DE102019219659A1 - Kartusche mit einem mikrofluidischen System für die Durchführung einer Analyse einer Probe - Google Patents

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Abstract

Kartusche (15) mit einem mikrofluidischen System (16) für die automatisierte Durchführung einer Analyse einer zumindest teilweise flüssigen Probe, aufweisend eine Analysestrecke (17) mit mindestens einem Durchströmungsbereich (18) in welchem eine Analyse von Bestandteilen der Probe erfolgen kann und mindestens einen Strömungslaminarisierer (19), der in einer Strömungsrichtung (20) vor der Analysestrecke (17) angeordnet und dazu eingerichtet ist, eine laminare Strömung zu erzeugen, welche den Durchströmungsbereich (18) der Analysestrecke (17) durchströmt.

Description

  • Stand der Technik
  • In Lab-on-Chip-Systemen haben sich zwei Arten des Fluidtransports etabliert. Eine erste Art des Fluidtransports erfolgt durch einen Antrieb mit Hilfe einer Zentrifugalkraft. Mit einem zentrifugalen Antrieb kann aktiv nur eine bestimmte Flussrichtung vorgegeben werden, weil durch eine Drehung die Zentrifugalkraft erzeugt wird, welche unabhängig von der Drehrichtung in die gleiche Richtung (nach außen wirkt). Eine zweite Art des Fluidtransport erfolgt durch einen Antrieb mit Hilfe von Druckluft (auch pneumatischer Antrieb genannt). Durch einen Antrieb mit Druckluft können prinzipiell verschiedene Transportrichtung (insbesondere vorwärts und rückwärts) realisiert werden.
  • Bei Fluidtransport mit Druckluft wird eine Flüssigkeitsmenge stoßweise transportiert. Dabei können unterschiedliche Probleme im fluidischen Ablauf entstehen, beispielsweise die Bildung von Turbulenzen durch die stoßweise Beschleunigung von Flüssigkeitsmengen.
  • Für Lab-on-Chip-Systeme ist die sogenannte hydrodynamischen Fokussierung ein wichtiges Anwendungsgebiet. Dabei werden in unterschiedlichen Ansätzen Zellen gezählt oder sortiert. Geräte für die hydrodynamische Fokussierung bzw. zum Zählen und Sortieren von Zellen werden häufig auch „Durchflusszytometer“ genannt. In solchen Geräten können einzelne Zellarten detektiert, gezählt und sortiert werden.
  • Sind die beim Zählen und Sortieren gewonnenen Daten ausreichend bzw. das Ziel der Untersuchung, kann die Probe anschließend (nach dem Zählen und Sortieren) verworfen werden. Sofern noch weitere Tests mit der Probe durchgeführt werden sollen, kann die Probe (oder beim Sortieren voneinander separierte Bestandteile der Probe) in weitere Geräte transferiert werden.
  • In Lab-on-Chip-Systemen werden teilweise komplexe Analysen vereinheitlicht. So können mehrere Geräte auf einmal durch ein einzelnes Lab-on-Chip-System ersetzt werden. Lab-on-Chip-Systeme werden normalerweise zusammen mit Prozessiereinheiten verwendet. Lab-on-Chip-Systeme sind regelmäßig als Einweg-Komponenten in Form von Kartuschen ausgeführt, die in die Prozessiereinheit eingesetzt werden können, um die jeweils vorgesehenen Analyseschritte in bzw. auf dem Lab-on-Chip-System durchzuführen.
  • Der Automatisierungsgrad bei der Analyse mit einem Lab-on-Chip-System ist so hoch wie möglich. Hierdurch wird das Potenzial für menschliche Fehler auf ein Minimum reduziert. Gleichzeitig bieten Lab-on-Chip-Systeme die Vorteile einer kurzen Analysezeit, geringer Probe- und Reagenzvolumina und der einfacheren Installation in kleinen Laboren oder Arztpraxen.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Gemäß diesem Anforderungsprofil soll hier eine weiter verbesserte Kartusche für ein Lab-on-Chip-System vorgestellt werden, die verbesserte und gegebenenfalls auch zusätzliche Analysemöglichkeiten bietet.
  • Hier beschrieben werden soll eine Kartusche mit einem mikrofluidischen System für die automatisierte Durchführung einer Analyse einer zumindest teilweise flüssigen Probe, aufweisend eine Analysestrecke mit mindestens einem Durchströmungsbereich in welchem eine Analyse von Bestandteilen der Probe erfolgen kann und mindestens einen Strömungslaminarisierer, der in einer Strömungsrichtung vor der Analysestrecke angeordnet und dazu eingerichtet ist eine laminare Strömung zu erzeugen, welche den Durchströmungsbereich der Analysestrecke durchströmt.
