DE102017105159B4

DE102017105159B4 - Procedure for the validation of an irradiation system

Info

Publication number: DE102017105159B4
Application number: DE102017105159.7A
Authority: DE
Inventors: Christiane Schuster; Thomas Härtling
Original assignee: Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Current assignee: Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Priority date: 2017-03-10
Filing date: 2017-03-10
Publication date: 2020-09-24
Anticipated expiration: 2037-03-11
Also published as: DE102017105159A1

Abstract

Verfahren zur Validierung einer Bestrahlungsanlage, die zur Bestrahlung eines Präparats (3) eingerichtet ist, mit den Schritten:A) Bereitstellen einer Flüssigkeit (1), in der Leuchtstoffpartikel (2) suspendiert sind,B) Bestrahlen der Flüssigkeit (1) mit einer hochenergetischen Strahlung (R) mit einer Strahlendosis, wodurch ein spektrales und/oder zeitliches Fotolumineszenzverhalten der Leuchtstoffpartikel (2) verändert wird, wobei es sich bei der hochenergetischen Strahlung (R) um Gammastrahlung oder um Elektronenstrahlung handelt und die hochenergetische Strahlung eine Energie von mindestens 10 keV aufweist,C) Anregen der bestrahlten Leuchtstoffpartikel (2) zur Fotolumineszenz mit einer niederenergetischen Strahlung (E) und spektrales und/oder zeitliches Ausmessen der Fotolumineszenz (L), undD) Auswerten des Ausmessens der Fotolumineszenz, wodurch die Strahlendosis bestimmt wird, wobei die Fotolumineszenz der Leuchtstoffpartikel (2) im Schritt D) hinsichtlich der Bestrahlung im Schritt B) ortsaufgelöst erfolgt, indem:- die Flüssigkeit (1) in Form eines Flüssigkeitsfilms unter einer linienförmigen Bestrahlungszone (70) hindurch geführt wird und die Leuchtstoffpartikel (2) nach Durchlaufen der Bestrahlungszone (70) in eine Vielzahl von Kanälen (44) geleitet werden, sodass über die Kanäle (44) die Ortsauflösung der Fotolumineszenz in Richtung quer zu einer Strömungsrichtung (F) des Flüssigkeitsfilms erreicht wird, oder- die Leuchtstoffpartikel (2) in einem Matrixmaterial suspendiert sind, das durch die Bestrahlung im Schritt B) verfestigt wird, sodass die Leuchtstoffpartikel (2) beim Bestrahlen fixiert werden und sich eine Folie (45) bildet, mittels der das Ausmessen der Fotolumineszenz im Schritt D) ortsaufgelöst erfolgt, oder- die Flüssigkeit (1) in Form eines Flüssigkeitsfilms unter einer linienförmigen Bestrahlungszone (70) hindurch geführt wird und der Bestrahlungszone (70) entlang einer Strömungsrichtung (F) des Flüssigkeitsfilms eine Detektionszeile mit Lichtleitern (51) nachfolgt, sodass die Fotolumineszenz der Leuchtstoffpartikel (2) in Richtung quer zur Strömungsrichtung (F) ortsaufgelöst noch in der strömenden Flüssigkeit (1) detektiert wird.Method for validating an irradiation system which is set up for irradiating a preparation (3), comprising the steps: A) providing a liquid (1) in which the phosphor particles (2) are suspended, B) irradiating the liquid (1) with a high-energy Radiation (R) with a radiation dose, whereby a spectral and / or temporal photoluminescence behavior of the phosphor particles (2) is changed, the high-energy radiation (R) being gamma radiation or electron radiation and the high-energy radiation having an energy of at least 10 keV C) stimulating the irradiated phosphor particles (2) to photoluminescence with low-energy radiation (E) and spectral and / or temporal measurement of the photoluminescence (L), and D) evaluation of the measurement of the photoluminescence, whereby the radiation dose is determined, the photoluminescence the phosphor particles (2) in step D) with regard to the irradiation in step t B) takes place in a spatially resolved manner in that: the liquid (1) in the form of a liquid film is passed under a linear irradiation zone (70) and the phosphor particles (2), after passing through the irradiation zone (70), are passed into a plurality of channels (44) so that the spatial resolution of the photoluminescence in a direction transverse to a flow direction (F) of the liquid film is achieved via the channels (44), or the phosphor particles (2) are suspended in a matrix material that is solidified by the irradiation in step B) so that the phosphor particles (2) are fixed during irradiation and a film (45) is formed, by means of which the photoluminescence is measured in step D) with spatial resolution, or the liquid (1) in the form of a liquid film under a linear irradiation zone (70 ) is passed through and the irradiation zone (70) along a flow direction (F) of the liquid film, a detection line with Lichtle itern (51) follows, so that the photoluminescence of the phosphor particles (2) in the direction transverse to the direction of flow (F) is still detected locally resolved in the flowing liquid (1).

Description

Es wird ein Verfahren zur Validierung einer Bestrahlungsanlage angegeben.A method for validating an irradiation facility is given.

Die Druckschrift DE 10 2015 117 939 A1 betrifft ein Verfahren zur Bestimmung einer Strahlendosis in Flüssigkeiten.The pamphlet DE 10 2015 117 939 A1 relates to a method for determining a radiation dose in liquids.

Aus der Druckschrift US 2015/0053546 A1 ist ein Verfahren zur UVC-Bestrahlung von Flüssigkeiten bekannt.From the pamphlet US 2015/0053546 A1 a method for UVC irradiation of liquids is known.

Der Druckschrift A. Müllbacher et al., „Gamma-irradiated influenza A virus can prime for a cross-reactive and crossprotective immune response against influenza A viruses“, inImmunol. Cell Biol., Ausgabe 66, 1988, Seiten 153 bis 157 , ist die Immunisierung von Viren mittels Bestrahlung zu entnehmen.The pamphlet A. Müllbacher et al., "Gamma-irradiated influenza A virus can prime for a cross-reactive and cross-protective immune response against influenza A viruses", in Immunol. Cell Biol., Issue 66, 1988, pages 153-157 , the immunization of viruses by means of irradiation can be found.

In der Druckschrift Smolko et al., „Virus inactivation studies using ion beams, electron and gamma radiation“, in Nuclear Instruments and Methods in Physics Research B, Ausgabe 236, 2005, Seiten 249 bis 253 , ist eine Bestrahlung von Viren beschrieben.In the pamphlet Smolko et al., "Virus inactivation studies using ion beams, electron and gamma radiation", in Nuclear Instruments and Methods in Physics Research B, Issue 236, 2005, pages 249 to 253 , radiation of viruses is described.

In der Druckschrift DE 10 2013 109 390 A1 ist die Bestrahlung und Bestimmung der Bestrahlung mittels Leuchtstoffen an Verpackungsmaterialen offenbart.In the pamphlet DE 10 2013 109 390 A1 the irradiation and determination of the irradiation by means of phosphors on packaging materials is disclosed.

Eine Bestrahlung biologischer Medien in transportierten Folienbeuteln findet sich in der Druckschrift DE 10 2015 224 206 B3 .An irradiation of biological media in transported foil bags can be found in the publication DE 10 2015 224 206 B3 .

Moleküle mit Fluoreszenzmarkern finden sich in der Druckschrift DE 693 20 484 T2 .Molecules with fluorescent markers can be found in the publication DE 693 20 484 T2 .

Eine zu lösende Aufgabe besteht darin, ein Verfahren anzugeben, mit dem zuverlässig eine Bestrahlungsanlage validierbar ist.A task to be solved consists in specifying a method with which an irradiation system can be reliably validated.

Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren mit den Merkmalen des Patentanspruchs 1 gelöst. Bevorzugte Weiterbildungen sind Gegenstand der übrigen Ansprüche.This object is achieved by a method with the features of claim 1. Preferred further developments are the subject of the remaining claims.

Das Verfahren dient zur Validierung einer Bestrahlungsanlage. Mit dem Verfahren kann verifiziert werden, ob die Bestrahlungsanlage ordnungsgemäß wie gewünscht arbeitet. Anhand der gewonnen Informationen ist bevorzugt ebenso eine Justierung der Bestrahlungsanlage und/oder eine Kalibrierund und/oder eine Eichung möglichThe method is used to validate an irradiation system. The method can be used to verify whether the irradiation system is working properly as desired. An adjustment of the irradiation system and / or a calibration and / or a calibration is preferably also possible on the basis of the information obtained

Das Verfahren umfasst den Schritt des Bereitstellens einer Flüssigkeit. Die Flüssigkeit umfasst Leuchtstoffpartikel. Optional kann die Flüssigkeit eines oder mehrere Präparate umfassen. Die Leuchtstoffpartikel liegen in der Flüssigkeit suspendiert vor. Das optional vorhandene, zumindest eine Präparat ist in der Flüssigkeit gelöst und/oder suspendiert. Somit kann es sich bei der Flüssigkeit um eine stabile Mischung aus einem Lösungsmittel, den Leuchtstoffpartikeln und dem optionalen Präparat handeln. Die Flüssigkeit kann beim Validieren frei von dem Präparat sein und kann aus dem Lösungsmittel und den Leuchtstoffpartikeln oder aus den Leuchtstoffpartikeln und einem härtbaren Matrixmaterial bestehen.The method comprises the step of providing a liquid. The liquid includes phosphor particles. Optionally, the liquid can comprise one or more preparations. The phosphor particles are suspended in the liquid. The optionally present, at least one preparation is dissolved and / or suspended in the liquid. The liquid can thus be a stable mixture of a solvent, the phosphor particles and the optional preparation. The liquid can be free from the preparation during validation and can consist of the solvent and the phosphor particles or of the phosphor particles and a hardenable matrix material.

Das Verfahren umfasst den Schritt des Bestrahlens der Flüssigkeit. Das Bestrahlen erfolgt mit hochenergetischer Strahlung. Bei der hochenergetischen Strahlung handelt es sich bevorzugt um Elektronenstrahlung, Röntgenstrahlung, Ionenstrahlung oder Gammastrahlung. Besonders bevorzugt wird Elektronenstrahlung oder Gammastrahlung mit einer Energie von mindestens 10 keV verwendet.The method includes the step of irradiating the liquid. The irradiation takes place with high-energy radiation. The high-energy radiation is preferably electron radiation, X-ray radiation, ion radiation or gamma radiation. Electron radiation or gamma radiation with an energy of at least 10 keV is particularly preferably used.

Durch die hochenergetische Strahlung wird ein spektrales und/oder zeitliches Fotolumineszenzverhalten der Leuchtstoffpartikel verändert. Die Veränderung im Fotolumineszenzverhalten ist bevorzugt dauerhaft und nicht reversibel. Beispielsweise ändert sich durch die hochenergetische Strahlung eine spektral integrierte Lumineszenzlebensdauer der Leuchtstoffpartikel in charakteristischer Weise, abhängig von einer Dosis der hochenergetischen Strahlung.The high-energy radiation changes a spectral and / or temporal photoluminescence behavior of the phosphor particles. The change in the photoluminescence behavior is preferably permanent and not reversible. For example, as a result of the high-energy radiation, a spectrally integrated luminescence lifetime of the phosphor particles changes in a characteristic manner, depending on a dose of the high-energy radiation.

