DE102022122405A1

DE102022122405A1 - Medical device, especially stent

Info

Publication number: DE102022122405A1
Application number: DE102022122405.8A
Authority: DE
Inventors: David Klopp; Katharina Birkner; Lilija Ignatjew
Original assignee: Acandis GmbH and Co KG
Current assignee: Acandis GmbH and Co KG
Priority date: 2022-09-05
Filing date: 2022-09-05
Publication date: 2024-03-07

Abstract

Die Erfindung betrifft eine medizinische Vorrichtung, insbesondere Stent, mit einer selbstexpandierbaren Netzstruktur, die zumindest teilweise rohrförmig ausgebildet und von einem komprimierten Querschnittsdurchmesser selbsttätig auf einen expandierten Querschnittsdurchmesser aufweitbar ist, wobei die Netzstruktur wenigstens ein Netzstrukturelement (10) aufweist, das, insbesondere vollständig, durch eine Nanostrukturbeschichtung ummantelt ist, die aus Fibrinnanofasern (11, 12) gebildet ist, wobei die Nanostrukturbeschichtung eine erste Schicht (L1) aufweist, die eine, insbesondere filzartige oder vliesartige, Matrix aus miteinander vernetzten Fibrinfasern (11) bildet, wobei einige Fibrinfasern (12) frei über die erste Schicht (L1) vorstehen und eine zweite Schicht (L2) aus einer, insbesondere florartigen, Einzelfaserstruktur bilden.The invention relates to a medical device, in particular a stent, with a self-expandable network structure, which is at least partially tubular and can be automatically expanded from a compressed cross-sectional diameter to an expanded cross-sectional diameter, wherein the network structure has at least one network structure element (10) which, in particular completely, passes through a nanostructure coating is coated, which is formed from fibrin nanofibers (11, 12), the nanostructure coating having a first layer (L1) which forms a, in particular felt-like or fleece-like, matrix of interconnected fibrin fibers (11), some fibrin fibers (12 ) protrude freely over the first layer (L1) and form a second layer (L2) made of a, in particular pile-like, single fiber structure.

Description

Die Erfindung betrifft eine medizinische Vorrichtung, insbesondere einen Stent, nach dem Oberbegriff des Patentanspruchs 1. Eine solche medizinische Vorrichtung ist beispielsweise aus DE 10 2018 110 591 A1 bekannt.The invention relates to a medical device, in particular a stent, according to the preamble of patent claim 1. Such a medical device is, for example DE 10 2018 110 591 A1 known.

Die eingangs genannte DE 10 2018 110 591 A1 beschreibt insbesondere einen Stent, der eine biologische Beschichtung aufweist, welche die Endothelialisierung, also das Anlagern von Endothelzellen an den Stent, fördert. Die Basis des Stents bildet eine selbstexpandierbare Netzstruktur, die zumindest teilweise rohrförmig ausgebildet ist und sich von einem komprimierten Querschnittsdurchmesser selbsttätig auf einen expandierten Querschnittsdurchmesser aufweiten lässt.The one mentioned at the beginning DE 10 2018 110 591 A1 describes in particular a stent that has a biological coating that promotes endothelialization, i.e. the attachment of endothelial cells to the stent. The base of the stent forms a self-expandable network structure, which is at least partially tubular and can be automatically expanded from a compressed cross-sectional diameter to an expanded cross-sectional diameter.

Die Netzstruktur weist wenigstens ein Netzstrukturelement auf, das durch eine Nanostrukturbeschichtung ummantelt ist. Diese Nanostrukturbeschichtung ist aus Fibrinnanofasern gebildet.The network structure has at least one network structure element which is covered by a nanostructure coating. This nanostructure coating is formed from fibrin nanofibers.

Zur Bildung der biologischen Beschichtung bei dem bekannten Stent wird zunächst Fibrinogen bereitgestellt und anschließend durch Zugabe von Thrombin zu Fibrin umgewandelt. Das Fibrin bildet dabei Fäden, die sich ausgehend von der Oberfläche der Netzstruktur nach außen erstrecken. Dadurch wird ein lockeres Fibrinnetz gebildet, in das Heparin eingelagert werden kann.To form the biological coating in the known stent, fibrinogen is first provided and then converted to fibrin by adding thrombin. The fibrin forms threads that extend outwards from the surface of the network structure. This creates a loose fibrin network into which heparin can be stored.

