DE10204398A1 - Method for the treatment or prevention of disorders of the skin or exoskeleton, e.g. hair growth deficiency, acne or skin cancer, comprises administration of peroxisome proliferator activated receptor ligands, e.g. rosiglitazone - Google Patents
Method for the treatment or prevention of disorders of the skin or exoskeleton, e.g. hair growth deficiency, acne or skin cancer, comprises administration of peroxisome proliferator activated receptor ligands, e.g. rosiglitazoneInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung von Verbindungen, die mit PPAR (peroxisome proliferatoractivated receptor) wechselwirken, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen der Haut und von Hautanhangsgebilden. The present invention relates to a new use of compounds with PPAR (peroxisome proliferatoractivated receptor) interact for manufacturing a medicinal product for the treatment or prophylaxis of Skin and appendage disorders.
Trotz aller Aufklärungsmaßnahmen über die schädigenden Wirkungen einer übermäßigen UV-Exposition in der Bevölkerung gehört das maligne Melanom (mm) zu den am schnellsten zunehmenden Malignomen in den Industrienationen. Diese Zunahme entspricht in Deutschland etwa einer Verdopplung der Fälle alle 10 Jahre. Dieser Zunahme steht ein sehr begrenztes Spektrum an wirksamen Therapien gegenüber. Bei histologisch dünnen mm kann langjähriges Überleben durch komplette operative Entfernung erreicht werden. Patienten mit metastasiertem mm haben dagegen eine unverändert schlechte Prognose mit einer medianen Überlebenszeit von nur ca. 7 Monaten. Für die derzeit eingesetzten Chemo- oder kombinierten Chemo- /Immuntherapien konnte im Stadium der Metastasierung bisher für kein Therapieschema ein signifikanter Effekt auf die Überlebenszeit gezeigt werden. Die vorliegenden Daten zur adjuvanten Therapie mit Interferon-α bei Patienten mit histologisch dicken Primärmelanomen oder Lymphknotenmetastasen lassen bisher eine eindeutige Interpretation im Hinblick auf ein verlängertes Gesamtüberleben noch nicht zu. Neuere immuntherapeutische Ansätze, z. B. Vakzinierungen mit Tumorpeptiden oder modifizierten dendritischen Zellen, befinden sich in Phase I/II der klinischen Prüfung. Die Entwicklung von neuen Therapieansätzen ist daher für die Behandlung des mm von entscheidender Bedeutung. Despite all the measures to educate people about the harmful Effects of excessive UV exposure in the Malignant melanoma (mm) is among the most populous fastest increasing malignancies in the Industrialized nations. This increase corresponds in Germany about a doubling of the cases every 10 years. This Increase stands for a very limited range of effective ones Therapies towards. With histologically thin mm long-term survival through complete operational Distance can be reached. Patients with metastatic mm, on the other hand, have an unchanged poor forecast a median survival time of only about 7 months. For the currently used chemo- or combined chemo- / Immunotherapy failed at the metastatic stage So far, no significant effect for any therapy scheme to be shown to survival time. The present Data on adjuvant therapy with interferon-α in Patients with histologically thick primary melanoma or Lymph node metastases have so far been unequivocal Interpretation with regard to an extended Overall survival is not yet. Newer immunotherapy Approaches, e.g. B. vaccinations with tumor peptides or modified dendritic cells are in phase I / II clinical trial. The development of new ones Therapy approaches are therefore for the treatment of the mm of vitally important.
In den letzten Jahren wurde eine neue Klasse nukleärer Transkriptionsfaktoren beschrieben, die sogenannten Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR). PPAR gehören zusammen mit Retinoidrezeptoren, Steroidrezeptoren und Rezeptoren des Vitamin D zu der Superfamilie nukleärer Hormonrezeptoren, die nach Aktivierung durch spezifische Agonisten als Transkriptionsfaktoren wirken, d. h. durch Bindung an regulative DNA-Abschnitte die Expression von Zielgenen beeinflussen können. Bisher sind drei Subtypen der PPARs bekannt, die als PPAR-α, PPAR-β/δ und PPAR-γ bezeichnet werden. A new class has become more nuclear in recent years Described transcription factors, the so-called Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR). PPAR belong together with retinoid receptors, steroid receptors and vitamin D receptors to the nuclear superfamily Hormone receptors that are activated by specific Agonists act as transcription factors, i. H. by Binding to regulatory DNA segments the expression of Can influence target genes. So far there are three subtypes of the PPARs known as PPAR-α, PPAR-β / δ and PPAR-γ be designated.
