C 1 -C 4 -alkyl, in particular methyl;
R 6 is H, C 1- C 4 alkyl or CF 3, preferably C 1 -C 4 alkyl, especially methyl;
R 7 is CH 2 OH, COOH, COO (C 1 -C 4 alkyl), CONR 8 R 9 or CH 2 NR 8 R 9 ;
R 8 is H, C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, phenyl (C 1 -C 6 -alkyl), COR 10 , COOR 10 , CHO, CONH 2 , CONHR 10 , SO 2 - (C 1 -C 6 -) alkyl), SO 2 -phenyl, where the phenyl group may be mono- or disubstituted by Cl, F, CF 3 , C 1 -C 4 -alkyl, OH and / or C 1 -C 4 -alkoxy, preferably C 1 C 4 alkyl, especially isopropyl;
R 9 is H or C 1 -C 6 -alkyl, preferably H or C 1 -C 4 -alkyl, especially isopropyl; or
R 8 and R 9 taken together represent a C 4 -C 6 -alkylene group;
R 10 is C 1 -C 6 -alkyl, C 5 -C 7 -cycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaryl- (C 1 -C 6 -alkyl), preferably C 1 -C 4 -alkyl
where the aryl groups listed in the radicals R 2 and R 10 are phenyl or naphthyl, the heteroaryl groups are pyrrole, pyrazole, imidazole, furanyl, thienyl, pyridine or pyrimidine and in each case one or more times by Cl, F, CF 3 , C 1 -C 4 -alkyl, OH, HSO 3 -O- or C 1 -C 4 -alkoxy, preferably by OH or HSO 3 -O- may be substituted.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine oral applizierbare pharmazeutische Formulierung bereitzustellen, die einen Wirkstoff der Formel I relativ rasch und vollständig freisetzt und somit zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit dieses Wirkstoffs führt. Es ist ferner Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Formulierung bereitzustellen, die durch eine gute Handhabbarkeit während des Herstellprozesses gekennzeichnet ist und dadurch die technische Herstellung in reproduzierbarer Art und Weise bei gleichbleibend hoher Qualität erlaubt. It is an object of the present invention to provide an orally administered pharmaceutical Formulation to provide a drug of formula I relatively quickly and completely releases and thus leads to an increased bioavailability of this drug. It is further Object of the present invention to provide a formulation by a good Handling is characterized during the manufacturing process and thereby the technical Production in a reproducible manner with consistently high quality allowed.

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention

Vorstehend genannte Aufgaben werden durch die im Folgenden detailliert beschriebene Formulierung gelöst. The above-mentioned objects are described in detail below Formulation solved.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I enthaltende Tablette, welche eine Verbindung der Formel I, deren pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze und Glucuronide, und mindestens einen pharmakologisch akzeptablen Hilfsstoff enthält, wobei die Tablette mindestens ein Netzmittel enthält. The present invention relates to a compound of formula I-containing tablet, which a compound of formula I, their pharmacologically acceptable acid addition salts and Glucuronide, and at least one pharmacologically acceptable excipient, wherein the Tablet contains at least one wetting agent.

Ein weiterer Gegenstand ist die Verwendung einer Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels mit erhöhter Bioverfügbarkeit zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen LTB4 Antagonisten therapeutisch oder präventiv eingesetzt werden können. Another object is the use of a tablet according to any one of claims 1 to 14 for the manufacture of a medicament with increased bioavailability for the treatment or prevention of diseases in which LTB 4 antagonists can be used therapeutically or preventively.

Der Wirkstoff der Formel I kann in der erfindungsgemäßen Formulierung in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes vorliegen. Als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure sind. Gegebenenfalls können zur Herstellung der Salze auch Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salze der Formel I ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Fumarat und Methansulfonat. Besonders bevorzugt sind die Salze ausgewählt aus Hydrochlorid, Hydrobromid und Fumarat. Der Wirkstoff kann gegebenenfalls in Form eines Hydrats vorliegen. Erfindungsgemäß bevorzugt wird die Verbindung der Formel I allerdings in Form der freien Base und in der wasserfreien Form der Tablette zugesetzt. The active ingredient of the formula I can in the formulation according to the invention in the form of a physiologically acceptable acid addition salt. As physiologically compatible Acid addition salts are understood according to the invention as pharmaceutically acceptable salts, selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, Citric acid, tartaric acid and maleic acid are. Optionally, for the production of Salts and mixtures of the aforementioned acids are used. According to the invention The salts of the formula I are preferably selected from the group consisting of Hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, fumarate and methanesulfonate. Especially the salts are preferably selected from hydrochloride, hydrobromide and fumarate. Of the Active ingredient may optionally be in the form of a hydrate. According to the invention preferred However, the compound of formula I is in the form of the free base and in the anhydrous Form of the tablet added.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die der Formeln IA, IB und IC, insbesondere IA:


Particularly preferred compounds of the formula I are those of the formulas IA, IB and IC, in particular IA:


Die Verbindungen der Formel I, worin R1 von Wasserstoff verschieden ist, sind in der Regel Prodrugs, die in-vivo in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, umgewandelt werden. The compounds of formula I wherein R 1 is other than hydrogen are usually prodrugs which are converted in vivo to the corresponding compounds of formula I wherein R 1 is hydrogen.

Aus der Verbindung IA entsteht beispielsweise in-vivo die Verbindung der Formel IA1


worin X OH, HSO3-O- oder einen Kohlenhydratrest der Formel C6H11O5-O- bedeutet. From compound IA, for example, the compound of the formula IA1 is formed in vivo


wherein X is OH, HSO 3 -O- or a carbohydrate radical of the formula C 6 H 11 O 5 -O-.

Vorzugsweise wird der jeweilige Wirkstoff in kristalliner, unvermahlener Form oder gemahlener Form, insbesondere in strahlgemahlener Form eingesetzt, bei dem die Teilchengrößenverteilung innerhalb folgender Grenzen liegt: D10 ≤ 3 µm, D5o 3 bis 8 µm, D9o ≤ 8 bis 30 µm. Bei den vorstehend genannten Zahlenangaben für D10, D50 und D9o in µm (Mikrometer) handelt es sich um die Teilchengrößenbereiche innerhalb derer eine Durchgangssumme, von 10 Volumen-%, 50 Volumen-% bzw. 90 Volumen-% der gemessenen Partikel (kumulative Volumenverteilung) erreicht wird. Diese Werte wurden mit dem Verfahren der Laserdiffraktometrie bestimmt, im vorliegenden Fall speziell unter Anwendung einer sogenannten Trockendispergierung bei 2 bar Dispersionsdruck sowie einer Brennweite f = 500 mm, z. B. mit Hilfe eines Sympatec/RODOS Gerätes. Diese Methodik ist im Stand der Technik bekannt. The particular active ingredient is preferably used in crystalline, unmilled or ground form, in particular in jet-milled form, in which the particle size distribution is within the following limits: D 10 ≦ 3 μm, D 50 3 to 8 μm, D 9o ≦ 8 to 30 μm. The above-mentioned numerical data for D 10 , D 50 and D 9o in μm (micrometers) are the particle size ranges within which a passage sum of 10% by volume, 50% by volume and 90% by volume of the measured particles ( cumulative volume distribution). These values were determined by the method of laser diffractometry, in the present case especially using a so-called dry dispersion at 2 bar dispersion pressure and a focal length f = 500 mm, z. B. with the help of a Sympatec / RODOS device. This methodology is known in the art.

Wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung auf Salze der Verbindungen der Formel I Bezug genommen, wird dies durch die Bezeichnung I' kenntlich gemacht. Ein explizite Bezugnahme auf die freie Base der Formel I erfolgt dagegen durch Verwendung der Bezeichnung I. If in the context of the present invention reference is made to salts of the compounds of the formula I, this is indicated by the name I ' . An explicit reference to the free base of formula I, however, by using the designation I.

Bezogen auf die Gesamtmasse der erfindungsgemäßen Tabletten ist die Verbindung der Formel I, insbesondere IA erfindungsgemäß zu 0,2 bis 80 Gew-%, bevorzugt 0,7 bis 40 Gew- %, besonders bevorzugt etwa 5 bis 38 Gew-% enthalten. Besonders bevorzugt liegt der Anteil der freien Base von I zwischen 6 und 36 Gew-% bezogen auf die Gesamtmasse der Tablette. Based on the total mass of the tablets according to the invention, the compound of the formula I, in particular IA, according to the invention contains from 0.2 to 80% by weight, preferably from 0.7 to 40% by weight, particularly preferably from about 5 to 38% by weight. The proportion of the free base of I is particularly preferably between 6 and 36% by weight, based on the total mass of the tablet.

Der Begriff "Netzmittel" wie er vor und nachstehend benutzt wird steht für einen Hilfsstoff, welcher die Oberflächenspannung von Wasser oder anderer Flüssigkeiten herabsetzt, so dass diese in die Oberflächen der erfindungsgemäßen Tablette eindringen und sie unter Verdrängung der Luft durchtränken und benetzen können. Die als Netzmittel eingesetzten Stoffe sind in der Regel grenzflächenaktive Tenside. Solche Tenside sind amphiphile (bifunktionelle) Verbindungen mit mindestens einem hydrophoben u. einem hydrophilen Molekülteil. Der hydrophobe Rest ist zumeist eine - möglichst lineare - Kohlenwasserstoff- Kette mit acht bis 22 Kohlenstoff-Atomen. Spezielle Tenside können auch (Dimethyl)- Siloxan-Ketten oder perfluorierte Kohlenwasserstoff-Ketten als hydrophoben Molekülteil haben. Der hydrophile Rest ist entweder eine negativ oder positiv geladene (hydratisierbare) oder eine neutrale polare Kopfgruppe: Unter den Tensiden sind anionische Tenside, insbesondere die langkettige Alkylsulfate, insbesondere Natrium Laurylsulfat und Alkylbenzolsulfonate bevorzugt. The term "wetting agent" as used above and below means an adjuvant, which reduces the surface tension of water or other liquids, so that These penetrate into the surfaces of the tablet according to the invention and under them Soaking and moistening the displacement of the air. The used as wetting agents Substances are usually surface-active surfactants. Such surfactants are amphiphilic (bifunctional) compounds having at least one hydrophobic u. a hydrophilic one Moiety. The hydrophobic residue is usually a - as linear as possible - hydrocarbon Chain with eight to 22 carbon atoms. Special surfactants can also be used (dimethyl) - Siloxane chains or perfluorinated hydrocarbon chains as the hydrophobic moiety to have. The hydrophilic residue is either a negatively or positively charged (hydratable) or a neutral polar head group: Among the surfactants are anionic surfactants, in particular the long-chain alkyl sulfates, in particular sodium lauryl sulfate and Alkylbenzenesulfonates preferred.

Erfindungsgemäß liegt das Gewichtsverhältnis zwischen den in der Tablette enthaltenen Komponente Netzmittel zu Wirkstoff I in einem Bereich von etwa 1 : 200 bis etwa 1 : 5, vorzugsweise zwischen etwa 1 : 150 und etwa 1 : 10. According to the invention, the weight ratio between the component wetting agent to active substance I contained in the tablet is in a range from about 1: 200 to about 1: 5, preferably between about 1: 150 and about 1:10.

Die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung enthält neben dem Wirkstoff ferner wenigstens einen Hilfsstoff als Füllstoff/Trockenbindemittel. The pharmaceutical formulation according to the invention also contains, in addition to the active ingredient at least one adjuvant as filler / dry binder.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kommt dabei Kohlenhydraten wie Laktose oder Mannose, insbesondere feinverteilte Laktose oder Zuckeralkoholen wie Mannitol, Sorbit oder Xylit, insbesondere Mannitol als Hilfsstoff eine besondere Bedeutung zu. Diese Hilfsstoffe haben sich bei der erfindungsgemäßen Formulierung als besonders vorteilhaft erwiesen. Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher eine mindestens eine Verbindung der Formel I enthaltende Tablette, die neben dem Wirkstoff und dem Netzmittel Laktose, insbesondere feinverteilte Laktose, besonders bevorzugt Laktosemonohydrat oder Mannitol als Hilfsstoff enthält. In the context of the present invention, carbohydrates such as lactose or Mannose, especially finely divided lactose or sugar alcohols such as mannitol, sorbitol or Xylitol, especially mannitol as an adjuvant of particular importance. These auxiliaries have proved to be particularly advantageous in the formulation according to the invention. On The preferred aspect of the present invention therefore relates to at least one Compound of formula I containing tablet, in addition to the active ingredient and the wetting agent Lactose, especially finely divided lactose, more preferably lactose monohydrate or Mannitol as an excipient contains.