Obgleich die bisher bekannte medizinische Vorrichtung gute Ergebnisse bei der Endothelialisierung zeigt, ist eine weitere Verbesserung erstrebenswert. Insofern ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine medizinische Vorrichtung anzugeben, die eine weitere Verbesserung der Endothelialisierung erreicht.Although the previously known medical device shows good results in endothelialization, further improvement is desirable. In this respect, it is the object of the present invention to provide a medical device which achieves a further improvement in endothelialization.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Weiterentwicklung gemäß Patentanspruch 1 gelöst.According to the invention, this object is achieved by the further development according to claim 1.

Demnach beruht die Erfindung auf dem Gedanken, eine medizinische Vorrichtung, insbesondere einen Stent, mit einer selbstexpandierbaren Netzstruktur anzugeben, die zumindest teilweise rohrförmig ausgebildet und von einem komprimierten Querschnittsdurchmesser selbsttätig auf einen expandierten Querschnittsdurchmesser aufweitbar ist. Die Netzstruktur weist wenigstens ein Netzstrukturelement auf, das, insbesondere vollständig, durch eine Nanostrukturbeschichtung ummantelt ist, die aus Fibrinnanofasern gebildet ist. Erfindungsgemäß weist die Nanostrukturbeschichtung eine erste Schicht auf, die eine, insbesondere filzartige oder vliesartige, Matrix aus miteinander vernetzten Fibrinfasern bildet, wobei einige Fibrinfasern frei über die erste Schicht vorstehen und eine zweite Schicht aus einer, insbesondere florartigen, Einzelfaserstruktur bilden.Accordingly, the invention is based on the idea of specifying a medical device, in particular a stent, with a self-expandable network structure, which is at least partially tubular and can be automatically expanded from a compressed cross-sectional diameter to an expanded cross-sectional diameter. The network structure has at least one network structure element which is, in particular completely, covered by a nanostructure coating which is formed from fibrin nanofibers. According to the invention, the nanostructure coating has a first layer which forms a, in particular felt-like or fleece-like, matrix of interlinked fibrin fibers, with some fibrin fibers protruding freely over the first layer and forming a second layer of a, in particular pile-like, single fiber structure.

Die Erfindung unterscheidet sich also von dem bisher bekannten Stand der Technik dadurch, dass die Nanostrukturbeschichtung im Wesentlichen zweilagig ausgebildet ist. Eine erste Lage, die vorzugsweise unmittelbar auf der Oberfläche des Netzstrukturelements aufliegt, weist eine Matrix aus vernetzten Fibrinfasern auf. Diese Matrix ist besonders dicht. Insofern kann die Matrix auch als filzartig oder vliesartig bezeichnet werden. Die Fibrinfasern der ersten Schicht sind insbesondere miteinander vernetzt bzw. verfilzt. Darauf wird eine besonders dichte Fibrinstruktur gebildet.The invention therefore differs from the previously known prior art in that the nanostructure coating is essentially formed in two layers. A first layer, which preferably rests directly on the surface of the network structural element, has a matrix of cross-linked fibrin fibers. This matrix is particularly dense. In this respect, the matrix can also be described as felt-like or fleece-like. The fibrin fibers of the first layer are in particular networked or matted with one another. A particularly dense fibrin structure is formed on it.

Ein Teil der Fibrinfasern steht jedoch über die erste Schicht vor und bildet eine Einzelfaserstruktur. Die vorstehenden Fibrinfasern sind im Bereich der zweiten Schicht vorzugsweise unvernetzt und stehen vielmehr als Einzelfasern über die erste Schicht hinaus. Diese Einzelfasern bzw. Einzelfaseranteile bilden im Wesentlichen eine florartige Struktur. In der zweiten Schicht liegt also eine besonders lockere Fibrinfaserstruktur vor.However, some of the fibrin fibers protrude beyond the first layer and form a single fiber structure. The above fibrin fibers are preferably uncrosslinked in the area of the second layer and rather protrude as individual fibers beyond the first layer. These individual fibers or individual fiber components essentially form a pile-like structure. In the second layer there is a particularly loose fibrin fiber structure.

Im Wesentlichen ist die Nanostrukturbeschichtung vergleichbar mit einem Veloursteppich, bei welchem die Textilfasern in einer ersten Schicht miteinander vernetzt bzw. verfilzt sind und in einer darüber liegenden Schicht einzelne Textilfasern frei vorstehen und so den Flor des Velours bilden.Essentially, the nanostructure coating is comparable to a velor carpet, in which the textile fibers are networked or felted together in a first layer and individual textile fibers protrude freely in a layer above, thus forming the pile of the velor.

