DE102019001994B4

DE102019001994B4 - Medizinischer Artikel mit mindestens einem Wirkstoffbereich und Verfahren zum Herstellen oder Bearbeiten eines medizinischen Artikels

Info

Publication number: DE102019001994B4
Application number: DE102019001994.6A
Authority: DE
Inventors: Gerhard Franz; Sara Bröskamp; Wolf Hiemeyer; Kathrin Resch; Dieter Jocham
Original assignee: HOCHSCHULE MUENCHEN
Current assignee: HOCHSCHULE MUENCHEN
Priority date: 2019-03-21
Filing date: 2019-03-21
Publication date: 2021-05-20
Anticipated expiration: 2039-03-22
Also published as: DE102019001994A1

Abstract

Ein medizinischer Artikel, welcher aufweist:ein Substrat (1, 18),mindestens einen auf dem Substrat (1, 18) angeordneten Wirkstoffbereich (19),wobei jeder Wirkstoffbereich (19) einen auf dem Substrat angeordneten Silberbereich (2) sowie mindestens einen Silberoxidbereich (4, 5) umfasst, wobei der mindestens eine Silberoxidbereich (4, 5) auf zumindest einem Teil des Silberbereichs (2) vorgesehen ist,wobei der medizinische Artikel eine semipermeable Deckschicht (6) aufweist, die zumindest auf dem mindestens einen Wirkstoffbereich (19) angeordnet ist,dadurch gekennzeichnet, dassder mindestens eine Silberoxidbereich (4, 5) an mindestens 80% seiner Oberfläche mindestens 25 nm dick ist und durch Plasmaoxidation von zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs (2) gebildet ist,wobei die semipermeable Deckschicht (6) nach dem Oxidieren von zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs (2) durch Aufbringen auf den mindestens einen Silberbereich (2) und den mindestens einen Silberoxidbereich (4, 5) gebildet ist.