Der erste PPAR wurde 1990 entdeckt als Vermittler der Proliferation von Peroxisomen (Issemann und Green, 1990). Bei weiteren Untersuchungen stellte sich heraus, dass PPAR auch an der Regulation metabolischer und entzündlicher Prozesse sowie bei verschiedenen Zelltypen an der Kontrolle von Wachstum und Differenzierung beteiligt sind. Zu den bekannten natürlichen Agonisten für die drei Isoformen der PPAR gehören Fettsäuren. Daneben sind auch für einzelne Isoformen spezifische Liganden bekannt. Zu den natürlichen Liganden von PPARγ mit relativ hoher Affinität gehört 15-Deoxy-Δ12,14-Prostaglandin J2, ein Metabolit des Prostaglandin D2 (Kd = 2 µM), sowie bestimmte nicht gesättigte Fettsäuren, einschließlich Linolensäure und die Fischölkomponenten DHA und EPA (Kd = 10 µM) (Kliewer et al., 1995; Forman et al., 1995; Kliewer et al., 1997). Bekannte synthetische Liganden für PPAR-γ mit relativ niedriger Affinität sind bestimmte nicht- steroidale anti-inflammatorische Substanzen (NSAID), zum Beispiel Indomethacin und Ibuprofen (Kd = 100 µM) (Lehmann et al., 1997), während die antidiabetisch wirkenden Thiazolidindione, zum Beispiel Troglitazon und noch mehr die neueren Substanzen Rosiglitazon und Pioglitazon, als hochaffine Liganden von PPARγ anzusehen sind (Kd = 30-750 mM) (Lehmann et al., 1995). The first PPAR was discovered in 1990 as a mediator of peroxisome proliferation (Issemann and Green, 1990). Further investigations revealed that PPAR are also involved in the regulation of metabolic and inflammatory processes and in the control of growth and differentiation in various cell types. Known natural agonists for the three isoforms of PPAR include fatty acids. In addition, specific ligands are known for individual isoforms. The relatively high affinity natural ligands of PPARγ include 15-deoxy-Δ 12,14- prostaglandin J 2 , a metabolite of prostaglandin D 2 (K d = 2 µM), and certain unsaturated fatty acids, including linolenic acid and the fish oil components DHA and EPA (K d = 10 µM) (Kliewer et al., 1995; Forman et al., 1995; Kliewer et al., 1997). Known synthetic ligands for PPAR-γ with relatively low affinity are certain non-steroidal anti-inflammatory substances (NSAID), for example indomethacin and ibuprofen (Kd = 100 μM) (Lehmann et al., 1997), while the antidiabetic thiazolidinediones, For example, troglitazone and even more the new substances rosiglitazone and pioglitazone, which are to be regarded as high-affinity ligands of PPARγ (K d = 30-750 mM) (Lehmann et al., 1995).
Bisher wurden vor allem die metabolischen Funktionen der PPAR untersucht. Stimulation von PPAR-α fördert die Expression von an der β-Oxidation von Fettsäuren beteiligten Enzymen. Stimulation von PPAR-γ spielt eine entscheidende Rolle bei der Differenzierung von Adipozyten sowie der Regulation des Fettstoff- und Glukosestoffwechsels. Synthetische Agonisten von PPAR-α und PPAR-γ werden bereits bei Erkrankungen therapeutisch eingesetzt, bei denen eine Störung dieser metabolischen Prozesse vorliegt. Fibrate, die überwiegend an PPAR-α binden, sind in Europa und den USA zur Behandlung erhöhter Lipidspiegel zugelassen. Die Thiazolidindione und Agonisten von PPAR-γ Pioglitazone und Rosiglitazone sind in Europa und den USA in Kombination mit anderen Präparaten zur Therapie des Diabetes mellitus Typ II zugelassen. So far, mainly the metabolic functions of the PPAR examined. Stimulation of PPAR-α promotes the Expression of the β-oxidation of fatty acids involved enzymes. PPAR-γ stimulation plays a role crucial role in the differentiation of adipocytes and the regulation of fat and Glucose metabolism. Synthetic agonists of PPAR-α and PPAR-γ are already therapeutic in diseases used where a disorder of this metabolic Processes. Fibrates predominantly on PPAR-α bind are higher in Europe and the United States for treatment Lipid level approved. The thiazolidinediones and PPAR-γ are agonists of pioglitazone and rosiglitazone in Europe and the USA in combination with others Preparations for the therapy of type II diabetes mellitus authorized.