  • Die Kartusche ist insbesondere ein Lab-on-Chip. Die Kartusche kann bevorzugt in eine Prozessiereinheit eingesetzt werden, in welcher die Kartusche derart verwendet (bzw. angesteuert) wird, dass die Analyseschritte für deren Durchführung die Kartusche vorgesehen ist mit der Kartusche durchgeführt werden.
  • In einem Lab-on-Chip wird die gesamte Funktionalität eines makroskopischen Labors auf einem beispielsweise kreditkarten großen Kunststoffsubstrat (LOC-Kartusche) untergebracht, wo komplexe biologische, diagnostische, chemische oder physikalische Prozesse miniaturisiert ablaufen können.
  • Mit dem Begriff „mikrofluidisches System“ ist die Gesamtheit aller mikrofluidischen Einrichtungen (Kanäle, Kammern, Ventile, Pumpen etc.) gemeint, welche sich auf der Kartusche befinden.
  • Die Kartusche ist bevorzugt schichtweise aus verschiedenen Substraten aufgebaut, die beispielsweise mit Hilfe von 3D-Druck-Verfahren, Spritzgussverfahren und/oder Photolithographie-Verfahren hergestellt werden können. Bevorzugt sind in mindestens einem Substrat Kanäle und/oder Kammern des mikrofluidischen Systems als Kavitäten ausgebildet. Ein weiteres Substrat schließt diese Kammern und Kanäle ab.
  • Die Kartusche besteht besonders bevorzugt aus einem Mehrschichtaufbau aus mindestens zwei Substraten, zwischen denen eine flexible Membran angeordnet sein kann. Die Substrate können bevorzugt aus thermoplastischen Kunststoffen (Polycarbonat, Polyamid, Polystyrol, Polypropylen, Polyethylen, PMMA, COP, COC) bestehen. Die flexible Membran kann sich bevorzugt aus Elastomeren, thermoplastischen Elastomeren (TPU: thermoplastisches Elastomer aus Polyurethanbasis, TPS: thermoplastisches Elastomer aus Styrolbasis) oder dünnen Thermoplasten zusammensetzen. Der Mehrschichtaufbau kann beispielsweise eine Dicke von 0,5 bis 5 mm [Millimeter] aufweisen. Die flexible Membran kann als Polymermembran beispielsweise eine Dicke von 5 bis 300 µm [Mikrometer] aufweisen. Als elastische TPU Membran kann die Membran z.BB. eine Dicke von 50 µm [Mikrometer] bis 2 mm [Millimeter] aufweisen.
  • Die Analysestrecke beschreibt einen Bereich in welchem die eigentliche Analyse der Probe stattfindet. Die Analysestrecke kann beispielsweise nach Art eines Arrays ausgestaltet sein in welchem eine Vielzahl von Analyseschritten parallel durchgeführt werden können.
  • Durchströmungsbereiche bezeichnen Regionen innerhalb der Analysestrecke, die von der Probe durchströmt werden können.
  • Die Probe wird hier als „zumindest teilweise flüssig“ bezeichnet. Hiermit ist insbesondere gemeint, dass die Probe flüssige Komponenten enthält. Darüber hinaus kann die Probe aber auch weitere Bestandteile aufweisen, die beispielsweise auch fest (oder zumindest teilweise fest) sein können. Solche Bestandteile können beispielsweise biologische Zellen sein. Die Probe kann beispielsweise eine Blutprobe sein.
  • Typische Arten von Proben sind beispielsweise Proben aus folgenden Substanzen und/oder Stoffen:
    • - Blut,
    • - Urin,
    • - Abstriche von Schleimhäuten,
    • - Stuhlproben, oder
    • - ggf. mit Trägerfluiden verdünnte Proben bestehend aus den vorgenannten Substanzen und/oder Stoffen.
  • Mit dem Begriff Strömungslaminarisierer ist hier eine Einrichtung gemeint, mit welcher gezielt eine laminare (das heißt nicht turbulente) Strömung in der Analysestrecke herstellbar ist.
  • Eine Strömungslaminarisierung mit dem Strömungslaminarisierer wird üblicherweise dadurch erreicht, dass eine Strömungsführung mit einer niedrigeren Reynolds-Zahl realisiert wird. Ein Strömungslaminarisierer kann beispielsweise durch eine Veränderung des durchströmten Querschnitts eines Kanals eingerichtet sein, wodurch eine Abbremsung der Strömung erfolgt. Ein Strömungslaminarisierer kann auch Einbauten in den durchströmten Kanal aufweisen oder der Strömungslaminarisierer kann durch eine lokale Aufteilung oder Verzweigung des Kanals realisiert werden, durch welche ein für die Reynolds-Zahl maßgeblicher Kanalquerschnitt reduziert wird. Hinter dem Strömungslaminarisierer können aufgeteilte und/oder verzweigte Kanalabschnitte wieder zusammengeführt werden, wobei eine mit dem Strömungslaminarisierer hervorgerufene Laminarität der Strömung bevorzugt aufrecht erhalten bleibt. Die Länge des Kanals im Bereich des Strömungslaminarisierers kann zwischen 0,3 und 20 mm [Millimeter] betragen, wobei der Querschnitt weniger als 1,0 mm2 aufweisen kann. Die Höchstgeschwindigkeit der Strömung ist in der Regel sowohl abhängig von der individuellen Dimensionierung des Kanals als auch von den Eigenschaften des Fluids wie bspw. Viskosität.