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft einen medizinischen Artikel sowie ein Verfahren zum Herstellen oder Bearbeiten eines medizinischen Artikels. Des Weiteren betrifft die Erfindung einen Stent mit einem röhrenförmigen Grundelement, dessen röhrenförmige Begrenzung mindestens eine Durchbrechung oder mindestens eine Öffnung aufweist, sowie ein Verfahren zur Herstellung eines Stents ausgehend von einem röhrenförmigen Grundelement. Darüber hinaus betrifft die Erfindung einen medizinischen Artikel, der durch Co-Extrudieren, Gießen bzw. Spritzgießen von Polymermaterial zusammen mit dem mindestens einen Partikel oder Draht gebildet ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Artikels unter Verwendung von Polymermaterial und von mindestens einem Partikel oder Draht, das einen Schritt des Co-Extrudierens, Gießens bzw. Spritzgießens von Polymermaterial zusammen mit dem mindestens einen Partikel oder Draht aufweist.
Hintergrund der Erfindung
In der internationalen Patentanmeldung WO 2012 / 036 618 A1 ist ein Polymerprodukt beschrieben, das mindestens zwei Schichten umfasst. Eine Funktionsschicht umfasst ein Polymermaterial und mindestens eine antimikrobielle Substanz. Eine Schutzschicht umfasst ein außerhalb der Funktionsschicht angeordnetes Polymermaterial, das die Funktionsschicht vollständig bedeckt, wobei die Schutzschicht keine antimikrobiellen Substanzen enthält. Darüber hinaus sind ein Verfahren zur Herstellung des Produkts, die Verwendung desselben und ein Kit zur Herstellung des Produkts beschrieben.
In dem Artikel „Efficacy of silver/hydrophilic poly(p-xylylene) on preventing bacterial growth and biofilm formation in urinary catheters‟ von H. H. Zare et al., Biointerphases 12(1), March 2017, Seiten 01 1001-1 bis 01 1001-10 wird ein neuartiger Typ eines silberbeschichteten Katheters mit einer semipermeablen Deckschicht zur Verhinderung von katheterassoziierten Harnwegsinfektionen (Catheter associated urinary tract infections, CAUTI) beschrieben.
Katheterassoziierte Harnwegsinfektionen, die durch mehrere Bakterienstämme verursacht werden, sind eine häufige Komplikation bei katheterisierten Patienten. Dies kann schließlich zu einer Verstopfung des Katheters durch die Bildung eines kristallinen oder amorphen Biofilms führen. Eine Hemmung der Bakterien sollte zu einer längeren beschwerdefreien Anwendungszeit führen. Dieses Problem wurde mit einem neuartigen Typ eines silberbeschichteten Katheters mit einer semipermeablen Deckschicht zur Verhinderung von CAUTI untersucht. In der Arbeit wurden zwei verschiedene Typen von Silberkathetern erprobt, die beide mit Poly(p-xylylen) (PPX-N) beschichtet waren und unterschiedliche Oberflächeneigenschaften aufwiesen, die ihr Benetzungsverhalten mit Wasser vollständig veränderten. Der Kontaktwinkel von konventionell abgeschiedenem PPX-N beträgt etwa 80°. Nach der O₂-Plasmabehandlung sinkt der Kontaktwinkel auf ca. 30°. Die beiden Systeme AG/PPX-N und Ag/PPX-N-O₂ wurden in synthetischem Urin bei einer Körpertemperatur von 37° C getestet. Hydrophiles PPX-N als Deckschicht kann die Benetzbarkeit fördern und die Freisetzungsrate der Silberionen erhöhen und damit die Haftung der suspendierten Kristalle am Katheter reduzieren.
In der US-Patentanmeldung US 2008/0085326 A1 sind neuartige antimikrobielle Materialien offenbart, die aus nanokristallinem Metall, Metalloxid und aktiven Sauerstoffspezies in einer porösen Struktur bestehen. Es werden auch Zusammensetzungen des erfindungsgemäßen Materials beschrieben, die mit verschiedenen aktiven Sauerstoffspezies angereichert sind. Das erfindungsgemäße Material hat für ein breites Spektrum von Krankheitserregern eine stark antimikrobielle Wirkung gezeigt. Das erfindungsgemäße Material kann in Luft über mehr als zwei Monate hinweg steril bleiben.
Der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe
Es ist Aufgabe der Erfindung, einen medizinischen Artikel mit antimikrobiell wirksamen Wirkstoffbereichen sowie ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Artikels zur Verfügung zu stellen, wobei die antimikrobielle Wirksamkeit der Wirkstoffbereiche in vivo über längere Zeiträume hinweg erhalten bleibt und eine vorzeitige Passivierung der Wirkstoffbereiche vermieden wird.
Erfindungsgemäße Lösung
Die Lösung der gestellten Aufgabe gelingt durch Bereitstellen eines medizinischen Artikels, welcher ein Substrat und mindestens einen auf dem Substrat angeordneten Wirkstoffbereich aufweist. Jeder Wirkstoffbereich umfasst einen auf dem Substrat angeordneten Silberbereich sowie mindestens einen Silberoxidbereich, wobei der mindestens eine Silberoxidbereich auf zumindest einem Teil des Silberbereichs vorgesehen ist. Der medizinische Artikel weist eine semipermeable Deckschicht auf, die zumindest auf dem mindestens einen Wirkstoffbereich angeordnet ist. Der mindestens eine Silberoxidbereich ist an mindestens 80% seiner Oberfläche mindestens 25 nm dick und ist durch Plasmaoxidation von zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs gebildet, wobei die semipermeable Deckschicht nach dem Oxidieren von zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs durch Aufbringen auf den mindestens einen Silberbereich und den mindestens einen Silberoxidbereich gebildet ist.
Bei dem erfindungsgemäßen medizinischen Artikel umfasst jeder Wirkstoffbereich mindestens einen Silberoxidbereich. Derartige Silberoxidbereiche weisen eine gute antimikrobielle Wirksamkeit auf, weil sie Ag⁺-Ionen an eine wässrige Lösung, beispielsweise an eine Körperflüssigkeit wie Urin, abgeben können. In der Tat ist die antibakterielle Wirksamkeit von Ag⁺-Ionen besser als die von elementarem Silber. Darüber hinaus hat die Verwendung von Silberoxid anstelle von Silber den Vorteil, dass das Silberoxid beim Kontakt mit einer Körperflüssigkeit wie beispielsweise Urin nicht passiviert wird. Wenn elementares Silber in Kontakt mit Proteinen kommt, dann reagieren die Schwefelgruppen von schwefelhaltigen Aminosäuren wie beispielsweise Methionin und Cystein mit dem Silber zu Silbersulfid Ag₂S, so dass die Oberfläche der Silberbereiche passiviert wird und seine antimikrobielle Wirksamkeit verliert. Derartige schwefelhaltige Aminosäuren sind beispielsweise in Albumin enthalten. Wenn anstelle von elementarem Silber Silberoxid als antimikrobielles Reagens verwendet wird, dann tritt dieser Effekt nicht auf. Durch das Verhindern der Anlagerung von Albumin an die Oberfläche wird beispielsweise auch die Ausbildung eines sogenannten Biofilms erschwert, wobei unter einem Biofilm ein Film aus Stoffwechselprodukten von Mikroben und Bakterien zu verstehen ist. Aus diesen Erkenntnissen ergibt sich die Lehre, die Oberfläche der Silberbereiche absichtlich zu oxidieren, um antimikrobiell wirksame Silberoxidbereiche zu erzeugen.
Der mindestens eine Silberoxidbereich ist an mindestens 80% seiner Oberfläche mindestens 25 nm dick. Die Dicke des Silberoxidbereichs wird an jedem Punkt der Oberfläche des Silberoxidbereichs in Richtung senkrecht zur Oberfläche ermittelt.
Die Lösung der gestellten Aufgabe gelingt mittels eines Verfahrens zum Herstellen oder Bearbeiten eines medizinischen Artikels, wobei der medizinische Artikel ein Substrat umfasst, das als Ausgangspunkt des Verfahrens dient. Das Verfahren umfasst das Aufbringen von mindestens einem Silberbereich auf das Substrat. Außerdem umfasst das Verfahren, für jeden Silberbereich, das Ausbilden von mindestens einem Silberoxidbereich auf zumindest einem Teil des Silberbereichs durch Plasmaoxidation von zumindest einem Teil des Silberbereichs, wobei der mindestens eine Silberoxidbereich an mindestens 80% seiner Oberfläche mindestens 25 nm dick ist. Darüber hinaus umfasst das Verfahren das Aufbringen einer semipermeablen Deckschicht auf den mindestens einen Silberbereich und den mindestens einen Silberoxidbereich nach dem Oxidieren von zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs.
Ein erfindungsgemäßer Stent umfasst ein röhrenförmiges Grundelement, dessen röhrenförmige Begrenzung mindestens eine Durchbrechung oder mindestens eine Öffnung aufweist, wobei das röhrenförmige Grundelement mindestens einen Silberbereich umfasst oder zumindest zum Teil mit mindestens einem Silberbereich beschichtet ist. Außerdem umfasst der Stent mindestens einen Silberoxidbereich, wobei der mindestens eine Silberoxidbereich auf zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs des röhrenförmigen Grundelements vorgesehen ist, und eine semipermeable Deckschicht. Der mindestens eine Silberoxidbereich ist an mindestens 80% seiner Oberfläche mindestens 25 nm dick und ist durch Plasmaoxidation von zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs gebildet, wobei die semipermeable Deckschicht nach dem Oxidieren von zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs durch Aufbringen auf den mindestens einen Silberbereich und den mindestens einen Silberoxidbereich gebildet ist.
Der erfindungsgemäße Stent weist mindestens einen Silberoxidbereich auf, von dem Ag+-Ionen an eine wässrige Lösung abgegeben werden können, so dass der Stent eine antimikrobielle Wirksamkeit aufweist. Der Stent kann beispielsweise vorab hergestellt und anschließend in ein schlauchförmiges Substrat aus Kunststoff eingeschoben werden, um dort eine antimikrobielle Wirksamkeit zu entfalten.
Ein erfindungsgemäßer medizinischer Artikel umfasst ein schlauchförmiges Substrat aus Kunststoff sowie einen Stent wie weiter oben beschrieben, der innerhalb des schlauchförmigen Substrats aus Kunststoff angeordnet ist.
Der Vorteil dieser Lösung ist, dass der Stent beispielsweise vorab hergestellt und anschließend in das schlauchförmige Substrat eingeschoben werden kann. Infolge der Haftung zwischen dem Stent und dem schlauchförmigen Substrats wird der Stent innerhalb des schlauchförmigen Substrats fixiert. Durch die Verwendung eines Stents ist es nicht mehr erforderlich, die Innenseite des schlauchförmigen Substrats zu beschichten. Dadurch wird die Herstellung eines antimikrobiell wirksamen schlauchförmigen Substrats vereinfacht und verbilligt.
Die Lösung der gestellten Aufgabe gelingt außerdem mittels eines Verfahrens zur Herstellung eines Stents ausgehend von einem röhrenförmigen Grundelement, dessen röhrenförmige Begrenzung mindestens eine Durchbrechung oder mindestens eine Öffnung aufweist, wobei das röhrenförmige Grundelement mindestens einen Silberbereich umfasst oder zumindest zum Teil mit mindestens einem Silberbereich beschichtet ist. Das Verfahren umfasst das Ausbilden von mindestens einem Silberoxidbereich auf zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs durch Plasmaoxidation von zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs des röhrenförmigen Grundelements, wobei der mindestens eine Silberoxidbereich an mindestens 80% seiner Oberfläche mindestens 25 nm dick ist. Darüber hinaus umfasst das Verfahren das Aufbringen einer semipermeablen Deckschicht auf den mindestens einen Silberbereich und den mindestens einen Silberoxidbereich nach dem Oxidieren von zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs.
Ein medizinischer Artikel gemäß den Ausführungsformen der Erfindung umfasst ein Substrat aus Polymermaterial und mindestens einen Partikel oder Draht, wobei jeder Partikel oder Draht einen Silberbereich sowie mindestens einen Silberoxidbereich umfasst. Der mindestens eine Silberoxidbereich ist auf zumindest einem Teil des Silberbereichs vorgesehen und durch Oxidieren von zumindest einem Teil des Silberbereichs gebildet, wobei der mindestens eine Silberoxidbereich an mindestens 80% seiner Oberfläche eine Dicke von mehr als 5 nm aufweist. Dabei ist der medizinische Artikel durch Co-Extrudieren von Polymermaterial zusammen mit dem mindestens einen Partikel oder Draht gebildet, wobei der mindestens eine Partikel oder Draht in das extrudierte Substrat aus Polymermaterial zumindest zum Teil eingebettet ist.
Durch die Co-Extrusion werden die zumindest teilweise oxidierten Partikel oder Drähte in das Polymermaterial eingebettet. Dabei kann die Tiefe, in der die Artikel oder Drähte eingebettet werden, beim Extrusionsvorgang zum Beispiel so eingestellt werden, dass die Partikel oder Drähte zur Innenseite des schlauchförmigen Substrats hin freiliegen und ihre antimikrobielle Wirkung entfalten können. Alternativ dazu kann die Tiefe, in der die Partikel oder Drähte eingebettet werden, beim Extrusionsvorgang so eingestellt werden, dass die Partikel oder Drähte zu einem gewissen Teil von Polymermaterial bedeckt sind.