Erfindungsgemäß liegt das Gewichtsverhältnis zwischen den in der Tablette enthaltenen Komponenten Laktose oder Mannitol zu Wirkstoff I in einem Bereich von etwa 20 : 1 bis etwa 1 : 4. Vorzugsweise liegt das Verhältnis von Laktose zu I in einem Bereich von etwa 1,8 : 1 bis etwa 1 : 1,2, besonders bevorzugt in einem Bereich von etwa 1,4 : 1 bis 1,6 : 1. Bevorzugt liegt der Gewichtsanteil der Laktose bezogen auf die Gesamtmasse der erfindungsgemäßen Tablette in einem Bereich von etwa 1-70 Gew-%, bevorzugt zwischen etwa 2-60 Gew-%. According to the invention, the weight ratio between the components lactose or mannitol to active ingredient I contained in the tablet is in a range of about 20: 1 to about 1: 4. Preferably, the ratio of lactose to I is in a range of about 1.8: 1 to about 1: 1.2, more preferably in a range from about 1.4: 1 to 1.6: 1. The weight fraction of the lactose based on the total mass of the tablet according to the invention is preferably in a range of about 1-70% by weight. , preferably between about 2-60% by weight.

Vorzugsweise liegt das Verhältnis von Mannitol zu I in einem Bereich von etwa 20 : 1 bis etwa 1 : 2, besonders bevorzugt in einem Bereich von etwa 15 : 1 bis 3 : 1. Bevorzugt liegt der Gewichtsanteil von Mannitol bezogen auf die Gesamtmasse der erfindungsgemäßen Tablette in einem Bereich von etwa 20-90 Gew-%, bevorzugt zwischen etwa 40-75 Gew-%. Preferably, the ratio of mannitol to I is in a range from about 20: 1 to about 1: 2, more preferably in a range from about 15: 1 to 3: 1. Preferably, the proportion by weight of mannitol is based on the total weight of the tablet according to the invention in a range of about 20-90% by weight, preferably between about 40-75% by weight.

Die erfindungsgemäße Tablette kann neben Laktose, Netzmittel und Wirkstoff ferner weitere Hilfsstoffe bzw. Füllstoffe enthalten. Erfindungsgemäß bevorzugt können solche Verbindungen eingesetzt werden, die als Bindemittel fungieren können. In addition to lactose, wetting agent and active ingredient, the tablet according to the invention can also be further Excipients or fillers contain. According to the invention, preference may be given to such Be used compounds that can act as a binder.

Der Begriff "Bindemittel" steht vor- und nachstehend für solche Hilfsmittel, die geeignet sind, andere Komponenten miteinander abzubinden. Erfindungsgemäß bevorzugte Bindemittel sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Pulvercellulose, mikrokristalline Cellulose, Sorbitol, Stärke, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Copolymerisaten von Vinylpyrrolidon mit anderen Vinylderivaten (Copovidone), Cellulosederivaten, insbesondere Methylhydroxypropylcellulose, z. B. Methocel A 15 LV, und Gemische dieser Verbindungen. Bevorzugt sind als Bindemittel Pulvercellulose, besonders mikrokristalline Cellulose und/oder Copovidone enthalten. Am meisten bevorzugt ist ein Gemisch aus mikrokristalliner Cellulose und einem Co-polymerisat aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, nämlich Copovidone VA 64, wobei das Verhältnis von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat etwa 3 : 2 (m/m) ist. In der Regel weist die erfindungsgemäße Tablette ein Gewichtsverhältnis von mikrokristalliner Cellulose zu Copovidone VA 64 von 20 : 1 bis 1 : 1, vorzugsweise 15 : 1 bis 2 : 1, insbesondere etwa 10 : 1 bis 3 : 1 auf. Aufgrund dieser besonders bevorzugten Bindemittel-Kombination aus mikrokristalliner Cellulose und Copovidone werden Tabletten mit erhöhter Bioverfügbarkeit der Verbindungen der Formel I erhalten. The term "binder" above and below stands for such auxiliaries which are suitable for bonding other components together. Preferred binders according to the invention are selected from the group consisting of:
Powdered cellulose, microcrystalline cellulose, sorbitol, starch, polyvinylpyrrolidone (povidone), copolymers of vinylpyrrolidone with other vinyl derivatives (copovidones), cellulose derivatives, especially methylhydroxypropylcellulose, e.g. Methocel A 15 LV, and mixtures of these compounds. Powder cellulose, especially microcrystalline cellulose and / or copovidone, are preferably present as binders. Most preferred is a mixture of microcrystalline cellulose and a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, namely Copovidone VA 64, wherein the ratio of vinylpyrrolidone to vinyl acetate is about 3: 2 (m / m). As a rule, the tablet according to the invention has a weight ratio of microcrystalline cellulose to Copovidone VA 64 of 20: 1 to 1: 1, preferably 15: 1 to 2: 1, in particular about 10: 1 to 3: 1. Because of this particularly preferred binder combination of microcrystalline cellulose and copovidone tablets with increased bioavailability of the compounds of formula I are obtained.

Wird eines der vorstehend genannten Bindemittel der erfindungsgemäßen Formulierung zugesetzt, so beträgt das Gewichtsverhältnis von Laktose zu Bindemittel bevorzugt etwa 10 : 1 bis etwa 1 : 2, bevorzugt etwa 5 : 1 bis etwa 1 : 1, besonders bevorzugt etwa 4,5 : 1 bis 3,5 : 2. Is one of the aforementioned binders of the formulation of the invention added, the weight ratio of lactose to binder is preferably about 10: 1 to about 1: 2, preferably from about 5: 1 to about 1: 1, more preferably from about 4.5: 1 to 3.5: 2.

Wird eines der vorstehend genannten Bindemittel der erfindungsgemäßen Formulierung zugesetzt, so beträgt das Gewichtsverhältnis von Mannitol zu Bindemittel bevorzugt etwa 10 : 1 bis etwa 1 : 2, bevorzugt etwa 5 : 1 bis etwa 1 : 1, besonders bevorzugt etwa 3,5 : 1 bis 3,0 : 1. Is one of the aforementioned binders of the formulation of the invention added, the weight ratio of mannitol to binder is preferably about 10: 1 to about 1: 2, preferably about 5: 1 to about 1: 1, more preferably about 3.5: 1 to 3.0: 1.