  • Bevorzugt ist das mikrofluidische System so gestaltet, dass dessen Durchströmung nicht vollständig laminar ist. Bevorzugt treten auch turbulente Strömungen auf, nämlich insbesondere stromaufwärts (das heißt in einer Strömungsrichtung vor) dem Strömungslaminarisierer.
  • Mit der Strömungsrichtung ist hier insbesondere eine bevorzugte Strömungsrichtung beschrieben mit welcher die Kartusche bzw. das mikrofluidische System bei der Durchführung einer Analyse hauptsächlich durchströmt wird. Gegebenenfalls können (zumindest kurzzeitig) auch andere, insbesondere umgekehrte, Durchströmungsrichtungen auftreten, beispielsweise, wenn mit einer Pumpe ein Rücksaugen der Probe in dem mikrofluidischen System durchgeführt wird.
  • Besonders bevorzugt ist, wenn in der Analysestrecke mindestens zwei Durchströmungsbereiche nebeneinander angeordnet sind und der Strömungslaminarisierer dazu eingerichtet ist, laminare Teilströmungen zu erzeugen, wobei jeweils eine Teilströmung einen Durchströmungsbereich der Analysestrecke durchströmt.
  • Ein Vorteil von laminaren Strömungen ist, dass Flüssigkeitsabschnitte in einer laminaren Strömung den Strömungslinien folgen und normalerweise keine turbulente Durchmischung von Flüssigkeitsabschnitten entlang verschiedener Strömungslinien untereinander erfolgen. Daher kann eine Analysestrecke, die von einer laminaren Strömung durchströmt wird, in verschiedene (gedachte) Durchströmungsbereiche entlang der Strömungslinien unterteilt werden. Es ist dann immer eindeutig, dass ein Flüssigkeitsabschnitt in einem Durchströmungsbereich während der fortgesetzten Strömung auch in diesem Durchströmungsbereich verbleibt. Dieser Effekt kann für eine vorteilhafte parallele Analyse von Flüssigkeitsproben in den verschiedenen Durchströmungsbereichen genutzt werden.
  • Besonders vorteilhaft ist, wenn der Strömungslaminarisierer eine sich in Strömungsrichtung an eine Pumpkammer anschließende Ausgleichskapazität umfasst.
  • Die Pumpkammer ist bevorzugt Teil einer Pumpe, die Teil der Kartusche sein kann, die sich aber in einer kartuschenexternen Komponente (beispielsweise in einer Prozessiereinheit, in welche die Kartusche zur Durchführung von Untersuchungen eingesetzt werden kann) befinden kann.
  • Die Pumpe bzw. die Pumpenkammer arbeitet bevorzugt pulsartig. Übliche Prozessiereinheiten sind üblicherweise so konstruiert, dass nur zwei verschiedene Druckniveaus zur Verfügung stehen, wobei ein vorgesehenes Überdruckniveau und ein vorgesehenes Unterdruckniveau zur Verfügung stehen. Das eine Pumpe pulsartig arbeitet bedeutet, dass es regelmäßige Ausstoßphasen gibt, während welcher Probenflüssigkeit aus der Pumpkammer austritt und dazwischen liegende Saugphasen, in welchen kein Ausstoß von Probenflüssigkeit stattfindet sondern die Pumpkammer Probenflüssigkeit ansaugt.
  • Durch eine sich an die Pumpkammer anschließende Ausgleichskapazität kann eine Schwankung in der Strömung, die die Pumpkammer verlässt, ausgeglichen werden. Dies Schwankungen im Flüssigkeitsausstoß begünstigen normalerweise immer Turbulenzen. Solche Schwankungen mit einer Ausgleichskapazität zu vermeiden unterstützt die Strömungslaminarisierung.