Ein Verfahren gemäß den Ausführungsformen der Erfindung dient zur Herstellung eines medizinischen Artikels unter Verwendung von Polymermaterial und von mindestens einem Partikel oder Draht, wobei jeder Partikel oder Draht einen Silberbereich sowie mindestens einen Silberoxidbereich umfasst. Der mindestens eine Silberoxidbereich ist auf zumindest einem Teil des Silberbereichs vorgesehen und durch Oxidieren von zumindest einem Teil des Silberbereichs gebildet, wobei der mindestens eine Silberoxidbereich an mindestens 80% seiner Oberfläche eine Dicke von mehr als 5 nm aufweist. Das Verfahren umfasst das Co-Extrudieren von Polymermaterial zusammen mit dem mindestens einen Partikel oder Draht, wobei der mindestens eine Partikel oder Draht in das extrudierte Substrat aus Polymermaterial zumindest zum Teil eingebettet wird. Bei dem extrudierten Substrat aus Polymermaterial kann es sich beispielsweise um ein schlauchförmiges Substrat aus Polymermaterial handeln.
Ein Verfahren gemäß den Ausführungsformen der Erfindung dient zur Herstellung eines medizinischen Artikels unter Verwendung von Polymermaterial und von mindestens einem Partikel oder Wirkstoffbereich, wobei jeder Partikel oder Wirkstoffbereich einen Silberbereich sowie mindestens einen Silberoxidbereich umfasst. Der mindestens eine Silberoxidbereich ist auf zumindest einem Teil des Silberbereichs vorgesehen und durch Oxidieren von zumindest einem Teil des Silberbereichs gebildet, wobei der mindestens eine Silberoxidbereich an mindestens 80% seiner Oberfläche eine Dicke von mehr als 5 nm aufweist. Das Verfahren umfasst das Gießen oder Spritzgießen von Polymermaterial zusammen mit dem mindestens einen Partikel oder Wirkstoffbereich, wobei der mindestens eine Partikel oder Wirkstoffbereich in das Substrat aus Polymermaterial zumindest zum Teil eingebettet wird. Beispielsweise kann ein metallischer Bereich an der Innenseite des Spitzgusswerkzeugs fixiert und mit Polymerschmelze „eingegossen“ werden. Bei dem gegossenen oder spritzgegossenen Substrat aus Polymermaterial kann es sich beispielsweise um ein schlauchförmiges Substrat aus Polymermaterial handeln.
Bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung
Medizinischer Artikel
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Substrat um Polyurethan oder um Silikon.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform weist das Substrat eine strukturierte Beschichtung mit dem mindestens einen Wirkstoffbereich auf. Vorzugsweise weist das Substrat eine strukturierte Beschichtung mit dem mindestens einen Silberbereich auf.
Vorzugsweise ist der mindestens eine Silberbereich durch eine Anwendung von mindestens einem von folgenden aufgebracht: Galvanisieren, Kathodenzerstäubung, Sputtern, Aufdampfen, Tauchen, Besprühen, Aufschleudern, chemische Gasphasenabscheidung, physikalische Gasphasenabscheidung, Rakeln, Bedrucken, Abscheiden von Silber aus einer Reaktionslösung auf dem Substrat, Abscheiden von Silber aus einem Tollens-Reagens auf dem Substrat mittels eines Tollens-Verfahrens, selektives Abscheiden von Silber aus einem Tollens-Reagens auf dem Substrat mittels eines Tollens-Verfahrens. Mittels der vorgenannten Verfahren können die Silberbereiche in gewünschter Form auf das Substrat aufgebracht werden.
Vorzugsweise weist der mindestens eine Wirkstoffbereich jeweils einen größten Durchmesser von mindestens 10 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 100 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 1 µm, weiter vorzugsweise von mindestens 3 µm auf. Weiter vorzugsweise weist der mindestens eine Wirkstoffbereich jeweils einen größten Durchmesser von höchstens einigen Millimetern, weiter vorzugsweise von höchstens 100 µm, weiter vorzugsweise von höchstens 10 µm auf.
Vorzugsweise weist der mindestens eine Wirkstoffbereich eine Dicke von mindestens 5 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 10 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 30 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 100 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 300 nm auf. Weiter vorzugsweise weist der mindestens eine Wirkstoffbereich eine Dicke von höchstens 5 µm, weiter vorzugsweise von höchstens 2 µm, weiter vorzugsweise von höchstens 1 µm auf.
Vorzugsweise weist der mindestens eine Silberbereich eine Dicke von mindestens 5 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 10 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 30 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 100 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 300 nm auf. Weiter vorzugsweise weist der mindestens eine Silberbereich eine Dicke von höchstens 5 µm, weiter vorzugsweise von höchstens 2 µm, weiter vorzugsweise von höchstens 1 µm auf. Vorzugsweise weist der mindestens eine Silberbereich eine Dicke von einigen Mikrometern, vorzugsweise von ca. 2 µm auf.
Bei dem mindestens einen Silberoxidbereich handelt es sich nicht um ein natives Oxid des mindestens einen Silberbereichs. Derartige native Oxide werden beim Kontakt von Silber mit der Umgebungsluft gebildet. Dabei bildet sich ab dem Kontakt des Silbers mit der Luft ein Silberoxid, das nach etwa 4 Stunden eine maximale Dicke von etwa 1,2 nm erreicht hat. Im Vergleich dazu ist der mindestens eine Silberoxidbereich, der auf dem medizinischen Artikel vorgesehen ist, durch einen absichtlich durchgeführten Oxidationsprozess gebildet und weist im Vergleich zu einem nativen Oxid eine höhere Dicke auf.
Vorzugsweise weist der mindestens eine Silberoxidbereich an mindestens 80% seiner Oberfläche eine Dicke von mindestens 50 nm auf. Weiter vorzugsweise weist der mindestens eine Silberoxidbereich an mindestens 80% seiner Oberfläche eine Dicke von höchstens 500 nm auf. Weiter vorzugsweise weist der mindestens eine Silberoxidbereich an mindestens 80% seiner Oberfläche eine Dicke von höchstens 250 nm auf. Weiter vorzugsweise weist der mindestens eine Silberoxidbereich an mindestens 80% seiner Oberfläche eine Dicke von höchstens 100 nm auf.
Vorzugsweise weist der mindestens eine Silberoxidbereich eine Dicke von mindestens 5 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 8 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 10 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 25 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 50 nm auf. Weiter vorzugsweise weist der mindestens eine Silberoxidbereich eine Dicke von höchstens 500 nm, weiter vorzugsweise von höchstens 250 nm, weiter vorzugsweise von höchstens 100 nm auf.
Vorzugsweise besteht jeweils eine äußere Schicht des mindestens einen Wirkstoffbereichs aus Silberoxid, wobei die Dicke der Silberoxidschicht vorzugsweise weniger als 80% der Gesamtdicke des jeweiligen Wirkstoffbereichs beträgt. Vorzugsweise beträgt die Dicke der Silberoxidschicht weniger als 70% der Gesamtdicke des jeweiligen Wirkstoffbereichs, weiter vorzugsweise weniger als 60% der Gesamtdicke des jeweiligen Wirkstoffbereichs, weiter vorzugsweise weniger als 50% der Gesamtdicke des jeweiligen Wirkstoffbereichs, weiter vorzugsweise weniger als 40% der Gesamtdicke des jeweiligen Wirkstoffbereichs, weiter vorzugsweise weniger als 30% der Gesamtdicke des jeweiligen Wirkstoffbereichs, weiter vorzugsweise weniger als 20% der Gesamtdicke des jeweiligen Wirkstoffbereichs. Vorzugsweise ist der mindestens eine Silberbereich nicht vollständig durchoxidiert, sondern lediglich teilweise oxidiert. Dadurch erhält man eine Schichtstruktur bestehend aus dem Substrat, einem Silberbereich und mindestens einem Silberoxidbereich. Auf diese Weise wird erreicht, dass der Silberoxidbereich gut auf dem Substrat haftet. Vorzugsweise wird der Oxidationsprozess sanft mit niedriger Oxidationsrate durchgeführt. Durch die langsame Prozessführung kann beispielsweise erreicht werden, dass der Silberbereich lediglich teilweise oxidiert wird, so dass eine gute Anhaftung des Silberoxidbereichs auf dem Substrat erzielt wird. Vorzugsweise beträgt die Oxidationsrate beim Oxidieren von zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs weniger als 50 nm/min, weiter vorzugsweise weniger als 20 nm/min, weiter vorzugsweise weniger als 10 nm/min.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem mindestens einen Silberoxidbereich um eine Silberoxidschicht, die zumindest auf einem Teil der Oberfläche des mindestens einen Silberbereichs vorgesehen ist. Vorzugsweise ist in jedem Wirkstoffbereich der mindestens eine Silberoxidbereich als Silberoxidschicht ausgebildet, wobei die Silberoxidschicht zumindest auf einem Teil der Oberfläche des Silberbereichs vorgesehen ist.
Vorzugsweise ist auf dem Teil der Oberfläche des Silberbereichs, der nicht auf dem Substrat aufliegt, eine durchgängige Silberoxidschicht vorgesehen.
Vorzugsweise weist die Silberoxidschicht eine Dicke von mindestens 5 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 8 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 10 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 25 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 50 nm auf. Weiter vorzugsweise weist die Silberoxidschicht eine Dicke von höchstens 500 nm, weiter vorzugsweise von höchstens 250 nm, weiter vorzugsweise von höchstens 100 nm auf.
Vorzugsweise ist der mindestens eine Silberoxidbereich durch Plasmaoxidation von zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs in einem RF- oder Mikrowellen-Niederdruckplasma gebildet. Vorzugsweise wird ein Mikrowellen-Niederdruckplasma mit einer Leistung von weniger als 200 W, weiter vorzugsweise von weniger als 150 W verwendet. Vorzugsweise wird ein Mikrowellen-Niederdruckplasma mit einer Frequenz von mehr als 2 GHz verwendet. Weiter vorzugsweise wird ein Mikrowellen-Niederdruckplasma mit einer Frequenz von weniger als 4 GHz, weiter vorzugsweise von weniger als 3 GHz verwendet. Vorzugsweise beträgt der Arbeitsgasdruck des Mikrowellen-Niederdruckplasmas höchstens 2 Torr, weiter vorzugsweise höchstens 1,5 Torr. Vorzugsweise beträgt der Arbeitsgasdruck des Mikrowellen-Niederdruckplasma mindestens 0,3 Torr, weiter vorzugsweise mindestens 0,5 Torr. Vorzugsweise wird die Einwirkzeit des Plasmas so gewählt, dass lediglich ein oberflächennaher Teilbereich des mindestens einen Silberbereichs oxidiert wird. Vorzugsweise beträgt die Einwirkzeit des Plasmas weniger als 90 Sekunden, weiter vorzugsweise weniger als 60 Sekunden. Vorzugsweise wird die Plasmaoxidation des mindestens einen Silberoxidbereichs also mit einem Plasma von vergleichsweise geringer Leistung und mit geringer Einwirkzeit durchgeführt. Durch diese zurückhaltende Prozessführung kann erreicht werden, dass der mindestens eine Silberbereich nur teilweise oxidiert wird, so dass die Haftung des mindestens einen Wirkstoffbereichs auf dem Substrat gewährleistet ist. Alternativ ist es beispielsweise auch möglich, einen Parallelplatten-Reaktor oder einen mit einer anderen Plasmaquelle betriebenen Reaktor zu verwenden, beispielsweise eine Quelle mit Elektronenzyklotron-Resonanz oder mit induktiver Kopplung. Vorzugsweise wird in diesem Fall wegen der Dünne der Silberschicht eine sehr sanfte Prozessführung gewählt.
Erfindungsgemäß weist der medizinische Artikel eine semipermeable Deckschicht auf, die zumindest auf dem mindestens einen Wirkstoffbereich angeordnet ist. Die Silberionen werden durch die semipermeable Deckschicht hindurch an ein umgebendes Medium abgegeben. Dadurch wird die Abgabe der Silberionen retardiert. Vorzugsweise kann über die Dicke der semipermeablen Deckschicht die Abgaberate eingestellt werden, mit der Silberionen an das umgebende Medium abgegeben werden. Vorzugsweise wird die Abgaberate der Silberionen so eingestellt, dass die Konzentration der Silberionen im Medium die minimale Hemm-Konzentration (Minimal Inhibitory Concentration, MIC) überschreitet, wobei die minimale Hemm-Konzentration diejenige Konzentration eines Wirkstoffs angibt, die mindestens erforderlich ist, um das Wachstum von Bakterien und anderen Erregern zu unterdrücken. Weiter vorzugsweise sollte die Abgaberate der Silberionen so eingestellt werden, dass sie unter dem Toxizitätsniveau einer freiliegenden Silberoxidschicht liegt.
Vorzugsweise ist die semipermeable Deckschicht sowohl auf dem mindestens einen Wirkstoffbereich als auch auf dem Substrat zwischen dem mindestens einen Wirkstoffbereich angeordnet. Indem die semipermeable Deckschicht sowohl auf dem mindestens einen Wirkstoffbereich als auch auf dem Substrat zwischen dem mindestens einen Wirkstoffbereich angeordnet ist, wird die Haftung der semipermeablen Deckschicht auf dem Substrat und den Wirkstoffbereichen verbessert. Dadurch kann die semipermeable Deckschicht dazu beitragen, den mindestens einen Wirkstoffbereich zu stabilisieren und zu fixieren.