Das Verfahren umfasst den Schritt des Anregens der bestrahlten Leuchtstoffpartikel zur Fotolumineszenz. Dieses Anregen der Leuchtstoffpartikel erfolgt über eine niederenergetische Strahlung. Beispielsweise handelt es sich bei der niederenergetischen Strahlung um ultraviolette Strahlung, sichtbares Licht oder nahinfrarote Strahlung. Dabei bezieht sich ultraviolette Strahlung insbesondere auf Wellenlängen zwischen einschließlich 200 nm und 400 nm und nahinfrarote Strahlung auf Wellenlängen zwischen einschließlich 800 nm und 1500 nm. Insbesondere zeigt die niederenergetische Strahlung eine Energie zwischen einschließlich 0,5 eV und 4 eV auf. Das Anregen der Leuchtstoffpartikel erfolgt bevorzugt mit einer gepulsten Strahlung, insbesondere mit Laserstrahlung.The method comprises the step of exciting the irradiated phosphor particles to produce photoluminescence. This excitation of the phosphor particles takes place via low-energy radiation. For example, the low-energy radiation is ultraviolet radiation, visible light or near-infrared radiation. Here, ultraviolet radiation relates in particular to wavelengths between 200 nm and 400 nm and near-infrared radiation to wavelengths between 800 nm and 1500 nm. In particular, the low-energy radiation has an energy between 0.5 eV and 4 eV. The fluorescent particles are preferably excited with pulsed radiation, in particular with laser radiation.

Die Fotolumineszenz der Leuchtstoffpartikel wird spektral und/oder zeitlich detektiert. Dabei ist es möglich, dass die Fotolumineszenz spektral integriert oder auch bei einzelnen Wellenlängen zeitabhängig gemessen wird. Insbesondere wird die Fotolumineszenz im ultravioletten und/oder im sichtbaren Spektralbereich detektiert. Bevorzugt erfolgt die Detektion jedoch im infraroten Spektralbereich, etwa im nahinfraroten Spektralbereich bei Wellenlängen von mindestens 800 nm oder 850 nm und/oder bei höchstens 2 µm oder 1,5 µm oder 1,05 µm.The photoluminescence of the phosphor particles is detected spectrally and / or over time. It is possible that the photoluminescence is spectrally integrated or also measured as a function of time at individual wavelengths. In particular, the photoluminescence is detected in the ultraviolet and / or in the visible spectral range. Preferably, however, the detection takes place in the infrared spectral range, for example in the near-infrared spectral range at wavelengths of at least 800 nm or 850 nm and / or at most 2 μm or 1.5 μm or 1.05 μm.

Das Verfahren weist den Schritt des Auswertens der Fotolumineszenzmessung auf. Durch dieses Auswerten wird die Strahlendosis der hochenergetischen Strahlung ermittelt. Das Ermitteln der Strahlendosis erfolgt beispielsweise mit einer Genauigkeit von einem Faktor 2 oder besser oder einen Faktor 1,5 oder besser oder mit 25 % oder besser oder mit 10 % oder besser.The method has the step of evaluating the photoluminescence measurement. This evaluation determines the radiation dose of the high-energy radiation. The radiation dose is determined, for example, with an accuracy of one factor 2 or better or a factor of 1.5 or better or with 25% or better or with 10% or better.

Erfindungsgemäß dient das Verfahren zur Validierung einer Bestrahlungsanlage und umfasst die folgenden Schritte, bevorzugt in der angegebenen Reihenfolge:

A) Bereitstellen einer Flüssigkeit, in der Leuchtstoffpartikel suspendiert sind,
B) Bestrahlen der Flüssigkeit mit einer hochenergetischen Strahlung mit einer Strahlendosis, wodurch ein spektrales und/oder zeitliches Fotolumineszenzverhalten der Leuchtstoffpartikel verändert wird, wobei es sich bei der hochenergetischen Strahlung um Gammastrahlung oder um Elektronenstrahlung handelt und die hochenergetische Strahlung eine Energie von mindestens 10 keV aufweist,
C) Anregen der bestrahlten Leuchtstoffpartikel zur Fotolumineszenz mit einer niederenergetischen Strahlung und spektrales und/oder zeitliches Ausmessen der Fotolumineszenz, und
D) Auswerten des Ausmessens der Fotolumineszenz, wodurch die Strahlendosis, die auf das Präparat eingewirkt hat, bestimmt wird,

wobei die Fotolumineszenz der Leuchtstoffpartikel (2) im Schritt D) hinsichtlich der Bestrahlung im Schritt B) ortsaufgelöst erfolgt, indem:

- die Flüssigkeit (1) in Form eines Flüssigkeitsfilms unter einer linienförmigen Bestrahlungszone (70) hindurch geführt wird und die Leuchtstoffpartikel (2) nach Durchlaufen der Bestrahlungszone (70) in eine Vielzahl von Kanälen (44) geleitet werden, sodass über die Kanäle (44) die Ortsauflösung der Fotolumineszenz in Richtung quer zu einer Strömungsrichtung (F) des Flüssigkeitsfilms erreicht wird, oder
- die Leuchtstoffpartikel (2) in einem Matrixmaterial suspendiert sind, das durch die Bestrahlung im Schritt B) verfestigt wird, sodass die Leuchtstoffpartikel (2) beim Bestrahlen fixiert werden und sich eine Folie (45) bildet, mittels der das Ausmessen der Fotolumineszenz im Schritt D) ortsaufgelöst erfolgt, oder
- die Flüssigkeit (1) in Form eines Flüssigkeitsfilms unter einer linienförmigen Bestrahlungszone (70) hindurch geführt wird und

der Bestrahlungszone (70) entlang einer Strömungsrichtung (F) des Flüssigkeitsfilms eine Detektionszeile mit Lichtleitern (51) nachfolgt, sodass die Fotolumineszenz der Leuchtstoffpartikel (2) in Richtung quer zur Strömungsrichtung (F) ortsaufgelöst noch in der strömenden Flüssigkeit (1) detektiert wird.According to the invention, the method is used to validate an irradiation system and comprises the following steps, preferably in the order given:

A) Providing a liquid in which the phosphor particles are suspended,
B) Irradiating the liquid with high-energy radiation with a radiation dose, whereby a spectral and / or temporal photoluminescence behavior of the phosphor particles is changed, the high-energy radiation being gamma radiation or electron radiation and the high-energy radiation having an energy of at least 10 keV ,
C) Exciting the irradiated phosphor particles to photoluminescence with a low-energy radiation and spectral and / or temporal measurement of the photoluminescence, and
D) evaluating the measurement of the photoluminescence, whereby the radiation dose that acted on the preparation is determined,

where the photoluminescence of the phosphor particles ( 2 ) in step D) takes place spatially resolved with regard to the irradiation in step B) by:

- the liquid ( 1 ) in the form of a liquid film under a linear irradiation zone ( 70 ) is passed through and the phosphor particles ( 2 ) after passing through the irradiation zone ( 70 ) into a variety of channels ( 44 ) so that the channels ( 44 ) the spatial resolution of the photoluminescence in the direction transverse to a flow direction ( F. ) of the liquid film is reached, or
- the fluorescent particles ( 2 ) are suspended in a matrix material that is solidified by the irradiation in step B), so that the phosphor particles ( 2 ) are fixed during irradiation and a film ( 45 ) forms, by means of which the photoluminescence is measured in step D) in a spatially resolved manner, or
- the liquid ( 1 ) in the form of a liquid film under a linear irradiation zone ( 70 ) is passed through and

the irradiation zone ( 70 ) along a flow direction ( F. ) of the liquid film a detection line with light guides ( 51 ) follows, so that the photoluminescence of the phosphor particles ( 2 ) in the direction transverse to the direction of flow ( F. ) spatially resolved still in the flowing liquid ( 1 ) is detected.

Hochenergetische Bestrahlung, unter anderem mittels Elektronenstrahlung aus Elektronenbeschleunigern zum Beispiel aus Laborsystemen wird beispielsweise dafür genutzt, Viren, Bakterien oder Zellen in flüssiger Umgebung abzutöten oder fortpflanzungsunfähig zu machen. So werden zum Beispiel Impfstoffe mittels Elektronenstrahlung behandelt sowie deren Rückstände in der Produktion sterilisiert. Problematisch dabei ist eine genaue Ermittlung der in die Flüssigkeit und in den Mikroorganismus eingebrachten Strahlungsdosis, da sich die Organismen und/oder Krankheitserreger in der Regel frei in der Flüssigkeit bewegen können und ein Dosistiefenprofil auftritt. Dies kann aktuell nur mit Referenzmodellen, sogenannten Phantomen, ermittelt werden. Eine direkte Dosisbestimmung zum Beispiel in einem bestrahlten Virus ist im Moment nicht möglich.High-energy irradiation, including electron beams from electron accelerators, for example from laboratory systems, is used, for example, to kill viruses, bacteria or cells in a liquid environment or to render them unable to reproduce. For example, vaccines are treated with electron beams and their residues are sterilized during production. The problem here is an exact determination of the radiation dose introduced into the liquid and into the microorganism, since the organisms and / or pathogens can generally move freely in the liquid and a dose depth profile occurs. This can currently only be determined with reference models, so-called phantoms. A direct dose determination, for example in an irradiated virus, is not possible at the moment.

Bei Phantomen handelt es sich um Festkörper, welche dem zu bestrahlenden Objekt in ihren physikalischen Eigenschaften ähneln, insbesondere in der Wechselwirkung mit der hochenergetischen Strahlung oder der Dichte. In diesen Festkörper sind dosimetrisch aktive Materialien eingebracht. Zur Modellierung von Wasser kann etwa Gelatine benutzt werden. Wichtig dabei ist, dass das Phantom einen festen Aggregatszustand hat, um im Anschluss an die Bestrahlung bestimmte Bereiche des Phantoms reproduzierbar entnehmen und dosimetrisch auswerten zu können. Somit sind zum Beispiel Dosisverteilungen in einem Volumen ermittelbar, jedoch ausschließlich außerhalb der eigentlichen Anwendung, das heißt also erst lange nach einer Bestrahlung. Ein direkter Nachweis der in einen Mikroorganismus eingebrachten Strahlungsdosis ist mit dieser Methode nicht möglich.Phantoms are solid bodies that resemble the object to be irradiated in terms of their physical properties, especially in terms of their interaction with high-energy radiation or density. Dosimetrically active materials are incorporated into this solid. Gelatin, for example, can be used to model water. It is important that the phantom has a solid state of aggregation so that certain areas of the phantom can be reproducibly removed and evaluated dosimetrically after the irradiation. Thus, for example, dose distributions can be determined in a volume, but only outside of the actual application, that is to say only long after irradiation. A direct detection of the radiation dose introduced into a microorganism is not possible with this method.

Mit dem hier beschriebenen Verfahren dagegen ist eine direkte Dosismessung in Flüssigkeiten möglich, ohne einen Umweg über Phantome. Somit ist eine schnellere Bestimmung der Dosis im Rahmen zum Beispiel einer industriellen Qualitätssicherung erzielbar.With the method described here, on the other hand, a direct dose measurement in liquids is possible without a detour via phantoms. This enables the dose to be determined more quickly in the context of, for example, industrial quality assurance.

Ebenso ist es mit dem hier beschriebenen Verfahren möglich, die Funktion einer Bestrahlungsanlage, mit der die Bestrahlung durchgeführt wird, zu prüfen. Diese Prüfung der Bestrahlungsanlage kann auch im laufenden Betrieb durchgeführt werden. Somit ist durch die Verwendung des mindestens einen Leuchtstoffs eine Qualitätssicherung sowohl hinsichtlich der Bestrahlungsanlage als auch hinsichtlich des Präparats möglich.It is also possible with the method described here to check the function of an irradiation system with which the irradiation is carried out. This test of the irradiation system can also be carried out during operation. The use of the at least one phosphor enables quality assurance both with regard to the irradiation system and with regard to the preparation.