Es gibt Hinweise dafür, dass PPAR, vor allem PPAR-γ, auch bei der Wachstumsregulation maligner Zellen und Tumore eine Rolle spielen. Eine Expression von PPAR-γ wurden in verschiedenen aus malignen Tumoren angelegten Zelllinien sowie in Geweben maligner Tumoren nachgewiesen. Entsprechende veröffentlichte Daten liegen für folgende solide maligne Tumore vor: Nierenzellkarzinom (Inoue et al., 2001), Pankreaskarzinom (Motomura et al., 2000), Mammakarzinom (Elstner et al., 1998), nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (Chang und Szabo, 2000), Prostatakarzinom (Mueller et al., 2000), Kolonkarzinom (Sarraf et al., 1998), Magenkarzinom (Sato et al., 2000), Liposarkom (Tontonez et al., 1997), Ösophaguskarzinom (Takashima et al., 2001), hepatozelluläres Karzinom (Rumi et al., 2001) und Chorionkarzinom (Keelan et al., 1999). Eine Expression von PPAR-γ findet sich auch in malignen B-Zellen (Padilla et al., 2000). Stimulation von PPAR-γ durch natürliche oder synthetische Agonisten führt in Kolonkarzinom- Zelllinien und malignen B-Zellen zu einer Wachstumshemmung (Sarraf et al., 1998; Padilla et al., 2000). Stimulation von PPAR-γ durch natürliche oder synthetische Agonisten führt in Zelllinien des Kolonkarzinoms (Sarraf et al. 1998), des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (Chang und Szabo, 2000) und des Liposarkoms (Tontonez et al., 1997, Demetri et al., 1999) zu einer Förderung der Zelldifferenzierung und Unterdrückung der Expression von Genen, die mit malignem Wachstum assoziiert sind. In Modellen, in denen humane Kolonkarzinomzellen (Sarraf et al., 1998) oder Mammakarzinomzellen (Elstner et al., 1998) auf Mäuse übertragen wurden, führt Behandlung der Tiere mit dem PPAR-γ Agonisten Troglitazon zu einer Verminderung des Tumorwachstums. Die Behandlung von 3 Patienten mit Liposarkom mit dem PPAR-γ Agonisten Troglitazon führte zu einer Differenzierung von Tumorzellen (Demetri et al., 1999). Die Behandlung von 41 Patienten mit Prostatakarzinom mit dem PPAR-γ Agonisten Troglitazon führte zu einer Verzögerung der Tumorprogression (Mueller et al., 2000). There is evidence that PPAR, especially PPAR-γ, too in the regulation of the growth of malignant cells and tumors play a role. Expression of PPAR-γ was shown in various cell lines created from malignant tumors as well as in tissues of malignant tumors. Corresponding published data are for the following solid malignant tumors before: renal cell carcinoma (Inoue et al., 2001), pancreatic carcinoma (Motomura et al., 2000), Breast cancer (Elstner et al., 1998), non-small cell Lung cancer (Chang and Szabo, 2000), prostate cancer (Mueller et al., 2000), Colon Carcinoma (Sarraf et al., 1998), gastric carcinoma (Sato et al., 2000), liposarcoma (Tontonez et al., 1997), Esophageal carcinoma (Takashima et al., 2001), hepatocellular carcinoma (Rumi et al., 2001) and chorionic carcinoma (Keelan et al., 1999). An expression of PPAR-γ is also found in malignant B cells (Padilla et al., 2000). Natural stimulation of PPAR-γ or synthetic agonists results in colon carcinoma Cell lines and malignant B cells inhibit growth (Sarraf et al., 1998; Padilla et al., 2000). stimulation of PPAR-γ by natural or synthetic agonists results in colon cancer cell lines (Sarraf et al. 1998), non-small cell lung cancer (Chang and Szabo, 2000) and liposarcoma (Tontonez et al., 1997, Demetri et al., 1999) to promote the Cell Differentiation and Suppression of Expression Genes associated with malignant growth. In Models in which human colon carcinoma cells (Sarraf et al., 1998) or breast cancer cells (Elstner et al., 1998) were transferred to mice, which leads to treatment of the animals with the PPAR-γ agonist troglitazone for a decrease of tumor growth. Treatment of 3 patients with Liposarcoma with the PPAR-γ agonist troglitazone led to differentiation of tumor cells (Demetri et al., 1999). Treatment of 41 patients with Prostate cancer with the PPAR-γ agonist troglitazone led to a delay in tumor progression (Mueller et al., 2000).