  • Die Ausgleichskapazität ist bevorzugt ein Flüssigkeitsreservoir in welchem die Probenflüssigkeit zumindest abgebremst und ggf. auch gespeichert wird. Sie dient insbesondere dazu Saugphasen zu überbrücken und an einem Auslass der Ausgleichskapazität einen annähernd vergleichsmäßigen Ausstoß von Flüssigkeit zu bewirken. Die Ausgleichskapazität kann beispielsweise eine Kammer umfassen, die an einen Kanal angeschlossen ist, in welchen die Flüssigkeit geführt wird bzw. durch welche ein solcher Kanal verläuft. Die Ausgleichskapazität ermöglicht es, zusätzliches Volumen für Flüssigkeit bereitzustellen, wenn der Druck in dem Kanal steigt - beispielsweise durch eine verschiebbare Wand der Kammer. Die verschiebbare Wand der Kammer kann beispielsweise durch eine flexible Membran realisiert sein, welche eine Ausgleichsbewegung durchführen kann, wenn ein Druck in dem Kanal bzw. der Kammer steigt. Das minimale Volumen der Ausgleichskammer beträgt gemäß einem Ausführungsbeispiel 0,1 ml [Milliliter]. Das maximale Volumen der Ausgleichskammer beträgt gemäß einem Ausführungsbeispiel 5 ml [Milliliter]. Die Volumenzunahme bei Anstieg des Drucks, der zur Ausgleichsbewegung der flexiblen Membran führt, beträgt beispielsweise zwischen 5 und 50%. Der maximal zulässige Druck beträgt vorzugsweise 5 bar.
  • Besonders bevorzugt ist, wenn in Strömungsrichtung vor der Ausgleichskapazität ein erstes Ventil angeordnet ist.
  • Ein solches Ventil dient dazu eine Rückströmung von Flüssigkeit von der Ausgleichskapazität zurück in die Pumpenkammer zu unterbinden. Hierdurch wird die Strömungslaminarisierung unterstützt.
  • Besonders bevorzugt ist, wenn die Ausgleichskapazität eine flexible Membran umfasst, die von einem in der Ausgleichskapazität vorliegenden Druck verformt werden kann.
  • Die flexible Membran begrenzt die Ausgleichskapazität bevorzugt zumindest teilweise. Besonders bevorzugt ist die Ausgleichskapazität zwischen zwei Substraten angeordnet aus denen die Kartusche aufgebaut ist. Zwischen den zwei Substraten kann die flexible Membran eingesetzt sein. Bevorzugt ist die Ausgleichskapazität zwischen einem Substrat und der flexiblen Membran angeordnet. Bevorzugt ist zwischen einem weiteren Substrat und einer der Ausgleichskapazität gegenüberliegenden Seite der flexiblen Membran ein weiteres Volumen angeordnet in welchem sich beispielsweise eine Gasblase befindet, die einen Druck bereitstellt, welcher die Ausgleichskapazität bedrückt. Die Gasblase bzw. das Volumen der Gasblase kann auch als „Pneumatikebene“ bezeichnet werden.
  • Der Grad der Dämpfung kann durch die Wahl der flexiblen Membran (E-Modul, Dicke der Membran) in der Ausgleichskapazität beeinflusst werden.
  • Besonders bevorzugt ist, wenn in Strömungsrichtung hinter der Ausgleichskapazität ein zweites Ventil angeordnet ist.
  • Mit einem solchen Ventil kann ein gleichmäßiger Ausstoß von Probenflüssigkeit aus der Ausgleichskapazität gewährleistet werden.
  • Außerdem bevorzugt ist, wenn die Kartusche dazu eingerichtet ist, mit einer Pumpe zusammen zu wirken, mit welcher eine Durchflussgeschwindigkeit und ein Druckniveau durch eine Anpassung der Schaltfrequenz eingestellt werden kann.
  • Wie schon weiter oben ausgeführt kann die Pumpe Bestandteil der Kartusche oder einer Prozessiereinheit sein in welche die Kartusche zur Durchführung von Analysen eingesetzt wird.
  • Die Einstellung der Durchflussgeschwindigkeit ermöglicht Kostenvorteile in der Auslegung der Peripherie oder des Analysegeräts (bzw. der Prozesssiereinheit) zu realisieren.
  • Außerdem bevorzugt ist die Kartusche, wenn der Strömungslaminarisierer eine in Strömungsrichtung vor der Analysestrecke angeordnete mäanderförmige Kanalstruktur umfasst.
  • Die Wirkung der Dämpfung von Pumphüben innerhalb der Pumpkammer mit dem Strömungslaminarisierer kann insbesondere durch unterschiedliche geometrische Auslegung der Ausgleichskapazität oder der mäanderförmigen Kanalstruktur definiert werden.
  • Außerdem bevorzugt weist der Strömungslaminarisierer mindestens einen Strömungserweiterer auf, welcher einen durchströmten Querschnitt erweitert.