Dabei ist es nicht unbedingt erforderlich, die Strahlendosis in oder unmittelbar an einer Zelle oder einem Virus etwa bei der Impfstoffherstellung zu bestimmen. Vielmehr kann die Dosisbestimmung an Orten, welche von dem Präparat passiert werden, von Bedeutung sein. Insofern steht die Anlagenvalidierung bezüglich der eingebrachten Dosis in eine Flüssigkeit oder in einen Flüssigkeitsfilm im Vordergrund.It is not absolutely necessary to determine the radiation dose in or directly on a cell or a virus, for example during vaccine production. Rather, the determination of the dose can be of importance at locations through which the preparation passes. In this respect, the system validation with regard to the dose introduced in a liquid or in a liquid film is in the foreground.

Aktuell in Entwicklung befindliche Anlagen nutzen etwa einen Flüssigkeitsfilm von einigen 10 µm bis mehrere 100 µm Höhe, welcher unter einem linienförmigen Elektronenstrahl oder Gammastrahl durchfließt oder durchgeführt wird. Eine Breite des Strahls liegt typischerweise zwischen 10 cm und 50 cm. Dieser Flüssigkeitsfilm transportiert im Betrieb das Präparat, also etwa Zellen, Viren oder Mikroorganismen, welche aus unterschiedlichsten Gründen bestrahlt werden sollen.Systems currently under development use a liquid film from a few 10 µm to several 100 µm in height, which flows through or is carried out under a linear electron beam or gamma beam. A width of the beam is typically between 10 cm and 50 cm. This liquid film transports the preparation during operation, i.e. cells, viruses or microorganisms, which are to be irradiated for various reasons.

Es gilt hierbei sicherzustellen, dass in allen Bereichen des Flüssigkeitsfilms eine vorgegebene Mindestdosis deponiert wird. Daher besteht die Notwendigkeit, idealerweise eine dreidimensionale Dosisinformation bezüglich des Flüssigkeitsfilms zu ermitteln oder zumindest ableiten zu können. Ebenso kann eine zweidimensionale Dosisinformation ausreichend sein, insbesondere entlang einer Bestrahlungslinie sowie in die Tiefe des Flüssigkeitsfilms und außerdem bevorzugt die Kenntnis, dass diese Verteilung konstant ist. Gelingt dies, so bedeutet das angewendete Verfahren eine deutlichen Vorteil gegenüber zum Beispiel Dosismesstreifen oder Phantomen.It is important to ensure that a specified minimum dose is deposited in all areas of the liquid film. Therefore, there is a need to ideally determine or at least be able to derive three-dimensional dose information relating to the liquid film. Two-dimensional dose information can also be sufficient, in particular along an irradiation line and into the depth of the liquid film, and also preferably the knowledge that this distribution is constant. If this succeeds, the method used has a clear advantage over, for example, dose measuring strips or phantoms.

Vorteilhaft für die Untersuchung der Dosis etwa in einzelnen Mikroorganismen ist es, ein dosimetrisch aktives Material direkt in den Organismus einzuschleusen oder an dem Organismus anzubringen. Dazu eignen sich insbesondere keramische Leuchtstoffpartikel etwa aus NaYF₄, speziell wenn diese als Partikel mit einem mittleren Durchmesser von höchstens 1 µm synthetisiert werden. Diese Partikel können dann an den Organismus andocken und/oder vom Organismus aufgenommen werden. Zur besseren Aufnahme und/oder zum besseren Andocken können die Partikel zusätzlich mit einer anorganischen Hülle, etwa einem Silikat, oder auch einer organischen Hülle, etwa mit Polyethylenglykol oder kurz PEG, versehen werden. Die Partikel speichern die Dosisinformation in ihren optischen Eigenschaften, speziell in einer Veränderung der Luminszenzabklingzeit, welche berührungsfrei zum Beispiel mit einem Mikroskop abgefragt werden können.For examining the dose, for example in individual microorganisms, it is advantageous to smuggle a dosimetrically active material directly into the organism or to attach it to the organism. Ceramic phosphor particles made of NaYF ₄ , for example, are particularly suitable for this purpose, especially if they are synthesized as particles with a mean diameter of at most 1 μm. These particles can then dock onto the organism and / or be absorbed by the organism. For better absorption and / or better docking, the particles can also be provided with an inorganic shell, for example a silicate, or also an organic shell, for example with polyethylene glycol or PEG for short. The particles store the dose information in their optical properties, especially in a change in the luminescence decay time, which can be queried without contact, for example with a microscope.

Geeignete Leuchtstoffpartikel sind zum Beispiel der Druckschrift Wang et al., „Immunolabeling and NIR-Excited Fluorescent Imaging of HeLa Cells by Using NaYF4:Yb, Er Upconversion Nanoparticles“ in der Zeitschrift ACS Nano, Seiten 1580 bis 1586 aus dem Jahr 2009 zu entnehmen.Suitable phosphor particles are, for example, the publication Wang et al., “Immunolabeling and NIR-Excited Fluorescent Imaging of HeLa Cells by Using NaYF4: Yb, Er Upconversion Nanoparticles” in the journal ACS Nano, pages 1580 to 1586 from 2009 refer to.

Aus der Druckschrift WO 2012/097770 A1 ist ein Verfahren zum Prüfen von auf Objekten eingetragener hochenergetischer Strahlung angegeben.From the pamphlet WO 2012/097770 A1 a method for testing high-energy radiation applied to objects is specified.

Das hier beschriebene Verfahren ist insbesondere bei der hochenergetischen Bestrahlung von Flüssigkeiten im Rahmen einer Impfstoffherstellung und/oder Impfstoffbeseitigung sowie in der Radiochemie, zum Beispiel bei der Vernetzung von Polymeren, einsetzbar. Ebenso kann das hier beschriebene Verfahren bei der Beseitigung von biologischen und/oder chemischen Abfällen eingesetzt werden oder auch bei der Entsorgung von etwa mit Organismen kontaminierten Abfällen wie Klärschlamm oder von Abwässern.The method described here can be used in particular in the high-energy irradiation of liquids in the context of vaccine production and / or vaccine disposal as well as in radiochemistry, for example in the crosslinking of polymers. The method described here can also be used for the disposal of biological and / or chemical waste or for the disposal of waste contaminated with organisms, such as sewage sludge or waste water.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform ist die Flüssigkeit beim Bestrahlen und/oder beim Bestimmen der Strahlungsdosis frei von dem Präparat. Das heißt, die Leuchtstoffpartikel werden separat von dem Präparat bestrahlt. Das Bestrahlen der Leuchtstoffpartikel erfolgt bevorzugt nur zur Überwachung und/oder Kalibrierung der Anlage, etwa bei Inbetriebnahme der Anlage und nachfolgend zu regelmäßigen Zeitpunkten oder bei Stichproben, insbesondere im Rahmen von Wartungsintervallen.According to at least one embodiment, the liquid is free of the preparation during the irradiation and / or when the radiation dose is determined. This means that the phosphor particles are irradiated separately from the preparation. The luminescent particles are preferably only irradiated for monitoring and / or calibration of the system, for example when the system is started up and subsequently at regular times or during spot checks, in particular within the scope of maintenance intervals.

Somit kann mit dem hier beschriebenen Verfahren eine Anlagenvalidierung in größeren, bevorzugt regelmäßigen Zeitabständen sowie mit Testflüssigkelten an Stelle der eigentlich zu prozessierenden Flüssigkeit durchgeführt werden. Dazu wird insbesondere eine Flüssigkeit, welche etwa keramische, dosimetrisch aktive Leuchtstoffpartikel enthält und die optional zusätzlich die zu bestrahlenden Mikroorganismen oder Zellen oder Viren enthalten kann, für eine vorgegebene Zeit und/oder mit einem vorgegebenen Flüssigkeitsvolumen durch die Bestrahlungszone geführt. Die Änderung der optischen Eigenschaften der Leuchtstoffpartikel, insbesondere die Reduktion der Abklingzeit, welche die Dosisinformation widerspiegelt, wird erfasst.Thus, with the method described here, a system validation can be carried out at larger, preferably regular time intervals and with test liquids instead of the liquid actually to be processed. For this purpose, in particular, a liquid which contains, for example, ceramic, dosimetrically active phosphor particles and which can optionally also contain the microorganisms or cells or viruses to be irradiated, is passed through the irradiation zone for a predetermined time and / or with a predetermined volume of liquid. The change in the optical properties of the phosphor particles, in particular the reduction in the decay time, which reflects the dose information, is recorded.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform sind die Leuchtstoffpartikel zumindest in den Schritten A), B) und C) dauerhaft und/oder fest mit dem Präparat verbunden. Insbesondere sind die Leuchtstoffpartikel chemisch kovalent an das Präparat angebunden. Das heißt, bei bestimmungsgemäßer Durchführung des Verfahrens lösen sich die Leuchtstoffpartikel zumindest innerhalb der Schritte A) bis C) nicht oder nicht signifikant von dem Präparat. Hierdurch ist eine Dosisbestimmung unmittelbar an dem Präparat möglich.In accordance with at least one embodiment, the phosphor particles are permanently and / or firmly connected to the preparation at least in steps A), B) and C). In particular, the phosphor particles are chemically covalently bound to the preparation. That is, when the method is carried out as intended, the phosphor particles do not or not significantly separate from the preparation, at least within steps A) to C). This enables the dose to be determined directly on the preparation.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform werden die Leuchtstoffpartikel und das Präparat gemeinsam bestrahlt. Vor dem Ausmessen der Fotolumineszenz werden die Leuchtstoffpartikel jedoch von dem Präparat getrennt, sodass beim Ausmessen nur noch die Leuchtstoffpartikel vorhanden sind, entweder in getrocknetem Zustand zum Beispiel als Pulver oder noch in Suspension, eventuell in einer aufkonzentrierten Suspension.In accordance with at least one embodiment, the phosphor particles and the preparation are irradiated together. Before the photoluminescence is measured, however, the phosphor particles are separated from the specimen, so that only the phosphor particles are still present, either in the dried state, for example as a powder, or still in suspension, possibly in a concentrated suspension.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform handelt es sich bei dem Präparat um einen Organismus wie Bakterien, Viren oder einzelne Zellen, zum Beispiel einzelne tierische oder pflanzliche Zellen. Insbesondere können Viren oder Bakterien zur Erzeugung eines Impfstoffes bestrahlt werden.According to at least one embodiment, the preparation is an organism such as bacteria, viruses or individual cells, for example individual animal or plant cells. In particular, viruses or bacteria can be irradiated to produce a vaccine.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform wird im Schritt B) das Präparat in einer Reproduktionsfähigkeit herabgesetzt und/oder teilweise oder vollständig abgetötet. Speziell beim Herabsetzen der Reproduktionsfähigkeit ist die eingetragene Strahlendosis möglichst genau zu wählen, um einerseits den gewünschten Effekt zu erzielen und um andererseits das Präparat nicht zu sehr zu schädigen. Insbesondere kann die Strahlendosis präzise so eingestellt werden, dass die für eine erforderliche Immunreaktion notwendigen Oberflächenstrukturen eines Krankheitserregers nicht oder nicht signifikant geschädigt werden, wohingegen ein Zellkern und/oder eine DNA des Krankheitserregers zerstört oder derart geschädigt wird, sodass der Krankheitserreger nicht mehr zu einer Vermehrung fähig ist.According to at least one embodiment, in step B) the reproductive capacity of the preparation is reduced and / or partially or completely killed. Especially when reducing the reproductive capacity, the entered radiation dose should be selected as precisely as possible in order to achieve the desired effect on the one hand and not to damage the preparation too much on the other. In particular, the radiation dose can be set precisely so that the surface structures of a pathogen that are necessary for a required immune reaction are not damaged or not significantly damaged, whereas a cell nucleus and / or DNA of the pathogen is destroyed or damaged in such a way that the pathogen no longer reproduces is capable.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform weist die Flüssigkeit als Lösungsmittel eine biologisch verträgliche Substanz auf. Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Lösungsmittel um Wasser. Dabei kann auch eine wässrige Pufferlösung verwendet werden.According to at least one embodiment, the liquid has a biologically compatible substance as solvent. The solvent is particularly preferably water. An aqueous buffer solution can also be used here.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform beträgt bei der Durchführung von zumindest einigen Verfahrensschritten eine Temperatur der Flüssigkeit mindestens 4 °C oder 10 °C oder 15 °C. Alternativ oder zusätzlich liegt die Temperatur bei höchstens 55 °C oder 45 °C oder 35 °C. Insbesondere wird der Verfahrensschritt B) bei einer Temperatur zwischen einschließlich 4 °C und 40 °C oder zwischen einschließlich 30 °C und 39 °C durchgeführt, insbesondere bei 36 °C oder bei 37 °C.According to at least one embodiment, a temperature of the liquid is at least 4 ° C. or 10 ° C. or 15 ° C. when performing at least some method steps. Alternatively or additionally, the temperature is at most 55 ° C or 45 ° C or 35 ° C. In particular, process step B) is carried out at a temperature between 4 ° C and 40 ° C inclusive or between 30 ° C and 39 ° C inclusive, in particular at 36 ° C or 37 ° C.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform sind die Leuchtstoffpartikel an einer äußeren Hülle der Organismen und/oder Krankheitserreger und/oder Viren angebracht. Es ist möglich, dass sich die Leuchtstoffpartikel ausschließlich an der Hülle befinden. Zum Beispiel sind die Leuchtstoffpartikel dann etwa über einen sogenannten Linker kovalent oder koordinativ an eine Außenfläche der Hülle angebunden. Ebenso können die Leuchtstoffpartikel zum Teil in die Hülle eingebettet sein.According to at least one embodiment, the phosphor particles are attached to an outer shell of the organisms and / or pathogens and / or viruses. It is possible that the phosphor particles are only located on the envelope. For example, the phosphor particles are then bound covalently or coordinatively to an outer surface of the envelope, for example via a so-called linker. The phosphor particles can also be partially embedded in the envelope.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform sind die Leuchtstoffpartikel in ein Inneres der Organismen und/oder Krankheitserreger und/oder Viren eingebracht, zum Beispiel in einen Zellkern. Damit können die Leuchtstoffpartikel bestimmungsgemäß ringsum von einem Material der Organismen und/oder Krankheitserreger und/oder Viren umgeben sein.In accordance with at least one embodiment, the phosphor particles are introduced into the interior of the organisms and / or pathogens and / or viruses, for example into a cell nucleus. The phosphor particles can thus be surrounded all around by a material of the organisms and / or pathogens and / or viruses as intended.