Die erfindungsgemäße Tablette kann neben vorstehend genannten Bestandteilen ferner Zerfallsmittel enthalten. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können diese Zerfallsmittel gegebenenfalls auch als Sprengmittel bezeichnet werden. Diese sind erfindungsgemäß bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumstärkeglykolat, kreuzvernetztes Polyvinylpyrrolidone (Crospovidon); Croscarmellose Natriumsalz (Cellulose carboxymethylether Natriumsalz, quervernetzt), Natrium-carboxymethylcellulose (?), getrocknete Maisstärke und Gemische davon. Besonders bevorzugt gelangen im Rahmen der vorliegenden Erfindung Natriumstärkeglykolat, Crospovidon und, bevorzugt Crospovidon oder Croscarmellose Natriumsalz zur Anwendung. Werden vorstehend genannte Zerfallsmittel verwendet, liegt ihr Gewichtsanteil bezogen auf die Gesamtmasse der erfindungsgemäßen Tablette bevorzugt in einem Bereich von etwa 0,5-10 Gew-%, besonders bevorzugt bei etwa 1,5-7,5 Gew-%. The tablet according to the invention can, in addition to the above-mentioned constituents, furthermore Contain disintegrant. In the context of the present invention, these disintegrating agents optionally also be referred to as a disintegrant. These are according to the invention preferably selected from the group consisting of sodium starch glycolate, cross-linked Polyvinylpyrrolidones (crospovidone); Croscarmellose sodium salt (cellulose carboxymethylether sodium salt, cross-linked), sodium carboxymethylcellulose (?), dried corn starch and mixtures thereof. Particularly preferred arrive in the context of Sodium starch glycolate, crospovidone and, preferably, crospovidone or croscarmellose sodium salt for use. Be mentioned above Used decay agent, their weight fraction based on the total mass of tablet according to the invention preferably in a range of about 0.5-10% by weight, especially preferably at about 1.5-7.5% by weight.

Die erfindungsgemäße Tablette kann als weitere Bestandteile ferner Fließ- bzw. Fließregulierungsmittel sowie Schmiermittel enthalten. Hierzu kommen im Rahmen der vorliegenden Erfindung beispielsweise in Betracht Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Natrium-Stearylfumarat, Magnesiumstearat und Glyceroltribehenat. Erfindungsgemäß bevorzugt wird Magnesiumstearat verwendet. Werden vorstehend genannte Fließ- bzw. Fließregulierungsmittel bzw. Schmiermittel verwendet, liegt ihr Gewichtsanteil bezogen auf die Gesamtmasse der erfindungsgemäßen Tablette bevorzugt in einem Bereich von etwa 0,1-10 Gew-%, bevorzugt bei etwa 0,5-5 Gew-%, besonders bevorzugt zwischen 0,6 und 1,5 Gew-%. The tablet according to the invention can also be used as further constituents. Flow regulators and lubricants contain. These come in the context of For example, silica, talc, stearic acid, Sodium stearyl fumarate, magnesium stearate and glycerol tribehenate. According to the invention Preferably, magnesium stearate is used. Are the above flow or Flow regulator or lubricant used, their weight fraction based on the total mass of the tablet according to the invention preferably in a range of about 0.1-10% by weight, preferably about 0.5-5% by weight, more preferably between 0.6 and 1.5 % By weight.

Weiterhin kann die erfindungsgemäße Tablette einen oder mehrere synthetische oder natürliche, pharmazeutisch verträgliche Farbstoffe enthalten, vorzugsweise Indigo carmine. Werden vorstehend genannte Farbstoffe verwendet liegt ihr Gewichtsanteil bezogen auf die Gesamtmasse der erfindungsgemäßen Tablette bei 0,01 bis 0,5 Gew-%. Furthermore, the tablet of the invention one or more synthetic or natural, pharmaceutically acceptable dyes, preferably indigo carmine. If the above-mentioned dyes used is their weight fraction based on the Total mass of the tablet according to the invention at 0.01 to 0.5% by weight.

Besonders bevorzugt ist eine Tablette, welche im wesentlichen aus folgenden Bestandteilen besteht:

  • - einer Verbindung der Formel I, vorzugsweise 5 Gew.-% bis 50 Gew.-%, insbesondere 6 Gew.- % bis 45 Gew.-% einer Verbindung der Formel IA;
  • - mikrokristalliner Cellulose, vorzugsweise 0,5 Gew.-% bis 25 Gew.-%, insbesondere 5 Gew.-% bis 20 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose;
  • - Laktose, vorzugsweise 15 Gew.-% bis 80 Gew.-%. insbesondere 20 Gew.-% bis 75 Gew.-% Laktose; oder
    Mannitol, vorzugsweise 20 Gew.-% bis 90 Gew.-%, insbesondere 40 Gew.-% bis 75 Gew.-% Mannitol;
  • - gegebenenfalls einem Co-polymerisat aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, vorzugsweise 0,2 Gew.-% bis 5 Gew.-%, insbesondere 0,5 Gew.-% bis 2,5 Gew.- % Copovidone V64,
  • - Natriumlaurylsulfat, vorzugsweise 0,01 Gew.-% bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,06 Gew.-% bis 7 Gew.-% Natriumlaurylsulfat;
  • - kreuzvernetztem Polyvinylpyrrolidon, vorzugsweise 0,4 Gew.-% bis 8 Gew.-%, insbesondere 0,8 Gew.-% bis 6 Gew.-%; oder quervernetztes Cellulose Carboxymethylether Natriumsalz, insbesondere Croscarmellose Natriumsalz;
  • - Magnesiumstearat, vorzugsweise 0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-%, insbesondere 0,5 Gew.-% bis 1,5 Gew.-% Magnesiumstearat; und
  • - gegebenenfalls einem Farbstoff
Particularly preferred is a tablet which consists essentially of the following constituents:
  • - A compound of formula I, preferably 5 wt .-% to 50 wt .-%, in particular 6 wt .-% to 45 wt .-% of a compound of formula IA;
  • microcrystalline cellulose, preferably 0.5% to 25%, more preferably 5% to 20%, by weight of microcrystalline cellulose;
  • - Lactose, preferably 15 wt .-% to 80 wt .-%. in particular from 20% to 75% by weight of lactose; or
    Mannitol, preferably 20% to 90%, more preferably 40% to 75%, by weight of mannitol;
  • optionally a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, preferably from 0.2% by weight to 5% by weight, in particular from 0.5% by weight to 2.5% by weight, of Copovidone V64,
  • Sodium lauryl sulfate, preferably 0.01% to 10%, more preferably 0.06% to 7%, by weight sodium lauryl sulfate;
  • - Cross-linked polyvinylpyrrolidone, preferably from 0.4 wt .-% to 8 wt .-%, in particular 0.8 wt .-% to 6 wt .-%; or cross-linked cellulose carboxymethyl ether sodium salt, especially croscarmellose sodium salt;
  • Magnesium stearate, preferably 0.1% to 5%, in particular 0.5% to 1.5%, by weight magnesium stearate; and
  • - optionally a dye

Die erfindungsgemäße Tablette kann durch direktes Mischen und Verpressen der Bestandteile oder durch Granulieren und Verpressen hergestellt werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Tablette kann beispielsweise wie nachfolgend beschrieben vorgegangen werden. The tablet according to the invention can be prepared by mixing and compressing the ingredients directly or by granulation and compression. For the production of The tablet according to the invention can be carried out, for example, as described below become.