Es hat sich gezeigt, dass diese besondere Struktur der Nanostrukturbeschichtung insgesamt eine erhöhte Oberfläche zur Anhaftung von Endothelzellen bereitstellt. Die Endothelialisierung wird dadurch deutlich verbessert. Die erste Schicht, die stärker vernetzt ist, als dies aus dem Stand der Technik bekannt ist, kann im Wesentlichen schwammartige Eigenschaften aufweisen, so dass eine erhöhte Menge an Heparin in der ersten Schicht aufgenommen werden kann. Das Heparin verbessert die Anti-Thrombogenität der Nanostrukturbeschichtung. Damit ist nicht ausgeschlossen, das das Heparin auch an die zweite Schicht bindet. Vielmehr kann sich das Heparin über die gesamte Schichtdicke mit der Nanostrukturbeschichtung verbinden.It has been shown that this particular structure of the nanostructure coating provides an overall increased surface area for attachment of endothelial cells. This significantly improves endothelialization. The first layer, which is more strongly cross-linked than is known in the art, may have essentially sponge-like properties so that an increased amount of heparin can be absorbed in the first layer. The heparin improves the anti-thrombogenicity of the nanostructure coating. This does not rule out the possibility that the heparin also binds to the second layer. Rather, the heparin can bind to the nanostructure coating over the entire thickness of the layer.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung weist die Nanostrukturbeschichtung eine Proteinmenge von mindestens 2 µg/cm², insbesondere mehr als 2 µg/cm², insbesondere mehr als 3 µg/cm² auf. Es hat sich experimentell gezeigt, dass eine solche Proteinmenge zu einer ausreichend dichten und gleichzeitig dünnen Nanostrukturbeschichtung führt. Eine dünne Nanostrukturbeschichtung ist vorteilhaft, um die Gesamtdicke des Netzstrukturelements in einem Bereich zu halten, so dass die gesamte medizinische Vorrichtung sich gut auf einem möglichst kleinen Querschnittsdurchmesser komprimieren lässt. Das ist die Voraussetzung dafür, dass die medizinische Vorrichtung über kleine Katheter an den Behandlungsort geführt werden kann. Damit können auch kleine Blutgefäße, insbesondere im zerebralen Bereich behandelt werden.In a preferred embodiment of the medical device according to the invention, the nanostructure coating has a protein amount of at least 2 µg/cm ² , in particular more than 2 µg/cm ² , in particular more than 3 µg/cm ² . It has been shown experimentally that such an amount of protein leads to a sufficiently dense and at the same time thin nanostructure coating. A thin nanostructure coating is advantageous in order to reduce the overall thickness of the network structure element in one area so that the entire medical device can be easily compressed to the smallest possible cross-sectional diameter. This is the prerequisite for the medical device to be guided to the treatment site via small catheters. This can also be used to treat small blood vessels, especially in the cerebral area.

Zudem wird mit einer dünnen Nanostrukturbeschichtung erreicht, dass die Gesamtwandstärke der Vorrichtung klein bleibt und so den Blutfluss durch ein Blutgefäß nicht wesentlich beeinträchtigt. Eine durch die Vorrichtung verursachte Gefäßverengung (Stenose) wird so vermieden.In addition, a thin nanostructure coating ensures that the overall wall thickness of the device remains small and therefore does not significantly impair the blood flow through a blood vessel. Vessel narrowing (stenosis) caused by the device is thus avoided.