Ferner ist es möglich, dass sich die Leuchtstoffpartikel sowohl im Inneren als auch an der Hülle der Organismen und/oder Krankheitserreger und/oder Viren befinden.It is also possible for the phosphor particles to be located both inside and on the shell of the organisms and / or pathogens and / or viruses.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform befindet sich im Mittel pro Organismus, also insbesondere pro Bakterium oder Zelle, je ein oder mehrere der Leuchtstoffpartikel an der äußeren Hülle oder in dem Organismus. Hierdurch ist eine genaue Bestimmung der Dosis der eingetragenen hochenergetischen Strahlung möglich.According to at least one embodiment, on average per organism, that is to say in particular per bacterium or cell, there is one or more of the phosphor particles on the outer shell or in the organism. This enables an exact determination of the dose of the high-energy radiation introduced.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform werden die Leuchtstoffpartikel einzeln oder in kleinen Gruppen hinsichtlich der Veränderung der Lumineszenzeigenschaften ausgemessen. Kleine Gruppen bedeutet beispielsweise höchstens 100 oder 10 Leuchtstoffpartikel. Dies kann erfolgen, solange die Leuchtstoffpartikel noch mit dem Präparat verbunden sind oder, bevorzugt, wenn die Leuchtstoffpartikel bereits von dem Präparat separiert worden sind. Durch ein Auslesen der Leuchtstoffpartikel einzeln ist eine Statistik erstellbar, etwa wie die Dosis über das Präparat und/oder die Leuchtstoffpartikel und/oder die Flüssigkeit hinweg verteilt eingetragen wird und auch, wie groß die räumlichen und/oder zeitlichen Schwankungen der eingebrachten Strahlendosis sind.In accordance with at least one embodiment, the phosphor particles are measured individually or in small groups with regard to the change in the luminescence properties. Small groups mean, for example, a maximum of 100 or 10 phosphor particles. This can take place as long as the phosphor particles are still connected to the preparation or, preferably, when the phosphor particles have already been separated from the preparation. By reading out the fluorescent particles individually, statistics can be generated, such as how the dose is entered distributed across the preparation and / or the fluorescent particles and / or the liquid and also how large the spatial and / or temporal fluctuations of the radiation dose introduced are.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform wird die Flüssigkeit inklusive der Leuchtstoffpartikel nach einer Bestrahlungszone etwa in einem Gefäß gesammelt und bevorzugt von dem Präparat abgetrennt. Im Anschluss wird die Fotolumineszenz der Leuchtstoffpartikel, insbesondere deren Abklingzeit, einzeln oder in kleinen Gruppen vermessen. Zur Auswertung wird bevorzugt ein Histogramm erstellt. Hierfür ist eine laterale Trennung der Leuchtstoffpartikel hilfreich, zum Beispiel, indem die Leuchtstoffpartikel als Monolage auf einem Substrat aufgebracht werden oder mittels eines Durchflusssystems wie einem dünnen Schlauch, welches nur einen Leuchtstoffpartikel nach dem anderen zum Ort der optischen Abfrage führt. Weist das Histogramm eine relativ zu einer Vorgabe zu hohe Breite auf, so kann auf eine Inhomogenität in der Bestrahlungsanlage geschlossen werden, etwa verursacht durch den Elektronenstrahl oder den Gammastrahl oder verursacht durch Inhomogenitäten im Flüssigkeitsfilm während des Bestrahlens.According to at least one embodiment, the liquid including the phosphor particles is collected after an irradiation zone, for example in a vessel, and preferably separated from the preparation. The photoluminescence of the phosphor particles, in particular their decay time, is then measured individually or in small groups. A histogram is preferably created for evaluation. A lateral separation of the phosphor particles is helpful for this, for example by applying the phosphor particles as a monolayer on a substrate or by means of a flow system such as a thin tube, which only leads one phosphor particle after the other to the location of the optical interrogation. If the width of the histogram is too high relative to a specification, an inhomogeneity in the irradiation system can be inferred, for example caused by the electron beam or the gamma ray or caused by inhomogeneities in the liquid film during the irradiation.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform erfolgt das Sammeln der Leuchtstoffpartikel nicht in einem einzigen Gefäß, sondern mittels bevorzugt parallel angeordneter Kanäle. Die Kanäle können parallel zu einer Strömungsrichtung der Flüssigkeit verlaufen. Beispielsweise weisen die Kanäle eine Breite von mindestens 1 mm und/oder von höchsten 5 mm auf, sodass quer zur Strömungsrichtung eine Ortsauflösung erreicht wird. Das Ausmessen der Fotolumineszenz erfolgt bevorzugt kanalweise.According to at least one embodiment, the phosphor particles are not collected in a single vessel, but preferably by means of channels arranged in parallel. The channels can run parallel to a direction of flow of the liquid. For example, the channels have a width of at least 1 mm and / or at most 5 mm, so that a spatial resolution is achieved transversely to the direction of flow. The photoluminescence is preferably measured channel by channel.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform wird eine größere Menge der Leuchtstoffpartikel aus einem Sammelgefäß parallel bezüglich der Abklingzeit abgefragt. Größere Menge bedeutet insbesondere mindestens 200 oder 1000 oder 10000 Leuchtstoffpartikel. Auf diese Weise können bereits Inhomogenitäten ermittelt werden, jedoch ohne Ortsauflösung. Dieses Verfahren kann als Schnelltest einer gezielteren Fehlersuche vorangehen und ist daher vor allem für Routinemessungen geeignet.In accordance with at least one embodiment, a larger amount of the phosphor particles from a collecting vessel is queried in parallel with regard to the decay time. A larger amount means in particular at least 200 or 1000 or 10000 phosphor particles. Inhomogeneities can already be determined in this way, but without spatial resolution. As a quick test, this procedure can precede more targeted troubleshooting and is therefore particularly suitable for routine measurements.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform wird die Flüssigkeit in Form eines Flüssigkeitsfilms bestrahlt. Bevorzugt wird der Flüssigkeitsfilm als laminar strömender Film quer oder senkrecht zur linienförmigen Bestrahlungszone geführt. Eine Dicke des Flüssigkeitsfilms liegt zum Beispiel bei mindestens 10 µm oder 100 µm und/oder bei höchsten 5 mm oder 1 mm. Eine Breite des Flüssigkeitsfilms beträgt beispielsweise mindestens 5 cm oder 10 cm oder 15 cm und/oder höchstens 2 m oder 50 cm. Ein Verhältnis aus der Dicke zur Breite des Flüssigkeitsfilms kann mindestens 10 oder 50 und/oder höchstens 1000 oder 300 betragen. Eine mittlere Fließgeschwindigkeit des Flüssigkeitsfilms liegt etwa bei mindestens 0,02 m/s oder 0,1 m/s und/oder bei maximal 2 m/s oder 0,5 m/s.According to at least one embodiment, the liquid is irradiated in the form of a liquid film. The liquid film is preferably guided as a laminar flowing film transversely or perpendicularly to the linear irradiation zone. A thickness of the liquid film is, for example, at least 10 μm or 100 μm and / or at most 5 mm or 1 mm. A width of the liquid film is, for example, at least 5 cm or 10 cm or 15 cm and / or at most 2 m or 50 cm. A ratio of the thickness to the width of the liquid film can be at least 10 or 50 and / or at most 1000 or 300. An average flow velocity of the liquid film is approximately at least 0.02 m / s or 0.1 m / s and / or a maximum of 2 m / s or 0.5 m / s.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform befinden sich die Leuchtstoffpartikel beim Bestrahlen in einem Matrixmaterial, das durch das Bestrahlen verfestigbar ist, zum Beispiel durch Bildung eines Polymers. Das heißt etwa, die Flüssigkeit stellt ein insbesondere durch Elektronenstrahlung vernetzbares Material dar, welches bevorzugt vergleichbare Eigenschaften mit der zur Behandlung des Präparats eingesetzten Flüssigkeit aufweist, insbesondere die gleiche Dichte, etwa mit einer Toleranz von höchstens 10 % oder 5 %. Das Verfestigen oder die Vernetzung erfolgt beim Passieren der Bestrahlungszone, sodass unmittelbar nach der Bestrahlung eine Folie vorliegt, in welcher die dosimetrisch aktiven Leuchtstoffpartikel räumlich fixiert sind. Die Abfrage der Leuchtstoffpartikel kann im Anschluss mit dreidimensionaler räumlicher Auflösung erfolgen, zum Beispiel dadurch, dass viele Schnittebenen der Folie erstellt werden, aus denen die Fotolumineszenz der Leuchtstoffpartikel ersichtlich ist.According to at least one embodiment, during the irradiation, the phosphor particles are located in a matrix material that can be solidified by the irradiation, for example by forming a polymer. This means, for example, that the liquid represents a material that can be crosslinked in particular by electron beams and that preferably has properties comparable to the liquid used to treat the preparation, in particular the same density, for example with a tolerance of at most 10% or 5%. The solidification or the crosslinking takes place when passing through the irradiation zone, so that immediately after the irradiation there is a film in which the dosimetrically active phosphor particles are spatially fixed. The query of the phosphor particles can then take place with three-dimensional spatial resolution, for example by creating many sectional planes of the film, from which the photoluminescence of the phosphor particles can be seen.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform erfolgt die Abfrage der optischen Leuchtstoffpartikeleigenschaften durch einen Detektor wie einen Zeilendetektor, bevorzugt direkt in der Bestrahlungszone, das heißt, direkt unter dem Elektronenstrahl oder Gammastrahl, oder unmittelbar, etwa höchstens 50 mm oder 5 mm, hinter der Bestrahlungszone, senkrecht zur Strömungsrichtung der Flüssigkeit. Auf diese Weise kann eine Dosisermittlung zumindest in zwei Dimensionen ohne Sortieraufwand erfolgen. Wirbelbildungen in der Flüssigkeit können detektiert werden. Eine Beleuchtung zum Anregen der Leuchtstoffpartikel und ein Sammeln der Emission aufgrund der Fotolumineszenz erfolgen zum Beispiel über ein zellenförmiges Array von Lichtleitfasern, sodass der eigentliche Fotodetektor außerhalb der Bestrahlungsanlage angeordnet werden kann. Die Messung der Fotolumineszenz kann sehr schnell wiederholt werden, sodass eine zweidimensionale Information über die Dosisverteilung erreicht wird und die Anlange im laufenden Betrieb überprüft werden kann. In diesem Fall können dem zu bestrahlenden Präparat zeitweise oder dauerhaft die Leuchtstoffpartikel in der Flüssigkeit beigegeben werden oder es wird zeitweise die Flüssigkeit nur mit den Leuchtstoffpartikeln, ohne das Präparat, durch die Bestrahlungszone geleitet.According to at least one embodiment, the query of the optical phosphor particle properties is carried out by a detector such as a line detector, preferably directly in the irradiation zone, that is, directly under the electron beam or gamma beam, or immediately, for example at most 50 mm or 5 mm, behind the irradiation zone, perpendicular to Direction of flow of the liquid. In this way, the dose can be determined at least in two dimensions without any sorting effort. Vortex formation in the liquid can be detected. An illumination to excite the phosphor particles and a collection of the emission based on the photoluminescence take place, for example, via a cell-shaped array of optical fibers, so that the actual photodetector can be arranged outside the irradiation system. The measurement of the photoluminescence can be repeated very quickly, so that two-dimensional information about the dose distribution is obtained and the system can be checked during operation. In this case, the phosphor particles in the liquid can be added temporarily or permanently to the preparation to be irradiated, or the liquid is temporarily passed through the irradiation zone only with the phosphor particles, without the preparation.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform liegt ein mittlerer Durchmesser der Leuchtstoffpartikel bei höchstens 3 µm oder 1,5 µm oder 1 µm oder 0,5 µm oder 0,1 µm. Alternativ oder zusätzlich beträgt der mittlere Durchmesser mindestens 1 nm oder 10 nm oder 100 nm oder 0,5 µm. Insbesondere liegt der mittlere Durchmesser zwischen einschließlich 10 nm und 100 nm oder zwischen einschließlich 0,5 µm und 1 µm. Leuchtstoffpartikel mit einem mittleren Durchmesser von ungefähr 1 µm lassen sich effizient an eine äußere Hülle der Organismen anbringen. Leuchtstoffpartikel mit Durchmessern unterhalb von 100 nm sind insbesondere zur Einbringung in die Organismen geeignet.According to at least one embodiment, an average diameter of the phosphor particles is at most 3 μm or 1.5 μm or 1 μm or 0.5 μm or 0.1 μm. Alternatively or additionally, the mean diameter is at least 1 nm or 10 nm or 100 nm or 0.5 μm. In particular, the mean diameter is between 10 nm and 100 nm inclusive or between 0.5 μm and 1 μm inclusive. Phosphor particles with a mean diameter of approximately 1 µm can be efficiently attached to an outer shell of the organisms. Phosphor particles with diameters below 100 nm are particularly suitable for introduction into the organisms.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform weisen die Leuchtstoffpartikel einen Kern auf. Der Kern ist bevorzugt aus einem oder aus mehreren anorganischen Leuchtstoffen gebildet. Weiterhin umfassen die Leuchtstoffpartikel je eine Hülle, die den Kern teilweise oder vollständig umschließt. Die Hülle ist dazu eingerichtet, das zugehörige Leuchtstoffpartikel mit dem Präparat zu verbinden. Außerdem ist über die Hülle erreichbar, dass die Leuchtstoffpartikel selektiv an bestimmten Präparaten oder an bestimmten Stellen der Präparate andocken oder in die Präparate eindringen. Bei der Hülle handelt es sich beispielsweise um Antikörper.In accordance with at least one embodiment, the phosphor particles have a core. The core is preferably formed from one or more inorganic phosphors. Furthermore, the phosphor particles each comprise a shell that partially or completely encloses the core. The shell is designed to connect the associated phosphor particle to the preparation. In addition, it can be achieved via the cover that the phosphor particles selectively dock on certain specimens or on certain points of the specimens or penetrate into the specimens. The shell is, for example, an antibody.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform weisen die Leuchtstoffpartikel je eine Schale auf. Die Schale ist aus einem organischen oder einen anorganischen Material gebildet. Bevorzugt umschließt die Schale den Kern der Leuchtstoffpartikel unmittelbar und vollständig. Insbesondere liegt die Schale zwischen dem Kern und der Hülle. Dabei ist die Hülle bevorzugt lediglich stellenweise auf der Schale aufgebracht, speziell unmittelbar aufgebracht.In accordance with at least one embodiment, the phosphor particles each have a shell. The shell is formed from an organic or an inorganic material. The shell preferably encloses the core of the phosphor particles directly and completely. In particular, the shell lies between the core and the shell. The shell is preferably only applied in places on the shell, especially applied directly.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform beträgt die im Schritt B) eingetragene Strahlendosis mindestens 10 kGy oder 25 kGy oder 50 kGy oder 300 kGy. Alternativ oder zusätzlich liegt die Strahlendosis bei höchstens 3 MGy oder 0,5 MGy oder 300 kGy oder 100 kGy.According to at least one embodiment, the radiation dose entered in step B) is at least 10 kGy or 25 kGy or 50 kGy or 300 kGy. Alternatively or in addition, the radiation dose is at most 3 MGy or 0.5 MGy or 300 kGy or 100 kGy.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform weist die hochenergetische Strahlung eine Energie von mindestens 1 keV oder 10 keV oder 40 keV auf. Alternativ oder zusätzlich liegt eine Energie der hochenergetischen Strahlung bei höchstens 10 MeV oder 1 MeV oder 100 keV oder 60 keV.According to at least one embodiment, the high-energy radiation has an energy of at least 1 keV or 10 keV or 40 keV. Alternatively or additionally, the energy of the high-energy radiation is at most 10 MeV or 1 MeV or 100 keV or 60 keV.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform umfasst das Verfahren zusätzlich einen Schritt E). Besonders bevorzugt folgt der Schritt E) dem Schritt D) nach. Im Schritt E) werden die Leuchtstoffpartikel teilweise oder vollständig von dem Präparat entfernt. Mit anderen Worten kann ein fertig hergestelltes Produkt frei sein von den Leuchtstoffpartikeln und lediglich das bestrahlte Präparat und optional zusätzlich das Lösungsmittel umfassen.According to at least one embodiment, the method additionally comprises a step E). Step E) particularly preferably follows step D). In step E), the phosphor particles are partially or completely removed from the preparation. In other words, a finished product can be free from the phosphor particles and only comprise the irradiated preparation and optionally additionally the solvent.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform erfolgt der Schritt C) unabhängig vom Schritt B). Insbesondere ist es möglich, dass der Schritt C) außerhalb einer Apparatur zur Durchführung des Schritts B) erfolgt. So kann der Schritt C) beispielsweise erst bei einem Endanwender erfolgen. Auf diese Weise kann der Endanwender kontrollieren, ob die Bestrahlung ordnungsgemäß durchgeführt wurde.According to at least one embodiment, step C) takes place independently of step B). In particular, it is possible for step C) to take place outside an apparatus for carrying out step B). For example, step C) can only take place at an end user. In this way the end user can check whether the irradiation was carried out correctly.