    Ein Strömungserweiterer umfasst bevorzugt eine (kontinuierliche) Erweiterung des Querschnitts eines durchströmten Kanals. Der Strömungserweiterer ist bevorzugt so ausgeführt, dass (keine) Turbolenzen in der Strömung durch die Erweiterung hervorgerufen werden. Dies kann insbesondere dadurch erreicht werden, dass der Kanal im Bereich des Strömungserweiterers keine Vorsprünge, Hinterschnitte oder Ähnliches aufweist. Bevorzugt hat der Kanal im Bereich des Strömungserweiterers glatte Wandoberflächen. Durch einen Strömungserweiterer wird eine Strömung abgebremst. Die Länge des Erweiterungskanals kann zwischen 0,5 und 20 mm [Millimeter] betragen. Die Länge der Analysestrecke kann (ebenfalls) zwischen 0,5 und 20 mm [Millimeter] betragen. Der Querschnitt im Kanal beim Eintritt in den Erweiterer weist vorzugsweise weniger als 0,1 mm2 auf. Der Querschnitt des Kanals bei Austritt aus dem Erweiterer weist vorzugsweise weniger als 0,5 mm2 auf.
  • Darüber hinaus bevorzugt ist, wenn die Kartusche ein Sensorfenster aufweist, in welchem ein Sensor eine laminare Strömung der Probe und/oder von der laminaren Strömung transportierte Bestandteile (der Probe) in dem mindestens einen Durchströmungsbereich analysieren kann.
  • Besonders bevorzugt ist, wenn der Sensor zur Erkennung von Zelltypen eingerichtet ist.
  • Darüber hinaus bevorzugt ist, wenn der Sensor an ein Steuergerät zum Zählen von Zellen angeschlossen ist.
  • Auch bevorzugt ist, wenn an der Analysestrecke mindestens ein Sortiermittel vorgesehen ist, mit welchem von der laminaren Strömung transportierte Bestandteile der Probe von einem Durchströmungsbereich in einen weiteren Durchströmungsbereich befördert werden können.
  • Auch bevorzug ist, wenn in Strömungsrichtung hinter der Analysestrecke ein Vereinzeler angeordnet ist, mit welchem von der laminaren Strömung transportierte Bestandteile der Probe in einzelne Teilsysteme des mikrofluidischen Systems beförderbar sind.
  • Vorstehend beschrieben ist die Integration weiterer Funktionalitäten in eine Kartusche eines Lab-on-Chip-Systems.
  • Mit Hilfe von Sortiermitteln und ggf. einem hinter der Analysestrecke angeordneten Vereinzeler wird ein aktives Sortieren markierter Zellen möglich. Die Anordnung von Sensor und Sortiermittel an einer Analysestrecke hinter einem Strömungslaminarisierer bietet das Potential mehrere Zellarten in einem Schritt zu vereinzeln.
  • Ein Sortiermittel kann beispielsweise mit Flüssigkeitsdüsen ausgeführt sein, mit welchen eine seitliche Verschiebung von Flüssigkeitsabschnitten bzw. transportierten Bestandteilen bzw. in der Flüssigkeit transportierten Zellen erreicht werden kann.
  • Der Laser (welcher die Sortierung vornehmen soll) wird üblicherweise von seiner Wellenlänge und Impulsstärke individuell an die Zellen bzw. die Fluoreszenzmarker, welche an Zellen andocken können, angepasst. Die fluidische Strecke des Sortierers kann vorzugsweise mindestens größer als 1 mm sein. Je nach Komplexität des Sortierungsgrades sind vorzugsweise mindestens zwei parallele Strömungen vorhanden. Durch eine längere fluidische Strecke des Sortierers (und bspw. aber nicht ausschließlich mehrerer Laser) kann in vorteilhafter Weise eine Sortierung in (bis zu) vier oder mehr Ziele erfolgen.
  • Ein Sensorfenster bezeichnet einen Bereich an der Analysestrecke in welchem ein Sensor auf die Probe bzw. auf Bestandteile der Probe wirken kann. Der Sensor selbst kann Teil der Kartusche oder Teil des übergeordneten Analysegerätes (der Prozessiereinheit) sein und durch das Sensorfenster mit der Analysestrecke zusammenwirken.
  • Der Sensor an der Analysestrecke in Kombination mit dem vor der Analysestrecke angeordneten Strömungslaminarisierer bietet das Potential mit geeigneter optischer Auslese einzelne Zellen zu fotografieren, detektieren und zu vermessen
  • Die hier beschriebene Kartusche eines Lab-on-Chip-Systems kann erweitert werden. Bei der medizinischen Diagnostik wird zur Zellzählung oder -sortierung eine hydrodynamische Fokussierung verwendet. Dabei werden durch eine definiert eingestellte Strömung des Fluids und Freigabe der Zellen diese hintereinander angereiht.