Vorzugsweise handelt es sich bei der semipermeablen Deckschicht um eine Polyparylenschicht. Bei Polyparylen handelt es sich um ein körperverträgliches Material, das sich daher insbesondere für medizinische Artikel und medizinische Anwendungen eignet. Polyparylen ist in hohem Maße spaltgängig, haftet hervorragend auf nahezu jedem Substrat und kann daher zur Ausbildung einer die Wirkstoffbereiche umhüllenden Deckschicht eingesetzt werden.
Weiter vorzugsweise handelt es sich bei der semipermeablen Deckschicht um eine Polyparylenschicht, die durch chemische Gasphasenabscheidung von Parylenmaterial aufbringbar ist.
Vorzugsweise weist die semipermeable Deckschicht eine Dicke von mindestens 10 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 30 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 100 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 300 nm auf. Weiter vorzugsweise weist die semipermeable Deckschicht eine Dicke von höchstens 5 µm, weiter vorzugsweise von höchstens 2 µm, weiter vorzugsweise von höchstens 1 µm auf. Dabei ist über die Dicke der semipermeablen Deckschicht die Wirkstoffabgabe des medizinischen Artikels einstellbar.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Substrat um ein schlauchförmiges Substrat aus Kunststoff, wobei der mindestens eine Wirkstoffbereich an der Innenseite des schlauchförmigen Substrats angeordnet ist, wobei jeder Wirkstoffbereich einen an der Innenseite des schlauchförmigen Substrats angeordneten Silberbereich umfasst.
Vorzugsweise ist der mindestens eine Silberoxidbereich dazu ausgebildet, Silberionen an eine Flüssigkeit abzugeben, mit der der medizinische Artikel in Kontakt steht.
Weiter vorzugsweise ist der mindestens eine Silberoxidbereich dazu ausgebildet, Silberionen durch die semipermeable Deckschicht hindurch an eine Flüssigkeit abzugeben, mit der der medizinische Artikel in Kontakt steht.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem medizinischen Artikel um einen Katheter oder eine Ureterschiene oder eine Kunstblase. Weiter vorzugsweise handelt es sich bei dem medizinischen Artikel um einen Katheter oder eine Ureterschiene.
Verfahren zum Herstellen oder Bearbeiten eines medizinischen Artikels
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Substrat um Polyurethan oder um Silikon.
Vorzugsweise erfolgt das Aufbringen von mindestens einem Silberbereich auf das Substrat durch mindestens eines von folgenden: Galvanisieren, Kathodenzerstäubung, Sputtern, Aufdampfen, Tauchen, Besprühen, Aufschleudern, chemische Gasphasenabscheidung, physikalische Gasphasenabscheidung, Rakeln, Bedrucken, Abscheiden von Silber aus einer Reaktionslösung auf dem Substrat mittels eines Reduktionsmittels, beispielsweise eines Zuckers (zum Beispiel Glucose, Fructose, Maltose) nach Tollens oder beispielsweise mit Natriumboranat (NaBH₄).
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird auf dem Teil der Oberfläche des mindestens einen Silberbereichs, der nicht auf dem Substrat aufliegt, eine durchgängige Silberoxidschicht ausgebildet.
Vorzugsweise weist der mindestens eine Silberbereich vor der Oxidation eine Dicke von mindestens 5 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 10 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 30 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 100 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 300 nm auf. Weiter vorzugsweise weist der mindestens eine Silberbereich vor der Oxidation eine Dicke von höchstens 10 µm, weiter vorzugsweise von höchstens 5 µm, weiter vorzugsweise von höchstens 3 µm, weiter vorzugsweise von höchstens 1 µm auf.
Vorzugsweise wird eine äußere Schicht des mindestens einen Silberbereichs oxidiert, deren Dicke vor der Oxidation vorzugsweise weniger als 80% der Dicke des jeweiligen Silberbereichs beträgt. Vorzugsweise beträgt die Dicke der äußeren Schicht des mindestens einen Silberbereichs vor der Oxidation weniger als 70% der Dicke des jeweiligen Silberbereichs, weiter vorzugsweise weniger als 60% der Dicke des jeweiligen Silberbereichs, weiter vorzugsweise weniger als 50% der Dicke des jeweiligen Silberbereichs, weiter vorzugsweise weniger als 40% der Dicke des jeweiligen Silberbereichs, weiter vorzugsweise weniger als 30% der Dicke des jeweiligen Silberbereichs, weiter vorzugsweise weniger als 20% der Dicke des jeweiligen Silberbereichs.
Erfindungsgemäß wird nach dem Oxidieren von zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs eine semipermeable Deckschicht auf den mindestens einen Silberbereich und den mindestens einen Silberoxidbereich aufgebracht. Vorzugsweise kann durch eine geeignete Wahl der Dicke dieser semipermeablen Deckschicht die Abgaberate eingestellt werden, mit der Silberionen durch die semipermeable Deckschicht hindurch an das umgebende Medium abgegeben werden. Vorzugsweise wird die Abgaberate der Silberionen so gewählt, dass die minimale Hemm-Konzentration überschritten wird, welche angibt, welche Konzentration eines Wirkstoffs mindestens benötigt wird, um das Wachstum von Bakterien zu hemmen. Andererseits sollte die Abgaberate der Silberionen nicht zu hoch sein, damit die Konzentration der Silberionen unterhalb des Toxizitätsniveaus einer offenliegenden Silberoxidschicht liegt.
Vorzugsweise wird die semipermeable Deckschicht auf den mindestens einen Silberbereich und den mindestens einen Silberoxidbereich durch chemische Gasphasenabscheidung von Parylenmaterial aufgebracht.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem medizinischen Artikel um einen Katheter oder eine Ureterschiene oder eine Kunstblase. Weiter vorzugsweise handelt es sich bei dem medizinischen Artikel um einen Katheter oder eine Ureterschiene.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Substrat um ein schlauchförmiges Substrat aus Kunststoff, wobei der mindestens eine Silberbereich auf der Innenseite des schlauchförmigen Substrats aufgebracht wird.
Stent
Vorzugsweise handelt es sich bei dem röhrenförmigen Grundelement um einen Netzschlauch. Vorzugsweise weist der Netzschlauch mindestens einen silberbeschichteten Bereich auf. Vorzugsweise weist der Netzschlauch eine Silberbeschichtung auf.
Vorzugsweise besteht das röhrenförmige Grundelement aus einem Drahtgebilde oder einer Drahtanordnung. Vorzugsweise besteht das röhrenförmige Grundelement aus einem Drahtgeflecht. Weiter vorzugsweise besteht das röhrenförmige Grundelement aus einem Drahtgebilde oder einer Drahtanordnung oder einem Drahtgeflecht, wobei das Drahtgebilde oder die Drahtanordnung oder das Drahtgeflecht mindestens einen silberbeschichteten Bereich aufweist. Vorzugsweise weist das Drahtgebilde oder die Drahtanordnung oder das Drahtgeflecht eine Silberbeschichtung auf. Vorzugsweise ist der mindestens eine silberbeschichtete Bereich des röhrenförmigen Grundelements durch Galvanisieren gebildet, aber auch Gasphasenverfahren wie beispielsweise Aufdampfen in einem mit einem Widerstandsofen betriebenen Reaktor oder E-Beam-Aufdampfen oder Sputtern sind möglich. Der Stent ist beispielsweise dazu ausgebildet, in ein schlauchförmiges Substrat eingeschoben zu werden, um dort eine mikrobielle Besiedelung zu verhindern.
Vorzugsweise weist der mindestens eine Silberoxidbereich des Stents eine Dicke von mindestens 5 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 8 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 10 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 25 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 50 nm auf. Weiter vorzugsweise weist der mindestens eine Silberoxidbereich des Stents eine Dicke von höchstens 500 nm, weiter vorzugsweise von höchstens 250 nm, weiter vorzugsweise von höchstens 100 nm auf.
Erfindungsgemäß weist der Stent eine semipermeable Deckschicht auf. Vorzugsweise weist die semipermeable Deckschicht eine Dicke von mindestens 10 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 30 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 100 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 300 nm auf. Weiter vorzugsweise weist die semipermeable Deckschicht eine Dicke von höchstens 5 µm, weiter vorzugsweise von höchstens 2 µm, weiter vorzugsweise von höchstens 1 µm auf. Der Stent weist also vorzugsweise eine Schichtstruktur auf, die einen Silberbereich, eine Silberoxidschicht und eine darauf aufgebrachte semipermeable Deckschicht umfasst. Vorzugsweise kann über die Schichtdicke der semipermeablen Deckschicht die Abgaberate vorgegeben werden, mit der die Silberionen an das umgebende Medium abgegeben werden.
Medizinischer Artikel, der durch Extrudieren, Gießen oder Spritzgießen gebildet ist
Vorzugsweise weist der mindestens eine Silberoxidbereich jedes Partikels oder Drahts an mindestens 80% seiner Oberfläche eine Dicke von mindestens 8 nm auf. Weiter vorzugsweise weist der mindestens eine Silberoxidbereich jedes Partikels oder Drahts an mindestens 80% seiner Oberfläche eine Dicke von mindestens 10 nm auf. Weiter vorzugsweise weist der mindestens eine Silberoxidbereich jedes Partikels oder Drahts an mindestens 80% seiner Oberfläche eine Dicke von mindestens 25 nm auf. Weiter vorzugsweise weist der mindestens eine Silberoxidbereich jedes Partikels oder Drahts an mindestens 80% seiner Oberfläche eine Dicke von mindestens 50 nm auf. Weiter vorzugsweise weist der mindestens eine Silberoxidbereich jedes Partikels oder Drahts an mindestens 80% seiner Oberfläche eine Dicke von höchstens 500 nm auf. Weiter vorzugsweise weist der mindestens eine Silberoxidbereich jedes Partikels oder Drahts an mindestens 80% seiner Oberfläche eine Dicke von höchstens 250 nm auf. Weiter vorzugsweise weist der mindestens eine Silberoxidbereich jedes Partikels oder Drahts an mindestens 80% seiner Oberfläche eine Dicke von höchstens 100 nm auf. Wenn an jedem Partikel oder Draht mindestens ein Silberoxidbereich bereitgestellt wird, hat dies den Vorteil, dass der mindestens eine Silberoxidbereich beim Kontakt mit einem wässrigen Medium, beispielsweise einer Körperflüssigkeit, nicht passiviert wird. Dadurch bleibt die antimikrobielle Wirksamkeit des zumindest teilweise oxidierten Partikels oder Drahts erhalten.
Vorzugsweise weist der mindestens eine Silberoxidbereich jedes Partikels oder Drahts eine Dicke von mindestens 5 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 8 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 10 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 25 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 50 nm auf. Weiter vorzugsweise weist der mindestens eine Silberoxidbereich jedes Partikels oder Drahts eine Dicke von höchstens 500 nm, weiter vorzugsweise von höchstens 250 nm, weiter vorzugsweise von höchstens 100 nm auf.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform weist der mindestens eine Partikel oder Draht eine semipermeable Deckschicht auf, die den mindestens einen Partikel oder Draht zumindest teilweise umschließt. Vorzugsweise weist die semipermeable Deckschicht eine Dicke von mindestens 10 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 30 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 100 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 300 nm auf. Weiter vorzugsweise weist die semipermeable Deckschicht eine Dicke von höchstens 10 µm, weiter vorzugsweise von höchstens 3 µm, weiter vorzugsweise von höchstens 1 µm auf. Vorzugsweise kann über die Schichtdicke der semipermeablen Deckschicht die Abgaberate vorgegeben werden, mit der die Partikel oder Drähte Silberionen an das umgebende Medium abgeben.
Gemäß einer alternativ bevorzugten Ausführungsform weist der mindestens eine Partikel oder Draht keine semipermeable Deckschicht auf. In diesem Fall kann die Rate, mit der Silberionen an die wässrige Lösung abgegeben werden, beispielsweise über die Menge der in das Polymermaterial eingebetteten Partikel oder Drähte eingestellt werden. Darüber hinaus kann die Abgaberate, mit der Silberionen an die wässrige Lösung abgegeben werden, beispielsweise auch über den Durchmesser der Partikel oder Drähte oder über den Diffusionskoeffizienten des umliegenden Polymermaterials eingestellt werden, wobei der Diffusionskoeffizient des Polymermaterials beispielsweise durch Material und Füllstoff bestimmt wird.
Figurenliste
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen werden nachfolgend anhand mehrerer in den Zeichnungen dargestellten Ausführungsbeispielen, auf welche die Erfindung jedoch nicht beschränkt ist, näher beschrieben.
Es zeigt schematisch:

1 zeigt einen Reaktionsablauf einer endergonischen Reaktion mit Aktivierungsenergie.
2a zeigt ein Substrat mit mehreren Silberbereichen.
2b zeigt ein Substrat mit Silberbereichen, auf die jeweils eine Silberoxidschicht aufgebracht ist.
2c zeigt Silberbereiche, bei denen ein Teil von jedem Silberbereich oxidiert ist.
3 zeigt eine schematische Darstellung eines Plasmareaktors.
4 zeigt die Abhängigkeit der Oxidschichtdicke von der Einwirkzeit bei einer Plasmaoxidation.
5 zeigt einen Schnitt durch einen Katheter, dessen Innenseite eine strukturierte selektive Beschichtung aufweist.
6 zeigt einen antimikrobiell funktionalisierten Netzschlauch.

Detaillierte Beschreibung von Ausführungen der Erfindung
Bei der nachfolgenden Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bezeichnen gleiche Bezugszeichen gleiche oder vergleichbare Komponenten.
Elementares Silber weist eine antibakterielle Wirksamkeit auf und besitzt die Eigenschaft, die Ansiedlung von Bakterien zu verhindern. Es wurde daher versucht, medizinische Artikel mit Bereichen aus elementarem Silber zu funktionalisieren, um eine Ansiedlung von Bakterien zu verhindern. Beispielsweise kann das Substrat eines medizinischen Artikels mit einem Silberbereich beschichtet werden, der dann beispielsweise mit einer Körperflüssigkeit wie Urin in Kontakt stehen kann. Das Substrat kann beispielsweise aus Kunststoffmaterial bestehen, beispielsweise aus Polyurethan oder Silikon. Die antibakterielle Wirkung des mindestens einen Silberbereichs lässt sich beispielsweise mittels des sogenannten Hemmhof-Tests experimentell verifizieren. In vielen Fällen lieferte der Hemmhof-Test in vitro Belege für eine antibakterielle Wirksamkeit der Silberfunktionalisierung auch über längere Zeitbereiche hinweg, wohingegen die in vivo beobachtete antibakterielle Aktivität bereits nach kurzer Zeit stark zurückging.
Eine derartige antibakterielle Funktionalisierung mit Hilfe von Beschichtungen, Partikeln oder Drähten aus elementarem Silber ist insbesondere bei medizinischen Produkten aus dem Bereich der Urologie von Interesse. Typische derartige Artikel sind beispielsweise Ballonkatheter, die in die Harnröhre eingeführt werden und mittels eines Ballons fixierbar sind. Ein weiteres Beispiel sind Ureterschienen, die beispielsweise mit Hilfe von sogenannten „pig tails“ im Nierenbecken und in der Harnblase befestigt werden und für einen offenen Durchgang des Urins durch den Harnleiter sorgen. Ein anderes Beispiel ist ein Nierenkatheter, der den Urin direkt von der Niere nach außen abführt. Ein weiteres Beispiel eines medizinischen Artikels aus dem Urologiebereich ist eine künstliche Harnblase, die dem Patienten implantiert wird. Bei all diesen Artikeln besteht die Gefahr einer Besiedlung durch Bakterien, die beispielsweise über den Harnleiter eindringen können. Bisherige Versuche, derartige Produkte wie beispielsweise Katheter, Ureterschienen oder Kunstblasen, etc. mit Bereichen aus elementarem Silber zu funktionalisieren, lieferten bei Versuchen in vitro häufig auch über längere Zeit hinweg eine gewünschte antibakterielle Aktivität. In vivo konnten diese vielversprechenden Resultate jedoch nicht bestätigt werden, weil bereits nach vergleichsweise kurzer Zeit keine antibakterielle Aktivität mehr vorhanden war. Beim Kontakt der silberbeschichteten Bereiche mit dem Urin ist also eine Passivierung der silberbeschichteten Bereiche aufgetreten, die der antibakteriellen Wirkung entgegenwirkt.
Die wahrscheinlichste Erklärung für diese Passivierung des elementaren Silbers ist, dass die Silberbereiche insbesondere beim Kontakt mit dem Urin sulfidiert werden. Im harnableitenden System und insbesondere im Urin sind Proteine vorhanden, die aus Aminosäuren aufgebaut sind. Insbesondere die beiden Aminosäuren Cystein und Methionin enthalten Schwefel, wobei Cystein wesentlich reaktiver als Methionin ist. Insbesondere das im Urin enthaltene Albumin enthält bis zu 10% der schwefelhaltigen Aminosäure Cystein. Wenn die Bereiche aus elementarem Silber daher mit Proteinen wie beispielsweise Albumin in Kontakt kommen, reagiert das elementare Silber mit den Schwefel enthaltenden Aminosäuren zu Silbersulfid Ag₂S. Diese Silbersulfidschicht an der Oberfläche der Silberbereiche bewirkt eine Passivierung des elementaren Silbers und macht die antibakterielle Wirkung zunichte.
Um die antibakterielle Aktivität der Silberbeschichtung zu erhalten, muss die Sulfidierung verhindert werden. Hierzu wird vorgeschlagen, zumindest einen Teil der Oberfläche der Silberbereiche durch eine gezielte Oxidation vor Passivierung zu schützen. Die so erzeugten Bereiche aus Silber(I)oxid Ag₂O weisen im Vergleich zu elementarem Silber sogar eine verbesserte antibakterielle Wirksamkeit auf, weil durch die Silberoxidschicht Ag⁺-Ionen in die Lösung abgegeben werden. Wie von Heidari Zare et al. in dem Artikel „Efficacy of silver/hydrophilic poly-p-xylylene on preventing bacterial growth and biofilm formation in urinary catheters“, Biointerphases 12, 011001 (2017) gezeigt wurde, ist die antibakterielle Aktivität von Ag⁺-Ionen sogar höher als die von Ag⁰-Partikeln.
Aufbringen der Silberbereiche
Zur Herstellung der antibakteriell wirksamen Bereiche werden zunächst silberbeschichtete Bereiche auf einem Trägersubstrat abgeschieden. Alternativ dazu können Silberdrähte oder Silberpartikel als Ausgangspunkt verwendet werden.
Ein gängiges Verfahren zum Beschichten von Substraten ist die galvanische Abscheidung. Für eine galvanische Abscheidung ist ein Stromfluss zwischen zwei Elektroden erforderlich, wobei das zu beschichtende Substrat als eine der beiden Elektroden fungiert. Für eine galvanische Beschichtung ist es deshalb zwingend erforderlich, dass das zu beschichtende Substrat eine elektrisch leitfähige Oberfläche aufweist.
Ein weiteres gängiges Verfahren zum Beschichten von Substraten ist das Aufdampfen. Beim Aufdampfen wird das zu beschichtende Werkstück im Vakuum über einem beheizten Tiegel angebracht, aus dem das Beschichtungsmaterial abdampft. Der Tiegel kann beispielsweise über eine Widerstandsheizung, über IR-Strahlung oder einen Elektronenstrahl beheizt werden. Beim Aufdampfen ist zu berücksichtigen, dass sich die Atome bzw. Moleküle in der Dampfphase zwischen Tiegel und Werkstück nahezu geradlinig bewegen, so dass alle Hindernisse, die sich zwischen Tiegel und Werkstück befinden, beim Beschichtungsprozess zu einer Abschattung führen.
Ein weiteres gängiges Verfahren zum Aufbringen einer Beschichtung ist die Kathodenzerstäubung, welche auch als Sputtern bezeichnet wird. Beim Sputtern werden im Vakuum durch lonenbeschuss aus einem Target die Atome bzw. Moleküle des Beschichtungsmaterials herausgeschlagen, die sich dann auf dem zu beschichtenden Werkstück ablagern. Wegen des im Vergleich zum Aufdampfen höheren Prozessdrucks werden die Atome bzw. Moleküle des Beschichtungsmaterials beim Sputtern weiter gestreut.
Zur Herstellung der silberbeschichteten Bereiche auf dem Trägersubstrat kann beispielsweise Silber aus einer Reaktionslösung auf den zu beschichtenden Bereichen des Trägersubstrats abgeschieden werden. Dies ermöglicht insbesondere eine strukturierte selektive Beschichtung des Substrats. Beispielsweise können die zu beschichtenden Stellen des Substrats lokal erhitzt werden, wobei an den lokal erhitzten Stellen Silber aus der Reaktionslösung abgeschieden wird, wohingegen die nicht erhitzten Stellen nicht beschichtet werden.
Dabei eignet sich die Abscheidung von Beschichtungsmaterial aus einer Reaktionslösung insbesondere für die strukturierte selektive Beschichtung der Innenseite von Schläuchen, Rohren, Hohlkörpern und Hohlräumen. Hierzu wird die Reaktionslösung in den zu beschichtenden Hohlkörper eingeleitet und anschließend wird das Beschichtungsmaterial an der Innenseite des jeweiligen Hohlkörpers abgeschieden. Alternativ dazu kann der jeweilige Hohlkörper während des Abscheidungsprozesses auch kontinuierlich von der Reaktionslösung durchströmt werden. Vorzugsweise werden die zu beschichtenden Stellen der Innenseite des Hohlkörpers lokal erhitzt. An den lokal erhitzten Stellen der Innenseite wird Beschichtungsmaterial aus der Reaktionslösung abgeschieden, wohingegen die nicht erhitzten Stellen der Innenseite nicht beschichtet werden.
Es ist eine Vielzahl von Abscheidungsreaktionen bekannt, bei denen Material aus einer Reaktionslösung heraus auf einem Substrat abgeschieden wird. Derartige Abscheidungs- bzw. Fällungsreaktionen werden einerseits oft als Nachweisreaktion für bestimmte chemische Substanzen verwendet. Andererseits eignen sich derartige Abscheidungsreaktionen auch dazu, um auf einem Trägersubstrat in definierter Weise Material abzuscheiden. Beispielsweise kann mittels der Tollensreaktion Silber auf einem Trägersubstrat abgeschieden werden.
Bei der Tollensreaktion wird als sogenanntes Tollensreagenz eine Silbernitratlösung verwendet, zu der konzentrierte Ammoniaklösung hinzugegeben wurde. Insbesondere wird zu der Silbernitratlösung so viel konzentrierte Ammoniaklösung hinzugegeben, bis der entstehende braune Niederschlag von Silber(I)-Oxid (Ag₂O) in den löslichen Diamminsilber(I)-Komplex [Ag(NH₃)₂]⁺ übergeht. Die so erzeugte ammoniakalische Silbernitratlösung dient dann als sogenanntes Tollensreagenz für die Tollensprobe bzw. die Tollensreaktion.
Die Tollensprobe ist in erster Linie als Nachweis für Aldehyde, Glukose, Laktose bzw. ganz allgemein reduzierende funktionelle Gruppen bekannt. Allerdings kann die Tollensreaktion auch zur strukturierten selektiven Beschichtung einer Oberfläche eines Trägersubstrats mit Silber herangezogen werden. Als Reaktionslösung wird ein Tollensreagenz verwendet, das mit Glukose, Laktose oder einem Aldehyd versetzt wurde. Die Reaktionslösung wird auf das Trägersubstrat aufgebracht und die zu beschichtenden Substratbereiche werden lokal erhitzt. An den lokal erhitzten Bereichen kommt es zur Abscheidung von Silber, während an den nicht erhitzten Bereichen kein Silber abgeschieden wird.
Im Folgenden ist die Reaktionsgleichung der Tollensprobe gezeigt, wobei die Oxidation, die Reduktion sowie die resultierende Gesamtgleichung für die Tollensprobe im Überblick dargestellt sind:

Oxidation: CH₃-CHO + 2 OH^- -> CH₃-COOH + 2 e^- + H₂O
Reduktion: 2 [Ag(NH₃)₂]⁺ + 2 e^- -> 2 Ag↓ +4 NH₃
Gesamtgleichung: CH₃-CHO + 2 OH^- + 2 [Ag(NH₃)₂]⁺ -> CH₃-COOH + 2 Ag↓ + H₂O + 4 NH₃

Dabei wurde als Beispiel für ein nachzuweisendes Aldehyd bzw. eine nachzuweisende reduzierende funktionelle Gruppe das Molekül Ethanal bzw. Acetaldehyd gewählt. Anhand der Reaktionsgleichung ist zu erkennen, dass das nachzuweisende Ethanal bzw. Acetaldehyd mit zwei Hydroxid-Ionen und zwei Diamminsilber(I)-Komplexen [Ag(NH₃)₂]⁺ zu Essigsäure, zwei Molekülen elementarem Silber, einem Molekül Wasser und vier Molekülen Ammoniak reagiert. Aus dieser Reaktionsgleichung ist zu erkennen, dass das nachzuweisende Ethanal bzw. Acetaldehyd zu Essigsäure oxidiert wird. Genauer gesagt wird die reduzierende Aldehydgruppe COH des Acetaldehyds zusammen mit zwei Hydroxid-Ionen, welche im basischen Milieu vorhanden sind, zur Carboxygruppe der Essigsäure und einem Molekül H₂O oxidiert. Parallel dazu wird der Diamminsilber(I)-Komplex zu elementarem Silber reduziert, wobei zusätzlich Ammoniak entsteht. Bei der Tollensprobe handelt es sich somit um eine Redox-Reaktion, bei der Acetaldehyd zu Essigsäure oxidiert und gleichzeitig der Diamminsilber(I)-Komplex aus dem Tollensreagenz reduziert wird, so dass elementares Silber ausfällt.
Entsprechend kann Ag⁺ beispielsweise auch durch eine Reduktion mit dem Reduktionsmittel Natriumboranat (NaBH₄) in elementares Silber Ag° umgesetzt werden. Dabei wird das Natriumboranat NaBH₄ in NaB(OH)₄ umgesetzt.
II. Oxidieren der Silberbereiche
In einem Oxidationsschritt werden zumindest Teile der silberbeschichteten Bereiche, Silberpartikel oder Silberdrähte einem Oxidationsprozess ausgesetzt. Das Oxidieren der Silberbereiche kann dabei beispielsweise mittels einer Plasmaoxidation durchgeführt werden. Vorzugsweise wird nicht der gesamte Silberbereich bis zum Substrat hin oxidiert, weil dies die Anhaftung der Silberbereiche am Substrat beeinträchtigen würde. Es ist bevorzugt, lediglich einen oberflächennahen Bereich der Silberbereiche zu oxidieren.
Durch die Oxidation werden die Silberbereiche wirkungsvoll vor einer Sulfidierung geschützt, weil das Silber(I)oxid Ag₂O nicht spontan in das Silbersulfid Ag₂S umgesetzt wird. Hierzu sind im Folgenden die Bildungsenthalpie ΔH⁰, die Gibb'sche freie Energie ΔG⁰ und die Bildungsentropie ΔS⁰ für Ag₂O und für Ag₂S aufgelistet:

Verbindung Molgewicht [g] ΔH⁰ [kJ/mol] ΔG⁰ [kJ/mol] ΔS⁰ [kJ/mol]