Gemäß zumindest einer Ausführungsform erfolgt der Schritt C) während oder unmittelbar nach dem Schritt B). Damit ist es in situ möglich, die Strahlendosis zu bestimmen und eine Dauer und/oder Intensität und/oder Energie der Bestrahlung im Schritt B) präzise zu regeln.According to at least one embodiment, step C) takes place during or immediately after step B). It is thus possible in situ to determine the radiation dose and to precisely regulate a duration and / or intensity and / or energy of the irradiation in step B).

Das hier beschriebene Verfahren wird besonders bevorzugt gänzlich außerhalb eines lebenden menschlichen oder tierischen Körpers oder Organismus ausgeführt. Insbesondere handelt es sich bei dem Präparat lediglich um einzelne, lose Zellen und/oder Viren und nicht um mehrzellige Gebilde.The method described here is particularly preferably carried out entirely outside of a living human or animal body or organism. In particular, the preparation is only a matter of individual, loose cells and / or viruses and not of multicellular structures.

Nachfolgend werden ein hier beschriebenes Verfahren und ein hier beschriebenes Produkt unter Bezugnahme auf die Zeichnung anhand von Ausführungsbeispielen und nicht erfindungsgemäßen Abwandlungen näher erläutert. Gleiche Bezugszeichen geben dabei gleiche Elemente in den einzelnen Figuren an. Es sind dabei jedoch keine maßstäblichen Bezüge dargestellt, vielmehr können einzelne Elemente zum besseren Verständnis übertrieben groß dargestellt sein.A method described here and a product described here are explained in more detail below with reference to the drawing using exemplary embodiments and modifications not according to the invention. The same reference symbols indicate the same elements in the individual figures. However, no references to scale are shown here; rather, individual elements can be shown exaggerated for a better understanding.

Es zeigen:

1A bis 1E schematische Schnittdarstellungen von Verfahrensschritten einer nicht erfindungsgemäßen Abwandlung eines Verfahrens,
2A, 3 und 5B schematische perspektivische Darstellungen von hier beschriebenen Verfahren,
2B und 5A schematische Schnittdarstellungen von hier beschriebenen Verfahren,
4A eine schematische Schnittdarstellung einer nicht erfindungsgemäßen Abwandlung eines Verfahrens,
4B eine schematische Darstellung eines Auswerthistogramms beim Verfahren der 4A,
6 eine schematische Schnittdarstellung eines Leuchtstoffpartikels für ein hier beschriebenes Verfahren, und
7A bis 7E eine schematische Schnittdarstellung von Ausführungsbeispielen von Produkten, die mit einem hier beschriebenen Verfahren herstellbar sind.

Show it:

1A to 1E schematic sectional representations of process steps of a modification of a process not according to the invention,
2A , 3 and 5B schematic perspective representations of the processes described here,
2 B and 5A schematic sectional views of the processes described here,
4A a schematic sectional view of a non-inventive modification of a method,
4B a schematic representation of an evaluation histogram in the method of 4A ,
6th a schematic sectional illustration of a phosphor particle for a method described here, and
7A to 7E a schematic sectional illustration of exemplary embodiments of products that can be produced using a method described here.