Der Wirkstoff der Formel I, das Netzmittel und gegebenenfalls ein Co-polymerisat von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat als Bindemittel werden in Wasser gelöst bzw. suspendiert, mit den Hilfsstoffen, insbesondere Laktose Monohydrat und gegebenenfalls mikrokristalliner Cellulose als weiterem Bindemittel granuliert, gesiebt und anschließend getrocknet. Das erhaltene Produkt wird gegebenenfalls mit dem Fließmittel, insbesondere Magnesiumstearat gemischt und gesiebt. Anschließend wird gegebenenfalls ein Sprengmittel, insbesondere Crospovidone zugesetzt. Das so erhaltene Wirkstoff-Hilfstoffgemisch wird anschließend auf einer geeigneten Tablettenpresse zu den erfindungsgemäßen Tabletten verpresst. The active ingredient of the formula I, the wetting agent and optionally a co-polymerizate of Vinylpyrrolidone and vinyl acetate as binder are dissolved or suspended in water, with the excipients, in particular lactose monohydrate and optionally microcrystalline Cellulose granulated as a further binder, sieved and then dried. The The product obtained is optionally mixed with the flow agent, in particular magnesium stearate mixed and sieved. Subsequently, if necessary, a disintegrating agent, in particular Crospovidone added. The drug-excipient mixture thus obtained is then auf pressed a suitable tablet press to the tablets of the invention.

Die Presskräfte, die benötigt werden, Tabletten der geeigneten Bruchfestigkeiten und damit der gewünschten Zerfallszeiten herzustellen, sind von den Formen und Größen der verwendeten Stempelwerkzeugen abhängig. Vorzugsweise ist Presskraft in einem Bereich von 2-20 kN. Höhere Presskräfte können zu Tabletten mit verlangsamter Wirkstoff- Freisetzung führen. Niedrigere Presskräfte können zu mechanisch instabilen Tabletten führen. Die Tablettenkerne können unterschiedliche Formate aufweisen, bevorzugt sind runde biplane oder bikonvexe und ovale oder oblong Formen. The pressing forces that are needed, tablets of suitable breaking strengths and thus of the desired disintegration times are of the shapes and sizes of used stamping tools. Preferably, pressing force is in a range from 2-20 kN. Higher press forces may result in tablets with slower drug Lead release. Lower press forces can lead to mechanically unstable tablets. The tablet cores may have different formats, preferably round biplanes or biconvex and oval or oblong forms.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration erfindungsgemäßerer Formulierungen. Sie sind lediglich als mögliche, exemplarisch dargestellte Vorgehensweisen zu verstehen, ohne die Erfindung auf deren Inhalt zu beschränken. Beispiel 1

The following examples serve to illustrate formulations according to the invention. They are to be understood merely as possible, exemplarily illustrated procedures, without restricting the invention to their content. example 1

Herstellung (Variante 1)Production (variant 1) 1 Ansatz = 2992,5 g = 13.300 Tabletten1 batch = 2992.5 g = 13,300 tablets 1. Vormischung1. premix

In einem geeigneten Intensivmischer, z. B. Diosna P10, werden 997,500 g strahlgemahlene Verbindung der Formel IA, 299,250 g mikrokristalline Cellulose und 1523,648 g Laktose Monohydrat 3 Minuten gemischt. In a suitable intensive mixer, z. For example, Diosna P10, 997,500 g of jet milled Compound of the formula IA, 299.250 g of microcrystalline cellulose and 1523.648 g of lactose Monohydrate mixed for 3 minutes.

2. Granulierflüssigkeit2. granulating liquid

In einem geeigneten Gefäß werden 518,700 g Wasser vorgelegt. Mit einem geeigneten Rührer werden 49,875 g Copovidon VA 64 langsam eingerührt. Nachdem das Polividon VA 64 sich gelöst hat, werden 9,975 g Natriumlaurylsulfat eingerührt. 518.700 g of water are placed in a suitable vessel. With a suitable stirrer 49.875 g Copovidone VA 64 are slowly stirred in. After the Polividon VA 64 itself dissolved, 9,975 g of sodium lauryl sulfate are stirred.

3. Granulat3. Granules

Die Vormischung 1. wird nach Zugabe der Granulierflüssigkeit 2. mit Hilfe eines Flüssigkeitstrichters feucht gemischt und in einem Intensivmischer granuliert. The premix is 1. after addition of the granulation liquid 2nd using a Liquid funnel wet mixed and granulated in an intensive mixer.

Feuchtsiebenwet screening

Das so hergestellte feuchte Granulat wird mit einer geeigneten Siebmaschine, z. B. Erweka AR401 bei einer Maschenweite von 1,6 mm feuchtgesiebt. The moist granules thus prepared is washed with a suitable screening machine, z. B. Erweka AR401 wet-screened at a mesh size of 1.6 mm.

Trocknendry

In einem geeigneten Trockenschrank, z. B. einem WTB Binder, wird das Granulat bei einer Schichtdicke von etwa 1 cm bei einer Temperatur von 50°C 10 Stunden getrocknet. In a suitable drying oven, z. B. a WTB binder, the granules at a Layer thickness of about 1 cm at a temperature of 50 ° C for 10 hours.

Trockensiebendry screening

Mit einer geeigneten Siebmaschine, z. B. Erweka AR401 wird das getrocknete Granulat bei einer Maschenweite von 0,8 mm trockengesiebt. With a suitable screening machine, z. B. Erweka AR401, the dried granules at sieved dry sieves of 0.8 mm.

4. Endmischung4. final mixture

In einem geeigneten Gefäß mit einem geeigneten Mischer, z. B. Röhnradmischer Rm 100 werden 2880,248 g des gesiebten Granulats 3. bei 30 Upm 89,775 g Crospovidon zugeben und 10 Minuten homogen gemischt. Anschließend werden der Mischung 22,477 g Magnesiumstearat zugeben und 5 Minuten homogen gemischt. In a suitable vessel with a suitable mixer, for. B. Röhnradmischer Rm 100 will add 2880.248 g of the sieved granules 3. at 30 rpm 89.775 g crospovidone and mixed homogeneously for 10 minutes. Subsequently, the mixture 22.477 g Add magnesium stearate and mix homogeneously for 5 minutes.

5. Tablettierung5. tableting

Auf einer geeigneten Tablettenpresse, z. B. EK 0 (Presswerkzeug: 9 mm mit Wölbungsradius 13,5 mm und Facette), werden bei einer Pressgeschwindigkeit von 25 St./Min. 2992,500 g der Endmischung 4. zu Tabletten von jeweils 225 mg verpresst. On a suitable tablet press, z. B. EK 0 (pressing tool: 9 mm with radius of curvature 13.5 mm and facet), are pressed at a press speed of 25 pcs / min. 2992,500 g of the Final mixture 4. compressed into tablets of 225 mg each.