Bei Ratten, bei denen Mammakarzinome durch Gabe der Chemikalie 7,12-Dimethylbenzanthracene (DMBA) induziert wurden, führte Behandlung mit dem PPAR-α Agonist WY 14643 und auch Behandlung mit dem PPAR-γ Agonist Troglitazon zu einer Verringerung des Auftretens von Tumoren und zu einer Hemmung der Tumorprogression (Pighetti et al., 2001). In rats in which breast cancer is caused by administration of the Chemical induced 7,12-Dimethylbenzanthracene (DMBA) were treated with the PPAR-α agonist WY 14643 and also treatment with the PPAR-γ agonist troglitazone a decrease in the incidence of tumors and one Inhibition of tumor progression (Pighetti et al., 2001).
Es liegt bisher eine publizierte Arbeit vor, die eine Expression von PPAR-α mRNA in Melanomzelllinien zeigt (Pinau et al. 1996). Es liegen ansonsten bisher keine publizierten Daten zur Expression von PPAR in Gewebematerial von malignen Melanomen oder Melanom- Zelllinien vor. Es liegen bisher keine publizierten Daten zur einer möglichen Funktion der Aktivierung von PPAR beim malignen Melanom vor. So far there is one published work, one Shows expression of PPAR-α mRNA in melanoma cell lines (Pinau et al. 1996). Otherwise, there are none yet published data on the expression of PPAR in Tissue material from malignant melanoma or melanoma Cell lines before. There are no published data so far to a possible function of the activation of PPAR at malignant melanoma.
Die Tumorbiologie verschiedener humaner Tumore unterscheidet sich erheblich voneinander. Es besteht nach derzeitigem Kenntnisstand kein Zweifel daran, dass bei jedem Tumortyp spezifische Faktoren bei der Entstehung von malignem Wachstum und der Tumorprogression eine Rolle spielen. Dies bedeutet, dass von der Existenz eines Rezeptors bei einem Tumortyp und der Identifizierung einer Wachstums-regulierenden Funktion dieses Rezeptors bei einem Tumortyp nicht auf die Existenz oder Funktion dieses Rezeptors bei einem anderen Tumortyp geschlossen werden kann. Gleichermassen kann von der Wirksamkeit eines Therapieprinzips bei der Behandlung eines Tumortyps nicht auf die Wirksamkeit dieses Therapieprinzips bei einem anderen Tumortyp geschlossen werden. Somit lässt der Nachweis der Existenz von PPAR bei den verschiedenen genannten malignen humanen Tumoren keine Rückschlüsse bezüglich der Existenz von PPAR beispielsweise beim malignen Melanom zu. Desweiteren lässt der Nachweis einer Wachstums-hemmenden Wirkung der Aktivierung von PPAR bei den verschiedenen genannten malignen Tumoren keine Rückschlüsse bezüglich einer ähnlichen Wirkung bei anderen Störungen bzw. Tumoren der Haut oder Hautanhangsgebilden zu. Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine neue Therapiemöglichkeit für Störungen oder Erkrankungen der Haut oder von Hautanhangsgebilden bereitzustellen. The tumor biology of various human tumors differs significantly from each other. It persists current knowledge there is no doubt that at specific factors in the development of each tumor type malignant growth and tumor progression play. This means that from the existence of a Receptor in a tumor type and the identification of a Growth-regulating function of this receptor a tumor type does not depend on the existence or function of this Receptor to be closed in another tumor type can. Likewise, the effectiveness of a Principle of therapy in the treatment of a tumor type is not on the effectiveness of this therapeutic principle in one other tumor type are closed. Thus, the Evidence of the existence of PPAR among the various mentioned malignant human tumors no conclusions regarding the existence of PPAR, for example at the malignant melanoma. Furthermore, the proof of a Growth-inhibiting effects of PPAR activation none of the various malignant tumors mentioned Conclusions about a similar effect on others Disorders or tumors of the skin or skin appendages to. The present invention is therefore the object based on a new therapy option for disorders or Skin or appendage disorders provide.
Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird dadurch gelöst, daß ein neue Verwendung einer Verbindung, die mit mindestens einem Subtyp von PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) wechselwirkt, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen der Haut oder von Hautanhangsgebilden bereitgestellt wird. The object underlying the present invention is solved in that a new use of a Connection with at least one subtype of PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) interacts, for the manufacture of a medicament for treatment or prophylaxis of skin disorders or of Skin appendages is provided.
Fig. 1 zeigt den immunhistochemischen Nachweis von PPAR-γ in einer Melanommetastase (A, B) und in Zellen einer Melanomlinie (C, D). A und B entsprechen jeweils der Kontrollfärbung (Isotypkontrolle), C und D der Färbung mit einem spezifischen Antikörper gegen PPAR-γ. Fig. 1 shows the immunohistochemical detection of PPAR-γ in a melanoma metastasis (A, B) and cells of a melanoma line (C, D). A and B correspond to the control staining (isotype control), C and D correspond to the staining with a specific antibody against PPAR-γ.
Fig. 2 zeigt die quantitative Bestimmung von PPAR mRNA in sechs verschiedenen Melanomzellinien (Mittelwert und SEM) mittels quantitativer real-time RT-PCR. Die Menge an PPAR mRNA ist angegeben als Verhältnis zu der Menge an β-Aktin mRNA in denselben Proben. Fig. 2 shows the quantitative determination of PPAR mRNA in six different melanoma cell lines (mean and SEM) by means of quantitative real-time RT-PCR. The amount of PPAR mRNA is given as a ratio to the amount of β-actin mRNA in the same samples.
Fig. 3 zeigt den Nachweis von PPAR-γ mittels Immunoblot in drei verschiedenen Melanomzelllinien (MM1-3; MM1: schwach) im Vergleich zum Nachweis des zytoskeletalen Proteins β-Aktin als interne Kontrolle. Fig. 3 shows the detection of PPAR-γ by immunoblot in three different melanoma cell lines (MM1-3; MM1: weak) in comparison to the detection of the cytoskeletal protein β-actin as an internal control.
Fig. 4 zeigt den Effekt der Stimulation von Melanomzelllinien mit verschiedenen Konzentrationen eines natürlichen (PGJ2, 15-Deoxy-Δ12,14-Prostaglandin J2) und eines synthetischen PPAR-γ Agonisten (Troglitazon) auf die Proliferationsrate (% der Kontrolle; Mittelwert plus SD von drei unabhängigen Experimenten, jeweils mit vier Ansätzen). Die Proliferation wurde 96 Stunden nach Stimulationsbeginn mittels 3-[4,5-Dimethylthiazol-2- thiazolyl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) Test bestimmt. Fig. 4 shows the effect of stimulation of melanoma cell lines with different concentrations of a natural (PGJ 2, 15-deoxy-Δ 12,14 -prostaglandin J 2) and a synthetic PPAR-γ agonist (troglitazone) on the proliferation rate (% of control; Mean plus SD from three independent experiments, each with four approaches). Proliferation was determined 96 hours after the start of stimulation using the 3- [4,5-dimethylthiazol-2-thiazolyl] -2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) test.