In 1 ist eine nicht erfindungsgemäße Abwandlung eines hier beschriebenen Verfahrens zum Validieren einer Bestrahlungsanlage illustriert. Gemäß 1A wird eine Flüssigkeit 1 bereitgestellt. Die Flüssigkeit 1 umfasst ein Lösungsmittel 10, bei dem es sich bevorzugt um Wasser handelt. In dem Lösungsmittel 10 ist frei beweglich und statistisch verteilt ein herzustellendes Produkt 32' verteilt. Das Produkt 32' ist aus einem Präparat 3' und Leuchtstoffpartikeln 2' zusammengesetzt. Bei dem Präparat 3' handelt es sich beispielsweise um Bakterien. Die Leuchtstoffpartikel 2' sind fest mit dem Präparat 3' verbunden, so dass suspendierte Partikel des herzustellenden Produkts 32' gebildet sind.In 1 a modification of a method described here for validating an irradiation system is illustrated, not according to the invention. According to 1A becomes a liquid 1 provided. The liquid 1 includes a solvent 10 , which is preferably water. In the solvent 10 a product to be manufactured is freely movable and statistically distributed 32 ' distributed. The product 32 ' is from a preparation 3 ' and phosphor particles 2 ' composed. With the preparation 3 ' it is, for example, bacteria. The phosphor particles 2 ' are solid with the preparation 3 ' connected so that suspended particles of the product to be manufactured 32 ' are formed.

Gemäß 1B erfolgt eine Bestrahlung der Flüssigkeit 1 mit einer hochenergetischen Strahlung R. Bei der hochenergetischen Strahlung R handelt es sich bevorzugt um Elektronenstrahlung, beispielsweise mit einer Energie von ungefähr 40 keV. Die hochenergetische Strahlung R wird bevorzugt gepulst in die Flüssigkeit 1 eingetragen. Eine eingetragene Dosis liegt zum Beispiel bei ungefähr 30 kGy.According to 1B the liquid is irradiated 1 with a high-energy radiation R. . With high-energy radiation R. it is preferably electron beams, for example with an energy of approximately 40 keV. The high-energy radiation R. is preferably pulsed into the liquid 1 registered. A registered dose is, for example, approximately 30 kGy.

Während des Bestrahlens ist es möglich, dass die Flüssigkeit 1 ein Bad 41 durchströmt oder dass die Flüssigkeit 1 in dem Bad 41 durchmischt wird.During the irradiation it is possible that the liquid 1 a bath 41 flows through or that the liquid 1 in the bathroom 41 is mixed.

Durch die Bestrahlung mit der hochenergetischen Strahlung R wird das Präparat 3 hinsichtlich seiner biologischen Eigenschaften verändert. Weiterhin ändern sich aufgrund der Bestrahlung Fotolumineszenzeigenschaften der Leuchtstoffpartikel 2. Durch die Bestrahlung wird somit das Produkt 32 gebildet.By exposure to high-energy radiation R. becomes the preparation 3 regarding its biological properties changed. Furthermore, due to the irradiation, the photoluminescence properties of the phosphor particles change 2 . The irradiation thus becomes the product 32 educated.

Gemäß 1C wird die Flüssigkeit 1 mit dem Produkt 33 von dem Bad 41 in ein Gefäß 42 umgefüllt. Das Gefäß 42 ist bevorzugt durchlässig für sichtbares Licht und für nahinfrarote Strahlung. Die gesamte Flüssigkeit 1 oder, bevorzugt, bestimmte Partikel des Produkts 32 oder bestimmte Regionen der Flüssigkeit 1 werden einer niederenergetischen Strahlung E ausgesetzt. Bevorzugt handelt es sich bei der niederenergetischen Strahlung E um nahinfrarote Strahlung.According to 1C becomes the liquid 1 with the product 33 from the bathroom 41 in a vessel 42 decanted. The container 42 is preferably transparent to visible light and to near-infrared radiation. All of the liquid 1 or, preferably, certain particles of the product 32 or specific regions of the fluid 1 are exposed to low-energy radiation E. The low-energy radiation E is preferably near-infrared radiation.

Durch die niederenergetische Strahlung E werden die Leuchtstoffpartikel 2 zur Fotolumineszenz angeregt. Eine emittierte Fotolumineszenz L wird von einem Detektor 5 empfangen. Eine Quelle für die niederenergetische Strahlung E sowie der Detektor 5 und das Gefäß 42 können in einem Mikroskopaufbau untergebracht sein.By the low-energy radiation E, the phosphor particles 2 stimulated to photoluminescence. An emitted photoluminescence L is from a detector 5 receive. A source for the low-energy radiation E and the detector 5 and the vessel 42 can be housed in a microscope structure.

Anders als in den 1B und 1C gezeigt, ist es alternativ möglich, dass das Auslesen der Fotolumineszenz L bereits in dem Bad 41 entweder noch während des Bestrahlens mit der hochenergetischen Strahlung R, in Bestrahlungspausen oder unmittelbar nach der Bestrahlung erfolgt. Durch Zwischenmessungen der Fotolumineszenz L ist es möglich, die Dosis der hochenergetischen Strahlung R im Schritt der 1B genau anzupassen.Unlike in the 1B and 1C As shown, it is alternatively possible for the photoluminescence L to be read out already in the bath 41 either while irradiating with the high-energy radiation R. , during breaks in irradiation or immediately after irradiation. By intermediate measurements of the photoluminescence L it is possible to determine the dose of the high-energy radiation R. in the step of the 1B adjust exactly.

In 1D ist die Zeit t gegenüber einer Intensität I der Fotolumineszenz L aufgetragen. Zu erkennen ist, dass aufgrund der Bestrahlung mit der hochenergetischen Strahlung R sich eine Fotolumineszenzlebensdauer der bestrahlten Leuchtstoffpartikel 2 gegenüber den noch nicht bestrahlten Leuchtstoffpartikeln 2' verkürzt hat. Über das Ausmaß der Änderung der Fotolumineszenz L aufgrund der Bestrahlung ist auf die Dosis zurückzuschließen. Damit kann die Bestrahlungsanlage validiert werden.In 1D the time t is plotted against an intensity I of the photoluminescence L. It can be seen that due to the exposure to the high-energy radiation R. a photoluminescence lifetime of the irradiated phosphor particles 2 compared to the not yet irradiated phosphor particles 2 ' has shortened. The dose can be inferred from the extent of the change in the photoluminescence L due to the irradiation. This allows the irradiation system to be validated.

In 1E ist ein optionaler, weiterer Verfahrensschritt gezeigt. Gemäß 1E werden die Leuchtstoffpartikel 2 in einem Behälter 43 von dem bestrahlten Präparat 3 getrennt. Beispielsweise über Sedimentation werden die Leuchtstoffpartikel 2 dann räumlich von dem bestrahlten Präparat 3 separiert. Hierdurch ist es möglich, ein Produkt zu erhalten, dass frei oder im Wesentlichen frei von den Leuchtstoffpartikeln 2 ist.In 1E an optional, further process step is shown. According to 1E become the phosphor particles 2 in a container 43 of the irradiated specimen 3 Cut. The phosphor particles are deposited, for example, via sedimentation 2 then spatially from the irradiated specimen 3 separated. This makes it possible to obtain a product that is free or essentially free of the phosphor particles 2 is.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren der 2 wird von einer Bestrahlungseinheit 7, bevorzugt für Elektronen, eine linienförmige Bestrahlungszone 70 bestrahlt. Mit der Bestrahlungseinheit 7 wird ein Flüssigkeitsfilm der Flüssigkeit 1 beleuchtet, wobei die Bestrahlungszone 70 senkrecht zu einer Strömungsrichtung F der Flüssigkeit 1 ausgerichtet ist. Die Flüssigkeit 1 fließt weitgehend laminar. Beispielsweise weist der Flüssigkeitsfilm in Richtung senkrecht zur Strömungsrichtung F ein rechteckiges Profil mit Abmessungen von beispielsweise 30 mm x 0,4 mm auf, siehe 2B. Eine mittlere Fließgeschwindigkeit beträgt ungefähr 0,2 m/s.In the method of the invention 2 is operated by an irradiation unit 7th , preferably for electrons, a linear irradiation zone 70 irradiated. With the irradiation unit 7th becomes a liquid film of the liquid 1 illuminated, the irradiation zone 70 perpendicular to a direction of flow F. of the liquid 1 is aligned. The liquid 1 flows largely in a laminar manner. For example, the liquid film points in the direction perpendicular to the direction of flow F. a rectangular profile with dimensions of, for example, 30 mm x 0.4 mm, see 2 B . An average flow velocity is approximately 0.2 m / s.

Der Bestrahlungszone 70 folgt im Abstand von wenigen mm eine Zeile mit Lichtleitern 51 nach. Diese Zeile ist parallel zur Bestrahlungszone 70 orientiert. Jeder der Lichtleiter 51 weist auf einer Oberfläche des Flüssigkeitsfilms zum Beispiel einen kreisförmigen Detektionsbereich mit einem Durchmesser von mindesten 0,5 mm und/oder höchstens 5 mm auf. Durch die Lichtleiter 51 wird eine Ortsauflösung in Richtung quer zur Strömungsrichtung F erzielt. Durch die Verwendung der Lichtleiter 51 ist erreichbar, dass sich der Detektor 5 vergleichsweise weit von der Bestrahlungszone 70 entfernt befinden kann, sodass der Detektor 5 durch die Bestrahlung nicht signifikant beeinträchtig wird.The irradiation zone 70 A line of light guides follows at a distance of a few mm 51 to. This line is parallel to the irradiation zone 70 oriented. Each of the light guides 51 has, for example, a circular detection area with a diameter of at least 0.5 mm and / or at most 5 mm on a surface of the liquid film. Through the light guide 51 becomes a spatial resolution in the direction transverse to the flow direction F. achieved. By using the light guide 51 is achievable that the detector 5 comparatively far from the irradiation zone 70 away so that the detector 5 is not significantly affected by the radiation.

Eine Anregung der bestrahlten Leuchtstoffpartikel zur Fotolumineszenz erfolgt mittels einer Anregungsquelle 6. Die Strahlung der Anregungsquelle 6 kann durch die Lichtleiter 51 zum Flüssigkeitsfilm geführt werden. Durch die Anregungsquelle 6 werden die Leuchtstoffpartikel zur Fotolumineszenz angeregt. Da eine Lumineszenzabklingzeit der Leuchtstoffpartikel bei ungefähr 1 ms liegt, ist die Verweildauer der Leuchtstoffpartikel im Detektionsbereich ausreichend lange, um bevorzugt komplett vermessen werden zu können.The irradiated phosphor particles are excited to produce photoluminescence by means of an excitation source 6th . The radiation from the excitation source 6th can through the light guide 51 to the liquid film. By the source of excitation 6th the phosphor particles are excited to photoluminescence. Since a luminescence decay time of the phosphor particles is approximately 1 ms, the dwell time of the phosphor particles in the detection area is sufficiently long to be able to preferably be completely measured.

Abweichend von der Darstellung der 2 ist es möglich, dass nicht ein Bereich nach der Bestrahlungszone 70 von den Lichtleitern 51 erfasst wird, sondern die Bestrahlungszone 70 selbst.Deviating from the representation of the 2 it is possible that not an area after the irradiation zone 70 from the light guides 51 is detected, but the irradiation zone 70 self.