Vorteilhaft ist es insbesondere, wenn die erste Schicht eine erste Proteinmenge und die zweite Schicht eine zweite Proteinmenge aufweist, wobei die erste Proteinmenge größer als die zweite Proteinmenge ist. Konkret hat sich gezeigt, dass ein Verhältnis zwischen der ersten Proteinmenge und der zweiten Proteinmenge von wenigstens 2, insbesondere wenigstens 3, insbesondere wenigstens 4, vorteilhaft ist. Damit ist sichergestellt, dass einerseits die erste Schicht ausreichend dicht ist, um eine schwammartige Struktur zur Einbindung von Heparin oder anderen Substanzen zu bilden, und andererseits die zweite Schicht eine ausreichend lockere Struktur aufweist, um eine verbesserte Anhaftung von Endothelzellen zu gewährleisten. Zwar kann sich Heparin auch an die zweite Schicht kovalent binden und dort durch seine anti-thrombogenen Eigenschaften eine Blutgerinnung vermeiden. Allerdings ist zu erwarten, dass sich in der ersten Schicht wegen der schwammartigen Struktur eine größere Menge an Heparin einlagert, das dann sukzessive an die zweite Schicht abgegeben wird. Insofern kann die erste Schicht auch einen Wirkstoffspeicher bilden.It is particularly advantageous if the first layer has a first amount of protein and the second layer has a second amount of protein, the first amount of protein being larger than the second amount of protein. Specifically, it has been shown that a ratio between the first amount of protein and the second amount of protein of at least 2, in particular at least 3, in particular at least 4, is advantageous. This ensures that, on the one hand, the first layer is sufficiently dense to form a sponge-like structure for incorporating heparin or other substances, and on the other hand, the second layer has a sufficiently loose structure to ensure improved adhesion of endothelial cells. Heparin can also bind covalently to the second layer and prevent blood clotting due to its anti-thrombogenic properties. However, it is to be expected that a larger amount of heparin will be stored in the first layer due to the sponge-like structure, which will then be successively released to the second layer. In this respect, the first layer can also form a storage of active ingredients.

Bei der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung kann in einer vorteilhaften Ausführungsform die erste Schicht eine Höhe zwischen 5 nm und 100 nm, insbesondere zwischen 5 nm und 50 nm, insbesondere zwischen 5 nm und 30 nm, insbesondere zwischen 10 nm und 40 nm, insbesondere zwischen 20 nm und 30 nm aufweisen. Die zweite Schicht kann eine Höhe zwischen 5 nm und 200 nm, insbesondere zwischen 5 nm und 100 nm, insbesondere zwischen 5 nm und 50 nm, insbesondere zwischen 5 nm und 30 nm, insbesondere zwischen 10 nm und 40 nm, insbesondere zwischen 20 nm und 30 nm, aufweisen. Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn die Gesamthöhe der Nanostrukturbeschichtung höchstens 300 nm, insbesondere höchstens 200 nm, insbesondere höchstens 150 nm, insbesondere höchstens 120 nm, insbesondere höchstens 100 nm, insbesondere höchstens 90 nm, insbesondere höchstens 80 nm, insbesondere höchstens 60 nm, aufweist.In the medical device according to the invention, in an advantageous embodiment, the first layer can have a height between 5 nm and 100 nm, in particular between 5 nm and 50 nm, in particular between 5 nm and 30 nm, in particular between 10 nm and 40 nm, in particular between 20 nm and have 30 nm. The second layer can have a height between 5 nm and 200 nm, in particular between 5 nm and 100 nm, in particular between 5 nm and 50 nm, in particular between 5 nm and 30 nm, in particular between 10 nm and 40 nm, in particular between 20 nm and 30 nm. It is particularly preferred if the total height of the nanostructure coating is at most 300 nm, in particular at most 200 nm, in particular at most 150 nm, in particular at most 120 nm, in particular at most 100 nm, in particular at most 90 nm, in particular at most 80 nm, in particular at most 60 nm, having.

Zur Stabilität der Fibrinnanobeschichtung trägt es vorteilhaft bei, wenn die Fibrinfasern aus quervernetzten Fibrinmolekülen gebildet sind. Die Quervernetzung kann dabei durch Zugabe eines besonderen Faktors, Faktor XIIIa, im Herstellungsprozess erreicht werden. Durch die Quervernetzung wird die Fibrinnanostruktur deutlich stabilisiert und kann die zuvor beschriebenen Vorteile hinsichtlich der Endothelialisierung verbessert erreichen. Hinsichtlich der Quervernetzung ist dabei insbesondere vorgesehen, dass die Fibrinmoleküle jeweils zwei Carboxyl-Termini (D-Domänen) und einen Amino-Terminus (E-Domäne) aufweisen, wobei der Amino-Terminus eines Fibrinmoleküls mit wenigstens einem Carboxyl-Terminus eines anderen Fibrinmoleküls verbunden ist, insbesondere durch eine kovalente Bindung.It contributes advantageously to the stability of the fibrin nanocoating if the fibrin fibers are formed from cross-linked fibrin molecules. Cross-linking can be achieved by adding a special factor, factor XIIIa, in the manufacturing process. Through cross-linking, the fibrin nanostructure is significantly stabilized and can achieve the previously described advantages in terms of endothelialization in an improved manner. With regard to cross-linking, it is provided in particular that the fibrin molecules each have two carboxyl termini (D domains) and one amino terminus (E domain), the amino terminus of a fibrin molecule being connected to at least one carboxyl terminus of another fibrin molecule is, especially through a covalent bond.