Fig. 5 zeigt ein Beispiel für den Effekt eines synthetischen PPAR-γ Agonisten (Rosiglitazon im Vergleich zu dem Effekt eines weniger potenten PPAR-γ-Agonisten (Troglitazon) im Vergleich zu dem Effekt eines synthetischen PPAR-α Agonisten (WY 14643) auf die Proliferationsrate von Melanomzelllinien (Mittelwert in % der Kontrolle eines Experiments mit vier Ansätzen(). Die Proliferation wurde 96 Stunden nach Stimulationsbeginn mittels 3-[4,5-Dimethylthiazol-2-thiazolyl]-2,5- diphenyltetrazoliumbromid (MTT)Test. Fig. 5 shows an example of the effect of a synthetic PPAR-γ agonist (rosiglitazone compared to the effect of a less potent PPAR-γ agonist (troglitazone) compared to the effect of a synthetic PPAR-α agonist (WY 14643) on that Proliferation rate of melanoma cell lines (mean in% of the control of an experiment with four approaches (). The proliferation was assessed 96 hours after the start of stimulation using 3- [4,5-dimethylthiazol-2-thiazolyl] -2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) test.
Fig. 6 zeigt ein Beispiel für den Effekt einer Stimulation mit dem PPAR-γ Agonisten Troglitazon (Tro) auf die absolute Zellzahl pro Ansatz (Ausgangszellzahl: 40.000) im Verlauf einer viertägigen Stimulationsperiode. Dargestellt sind die Mittelwerte (+SEM) von zwei unabhängigen, jeweils dreifach durchgeführten Experimenten mit einer Melanomzelllinie (MM2). FIG. 6 shows an example of the effect of stimulation with the PPAR-γ agonist troglitazone (Tro) on the absolute cell number per batch (starting cell number: 40,000) over the course of a four-day stimulation period. The mean values (+ SEM) of two independent, triple experiments with a melanoma cell line (MM2) are shown.
Fig. 7 zeigt den immunhistochemischen Nachweis der Expression von PPAR-γ in der Epidermis (A) sowie der inneren Wurzelscheide von Haarfollikeln und in Talgdrüsen (B). In der Epidermis findet sich eine graduelle Zunahme der Expression von PPAR-γ (nukleäres Muster) von basal nach apikal. Fig. 7 shows the immunohistochemical detection of expression of PPAR-γ in the epidermis (A) and the inner root sheath of hair follicles and sebaceous glands in (B). In the epidermis there is a gradual increase in the expression of PPAR-γ (nuclear pattern) from basal to apical.
Die oberste Schicht der Haut entspricht einem mehrschichtigen Plattenepithel. Die verschiedenen Lagen dieses Epidermis genannten Epithels werden von Keratinozyten gebildet. In der untersten Lage der Epidermis, dem Stratum basale, befinden sich Zellen, die funktionell Stammzellen entsprechen und noch über die Fähigkeit der Proliferation verfügen. Sie sorgen für einen ständigen Nachschub an Keratinozyten, die bei ihrem Weg von basal über das Stratum spinosum und das Stratum granulosum nach weiter apikal ausdifferenzieren und schließlich subkorneal durch Apoptose zugrundegehen, wobei Bestandteile der Keratinozyten des Stratum granulosum die oberste Epidermisschicht, das Stratum corneum, als zelllose Hornschicht bilden. Neben dem malignen Melanom sind maligne Tumoren, die von den Zellen des Stratum basale der Epidermis ausgehen, das sogenannte Basalzellkarzinom, und maligne Tumoren, die von den Zellen des Stratum spinosum ausgehen, das sogenannte spinozelluläre oder Plattenepithelkarzinom, häufige maligne Tumore der Haut. PPAR spielen offensichtlich bei der Steuerung der physiologischen Proliferation und Differenzierung von Keratinozyten eine wichtige Rolle (Westergaard et al., 2001). The top layer of the skin corresponds to one multilayer squamous epithelium. The different locations of this epidermis called epithelium Keratinocytes formed. In the lowest position of the Epidermis, the stratum basale, are cells that correspond functionally to stem cells and still on the Ability to proliferate. They take care of you constant replenishment of keratinocytes that are on their way from basal via the stratum spinosum and the stratum Differentiate granulosum further apically and eventually die subcorneally through apoptosis, whereby Components of the keratinocytes of the stratum granulosum top layer of the epidermis, the stratum corneum, as form cellless horny layer. In addition to malignant melanoma are malignant tumors caused by the cells of the stratum basal of the epidermis, the so-called Basal cell carcinoma, and malignant tumors by the cells of the stratum spinosum, the so-called Spinocellular or squamous cell carcinoma, common malignant tumors of the skin. PPAR obviously contribute the control of physiological proliferation and Differentiation of keratinocytes plays an important role (Westergaard et al., 2001).