Ag₂O 231,74 -31,05 -67,20 121,3

Ag₂S 247,34 -7,54 -47,54 146,5
Die Reaktionsenthalpie ergibt sich aus der Enthalpie der Produkte, von der die Enthalpie der Edukte subtrahiert wird. Für eine Umsetzung von Silberoxid zu Silbersulfid erhält man somit ΔG⁰ = -47,54 kJ/mol + 67,20 kJ/mol > 0, so dass eine endergonische Reaktion vorliegt. 1 zeigt den Verlauf einer endergonischen Reaktion mit ΔG⁰ > 0, wobei die Energie als Funktion der Reaktionslaufzahl λ aufgetragen ist. Um aus der Verbindung Ag₂O das Sulfid zu erzeugen, muss nicht nur eine endergonische Reaktion durchlaufen, sondern zusätzlich eine Energiebarriere ΔE⁺⁺ überwunden werden. Dies bedeutet aber, dass eine gezielte Oxidbildung auf einer Silberoberfläche die Bildung von Silbersulfid ganz außerordentlich erschwert.
In den 2a bis 2c ist gezeigt, wie die Struktur von Wirkstoffbereichen erzeugt wird. Als Ausgangspunkt dient die in 2a gezeigte Struktur, bei der auf dem Trägersubstrat 1 mehrere Silberbereiche 2 sowie dazwischen freie Bereiche 3 ausgebildet sind. Im nachfolgenden Oxidationsschritt wird die Oberfläche der Silberbereiche 2 oxidiert. Die so erhaltene Struktur ist in 2b gezeigt. Auf dem Trägersubstrat 1 sind Silberbereiche 2 ausgebildet, wobei auf jedem der Silberbereiche 2 eine Silberoxidschicht 4 ausgebildet ist, die durch Oxidieren der nach außen freiliegenden Oberfläche der Silberbereiche 2 erzeugt wurde.
Alternativ dazu ist es möglich, nur einen Teil der Silberbereiche 2 zu oxidieren. Eine so erhaltene Struktur ist in 2c gezeigt. Von den auf dem Trägersubstrat 1 angeordneten Silberbereichen 2 ist nur ein Teil der Oberfläche oxidiert, so dass auf diesem Teil der Oberfläche jeweils ein Silberoxidbereich 5 ausgebildet ist. Dabei können die zu oxidierenden Teilbereiche beispielsweise mittels Maskentechniken, insbesondere durch fotolithographisch erzeugte Masken festgelegt werden.
Anschließend kann auf die zumindest zum Teil oxidierten Silberbereiche und auf die dazwischen befindlichen freien Substratbereiche eine semipermeable Deckschicht 6 aus semipermeablem Material aufgebracht werden, beispielsweise eine Deckschicht aus Polyparylen. Die semipermeable Deckschicht 6 ist in den 2b und 2c gestrichelt eingezeichnet. Durch geeignete Wahl der Schichtdicke dieser semipermeablen Deckschicht 6 lässt sich die Abgaberate einstellen, mit der die Silberionen durch die semipermeable Deckschicht 6 hindurch an das umgebende Medium abgegeben werden. Die Dicke der semipermeablen Deckschicht 6 und damit die Abgaberate der Silberionen sollte so eingestellt werden, dass die Konzentration der Silberionen höher als die minimale Hemm-Konzentration (Minimal Inhibitory Concentration, MIC) ist. Die minimale Hemm-Konzentration gibt an, welche Konzentration eines Wirkstoffs mindestens benötigt wird, um das Wachstum von Bakterien zu hemmen. Andererseits sollte die Abgaberate der Silberionen nicht zu hoch sein, damit die Konzentration der Silberionen unterhalb des Toxizitätsniveaus einer offenliegenden Silberoxidschicht liegt.
Oxidation im Plasma
Eine Möglichkeit ist, eine oberflächennahe Schicht der silberbeschichteten Bereiche in einem Sauerstoffplasma zu oxidieren. Hierzu wird das Substrat mit den silberbeschichteten Bereichen in die Reaktorkammer eines Plasmareaktors eingebracht und für eine bestimmte Einwirkzeit einem Sauerstoffplasma ausgesetzt.
In 3 ist der Aufbau eines Plasmareaktors zur Erzeugung eines Niederdruckplasmas schematisch gezeigt. Der Plasmareaktor umfasst eine evakuierbare Reaktorkammer 7, die mittels einer Vakuumpumpe 8 evakuierbar ist. Vorzugsweise wird die Reaktorkammer 7 auf einen Druck im Bereich des Feinvakuums evakuiert. Über ein Ventil 9 kann Sauerstoff aus einer Sauerstoffquelle 10 in die Reaktorkammer 7 eingeleitet werden. Über das Belüftungsventil 11 kann Luft in die Reaktorkammer 7 eingelassen werden.
Der Plasmareaktor umfasst darüber hinaus ein Magnetron 12, das über eine Spannungsquelle 13 mit Leistung versorgt wird. Die vom Magnetron 12 erzeugte Mikrowellenstrahlung wird über das Mikrowellenfenster 14 in die Reaktorkammer 7 eingekoppelt. Das Substrat 15 ist auf einem Substratträger 16 innerhalb der Reaktorkammer 7 angeordnet. Zur Oxidation der oberflächennahen Schicht der Silberbereiche wird innerhalb der Reaktorkammer 7 ein Plasma 17 gezündet, das aus Sauerstoffionen und Elektronen besteht. Indem die silberbeschichteten Bereiche des Substrats 15 für eine bestimmte Einwirkungszeit dem Plasma 17 ausgesetzt werden, wird der oberflächennahe Bereich dieser silberbeschichteten Bereiche oxidiert. Dabei bildet sich eine Silberoxidschicht aus, deren Dicke in Abhängigkeit von der Einwirkzeit des Plasmas zunimmt.
Dabei ist es möglich, mittels eines Plasmas auch silberbeschichtete Bereiche zu oxidieren, die an der Innenseite eines schlauchförmigen Substrats angeordnet sind, beispielsweise an der Innenseite eines Katheters. Im Plasma werden Radikale gebildet, die ins Innere des schlauchförmigen Substrats eindringen können und dort eine Oxidation der Silberbereiche bewirken. Insofern können auch Silberbereiche im Inneren eines Katheters oder allgemein eines schlauchförmigen Substrats durch Plasmaoxidation oxidiert werden.
Anstelle eines Mikrowellen-Niederdruckplasmas kann auch ein Radiofrequenz-Niederdruckplasma zur Oxidation der Silberbereiche eingesetzt werden. Während der Plasmaoxidation mittels des Mikrowellen-Niederdruckplasmas oder des RF-Niederdruckplasmas werden die Bedingungen so gewählt, dass eine wenig aggressive Oxidation bei vergleichsweise geringer Energie durchgeführt wird. Auf diese Weise lässt sich erreichen, dass lediglich ein oberflächennaher Teilbereich des mindestens einen Silberbereichs oxidiert wird und eine vollständige Oxidation des mindestens einen Silberbereichs vermieden wird.
Wenn ein Mikrowellen-Niederdruckplasma eingesetzt wird, wird vorzugsweise ein Mikrowellenplasma mit einer Leistung von weniger als 200 W, weiter vorzugsweise von weniger als 150 W verwendet. Vorzugsweise liegt die Frequenz des Mikrowellen-Niederdruckplasmas im Bereich zwischen 2 GHz und 3 GHz, beispielsweise bei 2,45 GHz. Der Arbeitsgasdruck muss in einem reinen Mikrowellenplasma höher als in einem mit Radiofrequenz angeregten Plasma sein. Beispielsweise kann der Arbeitsgasdruck des Mikrowellenplasmas mindestens 0,3 Torr, weiter vorzugsweise mindestens 0,5 Torr betragen. Weiter vorzugsweise kann der Arbeitsgasdruck des Mikrowellenplasmas weniger als 2 Torr, weiter vorzugsweise weniger als 1,5 Torr betragen. Die Einwirkzeit des Plasmas wird so gewählt, dass lediglich ein oberflächennaher Teilbereich des mindestens einen Silberbereichs oxidiert wird. Vorzugsweise beträgt die Einwirkzeit weniger als 90 Sekunden, weiter vorzugsweise weniger als 60 Sekunden.
Um die Abhängigkeit der Oxidschichtdicke von der Einwirkzeit zu erfassen, wurde eine auf ein Glassubstrat aufgedampfte Silberschicht in einem Mikrowellenplasma während unterschiedlich langer Einwirkungszeiten oxidiert. In 4 ist die Schichtdicke d der Silberoxidschicht in Nanometer als Funktion der Einwirkzeit t des Plasmas in Sekunden aufgetragen. Dabei wurde ein Mikrowellenplasma mit einer Leistung von 100 W verwendet. Die Oxidation wurde bei einem Druck von 1 Torr durchgeführt. Die Einwirkzeit des Plasmas wurde wie in 4 gezeigt im Bereich von 0 Sekunden bis zu etwa 25 Sekunden variiert.
Wie anhand von 4 zu erkennen ist, besteht insbesondere bei vorsichtiger Prozessführung eine lineare Abhängigkeit der Oxidschichtdicke auf Silber als Funktion der Einwirkzeit des Mikrowellenplasmas. Diese Abhängigkeit ist mit der oben diskutierten Oxidation in einer Sauerstoff enthaltenden Atmosphäre, bei der die Oxidschichtdicke d_oxid zur Wurzel der Zeit proportional ist, nicht kompatibel. Sie wird auch nicht durch den gemessenen Temperaturanstieg des Substrats erklärt. Vielmehr besteht die Vermutung, dass es zwei unterschiedliche Mechanismen zur Oxidbildung gibt, wobei die Oxidbildung in einer Sauerstoffatmosphäre eine Abhängigkeit von der Wurzel der Zeit zeigt, wohingegen die Einwirkung von atomarem Sauerstoff, wie er in Plasmen vorliegt, zumindest im Nanometerbereich zu einem linearen Wachstum führt. Eine Oxidation von silberbeschichteten Bereichen, welche beispielsweise mittels einer Tollensreaktion aufgebracht wurden, ist daher gezielt und reproduzierbar möglich. Die beschriebene Oxidation ist geeignet, von oberflächennaher Oxidation bis zu vollständiger Durchoxidation der Silberpartikel alle Oxidationsgrade einzustellen. Das Prozessfenster ist gut einstellbar. Bei erhöhter Mikrowellenleistung etwa blättert die Silberschicht ab. Das Prozessfenster für die Plasmaoxidation kann entsprechend der gewünschten Schichtdicke eingestellt werden. Bei einer Einwirkzeit von 24 Sekunden steigen die Temperaturen während des Prozesses nicht über 40°C.
III. Aufbringen einer semipermeablen Deckschicht
Wie bereits in Verbindung mit 2b und 2c beschrieben, wird auf die zumindest zum Teil oxidierten Silberbereiche und auf die dazwischen befindlichen freien Substratbereiche eine Deckschicht aus semipermeablem Material aufgebracht, beispielsweise eine Deckschicht aus Polyparylen. Nachdem diese semipermeable Deckschicht von den aus den Silberoxidbereichen austretenden Ag⁺-Ionen durchdrungen werden muss, lässt sich über die Schichtdicke dieser Deckschicht die Abgaberate von Silberionen steuern. Die Abgaberate ist niedriger als ohne Deckschicht, so dass die Abgabe retardiert wird und unter das Toxizitätsniveau der offenliegenden Silberoxidschicht gedrückt wird. Die Abgaberate ist andererseits aber hoch genug, um die sogenannte „minimale Hemm-Konzentration“ (MIC, Minimal Inhibitory Concentration) zu überschreiten, die mindestens erforderlich ist, um das Bakterienwachstum zu hemmen. Vorzugsweise weist die semipermeable Deckschicht eine Schichtdicke von mindestens 10 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 30 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 100 nm, weiter vorzugsweise von mindestens 300 nm auf. Vorzugsweise weist die semipermeable Deckschicht eine Schichtdicke von höchstens 5 µm, weiter vorzugsweise von höchstens 2 µm, weiter vorzugsweise von höchstens 1 µm auf. Bevorzugte Schichtdicken der semipermeablen Deckschicht liegen im Bereich zwischen 150 nm und 400 nm.
Vorzugsweise wird als Material für die semipermeable Deckschicht Polyparylen verwendet. Polyparylen kann mittels Aufdampfen auf einfache Weise auf die Schichtstruktur aufgebracht werden, ist in hohem Maße spaltgängig und zeichnet sich durch eine hohe Körperverträglichkeit aus.
Polyparylen kann durch Aufdampfen aufgebracht werden. In der Verdampfereinheit liegt das Parylenmaterial zunächst in Form von Dimeren vor. Um die Polymerisierung zu starten, ist es notwendig, die Dimere in zwei reaktive Monomere aufzubrechen. Dies geschieht in einer sogenannten Pyrolyseeinheit. Wenn das verdampfte Parylenmaterial durch die Pyrolyseeinheit hindurchströmt, werden die Dimere durch den Einfluss der innerhalb der Pyrolyseeinheit herrschenden hohen Temperatur in reaktive Monomere aufgebrochen. Nach dem Durchströmen der Pyrolyseeinheit liegt das Parylen fast vollständig in Form von Parylen-Monomeren vor. Während des Beschichtungsvorgangs kondensiert das Parylen auf dem zu beschichtenden Substrat und die hochreaktiven Parylen-Monomere reagieren zu Polyparylenketten.
Erstes Anwendungsbeispiel: Innenbeschichtung eines Katheters
In 5 ist ein Schnitt durch einen Katheter 18 gezeigt, dessen Innenseite eine strukturierte selektive Beschichtung mit Wirkstoffbereichen 19 aufweist. Zur Herstellung dieser Wirkstoffbereiche 19 wird zunächst elementares Silber aus einer Tollens-Lösung selektiv an erhitzten Bereichen des Substrats abgeschieden. Beispielsweise können diejenigen Bereiche, an denen Silber abgeschieden werden soll, von der Außenseite des Katheters aus auf eine Temperatur von beispielsweise zwischen 50°C und 100°C aufgeheizt werden, wobei an den aufgeheizten Bereichen elementares Silber aus der Tollens-Lösung abgeschieden wird. Anschließend wird eine oberflächennahe Schicht der silberbeschichteten Bereiche durch Plasmaoxidation oxidiert. In einem separaten Schritt kann eine Polyparylenschicht durch Aufdampfen auf die gesamte Innenseite des Katheters aufgebracht werden, so dass sowohl die beschichteten Bereiche als auch die freiliegenden Bereiche dazwischen mit einer Polyparylenschicht versehen werden. Durch geeignete Wahl der Dicke der Polyparylenschicht kann die Abgaberate von Ag⁺ aus den Silberoxidbereichen eingestellt werden.
Zweites Anwendungsbeispiel: Beschichteter Stent
Eine weitere Möglichkeit zur antibakteriellen Funktionalisierung von Kathetern ist in 6 veranschaulicht. Dabei wird ein erfindungsgemäß funktionalisierter röhrenförmiger Stent 20, der eine Vielzahl von Öffnungen 21 aufweist, in einen Katheter 22 eingeschoben. Die Haftung zwischen dem Stent 20 und dem Katheter 22 ist dabei so groß, dass der Stent 20 innerhalb des Katheters 22 nicht verrutscht.
Als Ausgangspunkt für die Herstellung des Stents 20 dient ein röhrenförmiges Substrat, das eine Vielzahl von Aussparungen aufweist. Das röhrenförmige Substrat kann beispielsweise als Netzschlauch ausgebildet sein, vorzugsweise in Form eines Drahtgeflechts. Das röhrenförmige Substrat kann aus einem beliebigen Metall bestehen und beispielsweise sehr kostengünstig durch galvanische Abscheidung mit einer Beschichtung aus elementarem Silber versehen werden. Alternativ dazu kann ein aus reinem Silber bestehendes röhrenförmiges Substrat verwendet werden. In einem Oxidationsschritt wird daraufhin zumindest ein Teil der Silberschicht des röhrenförmigen Substrats oxidiert, wobei die Oxidation in einem Plasma erfolgen kann. Als Ergebnis erhält man ein röhrenförmiges Substrat, dessen Oberfläche eine Silberoxidschicht aufweist. In einem separaten Prozessschritt wird auf die bereits oxidierte Silberschicht eine semipermeable Deckschicht aus Polyparylen aufgebracht. Über die Schichtdicke dieser semipermeablen Deckschicht lässt sich die Abgaberate einstellen, mit der Silberionen vom Stent 20 an das umgebende Medium abgegeben werden. Insofern weist der erfindungsgemäß funktionalisierte röhrenförmige Stent 20 eine Schichtabfolge auf, die eine Silberschicht, eine Silberoxidschicht und eine semipermeable Deckschicht umfasst. Der so funktionalisierte röhrenförmige Stent 20 wird anschließend in den Katheter 22 eingeschoben.
Drittes Anwendungsbeispiel: Co-Extrusion eines Polymermaterials mit mindestens einem Partikel oder Draht
Katheter und andere schlauchförmige medizinische Artikel werden in der Regel durch Extrusion oder durch Gießen bzw. Spritzgießen eines Polymermaterials hergestellt, beispielsweise durch Extrusion von Polyurethan oder Silikon-(Spritz)gießen. In dem im Folgenden beschriebenen dritten Anwendungsbeispiel ist dargestellt, wie ein medizinischer Artikel durch Extrusion eines Polymermaterials gebildet werden kann. Dazu werden der Extrusionsdüse die zumindest zum Teil oxidierten Silberpartikel oder Silberdrähte zugeführt und zusammen mit der Polymerschmelze extrudiert und dadurch in das Kunststoffmaterial eingebettet.
Vor dem Extrusionsvorgang werden der bzw. die Silberpartikel oder Silberdrähte oxidiert, so dass sie an ihrer Oberfläche eine Silberoxidschicht mit einer Dicke von mindestens 5 nm aufweisen. Die Oxidation kann im Plasma oder in einer Sauerstoffatmosphäre oder nasschemisch erfolgen.
Die mit der Oxidschicht versehenen Drähte oder Partikel können anschließend mit einer Polyparylenschicht überzogen werden. Die so erhaltenen Partikel oder Drähte, die eine Sandwichstruktur aus Silber, Silberoxid und Polyparylen aufweisen, werden dann während des Extrusionsvorgangs der Extrusionsdüse zugeführt. Dabei ist es beim Extrusionsvorgang möglich, die Einlagerungstiefe, in der die Drähte bzw. Partikel in die Polymerschmelze eingebettet werden, auf eine bestimmte Einlagerungstiefe einzustellen. Es ist also auch möglich, einen oder mehrere Drähte oder Partikel so zu positionieren, dass der oder die Drähte bzw. die Partikel zur Innenseite des Polymerschlauchs hin frei liegen und nicht von einer zusätzlichen Schicht aus Polyurethan überzogen sind. In diesem Fall wird die Abgaberate der Ag⁺-Ionen durch die Schichtdicke des Polyparylenmaterials bestimmt.
Alternativ dazu ist es möglich, die oxidierten Silberpartikel oder Silberdrähte, welche mindestens einen Silberoxidbereich aufweisen, ohne Polyparylenbeschichtung direkt der Extruderdüse zuzuführen und in die Polymerschmelze einzubetten. In diesem Fall kann die Wirkstoffabgabe über die Menge der Silberpartikel und Silberdrähte eingestellt werden, die zusammen mit der Polymerschmelze extrudiert werden.
Die in der vorstehenden Beschreibung, den Ansprüchen und den Zeichnungen offenbarten Merkmale können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausgestaltungen von Bedeutung sein.