Die Erfindung wird im Folgenden anhand eines Ausführungsbeispiels unter Bezugnahme auf die beigefügten, schematischen Zeichnungen näher erläutert. Darin zeigen

1 eine schematische Querschnittsansicht durch ein Netzstrukturelement mit einer Nanostrukturbeschichtung einer erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung nach einem bevorzugten Ausführungsbeispiel;
2 eine Draufsicht auf eine Nanostrukturbeschichtung eines Netzstrukturelements einer erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung in einer Rasterelektronenmikroskopaufnahme; und
3 eine schematische Darstellung der Quervernetzung von Fibrinmolekülen zur Bildung einer stabilisierten Fibrinfaser.

The invention is explained in more detail below using an exemplary embodiment with reference to the attached schematic drawings. Show in it

1 a schematic cross-sectional view through a network structure element with a nanostructure coating of a medical device according to the invention according to a preferred exemplary embodiment;
2 a top view of a nanostructure coating of a network structure element of a medical device according to the invention in a scanning electron microscope image; and
3 a schematic representation of the cross-linking of fibrin molecules to form a stabilized fibrin fiber.

1 zeigt in schematischer Form ein Netzstrukturelement 10 einer medizinischen Vorrichtung, insbesondere eines Stents. Im Allgemeinen gilt, dass bei der medizinischen Vorrichtung mehrere Netzstrukturelemente 10 vorgesehen sind, die eine Netzstruktur bilden. Die Netzstrukturelemente 10 können dabei durch Drähte gebildet sein, die zur Bildung einer Netzstruktur miteinander verflochten sind. Alternativ können die Netzstrukturelemente 10 auch Stege einer einstückigen Netzstruktur bilden. Dies ist beispielsweise bei Stents gegeben, die einstückig aus einem Rohr geschnitten sind. Derartige Stent werden oft als lasergeschnittene Stents bezeichnet. 1 shows in schematic form a network structural element 10 of a medical device, in particular a stent. In general, the medical device has a plurality of network structure elements 10 which form a network structure. The network structure elements 10 can be formed by wires that are intertwined with one another to form a network structure. Alternatively, the network structure elements 10 can also form webs of a one-piece network structure. This is the case, for example, with stents that are cut in one piece from a tube. Such stents are often referred to as laser-cut stents.

Die schematische Darstellung gemäß 1 zeigt im Wesentlichen einen Querschnitt durch das Netzstrukturelement 10, wobei aus Gründen der Übersichtlichkeit lediglich auf einer Oberflächenseite die Nanostrukturbeschichtung dargestellt ist. Die Nanostrukturbeschichtung erstreckt sich jedoch über die gesamte Außenoberfläche des Netzstrukturelements 10, d.h. das Netzstrukturelement 10 kann vollumfänglich von der Nanostrukturbeschichtung ummantelt sein. Insbesondere ist vorgesehen, dass sich die Nanostrukturbeschichtung nur über die Außenumfangsfläche der einzelnen Netzstrukturelemente 10 erstreckt. Zellen oder Maschen einer Netzstruktur, also Öffnungen, die durch die einzelnen Netzstrukturelemente 10 begrenzt sind, sind durch die Nanostrukturbeschichtung vorzugsweise nicht überdeckt. Vorteilhaft ist es jedoch, wenn alle Netzstrukturelemente 10 der Netzstruktur vollständig mit der Nanostrukturbeschichtung ummantelt sind.The schematic representation according to 1 essentially shows a cross section through the network structure element 10, with the nanostructure coating only being shown on one surface side for reasons of clarity. However, the nanostructure coating extends over the entire outer surface of the network structure element 10, ie the network structure element 10 can be completely covered by the nanostructure coating be covered. In particular, it is provided that the nanostructure coating only extends over the outer peripheral surface of the individual network structure elements 10. Cells or meshes of a network structure, i.e. openings that are delimited by the individual network structure elements 10, are preferably not covered by the nanostructure coating. However, it is advantageous if all network structure elements 10 of the network structure are completely coated with the nanostructure coating.