Wir fanden eine graduell zunehmende Expression von PPARγ von basal nach apikal, wobei die stärkste Expression von PPARγ im Bereich des Startum granulosum beobachtet wurde (Fig. 7, A). Eine starke Expression von PPARγ fand sich im Bereich der inneren Wurzelscheide der Haarfollikel und im Bereich von Talgdrüsen (Fig. 7, B). We found a gradually increasing expression of PPARγ from basal to apical, the strongest expression of PPARγ being observed in the area of the granular startum ( FIG. 7, A). A strong expression of PPARγ was found in the area of the inner root sheath of the hair follicles and in the area of the sebaceous glands ( Fig. 7, B).
Der in der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "Verbindung, die mit mindesten einem Subtyp von PPAR wechselwirkt" umfaßt sowohl Agonisten von allen Subtypen von PPAR als auch Antagonisten von allen Subtypen von PPAR für die Behandlung oder Prophylaxe von Störungen der Haut und von Hautanhangsgebilden. The term used in the present invention "Connection with at least one subtype of PPAR interacts "includes both agonists of all subtypes of PPAR as well as antagonists of all subtypes of PPAR for the treatment or prophylaxis of skin disorders and skin appendages.
Der in der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "Störungen der Haut und von Hautanhangsgebilden" umfaßt beispielsweise das maligne Melanom, das Basalzellkarzinom, das Plattenepithelkarzinom der Haut, alle Formen von Haarwachstumsstörungen, Erkrankungen der Talgdrüsen, insbesondere alle Formen der Akne, die Rosazea und die periorale Dermatitis sowie Tumoren der Talgdrüsen. The term used in the present invention "Disorders of the skin and appendages" for example malignant melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma of the skin, all forms of Hair growth disorders, diseases of the sebaceous glands, especially all forms of acne, rosacea and the perioral dermatitis and tumors of the sebaceous glands.
Das maligne Melanom ist der einzige maligne humane Tumor, der sich von melanozytären Zellen ableitet, einem eigenständigen Zelltyp mit einer einzigartigen biologischen Funktion und anatomischen Lokalisation. Wir zeigen erstmals mittels Immunhistochemie mit einem spezifischen Antikörper gegen PPAR-γ, dass PPAR-γ in humanen melanozytären Zellen, Primärmelanomen und Melanommetastasen auf Proteinebene exprimiert wird. Fig. 1, A und B zeigt die Expression von PPAR-γ in einer Melanommetastase. Wir zeigen mittels einer hochsensitiven quantitativen real-time RT-PCR Technik (Blaschke et al., 2000), dass PPAR-α, PPAR-β und PPAR-γ mRNA in Melanomzelllinien nachweisbar ist (Fig. 2). Mittels Immunoblot mit einem spezifischen Antikörper gegen PPAR-γ zeigen wir, dass PPAR-γ auch auf Proteinebene in Melanomzelllinien exprimiert wird (Fig. 3). Wir bestätigen die Expression von PPAR-γ in Melanomzelllinien auf Proteinebene durch immunzytochemische Darstellung von PPAR-γ (Fig. 1, C und D). Malignant melanoma is the only malignant human tumor that is derived from melanocytic cells, an independent cell type with a unique biological function and anatomical location. We show for the first time by immunohistochemistry with a specific antibody against PPAR-γ that PPAR-γ is expressed in human melanocytic cells, primary melanomas and melanoma metastases at the protein level. Fig. 1, A and B shows the expression of PPAR-γ in a melanoma metastasis. Using a highly sensitive quantitative real-time RT-PCR technique (Blaschke et al., 2000), we show that PPAR-α, PPAR-β and PPAR-γ mRNA can be detected in melanoma cell lines ( Fig. 2). Using immunoblot with a specific antibody against PPAR-γ, we show that PPAR-γ is also expressed at the protein level in melanoma cell lines ( FIG. 3). We confirm the expression of PPAR-γ in melanoma cell lines at the protein level by immunocytochemical representation of PPAR-γ ( Fig. 1, C and D).