  • In einem Kanal ergeben sich durch die richtigen fluidischen Parameter mehrere (meistens drei), parallel zueinander laufende, laminare Strömungen. Durch einen entsprechenden Sensor (Detektionstechnik), wie optisch, chemisch oder resistiv, lassen sich biologische Zellen in der Probe zählen. Gleichzeitig kann man bei einem Gemisch unterschiedlicher Zellarten die gewünschten mit einem Fluoreszenzmarker versehen. Im laminaren Fluss kann man so jede einzelne Zelle anregen und nur die, welche den Marker besitzen, werden eine optische Antwort geben. Hierbei kann aus dem Gemisch auch die Anzahl der relevanten Zellen bestimmt werden. Gleichzeitig besteht die Möglichkeit, durch beispielsweise einem Laserpuls, die Zelle aus einem der laminaren Ströme in einen anderen zu übertragen. Werden die unterschiedlichen laminaren Ströme anschließend voneinander getrennt, können die unterschiedlichen Zellen ebenfalls voneinander getrennt und separat weiter untersucht werden.
  • Viele Laboruntersuchungen werden heutzutage auf so genannte Lab-on-Chip-Systeme übertragen, damit die Bearbeitungszeit sinkt und menschliche Fehler vermieden werden können. Der technische Ansatz zum Fluidtransport wird meist entweder über Zentrifugalkräfte oder durch pneumatisches Pumpen des Fluids über eine flexible Membran gelöst. Dabei entstehen aber meist keine laminaren Strömungen, da das Fluid in Schüben oder mit hoher Geschwindigkeit bewegt wird. Durch den hier beschriebenen Strömungslaminarisierer können auch bei Pumpen, die ggf. keine laminaren Strömungen erzeugen, später noch laminare Bedingungen hergestellt werden, die dann in einer Analysestrecke einer Kartusche für ein Lab-on-Chip-System zur Anwendung kommen können.
  • Die hier beschriebene Vorrichtung, dass hier beschriebene Verfahren sowie das technische Umfeld werden nachfolgend anhand der Figuren näher erläutert. Die Figuren zeigen:
    • 1: eine Kartusche mit einer pneumatisch gesteuerten Pumpkammer mit anschließender Ausgleichskapazität,
    • 2a: eine weitere Ausführungsvariante einer Kartusche,
    • 2b: die Ausführungsvariante aus 2a mit in einer Querschnittsansicht von oben
    • 3: eine weitere Ausführungsvariante einer Kartusche,
    • 4: ein Diagramm der Volumenströme in einer Kartusche
    • 5: ein Detail einer ersten Ausführungsvariante einer Analysestrecke, und
    • 6: ein Detail einer zweiten Ausführungsvariante einer Analysestrecke.
  • In 1 ist ein beispielhafter Mehrschichtaufbau eines mikrofluidischen Systems 16 mit hier beschriebenem Strömungslaminisierer 19 in einer Kartusche 15 gezeigt. Eine Strömungsrichtung 20 durch das mikrofluidische System 16 ist mit einem Pfeil angegeben. Die Kartusche 15 bzw. das mikrofluidische System 16 sind hier beispielhaft mit einem ersten Substrat 1 und mit einem zweiten Substrat 2 aufgebaut. Das mikrofluidische System 16 hat eine Pumpe 7, die mit einer flexiblen Membran 3 dargestellt ist und die über einen pneumatischen Anschluss 29 pneumatisch betrieben werden kann. Die Pumpe 7 stellt die grundlegenden Funktionen für die mikrofluidische Steuerung bereit. Zwischen dem ersten Substrat 1 und dem zweiten Substrat 2 ist die flexible Membran 3 der Pumpe 7 integriert und frei beweglich. In dem gezeigten mikrofluidischen System kann Flüssigkeit mit Hilfe der Pumpe 7 bzw. deren flexibler Membran 3 in eine Pumpkammer 5 eingezogen und über ein Ventil 8 in eine benachbarte Ausgleichskapazität 9 überführt werden. In der fluidischen Ebene, in der sich die mikrofluidischen Kanäle 6 sowie die Ausgleichskapazität 9 befinden, herrscht in der Regel Atmosphärendruck. Durch aufeinanderfolgendes Pumpen der Flüssigkeit entstehen zunächst turbulente Strömungen 11 in der Ausgleichskapazität 9. Durch die flexible Membran 3 können die durch die Pumphübe entstehenden, temporären Druckanstiege gedämpft oder vollständig abgefangen werden. Die Ausgleichskapazität 9 grenzt bevorzugt an ein eingeschlossenes Gasvolumen 13, welches komprimiert werden kann und so dazu geeignet ist, Druckschwankungen in der Ausgleichskapazität 9 auszugleichen. Damit stellt sich ein annährend laminarer Fluss am Auslass 10 der Ausgleichskapazität 9 ein. Durch ein mikrofluidisches Ventil 8 kann der mikrofluidische Pfad zwischen Pumpkammer 5 und Ausgleichskapazität 9 geöffnet oder geschlossen werden. Damit kann verhindert werden, dass beim Pumpvorgang Flüssigkeit von der Ausgleichskapazität 9 zurück in die Pumpkammer 5 gelangt.
  • An den Auslass 10 schließt sich die Analysestrecke 17 an, welche von der flüssigen Probe in Durchströmungsbereichen 18 durchströmt werden kann.