Die Nanostrukturbeschichtung weist eine erste Schicht L1 auf, die unmittelbar auf der Oberfläche des Netzstrukturelements 10 aufliegt. Die erste Schicht L1 ist durch Fibrinfasern 11 gebildet, die eine dicht vernetzte Matrix bilden. Die Fibrinfasern 11 greifen folglich ineinander und sind stark verdichtet, so dass im Wesentlichen eine vliesartige erste Schicht L1 vorliegt.The nanostructure coating has a first layer L1, which rests directly on the surface of the network structure element 10. The first layer L1 is formed by fibrin fibers 11, which form a densely networked matrix. The fibrin fibers 11 consequently interlock and are highly compacted, so that essentially a fleece-like first layer L1 is present.

Die schematische Darstellung gemäß 1 zeigt, dass einzelne Fibrinfasern 12 als Einzelfasern über die erste Schicht L1 vorstehen. Diese vorstehenden Fibrinfasern 12 bilden oberhalb der ersten Schicht L1 eine zweite Schicht L2 der Nanostrukturbeschichtung. Die zweite Schicht L2 ist durch eine Einzelfaserstruktur gebildet, d. h. hier liegen die Fibrinfasern 12 als freie Fasern mit insbesondere weitgehend freien Enden vor. Die zweite Schicht L2 bildet somit im Wesentlichen einen Flor aus vorstehenden Fibrinfasern 12.The schematic representation according to 1 shows that individual fibrin fibers 12 protrude as individual fibers over the first layer L1. These protruding fibrin fibers 12 form a second layer L2 of the nanostructure coating above the first layer L1. The second layer L2 is formed by a single fiber structure, ie here the fibrin fibers 12 are present as free fibers with, in particular, largely free ends. The second layer L2 thus essentially forms a pile of protruding fibrin fibers 12.

Die Darstellung gemäß 1 lässt sich mit einem Veloursteppich vergleichen, bei welchem das Netzstrukturelement 10 die Grundlage bildet. Auf der Grundlage sind Textilfasern angeordnet, wobei die Textilfasern in einer ersten Schicht unmittelbar auf der Grundlage zu einem Vlies vernetzt sind. Einzelne Fasern des Vlieses stehen über die erste Schicht vor und bilden einen Flor aus Einzelfasern. Eine ähnliche Struktur wird hier bei der Nanostrukturbeschichtung erzeugt.The representation according to 1 can be compared with a velor carpet, in which the network structure element 10 forms the basis. Textile fibers are arranged on the base, the textile fibers being crosslinked in a first layer directly on the base to form a fleece. Individual fibers of the fleece protrude above the first layer and form a pile made of individual fibers. A similar structure is created here with the nanostructure coating.

In der Rasterelektronenmikroskopaufnahme gemäß 2 ist die Struktur der Nanostrukturbeschichtung erkennbar. Die Darstellung zeigt Fibrinfasern 11, 12, die auf einem Netzstrukturelement 10 angeordnet sind. Die Fibrinfasern 11, 12 weisen in der Darstellung eine unterschiedliche Dicke auf. Diese unterschiedliche Dicke ergibt sich im Wesentlichen aus der Perspektive. Das bedeutet, dass die dicker dargestellten Fibrinfasern 12 näher an der Mikroskoplinse angeordnet sind als die dünner dargestellten Fibrinfasern 11. Mit anderen Worten ragen die in der Rasterelektronenmikroskopaufnahme dicker dargestellten Fibrinfasern 12 weiter über die Außenoberfläche des Netzstrukturelements 10 vor, als dünner dargestellte Fibrinfasern 11.In the scanning electron microscope image according to 2 the structure of the nanostructure coating can be seen. The illustration shows fibrin fibers 11, 12 which are arranged on a network structural element 10. The fibrin fibers 11, 12 have different thicknesses in the illustration. This difference in thickness is essentially a result of perspective. This means that the fibrin fibers 12 shown as thicker are arranged closer to the microscope lens than the fibrin fibers 11 shown as thinner. In other words, the fibrin fibers 12 shown as thicker in the scanning electron microscope image protrude further beyond the outer surface of the network structure element 10 than fibrin fibers 11 shown as thinner.

2 zeigt insofern deutlich, dass die näher am Netzstrukturelement 10 angeordneten Fibrinfasern 11 eine starke Vernetzung aufweisen und insofern die vliesartige erste Schicht L1 der Nanostrukturbeschichtung bilden. Einzelne, dicker dargestellte Fibrinfasern 12 ragen weiter hervor, weisen also einen höheren Abstand zum Netzstrukturelement 10 auf. Diese einzelnen Fibrinfasern 12 liegen als Einzelfasern vor und bilden die florartige zweite Schicht L2 der Nanostrukturbeschichtung. 2 macht deutlich, dass die zweite Schicht L2 eine deutlich geringere Fibrinfaserdichte aufweist als die erste Schicht L1. 2 shows clearly that the fibrin fibers 11 arranged closer to the network structure element 10 have a strong crosslinking and therefore form the fleece-like first layer L1 of the nanostructure coating. Individual, thicker fibrin fibers 12 protrude further and are therefore at a greater distance from the network structure element 10. These individual fibrin fibers 12 are present as individual fibers and form the pile-like second layer L2 of the nanostructure coating. 2 makes it clear that the second layer L2 has a significantly lower fibrin fiber density than the first layer L1.