Die so erhaltenen Tabletten weisen folgende Eigenschaften auf:


Beispiel 2

The tablets thus obtained have the following properties:


Example 2

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1. Die erhaltenen Tabletten weisen vergleichbare physikalische Daten auf Beispiel 3

The preparation is carried out analogously to Example 1. The tablets obtained have comparable physical data to Example 3

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1. Die erhaltenen Tabletten weisen vergleichbare physikalische Daten auf, aber eine niedrigere Härte und eine langsamere Auflösung auf. Beispiel 4

The preparation is carried out analogously to Example 1. The tablets obtained have comparable physical data, but a lower hardness and a slower resolution. Example 4

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1. Die erhaltenen Tabletten weisen vergleichbare physikalische Daten auf. Beispiel 5

The preparation is carried out analogously to Example 1. The tablets obtained have comparable physical data. Example 5

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1. Die erhaltenen Tabletten weisen vergleichbare physikalische Daten auf. Beispiel 6

The preparation is carried out analogously to Example 1. The tablets obtained have comparable physical data. Example 6

Herstellung (Variante 2)Production (variant 2) 1. Vermischung1. mixing

In einem geeigneten Eintopfgranulierer, z. B. Zanchetta Roto P 50, werden 4,6500 kg strahlgemahlene Verbindung der Formel IA, 1,3950 kg mikrokristalline Cellulose, 7,1028 kg Laktose und 0,4185 kg Crospovidon 3 Minuten gemischt. In a suitable one-pot granulator, z. B. Zanchetta Roto P 50, 4.6500 kg Milled compound of the formula IA, 1.3950 kg of microcrystalline cellulose, 7.1028 kg Lactose and 0.4185 kg of crospovidone mixed for 3 minutes.

2. Granulierflüssigkeit2. granulating liquid

In einem geeigneten Gefäß werden 2,1762 kg Wasser (entspricht 90% der Menge von Verfahren 1) vorgelegt. Mit einem geeigneten Rührer werden 0,2325 kg Copovidon VA 64 langsam eingerührt. Nachdem das Polividon VA 64 sich gelöst hat, werden 0,0465 kg Natriumlaurylsulfat eingerührt. In a suitable vessel 2.1762 kg of water (equivalent to 90% of the amount of Method 1) submitted. With a suitable stirrer 0.2325 kg of copovidone VA 64 slowly stirred. After the Polividon VA 64 has dissolved, 0.0465 kg Sodium lauryl sulfate stirred.

3. Granulat3. Granules

Die Vormischung 1. wird nach Zugabe der Granulierflüssigkeit feucht gemischt und in einem Eintopfgranulierer granuliert. The premix 1 is mixed wet after addition of the granulation and in a Granulated one-pot granulator.

Trocknendry

Das Granulat wird in einem Eintopfgranulierer bei einer Temperatur von 49°C 50 Minuten getrocknet. The granules are cooked in a one-pot granulator at a temperature of 49 ° C for 50 minutes dried.

Trockensiebendry screening

Mit einer geeigneten Siebmaschine, z. B. Comil 197 S, wird das getrocknete Granulat bei einer Siebgröße von RS 2007 trockengesiebt. With a suitable screening machine, z. B. Comil 197 S, the dried granules at a Sieve size of RS 2007 dry sieved.

4. Endmischung4. final mixture

In einem geeigneten Freifallmischer, z. B. Servolift Kubus 601, werden 13,8453 kg des gesiebten Granulats 3. und 0,1047 kg Magnesiumstearat bei 10 Upm 5 Minuten homogen gemischt. In a suitable freefall mixer, z. Servolift Kubus 601, will be 13.8453 kg sieved granules 3. and 0.1047 kg of magnesium stearate at 10 rpm for 5 minutes homogeneous mixed.

5. Tablettierung5. tableting

Auf einer geeigneten Tablettenpresse, z. B. Fette P 1200 (Presswerkzeug: 9 mm mit Wölbungsradius 13,5 mm und Facette), werden bei einer Pressgeschwindigkeit von 100.000 St./h 13,9500 kg der Endmischung 4. zu Tabletten von jeweils 225 mg verpresst. Beispiel 7

On a suitable tablet press, z. B. Fette P 1200 (pressing tool: 9 mm with radius of curvature 13.5 mm and facet) are pressed at a pressing speed of 100,000 St./h 13.9500 kg of the final mixture 4th to tablets of 225 mg. Example 7

Die direkte Verpressung umfasst die Herstellung einer Vormischung der Bestandteile (01), (05), (06) und eines Teiles von (03) mit einem Diosna® Intensivmischer. Die Vormischung wird gesiebt und mit den Bestandteilen (02), (04) und dem restlichen (03) in einem Turbula® Freifallmischer gemischt. Nach erneutem Sieben wird der Bestandteil (07) hinzugefügt. Ein entsprechendes Ablaufschema ist in Fig. 2 zu sehen. Direct compression involves the preparation of a premix of components (01), (05), (06) and a part of (03) with a Diosna® intensive mixer. The premix is sieved and mixed with ingredients (02), (04) and the remainder (03) in a Turbula® tumbler mixer. After re-sieving, the ingredient (07) is added. A corresponding flowchart can be seen in FIG .

Bikonvexe, 6 mm dicke Tabletten mit abgerundeten Kanten enthaltend 5 mg der Verbindung der Formel IA bei einem Gesamtgewicht von 75 mg werden gepresst Biconvex, 6 mm thick tablets with rounded edges containing 5 mg of the compound of Formula IA at a total weight of 75 mg are pressed

Beispiel 8Example 8

Die erfindungsgemäßen Tabletten der Beispiele 1 bis 3 werden gesunden, männlichen Probanden oral als Einmalgabe verabreicht. Die Plasmakonzentration des jeweiligen Wirkstoffes wird in zeitlichen Abständen bestimmt. Die so erhaltenen Mittelwerts-Daten sind in Fig. 1 graphisch dargestellt. In Fig. 1 ist die Konzentration in ng/ml des aus der Verbindung der Formel IA in-vivo erzeugten Glykosids der Verbindung der Formel IA1 im Blutplasma gegen die Zeit in Stunden aufgetragen. Demnach erhält man die höchsten Wirkstoffkonzentrationen im Plasma mit der Tablette gemäß Beispiel 1. The tablets according to the invention of Examples 1 to 3 are administered orally to healthy male subjects as a single dose. The plasma concentration of the respective active substance is determined at intervals. The mean value data thus obtained are shown graphically in FIG . In Fig. 1 the concentration in ng / ml of the glycoside of the compound of the formula IA1 produced in vivo from the compound of the formula IA in blood plasma is plotted against time in hours. Accordingly, the highest plasma drug concentrations are obtained with the tablet of Example 1.