Claims

Ein medizinischer Artikel, welcher aufweist: ein Substrat (1, 18), mindestens einen auf dem Substrat (1, 18) angeordneten Wirkstoffbereich (19), wobei jeder Wirkstoffbereich (19) einen auf dem Substrat angeordneten Silberbereich (2) sowie mindestens einen Silberoxidbereich (4, 5) umfasst, wobei der mindestens eine Silberoxidbereich (4, 5) auf zumindest einem Teil des Silberbereichs (2) vorgesehen ist, wobei der medizinische Artikel eine semipermeable Deckschicht (6) aufweist, die zumindest auf dem mindestens einen Wirkstoffbereich (19) angeordnet ist, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Silberoxidbereich (4, 5) an mindestens 80% seiner Oberfläche mindestens 25 nm dick ist und durch Plasmaoxidation von zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs (2) gebildet ist, wobei die semipermeable Deckschicht (6) nach dem Oxidieren von zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs (2) durch Aufbringen auf den mindestens einen Silberbereich (2) und den mindestens einen Silberoxidbereich (4, 5) gebildet ist.
Medizinischer Artikel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Substrat (1, 18) eine strukturierte Beschichtung mit dem mindestens einen Wirkstoffbereich (19) aufweist.
Medizinischer Artikel nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Wirkstoffbereich (19) jeweils einen größten Durchmesser von mindestens 10 nm und von höchstens einigen Millimetern aufweist.
Medizinischer Artikel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Silberbereich (2) eine Dicke von mindestens 30 nm und von höchstens 10 µm aufweist.
Medizinischer Artikel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Silberoxidbereich (4, 5) eine Dicke von mindestens 5 nm und von höchstens 500 nm aufweist.
Medizinischer Artikel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass jeweils eine äußere Schicht des mindestens einen Wirkstoffbereichs (19) aus Silberoxid besteht, wobei die Dicke der Silberoxidschicht weniger als 80% der Gesamtdicke des jeweiligen Wirkstoffbereichs (19) beträgt.
Medizinischer Artikel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Substrat um ein schlauchförmiges Substrat (18) aus Kunststoff handelt, wobei der mindestens eine Wirkstoffbereich (19) an der Innenseite des schlauchförmigen Substrats (18) angeordnet ist, wobei jeder Wirkstoffbereich (19) einen an der Innenseite des schlauchförmigen Substrats (18) angeordneten Silberbereich (2) umfasst.
Ein Verfahren zum Herstellen oder Bearbeiten eines medizinischen Artikels, wobei der medizinische Artikel ein Substrat (1, 18) umfasst, das als Ausgangspunkt des Verfahrens dient, wobei das Verfahren aufweist - Aufbringen von mindestens einem Silberbereich (2) auf das Substrat, - für jeden Silberbereich (2), Ausbilden von mindestens einem Silberoxidbereich (4, 5) auf zumindest einem Teil des Silberbereichs (2) durch Plasmaoxidation von zumindest einem Teil des Silberbereichs (2), wobei der mindestens eine Silberoxidbereich (4, 5) an mindestens 80% seiner Oberfläche mindestens 25 nm dick ist, - Aufbringen einer semipermeablen Deckschicht (6) auf den mindestens einen Silberbereich (2) und den mindestens einen Silberoxidbereich (4, 5) nach dem Oxidieren von zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs (2).
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Aufbringen von mindestens einem Silberbereich (2) auf das Substrat (1, 18) durch mindestens eines von folgenden erfolgt: Galvanisieren, Kathodenzerstäubung, Sputtern, Aufdampfen, Tauchen, Besprühen, Aufschleudern, chemische Gasphasenabscheidung, physikalische Gasphasenabscheidung, Rakeln, Bedrucken, Abscheiden von Silber aus einer Reaktionslösung auf dem Substrat (1, 18), Abscheiden von Silber aus einem Tollens-Reagens auf dem Substrat (1, 18) mittels eines Tollens-Verfahrens, selektives Abscheiden von Silber aus einem Tollens-Reagens auf dem Substrat (1, 18) mittels eines Tollens-Verfahrens.
Verfahren nach Anspruch 8 oder Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Substrat um ein schlauchförmiges Substrat (18) aus Kunststoff handelt, wobei der mindestens eine Silberbereich (2) auf der Innenseite des schlauchförmigen Substrats (18) aufgebracht wird.
Ein Stent (20), der aufweist: ein röhrenförmiges Grundelement, dessen röhrenförmige Begrenzung mindestens eine Durchbrechung oder mindestens eine Öffnung (21) aufweist, wobei das röhrenförmige Grundelement mindestens einen Silberbereich umfasst oder zumindest zum Teil mit mindestens einem Silberbereich beschichtet ist, mindestens einen Silberoxidbereich, wobei der mindestens eine Silberoxidbereich auf zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs des röhrenförmigen Grundelements vorgesehen ist, eine semipermeable Deckschicht, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Silberoxidbereich an mindestens 80% seiner Oberfläche mindestens 25 nm dick ist und durch Plasmaoxidation von zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs gebildet ist, wobei die semipermeable Deckschicht nach dem Oxidieren von zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs durch Aufbringen auf den mindestens einen Silberbereich und den mindestens einen Silberoxidbereich gebildet ist.
Ein medizinischer Artikel, welcher aufweist ein schlauchförmiges Substrat (22) aus Kunststoff, einen Stent (20) nach Anspruch 11, der innerhalb des schlauchförmigen Substrats (22) aus Kunststoff angeordnet ist.
Verfahren zur Herstellung eines Stents (20) ausgehend von einem röhrenförmigen Grundelement, dessen röhrenförmige Begrenzung mindestens eine Durchbrechung oder mindestens eine Öffnung (21) aufweist, wobei das röhrenförmige Grundelement mindestens einen Silberbereich umfasst oder zumindest zum Teil mit mindestens einem Silberbereich beschichtet ist, wobei das Verfahren aufweist: - Ausbilden von mindestens einem Silberoxidbereich auf zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs durch Plasmaoxidation von zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs des röhrenförmigen Grundelements, wobei der mindestens eine Silberoxidbereich an mindestens 80% seiner Oberfläche mindestens 25 nm dick ist, - Aufbringen einer semipermeablen Deckschicht auf den mindestens einen Silberbereich und den mindestens einen Silberoxidbereich nach dem Oxidieren von zumindest einem Teil des mindestens einen Silberbereichs.
Ein medizinischer Artikel, welcher aufweist: ein Substrat aus Polymermaterial und mindestens einen Partikel oder Draht, wobei jeder Partikel oder Draht einen Silberbereich sowie mindestens einen Silberoxidbereich umfasst, wobei der mindestens eine Silberoxidbereich auf zumindest einem Teil des Silberbereichs vorgesehen ist und durch Oxidieren von zumindest einem Teil des Silberbereichs gebildet ist, wobei der mindestens eine Silberoxidbereich an mindestens 80% seiner Oberfläche eine Dicke von mehr als 5 nm aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass der medizinische Artikel durch Co-Extrudieren von Polymermaterial zusammen mit dem mindestens einen Partikel oder Draht gebildet ist, wobei der mindestens eine Partikel oder Draht in das extrudierte Substrat aus Polymermaterial zumindest zum Teil eingebettet ist.
Ein Verfahren zur Herstellung eines medizinischen Artikels unter Verwendung von Polymermaterial und von mindestens einem Partikel oder Draht, wobei jeder Partikel oder Draht einen Silberbereich sowie mindestens einen Silberoxidbereich umfasst, wobei der mindestens eine Silberoxidbereich auf zumindest einem Teil des Silberbereichs vorgesehen ist und durch Oxidieren von zumindest einem Teil des Silberbereichs gebildet ist, wobei der mindestens eine Silberoxidbereich an mindestens 80% seiner Oberfläche eine Dicke von mehr als 5 nm aufweist, wobei das Verfahren umfasst: Co-Extrudieren von Polymermaterial zusammen mit dem mindestens einen Partikel oder Draht, wobei der mindestens eine Partikel oder Draht in das extrudierte Substrat aus Polymermaterial zumindest zum Teil eingebettet wird.