  • Die 2a, 2b und 3 zeigen weitere Ausführungsvarianten solcher mikrofluidischen Systeme 16 wobei Komponenten, die der Ausführungsvariante in 1 entsprechen, hier nicht erneut erläutert werden.
  • In der weiteren vorteilhaften Ausführungsform, die in den 2a und 2b dargestellt ist, kann zwischen dem Auslass 10 und der Ausgleichskapazität 9 des mikrofluidischen Systems 16 eine zusätzliche mäanderförmige Kanalstruktur 12 angekoppelt sein. Diese mäanderförmige Kanalstruktur 12 kann zu einer weiteren Dämpfung der temporären Druckstöße und damit zu einer Ausbildung eines laminaren Flusses führen. In 2a ist diese Ausführungsform in einer der 1 entsprechenden Darstellung gezeigt. Ein möglicher Aufbau der mäanderförmigen Kanalstruktur 12 ist in 2b gezeigt, wo ein Schnitt in senkrechter Ausrichtung zur Darstellung in 2a gewählt wird.
  • In der in 3 dargestellten Ausführungsvariante ist noch ein zweites Ventil 14 zwischen Ausgleichskapazität 9 und der mäanderförmigen Kanalstruktur 12 angeordnet, welches geöffnet oder geschlossen werden kann. Mit diesem zweiten Ventil 14 kann verhindert werden, dass Flüssigkeit von der Kanalstruktur 12 zurück in die Ausgleichskapazität 9 gelangt. Durch dieses zweite Ventil 14 kann noch eine weitere Vergleichmäßigung der Strömung erreicht werden.
  • 4 zeigt in einem Diagramm des Durchflusses über die Zeit durch ein mikrofluidisches System 16 einer Kartusche. Horizontal ist die Zeitachse t abgebildet. Vertikal ist der Volumenstrom Q abgebildet. Dabei ist auf der linken Seite der Verlauf ohne Integration eines Strömungslaminarisierers 19, wie er hier beschrieben ist, dargestellt. Auf der rechten Seite dagegen ist der Einfluss des Strömungslaminarisierers 19 zu sehen.
  • 5 zeigt ein Beispiel einer Analysestrecke 17 mit Durchströmungsbereichen 18. Daran anschließend ist ein Strömungserweiterer 21 bzw. ein Vereinzeler 28 zur Vereinzelung von Probenbestandteilen in den Durchströmungsbereichen 18 für verschiedene Teilsysteme 4 dargestellt. Zu erkennen ist, dass in den Durchströmungsbereichen 18 drei oder je nach Aufbau auch mehr laminare Ströme nebeneinanderlaufen, wobei transportierte Bestandteile 25 der Probe (hier Zellen) sich im mittleren Strom befinden. Die Zellen bewegen sich nacheinander in dem laminaren Strom und können gezielt einem bestimmten Teilsystem 4 zugeführt werden.
  • Eine solche Analysestrecke ist in 6 nochmal mit weiteren Details dargestellt. Zu erkennen ist, dass Zellen sich in einer Reihe im laminaren Strom in einem Durchströmungsbereich 18 bewegen.
  • Eine Analyse der Probe findet in einem Sensorfenster 23 mit mindestens einem Sensor 24 statt, welcher optisch mit oder ohne Anregung einer Fluoreszenz oder Chemolumineszenz arbeiten kann. Eine Anregung von Zellen in der Probe und auch eine mögliche Größenbestimmung von Zellen ließe sich bspw. mit einem Laser als Sensor 24 realisieren. Ebenfalls denkbar wäre ein Sensor 24 für eine resistive Messung im Fluss selbst. Weitere Detektionsverfahren können ebenso integriert werden.
  • Hier auch dargestellt ist ein Sortiermittel 27 mit welchen Probenteilen und insbesondere transportierte Bestandteile 25 der Proben (besonders bevorzugt Zellen) gezielt zwischen Durchströmungsbereichen 18 hin- und her bewegt werden können, um eine Sortierung zu erreichen. Ein Sortiermittel kann beispielsweise mit Flüssigkeitsdüsen ausgeführt sein, mit welchen eine seitliche Verschiebung von Flüssigkeitsabschnitten bzw. transportierten Bestandteilen 25/ Zellen erreicht werden kann.
  • Das Sortiermittel 27 kann auch einen Laser umfassen, um bestimmte Zellen aus ihrem ursprünglichen laminaren Strom in einen der anderen Ströme (Durchströmungsbereich 18) zu verschieben. Ein Zellgemisch kann so in unterschiedliche Zellarten sortiert werden. Als weitere Sortiermittel 27 können elektrische oder magnetische Felder verwendet werden. Weitere Sortiermechanismen sind vorstellbar.