Die in Fig. 1 verwendeten Symbole weisen folgende Bedeutungen auf:
-●-: Tablette des Beispiels 1
-▵-: Tablette des Beispiels 2
-□-: Tablette des Beispiels 3 The symbols used in FIG. 1 have the following meanings:
- ● -: tablet of example 1
-▵-: Example 2 tablet
- □ -: tablet of Example 3

Claims (19)

1. Arzneimittelformulierung in Form einer Tablette enthaltend einen LTB4 Antagonisten der Formel I,


wobei
A eine Gruppe der Formel

-O-CmH2m-O-(PHE)n- (II)

bedeutet, worin
m eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist,
n 0 oder 1 ist,
PHE für eine gegebenenfalls durch ein oder zwei C1-C6 Alkylgruppen substituierte 1,4-Phenylengruppe steht;
oder
A eine Gruppe der Formel


bedeutet,
R1 H, OH, CN, COR10, COOR10 oder CHO bedeutet;
R2 H, Br, Cl, F, CF3, CHF2, OH, HSO3-O-, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C5-C7- Cycloalkyl, CONR8R9, Aryl, O-Aryl, CH2-Aryl, CR5R6-Aryl, oder C(CH3)2-R7 bedeutet,
R3 H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, OH, Cl oder F bedeutet,
R4 H oder C1-C6-Alkyl bedeutet;
R5 C1-C4-Alkyl, CF3, CH2OH, COOH oder COO(C1-C4-Alkyl) bedeutet;
R6 H, C1-C4-Alkyl oder CF3 bedeutet;
R7 CH2OH, COOH, COO(C1-C4-Alkyl), CONR8R9 oder CH2NR8R9 bedeutet;
R8 H, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Phenyl-(C1-C6-alkyl), COR10, COOR10, CHO, CONH2, CONHR10, SO2-(C1-C6-alkyl), SO2-Phenyl, wobei die Phenyl Gruppe ein- oder zweifach durch Cl, F, CF3, C1-C4-Alkyl, OH und/oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein kann, bedeutet;
R9 H oder C1-C6-Alkyl bedeutet; oder
R8 und R9 zusammengenommen eine C4-C6-Alkylene Gruppe bedeuten;
R10 C1-C6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaryl- (C1-C6-alkyl) bedeutet
wobei die in den Resten R2 und R10 aufgeführten Arylgruppen für Phenyl oder Naphthyl stehen, die Heteroaryl Gruppen für Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Furanyl, Thienyl, Pyridin oder Pyrimidin stehen und jeweils ein- oder mehrfach durch Cl, F, CF3, C1-C4-Alkyl, OH, HSO3-O- oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein können,
sowie deren pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze und Glykoside und 0- Sulfate;
und mindestens einen pharmakologisch akzeptablen Hilfsstoff, dadurch gekennzeichnet, däss die Tablette mindestens ein Netzmittel enthält.. 1. Pharmaceutical formulation in the form of a tablet containing an LTB 4 antagonist of the formula I,


in which
A is a group of the formula

-OC m H 2m -O- (PHE) n - (II)

means, in which
m is an integer from 2 to 6,
n is 0 or 1,
PHE is a 1,4-phenylene group optionally substituted by one or two C 1 -C 6 alkyl groups;
or
A is a group of the formula


means
R 1 is H, OH, CN, COR 10 , COOR 10 or CHO;
R 2 is H, Br, Cl, F, CF 3 , CHF 2 , OH, HSO 3 -O-, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 5 -C 7 -cycloalkyl, CONR 8 R 9 , aryl, O-aryl, CH 2 -aryl, CR 5 R 6 -aryl, or C (CH 3 ) 2 -R 7 ,
R 3 is H, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, OH, Cl or F,
R 4 is H or C 1 -C 6 alkyl;
R 5 is C 1 -C 4 alkyl, CF 3 , CH 2 OH, COOH or COO (C 1 -C 4 alkyl);
R 6 is H, C 1 -C 4 alkyl or CF 3 ;
R 7 is CH 2 OH, COOH, COO (C 1 -C 4 alkyl), CONR 8 R 9 or CH 2 NR 8 R 9 ;
R 8 is H, C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, phenyl (C 1 -C 6 -alkyl), COR 10 , COOR 10 , CHO, CONH 2 , CONHR 10 , SO 2 - (C 1 -C 6 -) alkyl), SO 2 -phenyl, where the phenyl group may be monosubstituted or disubstituted by Cl, F, CF 3 , C 1 -C 4 -alkyl, OH and / or C 1 -C 4 -alkoxy;
R 9 is H or C 1 -C 6 alkyl; or
R 8 and R 9 taken together represent a C 4 -C 6 -alkylene group;
R 10 is C 1 -C 6 -alkyl, C 5 -C 7 -cycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaryl- (C 1 -C 6 -alkyl)
where the aryl groups listed in the radicals R 2 and R 10 are phenyl or naphthyl, the heteroaryl groups are pyrrole, pyrazole, imidazole, furanyl, thienyl, pyridine or pyrimidine and in each case one or more times by Cl, F, CF 3 , C 1 -C 4 -alkyl, OH, HSO 3 -O- or C 1 -C 4 -alkoxy may be substituted,
and their pharmacologically acceptable acid addition salts and glycosides and 0-sulfates;
and at least one pharmacologically acceptable excipient, characterized in that the tablet contains at least one wetting agent. 2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der LTB4 Antagonist eine Verbindung ausgewählt aus den Formeln IA, IB und IC ist:




ist. 2. A tablet according to claim 1, characterized in that the LTB 4 antagonist is a compound selected from the formulas IA, IB and IC:




is. 3. Tablette nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Netzmittel ein anionischer grenzflächenaktiver Stoff ist. 3. Tablet according to one of claims 1 or 2, characterized in that the Wetting agent is an anionic surfactant. 4. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Netzmittel Natriumlaurylsulfat ist. 4. Tablet according to one of claims 1 to 3, characterized in that the Wetting agent is sodium lauryl sulfate. 5. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Hilfsstoff Laktose oder Mannitol enthält. 5. Tablet according to one of claims 1 to 4, characterized in that they as Excipient contains lactose or mannitol. 6. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich mindestens ein Trockenbindemittel, mindestens ein Schmiermittel, mindestens ein Zerfallsmittel und/oder mindestens ein Trennmittel und gegebenenfalls einen Farbstoff enthält. 6. Tablet according to one of claims 1 to 5, characterized in that they additionally at least one dry binder, at least one lubricant, at least one Disintegrating agent and / or at least one release agent and optionally a dye contains. 7. Tablette nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Trockenbindemittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pulvercellulose, mikrokristalliner Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Copolymerisaten von Vinylpyrrolidon mit anderen Vinylderivaten, Cellulosederivaten und Gemischen dieser Verbindungen. 7. Tablet according to claim 6, characterized in that the dry binder is selected from the group consisting of powdered cellulose, microcrystalline Cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, copolymers of vinylpyrrolidone with other vinyl derivatives, cellulose derivatives and mixtures of these compounds. 8. Tablette nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Trockenbindemittel mikrokristalliner Cellulose oder ein Gemisch aus mikrokristalliner Cellulose und einem Co-polymerisat von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat ist. 8. Tablet according to claim 6 or 7, characterized in that the dry binder microcrystalline cellulose or a mixture of microcrystalline cellulose and a Co-polymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate. 9. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,2 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 0,7 bis 40 Gew.-% einer Verbindung der Formel I enthält. 9. Tablet according to one of claims 1 to 8, characterized in that it is 0.2 to 80 wt .-%, preferably 0.7 to 40 wt .-% of a compound of formula I contains. 10. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis zwischen dem Netzmittel und dem Wirkstoff der Formel I in einem Bereich von etwa 1 : 200 bis etwa 1 : 5, vorzugsweise zwischen etwa 1 : 150 bis etwa 1 : 10 beträgt. 10. Tablet according to one of claims 1 to 9, characterized in that the Weight ratio between the wetting agent and the active ingredient of the formula I in one Range from about 1: 200 to about 1: 5, preferably between about 1: 150 to about 1: 10. 11. Tablette nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis zwischen Laktose oder Mannitol und dem Wirkstoff der Formel I im Bereich von etwa 20 : 1 bis etwa 1 : 4, bevorzugt etwa 12 : 1 bis etwa 1 : 1,2 liegt. 11. Tablet according to one of claims 5 to 10, characterized in that the Weight ratio between lactose or mannitol and the active ingredient of the formula I. is in the range of about 20: 1 to about 1: 4, preferably about 12: 1 to about 1: 1.2. 12. Tablette nach einem der Ansprüche 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis zwischen Laktose und dem Wirkstoff der Formel I im Bereich von etwa 4 : 1 bis etwa 1 : 4, bevorzugt etwa 1,8 : 1 bis etwa 1 : 1,2 liegt. 12. A tablet according to any one of claims 5 to 11, characterized in that the Weight ratio between lactose and the active ingredient of the formula I in the range of from about 4: 1 to about 1: 4, preferably from about 1.8: 1 to about 1: 1.2. 13. Tablette nach einem der Ansprüche 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis zwischen Mannitol und dem Wirkstoff der Formel I in einem Bereich von etwa 20 : 1 bis etwa 1 : 2, besonders bevorzugt in einem Bereich von etwa 15 : 1 bis 3 : 1. 13. Tablet according to one of claims 5 to 11, characterized in that the Weight ratio between mannitol and the active ingredient of the formula I in one Range from about 20: 1 to about 1: 2, more preferably in a range of about 15: 1 to 3: 1. 14. Tablette nach einem der Ansprüche 6 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewichtsanteil des Zerfallsmittels bezogen auf die Gesamtmasse der Tablette in einem Bereich von etwa 0,5 bis 10 Gew.-% liegt. 14. Tablet according to one of claims 6 to 13, characterized in that the Weight fraction of the disintegrant based on the total mass of the tablet in one Range of about 0.5 to 10 wt .-% is. 15. Tablette nach einem der Ansprüche 5 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewichtsanteil der Fließ-, Schmier- und Trennmittels bezogen auf die Gesamtmasse der Tablette in einem Bereich von etwa 0,1 bis 5 Gew.-% liegt. 15. Tablet according to one of claims 5 to 14, characterized in that the Weight fraction of the flow, lubricating and release agent based on the total mass of Tablet is in a range of about 0.1 to 5 wt .-%. 16. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie im wesentlichen aus folgenden Bestandteilen besteht: - einer Verbindung der Formel I; - mikrokristalliner Cellulose; - Laktose oder Mannitol; - gegebenenfalls einem Co-polymerisat aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat; - Natriumlaurylsulfat; - kreuzvernetztem Polyvinylpyrrolidon oder ein quervernetztes Cellulosecarboxymethylether Natriumsalz, insbesondere Croscarmellose Natriumsalz; - Magnesiumstearat; und - gegebenenfalls einem pharmazeutisch akzeptablen Farbstoff. 16. A tablet according to any one of claims 1 to 15, characterized in that it consists essentially of the following constituents: a compound of formula I; - microcrystalline cellulose; - lactose or mannitol; optionally a co-polymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate; - sodium lauryl sulfate; cross-linked polyvinylpyrrolidone or a cross-linked cellulose carboxymethyl ether sodium salt, especially croscarmellose sodium salt; - magnesium stearate; and optionally a pharmaceutically acceptable dye. 17. Verfahren zur Herstellung einer Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zum a) Mischen einer Verbindung der Formel I mit einem Netzmittel und gegebenenfalls weiteren pharmakologisch akzeptablen Hilfsstoffen gegebenenfalls in Gegenwart eines flüchtigen Verdünnungsmittels; b) Sieben des erhaltenen Gemischs; c) gegebenenfalls Zusatz eines Schmiermittels, und d) Pressen mit einer geeigneten Tablettenpresse. 17. A method for producing a tablet according to any one of claims 1 to 16 for a) mixing a compound of formula I with a wetting agent and optionally other pharmacologically acceptable excipients, optionally in the presence of a volatile diluent; b) sieving the resulting mixture; c) optionally adding a lubricant, and d) pressing with a suitable tablet press. 18. Verwendung einer Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen LTB4 Antagonisten therapeutisch oder präventiv eingesetzt werden können. 18. Use of a tablet according to any one of claims 1 to 16 for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of diseases in which LTB 4 antagonists can be used therapeutically or preventively. 19. Verwendung einer Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Arthritis, Asthma, chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, Psoriasis, Colitis ulcerosa, Alzheimer Krankheit, Schock, Reperfusions Schäden/Ischaemie, Cystischer Fibrose, Atherosklerose und Multipler Sklerose. 19. Use of a tablet according to any one of claims 1 to 16 for the preparation of a Drug for the treatment or prevention of arthritis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, psoriasis, ulcerative colitis, Alzheimer's disease, Shock, reperfusion damage / ischaemia, cystic fibrosis, atherosclerosis and Multiple Sclerosis.
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