Gemäß 3 wird der Flüssigkeitsfilm nach der Bestrahlungszone 70 zeitweise oder dauerhaft in eine Vielzahl von Kanälen 44 aufgespalten. Von jedem der Kanäle 44 können die Leuchtstoffpartikel separat einer Detektion zugeführt werden, sodass in Richtung quer zur Strömungsrichtung F die Dosis örtlich aufgelöst erfassbar ist.According to 3 becomes the liquid film after the irradiation zone 70 temporarily or permanently in a variety of channels 44 split up. From each of the channels 44 the phosphor particles can be fed separately to a detection, so that in the direction transverse to the flow direction F. the dose can be determined locally resolved.

Bei der nicht erfindungsgemäßen Abwandlung der 4A werden die Leuchtstoffpartikel ohne örtliche Auflösung in dem Gefäß 42 gesammelt. Die Leuchtstoffpartikel 2 werden anschließend bevorzugt einzeln hinsichtlich ihrer Lumineszenzeigenschaften, bevorzugt der Lumineszenzabklingzeit, vermessen. Die Messergebnisse werden in einem Histogramm aufgetragen, siehe 4B. Durch das Histogramm ist festellbar, ob die Anlage wie gewünscht bestrahlt. Ansonsten würde sich etwa eine zu große Verteilungsbreite ergeben. Werden Abweichungen in dem Histogramm festgestellt, kann mit einem Verfahren etwa der 3 eine detailliertere Analyse betrieben werden.In the non-inventive modification of the 4A the phosphor particles become without local dissolution in the vessel 42 collected. The phosphor particles 2 are then preferably individually measured with regard to their luminescence properties, preferably the luminescence decay time. The measurement results are plotted in a histogram, see 4B . The histogram can be used to determine whether the system is irradiating as desired. Otherwise it would turn out to be too big Distribution width. If deviations are found in the histogram, a method such as 3 a more detailed analysis can be carried out.

Auch beim Verfahren der 2 oder 3 kann mit solchen Histogrammen gearbeitet werden, insbesondere für jeden Kanal 44 oder Lichtleiter 51.Even with the 2 or 3 can work with such histograms, especially for each channel 44 or fiber optics 51 .

In 5A ist gezeigt, dass sich die Leuchtstoffpartikel 2 in der Flüssigkeit 1 in einem Matrixmaterial befinden. Bis zur Bestrahlungszone 70 ist das Matrixmaterial flüssig. Mit der Bestrahlung wird das Matrixmaterial fest. Damit entsteht in der Bestrahlungszone 70 eine Folie 45. In der Folie 45 sind die Leuchtstoffpartikel 2 in ihrer räumlichen Position in der Bestrahlungszone 70 fixiert.In 5A it is shown that the phosphor particles 2 in the liquid 1 are in a matrix material. Up to the irradiation zone 70 the matrix material is liquid. The matrix material becomes solid with the irradiation. This creates in the irradiation zone 70 a slide 45 . In the slide 45 are the fluorescent particles 2 in their spatial position in the irradiation zone 70 fixed.

Anschließend kann die Folie 45 in viele dünne Folienschnitte 46 unterteilt werden. Dadurch lässt sich eine dreidimensionale Dosisverteilung bestimmen. Alternativ ist es möglich, dass die Folie 45 lediglich in Draufsicht untersucht wird, sodass eine zweidimensionale Dosisverteilung ermittelt wird.Then the film 45 into many thin foil cuts 46 be divided. This enables a three-dimensional dose distribution to be determined. Alternatively it is possible that the slide 45 is only examined in plan view, so that a two-dimensional dose distribution is determined.

In 6 ist ein Beispiel für Leuchtstoffpartikel 2 dargestellt. Die Leuchtstoffpartikel 2 weisen einen Kern 21 auf, der aus einem anorganischen Leuchtstoff oder aus einer Mischung mehrerer anorganischer Leuchtstoffe besteht. Ein Durchmesser des Kerns 21 liegt beispielsweise bei ungefähr 200 nm.In 6th is an example of phosphor particles 2 shown. The phosphor particles 2 have a core 21st which consists of an inorganic phosphor or a mixture of several inorganic phosphors. A diameter of the core 21st is around 200 nm, for example.

Der Kern 21 ist vollständig und ringsum direkt von einer Schale 22 umschlossen. Die Schale 22 weist nur eine geringe Dicke auf, im Vergleich zum Kern 21. Ein äußerer Durchmesser der Schale 23 liegt zum Beispiel bei etwa 220 nm. Insbesondere ist die Schale 22 aus einem Silikat oder aus Polyethylenglykol gebildet.The core 21st is complete and all around directly from a shell 22nd enclosed. The shell 22nd has only a small thickness compared to the core 21st . An outside diameter of the shell 23 is, for example, about 220 nm. In particular, the shell is 22nd formed from a silicate or from polyethylene glycol.

Auf der Schale 22 ist optional eine Hülle 23 aufgebracht. Die Hülle 23 kann die Schale 22 vollständig oder nur teilweise decken. Es ist möglich, dass die Hülle 23 aus einem organischen Material, insbesondere aus organischen Makromolekülen, gebildet ist. Bevorzugt handelt es sich bei der Hülle 23 um Antikörper, die gezielt an das Präparat 3 andocken.On the shell 22nd is an optional cover 23 upset. The case 23 can the shell 22nd cover completely or only partially. It is possible that the envelope 23 is formed from an organic material, in particular from organic macromolecules. It is preferably the case 23 to antibodies that are targeted to the preparation 3 docking.

Der Leuchtstoff oder zumindest einer der Leuchtstoffe oder alle Leuchtstoffe des Kerns 21 sind ausgewählt aus den folgenden Materialien: ein Oxid, (Y,Gd,Lu)₃(Al,Ga)₅O₁₂, ein Oxihalogenid, ein Sulfid, ein Oxisulfid, ein Sulfat, ein Oxisulfat, ein Selenid, ein Nitrid, ein Oxinitrid, ein Nitrat, ein Oxinitrat, ein Aluminat insbesondere mit Ba und/oder Mg wie BAM, ein Phosphid, ein Phosphat, ein Carbonat, ein Silikat, ein Oxisilikat, ein Vanadat, ein Molybdat, ein Wolframat, ein Germanat, ein Oxigermanat oder ein Halogenid der Elemente Li, Na, K, Rb, Mg, Ca, Sr, Sc, Y, La, Ti, Zr, Hf, Nb, Ta, Zn, Gd, Lu, Al, Ga und/oder In. Der oder die Leuchtstoffe (21, 22) enthalten bevorzugt je ein oder mehrere lumineszierende Ionen aus der Gruppe In⁺, Sn²⁺, Pb²⁺, Sb³⁺, Bi³⁺, Ce³⁺, Ce⁴⁺, Pr³⁺, Nd³⁺, Sm²⁺, Sm³⁺, Eu²⁺, Eu³⁺, Gd³⁺, Tb³⁺, Dy³⁺, Ho³⁺, Er³⁺, Tm²⁺, Tm³⁺, Yb²⁺, Yb³⁺, Ti³⁺, V²⁺, V³⁺, V⁴⁺, Cr³⁺, Mn²⁺, Mn³⁺, Mn⁴⁺, Fe³⁺, Fe⁴⁺, Fe⁵⁺, Co³⁺, Co⁴⁺, Ni²⁺, Cu⁺, Ru²⁺, Ru³⁺, Pd²⁺, Ag⁺, Ir³⁺, Pt²⁺ und Au⁺.The phosphor or at least one of the phosphors or all the phosphors of the core 21st are selected from the following materials: an oxide, (Y, Gd, Lu) ₃ (Al, Ga) ₅ O ₁₂ , an oxyhalide, a sulfide, an oxy sulfide, a sulfate, an oxy sulfate, a selenide, a nitride, an oxynitride , a nitrate, an oxynitrate, an aluminate in particular with Ba and / or Mg such as BAM, a phosphide, a phosphate, a carbonate, a silicate, an oxysilicate, a vanadate, a molybdate, a tungstate, a germanate, an oxigermanate or a Halide of the elements Li, Na, K, Rb, Mg, Ca, Sr, Sc, Y, La, Ti, Zr, Hf, Nb, Ta, Zn, Gd, Lu, Al, Ga and / or In. The phosphors ( 21st , 22nd ) each preferably contain one or more luminescent ions from the group In ⁺ , Sn ²⁺ , Pb ²⁺ , Sb ³⁺ , Bi ³⁺ , Ce ³⁺ , Ce ⁴⁺ , Pr ³⁺ , Nd ³⁺ , Sm ²⁺ , Sm ³⁺ , Eu ²⁺ , Eu ³⁺ , Gd ³⁺ , Tb ³⁺ , Dy ³⁺ , Ho ³⁺ , Er ³⁺ , Tm ²⁺ , Tm ³⁺ , Yb ²⁺ , Yb ³⁺ , Ti ³⁺ , V ²⁺ , V ³⁺ , V ⁴⁺ , Cr ³⁺ , Mn ²⁺ , Mn ³⁺ , Mn ⁴⁺ , Fe ³⁺ , Fe ⁴⁺ , Fe ⁵⁺ , Co ³⁺ , Co ⁴⁺ , Ni ²⁺ , Cu ⁺ , Ru ²⁺ , Ru ³⁺ , Pd ²⁺ , Ag ⁺ , Ir ³⁺ , Pt ²⁺ and Au ⁺ .