  • Wesentlich für das Sortiermittel 27 ist, dass eine definierte Krafteinwirkung erfolgt mit welcher Probenbestandteile 25 in unterschiedliche Ströme gelenkt werden können.
  • Das Sortiermittel 17 kann mit dem Sensorfenster 23 gegebenenfalls auch überlappen, identisch sein oder vollständig davon getrennt sein. Nach der Detektion und einer möglichen Sortierung können die einzelnen laminaren Ströme wieder aufgeteilt und die sortierten Zellen zur unterschiedlichen Weiterverarbeitung gebracht werden.
  • Rein schematisch ist hier auch ein Steuergerät 26 angeordnet, welches beispielsweise Zählfunktionen anhand von mit dem Sensor 24 ermittelten Informationen ausführen kann oder welches auch zur Steuerung des Sortiermittels 27 eingerichtet sein kann.
  • An die Analysestrecke 17 anschließend ist hier ein Strömungserweiterer 21 dargestellt, der einen durchströmten Querschnitt 22 erweitert und welcher zur Verteilung der Strömung in Teilsysteme 4 dient.

Claims (14)

  1. Kartusche (15) mit einem mikrofluidischen System (16) für die automatisierte Durchführung einer Analyse einer zumindest teilweise flüssigen Probe, aufweisend eine Analysestrecke (17) mit mindestens einem Durchströmungsbereich (18) in welchem eine Analyse von Bestandteilen der Probe erfolgen kann und mindestens einem Strömungslaminarisierer (19), der in einer Strömungsrichtung (20) vor der Analysestrecke (17) angeordnet und dazu eingerichtet ist, eine laminare Strömung zu erzeugen, welche den Durchströmungsbereich (18) der Analysestrecke (17) durchströmt.
  2. Kartusche (15) nach Anspruch 1, wobei in der Analysestrecke (17) mindestens zwei Durchströmungsbereiche (18) nebeneinander angeordnet sind und der Strömungslaminarisierer (19) dazu eingerichtet ist, laminare Teilströmungen zu erzeugen, wobei jeweils eine Teilströmung einen Durchströmungsbereich (18) der Analysestrecke (17) durchströmt.
  3. Kartusche (15) nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Strömungslaminarisierer (19) eine sich in Strömungsrichtung (20) an eine Pumpkammer (5) anschließende Ausgleichskapazität (9) umfasst.
  4. Kartusche (15) nach Anspruch 2, wobei in Strömungsrichtung (20) vor der Ausgleichskapazität (9) ein erstes Ventil (8) angeordnet ist.
  5. Kartusche (15) nach Anspruch 3 oder 4, wobei die Ausgleichskapazität (9) eine flexible Membran umfasst, die von einem in der Ausgleichskapazität (9) vorliegenden Druck verformt werden kann.
  6. Kartusche (15) nach einem der Ansprüche 3 bis 5, wobei in Strömungsrichtung (20) hinter der Ausgleichskapazität (9) ein zweites Ventil (14) angeordnet ist.
  7. Kartusche (15) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Kartusche (15) dazu eingerichtet ist, mit einer Pumpe (7) zusammen zu wirken, mit welcher eine Durchflussgeschwindigkeit und ein Druckniveau durch eine Anpassung der Schaltfrequenz eingestellt werden kann.
  8. Kartusche (15) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Strömungslaminarisierer (19) eine in Strömungsrichtung (20) vor der Analysestrecke (17) angeordnete mäanderförmige Kanalstruktur (12) umfasst.
  9. Kartusche (15) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Strömungslaminarisierer (19) mindestens einen Strömungserweiterer (21) aufweist, welcher einen durchströmten Querschnitt (22) erweitert.
  10. Kartusche (15) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, aufweisend mindestens ein Sensorfenster (23), in welchem ein Sensor (24) eine laminare Strömung der Probe und/oder von der laminaren Strömung transportierte Bestandteile (25) der Probe in dem mindestens einen Durchströmungsbereich (18) analysieren kann.
  11. Kartusche (15) nach Anspruch 10, wobei der Sensor (24) zur Erkennung von Zelltypen eingerichtet ist.
  12. Kartusche (15) nach Anspruch 10 oder 11, wobei der Sensor (24) an ein Steuergerät (26) zum Zählen von Zellen angeschlossen ist.
  13. Kartusche (15) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei an der Analysestrecke (17) mindestens ein Sortiermittel (27) vorgesehen ist mit welchem von der laminaren Strömung transportierte Bestandteile (25) der Probe von einem Durchströmungsbereich (18) in einen weiteren Durchströmungsbereich (18) befördert werden können.
  14. Kartusche (15) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in Strömungsrichtung (20) hinter der Analysestrecke (17) ein Vereinzeler (28) angeordnet ist mit welchem von der laminaren Strömung transportierte Bestandteile (26) der Probe in einzelne Teilsysteme (4) des mikrofluidischen Systems (16) beförderbar sind.
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