Wir zeigen, dass Aktivierung von PPAR-γ in Melanomzelllinien durch Inkubation mit dem natürlichen PPAR-γ Agonisten 15-Deoxy-Δ12,14-Prostaglandin J2 konzentrationsabhängig das Wachstum von Melanomzelllinien hemmt (Fig. 4). Wir zeigen, dass Inkubation von Melanomzellinien mit dem synthetischen PPAR-γ Agonisten Troglitazon konzentrationsabhängig das Wachstum von Melanomzellinien hemmt (Fig. 4). Wir zeigen, dass Inkubation von Melanomzelllinien mit dem im Vergleich zu Troglitazon potenteren PPAR-γ Agonisten Rosiglitazon, bereits in niedrigeren Konzentrationen als Troglitazon das Wachstum von Melanomzellionien hemmt (Fig. 5). In einer Konzentration von 20 µM, reduzierte Rosiglitazon das Wachstum von Melanomzelllinien um durchschnittllich 76 ± 3% (Mittelwert ± Standardabweichung). Eine nahezu vollständige Hemmung des Wachstums von Melanomzelllinien wurde bei einer Rosiglitazon-Konzentration von 50 µM erreicht. Wir zeigen, dass Ligation von PPAR-γ mittels natürlicher oder synthetischer Agonisten eine Verminderung der Zunahme der Zellzahl von Melanomzelllinen induziert (Fig. 6). Bei einer Konzentration von 50 µM führte Troglitazon bei Melanomzelllinien zu einer nahezu vollständigen Hemmung der Zunahme der Zellzahl. We show that activation of PPAR-γ in melanoma cell lines by incubation with the natural PPAR-γ agonist 15-deoxy-Δ 12,14- prostaglandin J 2 inhibits the growth of melanoma cell lines depending on the concentration ( FIG. 4). We show that incubation of melanoma cell lines with the synthetic PPAR-γ agonist troglitazone inhibits the growth of melanoma cell lines depending on the concentration ( FIG. 4). We show that incubation of melanoma cell lines with the PPAR-γ agonist rosiglitazone, which is more potent than troglitazone, inhibits the growth of melanoma cell ions even in lower concentrations than troglitazone ( FIG. 5). At a concentration of 20 µM, rosiglitazone reduced the growth of melanoma cell lines by an average of 76 ± 3% (mean ± standard deviation). Almost complete inhibition of the growth of melanoma cell lines was achieved at a rosiglitazone concentration of 50 µM. We show that ligation of PPAR-γ by means of natural or synthetic agonists induces a decrease in the increase in the cell number of melanoma cell lines ( FIG. 6). At a concentration of 50 µM, troglitazone in melanoma cell lines led to an almost complete inhibition of the increase in the number of cells.
Damit wird erstmals gezeigt, dass ein therapeutischer Einsatz von PPARγ-Agonisten für die Behandlung des malignen Melanoms wirksam sein könnte. This shows for the first time that a therapeutic Use of PPARγ agonists for the treatment of malignant melanoma could be effective.
Die genaue Steuerung des Wachstums von malignen Zellen
durch PPAR in vivo ist nicht bekannt. Neben Agonisten der
PPAR könnten auch Antagonisten der PPAR für die
Wachstumskontrolle bei malignen Erkrankungen wichtig sein.
In einem Tiermodell für die familiäre adenomatöse
Polyposis des Darms, einer Erkrankung die mit einem stark
erhöhten Darmkrebsrisiko assoziiert ist, führt die
Aktivierung von PPARγ zu einer Zunahme der Polyposis,
obwohl Aktivierung von PPARγ in Dickdarmkarzinomzelllinien
das Wachstum hemmt.
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