Die einzelnen Fibrinfasern 11, 12 sind aus Fibrinmolekülen 20 gebildet, die durch Zugabe von Thrombin eine Verbindung eingehen, so dass sich die Fibrinfasern 11, 12 bilden. Jedes Fibrinmolekül 20 weist in einer sehr vereinfachten Darstellung, wie sie 3 zeigt, einen zentralen Amino-Terminus auf, der auch als E-Domäne 21 bezeichnet wird. Von der E-Domäne 21 gehen einzelne Monomere als sogenannte Coiled-coil-Struktur 24 aus. An der Außenseite des Moleküls liegen Carboxy-Termini vor, die als D-Domäne 22 bezeichnet werden.The individual fibrin fibers 11, 12 are formed from fibrin molecules 20, which form a connection by adding thrombin, so that the fibrin fibers 11, 12 are formed. Each fibrin molecule 20 shows in a very simplified representation how they are 3 shows a central amino terminus, which is also referred to as E domain 21. Individual monomers emerge from the E domain 21 as a so-called coiled-coil structure 24. On the outside of the molecule there are carboxy termini called D-domain 22.

Durch die Zugabe von Thrombin werden Fibrinpeptide abgespalten, wodurch die so freigesetzten Fibrinmonomere durch Polymerbindungen 23 verkettet werden. Durch die weitere Zugabe eines Fibrin-stabilisierenden Faktors (Faktor XIIIa) werden Quervernetzungsbindungen 13 gebildet. Die Quervernetzungsbindungen 13 entstehen dabei zwischen der E-Domäne 21 und jeweils wenigstens einer D-Domäne 22 eines anderen Fibrinmoleküls 20. Insbesondere werden benachbarte D-Domänen 22 zweier Fibrinmoleküle 20 durch die kovalente Bindung 13 an die E-Domäne 21 eines dritten Fibrinmoleküls 20 verbunden. Die kovalenten Bindungen 13 bilden insoweit eine Brücke, die die schwächere Polymerisationsverbindung 23 stabilisiert. Insgesamt wird so die gesamte Fibrinfaserstruktur stabilisiert.By adding thrombin, fibrin peptides are split off, whereby the fibrin monomers released in this way are linked by polymer bonds 23. By further adding a fibrin-stabilizing factor (factor XIIIa), cross-linking bonds 13 are formed. The cross-linking bonds 13 arise between the E domain 21 and at least one D domain 22 of another fibrin molecule 20. In particular, adjacent D domains 22 of two fibrin molecules 20 are connected to the E domain 21 of a third fibrin molecule 20 by the covalent bond 13 . The covalent bonds 13 form a bridge that stabilizes the weaker polymerization compound 23. Overall, the entire fibrin fiber structure is stabilized.

Die in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung beschriebene Nanostrukturbeschichtung ist besonders effektiv im Hinblick auf die Anbindung von Endothelzellen. In Experimenten wurde die Nanostrukturbeschichtung auf ein Glassubstrat aufgebracht und mit dem Glassubstrat in eine Endothelzellenlösung getaucht. Dabei hat sich gezeigt, dass die Nanostrukturbeschichtung so ausgebildet ist, dass sich wenigstens 60.000, insbesondere zwischen 60.000 und 90.000, Endothelzellen pro Quadratzentimeter an der Nanostrukturbeschichtung anlagern. Dies ist eine signifikante Erhöhung der Anzahl von Endothelzellen pro Quadratzentimeter im Vergleich zu bisherigen biologischen Beschichtungen.The nanostructure coating described in connection with the present invention is particularly effective with regard to the attachment of endothelial cells. In experiments, the nanostructure coating was applied to a glass substrate and immersed with the glass substrate in an endothelial cell solution. It has been shown that the nanostructure coating is designed in such a way that at least 60,000, in particular between 60,000 and 90,000, endothelial cells per square centimeter attach to the nanostructure coating. This is a significant increase in the number of endothelial cells per square centimeter compared to previous biological coatings.