Insbesondere handelt es sich bei dem zumindest einen Leuchtstoff zum Beispiel um eines der folgenden Materialien oder um eine Mischung hieraus: Y₃Al₅O₁₂:Ln (Ln = Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm und/oder Yb), SrAl₂O₄:Eu, Dy, CaAl₂O₄:Eu, Nd, Sr₄Al₁₄O₂₅:Eu, Dy, Sr₂M₉Si₂O₇:Eu, Dy, Sr₃MgSi₂O₈:Eu, Dy, CaMgSi₂O₆:Eu, Dy, Ba₃MgSi₂O₈:Eu, Dy, BaMg₂Al₆Si₉O₃₀:Eu, Dy, Sr₂Al₂SiO₇:Eu, Dy, BaMgAl₁₀O₇:Eu, BaMg₂Al₁₆O₂₇:Eu, Mn, Sr₂Al₁₀SiO₂₀:Eu, Ho, CaAl₂Si₂O₈:Eu, Dy, CaAl₂Si₂O₈:Eu, Pr, Sr₂SiO₄:Eu, Dy, Sr₂ZnSi₂O₇:Eu, Dy, CaS:Eu, Tm, CaGa₂S₄:Eu, Ho, CaGa₂S₄:Eu, Ce, NaYF₄:Ln, Ln (Ln = Er, Eu, Ho, Pr, Tm und/oder Yb), BaY₂F₈:Ln, Ln (Ln = Er, Eu, Ho, Pr, Tm und/oder Yb), LiYF₄:Ln, Ln (Ln = Er, Eu, Ho, Tm und/oder Yb), KY₃F₁₀:Ln, Ln (Ln = Er, Eu, Ho, Pr, Tm und/oder Yb), NaF:Ln (Ln = Er, Eu, Ho, Tm und/oder Yb), Sr₂P₂O₇:Eu, Y, Ln₂O₂S (Ln = Er, Eu, Ho, Pr, Tm und/oder Yb), Ca₂P₂O₇:Eu, Y, Ca₂SiS₄:Eu, Nd, Ca₂MgSi₂O₇:Eu, Tb, Yttrium-Aluminium-Monoklin (YAM), Yttrium-Aluminium-Perovskit (YAP), Y₂O₃, ZrO₂, Al₂O₃, Si₃Ni₄, ZrB₂. Gleiches gilt für alle anderen Ausführungsbeispiele.In particular, the at least one phosphor is, for example, one of the following materials or a mixture thereof: Y ₃ Al ₅ O ₁₂ : Ln (Ln = Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho , Er, Tm and / or Yb), SrAl ₂ O ₄ : Eu, Dy, CaAl ₂ O ₄ : Eu, Nd, Sr ₄ Al ₁₄ O ₂₅ : Eu, Dy, Sr ₂ M ₉ Si ₂ O ₇ : Eu, Dy, Sr ₃ MgSi ₂ O ₈ : Eu, Dy, CaMgSi ₂ O ₆ : Eu, Dy, Ba ₃ MgSi ₂ O ₈ : Eu, Dy, BaMg ₂ Al ₆ Si ₉ O ₃₀ : Eu, Dy, Sr ₂ Al ₂ SiO ₇ : Eu, Dy, BaMgAl ₁₀ O ₇ : Eu, BaMg ₂ Al ₁₆ O ₂₇ : Eu, Mn, Sr ₂ Al ₁₀ SiO ₂₀ : Eu, Ho, CaAl ₂ Si ₂ O ₈ : Eu, Dy, CaAl ₂ Si ₂ O ₈ : Eu, Pr, Sr ₂ SiO ₄ : Eu, Dy, Sr ₂ ZnSi ₂ O ₇ : Eu, Dy, CaS: Eu, Tm, CaGa ₂ S ₄ : Eu, Ho, CaGa ₂ S ₄ : Eu, Ce, NaYF ₄ : Ln, Ln (Ln = Er, Eu, Ho, Pr, Tm and / or Yb), BaY ₂ F ₈ : Ln, Ln (Ln = Er, Eu, Ho, Pr, Tm and / or Yb ), LiYF ₄ : Ln, Ln (Ln = Er, Eu, Ho, Tm and / or Yb), KY ₃ F ₁₀ : Ln, Ln (Ln = Er, Eu, Ho, Pr, Tm and / or Yb), NaF: Ln (Ln = Er, Eu, Ho, Tm and / or Yb), Sr ₂ P ₂ O ₇ : Eu, Y, Ln ₂ O ₂ S (Ln = Er, Eu, Ho, Pr, Tm and / or Yb), Ca ₂ P ₂ O ₇ : Eu, Y, Ca ₂ SiS ₄ : Eu, Nd, Ca ₂ MgSi ₂ O ₇ : Eu, Tb, yttrium aluminum monocline (YAM), yttrium aluminum perovskite (YAP), Y ₂ O ₃ , ZrO ₂ , Al ₂ O ₃ , Si ₃ Ni ₄ , ZrB ₂ . The same applies to all other exemplary embodiments.

Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Leuchtstoff des Kerns 21 um NaYF₄:Yb, Er.The luminescent substance of the core is particularly preferred 21st um NaYF ₄ : Yb, Er.

Ist eine Leuchtstoffmischung vorhanden, so werden bevorzugt zumindest zwei Leuchtstoffe eingesetzt, deren Fotolumineszenzlebensdauern sich um mindestens einen Faktor 5 voneinander unterscheiden. Beispielsweise liegt die Fotolumineszenzlebensdauer von den oder von zumindest einem der noch nicht bestrahlten Leuchtstoffe bei mindestens 100 µs oder 0,8 s oder 1,5 s und/oder bei höchstens 10 s oder 2 s oder 400 µs.If a phosphor mixture is present, then preferably at least two phosphors are used whose photoluminescence lifetimes vary by at least one factor 5 differ from each other. For example, the photoluminescence lifetime of or of at least one of the not yet irradiated phosphors is at least 100 microseconds or 0.8 s or 1.5 s and / or at most 10 s or 2 s or 400 microseconds.

Aufgrund der Bestrahlung, vergleiche 1B, ändert sich die Fotolumineszenzlebensdauer des Leuchtstoffs des Kerns 21 bevorzugt um mindestens 20 % oder 50 %.Because of the radiation, compare 1B , the photoluminescence lifetime of the phosphor of the core changes 21st preferably by at least 20% or 50%.

In 7 sind mehrere Möglichkeiten illustriert, wie die Leuchtstoffpartikel 2 an das Präparat 3 angebunden sein können. Gemäß 7A handelt es sich bei dem Präparat 3 um eine einzelne Zelle oder um ein Bakterium. Mehrere der Leuchtstoffpartikel 2 sind kovalent an eine äußere Hülle des Präparats 3 angebunden.In 7th Several ways are illustrated as the phosphor particles 2 to the preparation 3 can be connected. According to 7A it is the preparation 3 a single cell or a bacterium. Several of the phosphor particles 2 are covalent to an outer shell of the preparation 3 tied up.

Gemäß 7B sind die Leuchtstoffpartikel 2 etwa über einen Stoffwechsel des Präparats 3 in ein Inneres des Präparats 3 eingebracht. Hierbei handelt es sich bei den Leuchtstoffpartikeln 2 bevorzugt um Nanopartikel. Es ist möglich, dass die Leuchtstoffpartikel 2 in bestimmten Gebieten des Präparats 3 konzentriert sind oder dass die Leuchtstoffpartikel 2 gleichmäßig über das Präparat 3 hinweg verteilt vorliegen.According to 7B are the fluorescent particles 2 about a metabolism of the preparation 3 into an interior of the preparation 3 brought in. These are the fluorescent particles 2 preferably around nanoparticles. It is possible that the phosphor particles 2 in certain areas of the preparation 3 are concentrated or that the phosphor particles 2 evenly over the preparation 3 distributed across the board.

Beim Präparat 3 der 7C handelt es sich um ein Makromolekül, insbesondere um einen Virus. Das Präparat 3 erstreckt sich als Kette und/oder als Knäuel von dem Leuchtstoffpartikel 2 weg. Das Knäuel und/oder die Kette kann dabei eine größere oder auch eine kleinere Längsausdehnung aufweisen als das Leuchtstoffpartikel 2.With the preparation 3 of the 7C it is a macromolecule, especially a virus. The preparation 3 extends from the phosphor particles as a chain and / or as a ball 2 path. The ball and / or the chain can have a larger or smaller longitudinal extent than the phosphor particle 2 .

Gemäß 7D sind mehrere Makromoleküle, die das Präparat 3 darstellen, an das Leuchtstoffpartikel 2 angebunden. Bei dem Präparat 3 kann es sich dabei um vergleichsweise kleine Moleküle handeln. Es ist möglich, dass das Präparat 3 radioaktive Komponenten beinhaltet. Beispielsweise im Bereich der Radiochemie ist durch das Leuchtstoffpartikel 2 eine Dosis bestimmbar, denen das Präparat 3 durch äußere Strahlung ausgesetzt war und/oder die von dem Präparat 3 selbst, sofern dieses radioaktiv ist, emittiert wurde. Beispielsweise befinden sich die Leuchtstoffpartikel 2 an einzelnen Monomeren, sodass eine Strahlendosis bei einer Vernetzung und/oder Polymerisation, beispielsweise durch Elektronenbestrahlung initiiert, an dem fertigen Polymer und/oder an dem fertig hergestellten Polymerkörper bestimmbar ist.According to 7D are several macromolecules that make up the preparation 3 represent, to the phosphor particles 2 tied up. With the preparation 3 it can be comparatively small molecules. It is possible that the preparation 3 contains radioactive components. For example, in the field of radiochemistry is through the phosphor particles 2 a dose can be determined to which the preparation 3 was exposed to external radiation and / or from the preparation 3 itself, if this is radioactive, was emitted. For example, there are the phosphor particles 2 on individual monomers, so that a radiation dose can be determined on the finished polymer and / or on the finished polymer body during crosslinking and / or polymerization, for example initiated by electron irradiation.

In 7E ist gezeigt, dass das Präparat 3 kettenförmig gestaltet ist und an mehreren Stellen an das Leuchtstoffpartikel 2 angedockt ist. Abweichend von der Darstellung in 3E ist es möglich, dass das Präparat 3, bei dem es sich um ein Makromolekül handeln kann, das Leuchtstoffpartikel 2 als eine Art Hülle umgibt. In diesem Fall, wie bevorzugt auch in allen anderen Ausführungsbeispielen, ist das Präparat 3 mindestens teilweise durchlässig sowohl für die niederenergetische Strahlung E als auch für die Fotolumineszenz L.In 7E it is shown that the preparation 3 Is designed like a chain and at several points on the phosphor particles 2 is docked. Deviating from the representation in 3E it is possible that the preparation 3 , which can be a macromolecule, the phosphor particle 2 surrounds as a kind of shell. In this case, as also preferred in all other exemplary embodiments, the preparation is 3 at least partially transparent to both the low-energy radiation E and the photoluminescence L.

Claims

Method for validating an irradiation system that is set up to irradiate a specimen (3) with the following steps: A) providing a liquid (1) in which the phosphor particles (2) are suspended, B) irradiating the liquid (1) with a high-energy radiation (R) with a radiation dose, whereby a spectral and / or temporal photoluminescence behavior of the phosphor particles (2) is changed, the high-energy radiation (R) being gamma radiation or electron radiation and the high-energy radiation has an energy of at least 10 keV, C) stimulating the irradiated phosphor particles (2) to photoluminescence with low-energy radiation (E) and spectral and / or temporal measurement of the photoluminescence (L), and D) evaluating the measurement of the photoluminescence, whereby the radiation dose is determined, the photoluminescence of the phosphor particles (2) in step D) being spatially resolved with respect to the irradiation in step B) by: - The liquid (1) in the form of a liquid film is passed under a linear irradiation zone (70) and the phosphor particles (2) after passing through the irradiation zone (70) are passed into a plurality of channels (44) so that through the channels (44 ) the spatial resolution of the photoluminescence is achieved in a direction transverse to a flow direction (F) of the liquid film, or - The phosphor particles (2) are suspended in a matrix material that is solidified by the irradiation in step B), so that the phosphor particles (2) are fixed during the irradiation and a film (45) is formed by means of which the photoluminescence can be measured in step D) is spatially resolved, or - The liquid (1) in the form of a liquid film is passed under a linear irradiation zone (70) and the irradiation zone (70) is followed by a detection line with light guides (51) along a flow direction (F) of the liquid film, so that the photoluminescence of the phosphor particles (2 ) is detected in a spatially resolved direction transverse to the flow direction (F) in the flowing liquid (1).

Method according to the preceding claim, in which the photoluminescence of the phosphor particles (2) is measured individually in step C).

Method according to one of the preceding claims, in which the liquid (1) in the form of the liquid film is passed under the linear irradiation zone (70).

Method according to one of the preceding claims, in which the preparation (3) is bacteria, viruses or individual cells and in step B) the reproductive capacity of the preparation (3) is reduced and / or at least partially killed, the Liquid (1) has water as solvent (10) and at least step B) is carried out at a temperature of at least 4 ° C and at most 55 ° C, and wherein the phosphor particles (2) comprise or consist of NaYF ₄ : Yb, Er .

Method according to one of the preceding claims, in which the phosphor particles (2) have an average diameter of at most 1.5 µm, wherein the phosphor particles (2) comprise a core (21) made of an inorganic phosphor and a shell (23), the shell (23) being set up to connect the associated phosphor particle (2) to the preparation (3).

Method according to one of the preceding claims, at which the radiation dose is between 25 kGy and 0.5 MGy, wherein the high-energy radiation has an energy of at least 40 keV and at most 10 MeV, and wherein the low-energy radiation has an energy between 0.5 eV and 4 eV inclusive.

Method according to one of the preceding claims, wherein the preparation (3) is a vaccine.