Nicht nur die Anzahl der Endothelzellen pro Quadratzentimeter ist mit der Nanostrukturbeschichtung der Erfindung erhöht. Vielmehr hat sich auch gezeigt, dass die Zellviabilität gegenüber bisherigen biologischen Beschichtungen nach drei Tagen deutlich erhöht ist. Nach drei Tagen überleben also mehr Endothelzellen auf der Nanostrukturbeschichtung der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung als auf anderen, bisher bekannten biologischen Beschichtungen. Konkret wurde experimentell die Zellviabilität mittels eines CCK-8-Assays auf einem Stent mit der hier beschriebenen Nanostrukturbeschichtung nach drei Tagen ermittelt, wobei sich ein Absorptionswert bei einer Wellenlänge von 450 nm von deutlich mehr als 0,2 ergab.Not only the number of endothelial cells per square centimeter is affected by the nanostructure coating ment of the invention increased. It has also been shown that cell viability is significantly increased after three days compared to previous biological coatings. After three days, more endothelial cells survive on the nanostructure coating of the medical device according to the invention than on other previously known biological coatings. Specifically, cell viability was experimentally determined using a CCK-8 assay on a stent with the nanostructure coating described here after three days, which resulted in an absorption value of significantly more than 0.2 at a wavelength of 450 nm.

BezugszeichenlisteReference symbol list

1010: NetzstrukturelementNetwork structure element
1111: Fibrinfaser der FasermatrixFibrin fiber of the fiber matrix
1212: Fibrinfaser der EinzelfaserstrukturFibrin fiber of single fiber structure
1313: kovalente BindungCovalent bond
2020: Fibrinmolekülfibrin molecule
2121: E-DomäneE-domain
2222: D-DomäneD domain
2323: PolymerbindungPolymer bonding
2424: Coiled-coil-StrukturCoiled-coil structure
L1L1: erste Schichtfirst layer
L2L2: zweite Schichtsecond layer

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNGQUOTES INCLUDED IN THE DESCRIPTION

Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.This list of documents listed by the applicant was generated automatically and is included solely for the better information of the reader. The list is not part of the German patent or utility model application. The DPMA assumes no liability for any errors or omissions.

Zitierte PatentliteraturCited patent literature

DE 102018110591 A1 [0001, 0002]

Claims

Medical device, in particular stent, with a self-expandable network structure, which is at least partially tubular and can be automatically expanded from a compressed cross-sectional diameter to an expanded cross-sectional diameter, the network structure having at least one network structure element (10) which is, in particular completely, covered by a nanostructure coating which is formed from fibrin nanofibers (11, 12), characterized in that the nanostructure coating has a first layer (L1) which forms a, in particular felt-like or fleece-like, matrix of interlinked fibrin fibers (11), some fibrin fibers (12) protrude freely over the first layer (L1) and form a second layer (L2) made of a, in particular pile-like, single fiber structure.

Medical device according to Claim 1 characterized in that the nanostructure coating has a protein amount of at least 2 µg/cm ² , in particular more than 2 µg/cm ² , in particular more than 3 µg/cm ² .

Medical device according to Claim 1 or 2 characterized in that the first layer (L1) has a first amount of protein and the second layer (L2) has a second amount of protein, a ratio between the first amount of protein and the second amount of protein being at least 2, in particular at least 3, in particular at least 4.

Medical device according to one of the preceding claims, characterized in that the second layer (L2) has a greater height than the first layer (L1).

Medical device according to one of the preceding claims, characterized in that the first layer (L1) has a height between 5 nm and 100 nm, in particular between 5 nm and 50 nm, in particular between 5 nm and 30 nm, in particular between 10 nm and 40 nm, in particular between 20 nm and 30 nm, and the second layer (L2) has a height between 5 nm and 200 nm, in particular between 5 nm and 100 nm, in particular between 5 nm and 50 nm, in particular between 5 nm and 30 nm, in particular between 10 nm and 40 nm, in particular between 20 nm and 30 nm.

Medical device according to one of the preceding claims, characterized in that the fibrin fibers (11) are formed from cross-linked fibrin molecules (20).

Medical device according to Claim 6 , characterized in that the fibrin molecules (20) each have two carboxyl termini (D domains (22)) and one amino terminus (E domain (21)), the amino terminus of a fibrin molecule (20) having at least a carboxyl terminus of another fibrin molecule (20), in particular by a covalent bond (13).