DE102017003725A1

DE102017003725A1 - Anti-VEGF and anti-C5 antibodies for the treatment of equine recurrent uveitis

Info

Publication number: DE102017003725A1
Application number: DE102017003725.6A
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2017-04-18
Filing date: 2017-04-18
Publication date: 2018-10-18

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung gegen VEGF oder C5 gerichteter Antikörper zur Behandlung der equinen rezidivierenden Uveitis (ERU) sowie geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung derselben.The invention relates to the use of antibodies directed against VEGF or C5 for the treatment of equine recurrent uveitis (ERU) and to suitable pharmaceutical compositions for the treatment thereof.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung gegen VEGF oder Komplementfaktor C5 gerichteter Antikörper zur Behandlung der equinen rezidivierenden Uveitis (ERU) sowie geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung derselben.The invention relates to the use of antibodies directed against VEGF or complement factor C5 for the treatment of equine recurrent uveitis (ERU) and to suitable pharmaceutical compositions for the treatment thereof.

Die rezidivierende Uveitis (ERU, umgangssprachlich auch „Mondblindheit“ genannt) ist eine seit langen bekannte Augenkrankheit bei Pferden, welche in ungünstigen Fällen chronisch verlaufen kann. Der genaue Mechanismus der Erkrankung und die Gründe für ein erneutes Auftreten der Symptomatik trotz erfolgreicher Behandlung sind bis zum heutigen Tage noch nicht zufriedenstellend geklärt. Als mögliche Hauptverursacher gelten aber Leptospiren, eine Bakterienart, die zu den Spirochäten zählt. Diese Leptospiren werden von Mäusen über den Urin ausgeschieden und durch die Aufnahme kontaminierten Heus oder Strohs kann es zur Infektion bei Pferden kommen. Nach der Infektion lassen sich die Bakterien sowohl im Serum als auch im Glaskörper des Auges nachweisen. Zum klinischen Bild trägt neben der Infektion insbesondere auch eine starke Immunantwort in Form entzündlicher Reaktionen bei, welche sich durch eine kalkige Degeneration der Cornea, Synechien von Iris und Linse bis zum Glaukom bzw. der Phthisis, einer Schrumpfung manifestieren.Recurrent uveitis (ERU, colloquially also called "moon blindness") is a long-known eye disease in horses, which in unfavorable cases can be chronic. The exact mechanism of the disease and the reasons for a recurrence of the symptoms despite successful treatment are still not satisfactorily resolved to this day. Leptospira, a bacterial species that belongs to the spirochaetes, is considered as a possible main cause. These leptospira are excreted by mice through the urine and the ingestion of contaminated hay or straw can lead to infection in horses. After infection, the bacteria can be detected both in the serum and in the vitreous body of the eye. In addition to the infection, a strong immune response in the form of inflammatory reactions, which manifest themselves by a calcareous degeneration of the cornea, synechiae of the iris and lens to glaucoma or phthisis, a shrinkage, contributes to the clinical picture.

In Deutschland finden sich in ca. 80 % der Pferdepopulation Anzeichen für eine erfolgte Leptospireninfektion, aber nur ein geringerer Anteil von ungefähr 5 - 12 % der infizierten Pferde unterliegen einer periodischen Augenentzündung. Im günstigsten Fall zeigen sich die entzündlichen Schübe mit nur geringer Häufigkeit (weniger als 2 pro Jahr). Mit diesem Schweregrad können die Tiere mit steroidhältigen Augentropfen/-salben behandelt werden. Begleitend kann auch eine systemische Therapie mit entzündungshemmenden Medikamenten angezeigt sein.In Germany, approximately 80% of the equine population show signs of leptospira infection, but only a minor proportion of approximately 5-12% of infected horses are subject to periodic ophthalmia. In the best case, the inflammatory thrusts with low frequency (less than 2 per year). With this severity, the animals can be treated with steroid-containing eye drops / ointments. Accompanying this may also be indicated a systemic therapy with anti-inflammatory drugs.

Steigt jedoch die Frequenz der entzündlichen Schübe oder ist bis zum Erreichen eines Abklingens der Symptome eine mehrtägige Therapie notwendig, so ist ein Wechsel der Therapieoptionen indiziert.However, if the frequency of inflammatory relapses increases, or if treatment lasting several days is necessary until the onset of symptoms subsides, a change in treatment options is indicated.

Für die stärker rezidivierende Uveitis werden zwei gegensätzliche therapeutische Ansätze diskutiert. Zum einen die Entfernung des betroffenen Glaskörpers (Vitrektomie) oder aber die Unterdrückung der Immunreaktion durch Implantation eines Trägermaterials, welcher Ciclosporin, ein Arzneistoff aus der Gruppe der Immunsuppressiva, enthält. Letztere Option ist wenig verbreitet, da Cicplosporin-Implantate noch nicht kommerziell erhältlich sind. Letztlich verbleibt also nur die Vitrektomie, welche bei stärkeren Eintrübungen des Glaskörpers im Allgemeinen die sinnvollere Alternative darstellt.For the more recurrent uveitis, two conflicting therapeutic approaches are discussed. First, the removal of the affected vitreous (vitrectomy) or the suppression of the immune reaction by implantation of a carrier material containing ciclosporin, a drug from the group of immunosuppressants. The latter option is less widespread because ciclosporin implants are not yet commercially available. Ultimately, only the vitrectomy remains, which is generally the more sensible alternative for severe clouding of the vitreous body.

Das Ziel einer Vitrektomie ist den mit Leptospiren befallenen Glaskörper abzusaugen und den fehlenden Anteil durch eine Ersatzflüssigkeit auszutauschen. Voraussetzung dafür ist eine weitgehend klare Hornhaut und Linse. Die Operation wird unter Vollnarkose durchgeführt, wobei es gelegentlich zu lokalen Schädigungen der Linse oder Netzhaut kommen kann. Die meisten Pferde sind nach einer Vitrektomie frei von Entzündungsschüben. Das Risiko einer Rekurrenz innerhalb eines Jahres nach der Operation liegt zwischen ca. 2 und 28 %. und diese Fälle müssen dann wieder mit entzündungshemmenden Medikamenten behandelt werden.The aim of a vitrectomy is to aspirate the glass body affected with leptospira and to replace the missing part with a replacement fluid. The prerequisite for this is a largely clear cornea and lens. Surgery is performed under general anesthesia, occasionally causing local damage to the lens or retina. Most horses are free of inflammatory attacks after a vitrectomy. The risk of recurrence within one year after surgery is between 2 and 28%. and these cases must then be treated again with anti-inflammatory drugs.

Die Ätiologie und die Pathogenese der ERU sind nach wie vor nicht restlos geklärt. Neuerdings werden weitere Faktoren wie Streptokokken, Virusinfektionen, allergische Reaktionen, Autointoxikationen, erbliche Dispositionen oder Autoimmunkomplex-Erkrankungen als Haupt- oder Nebenursachen diskutiert.The aetiology and pathogenesis of ERU are still not fully understood. Recently, other factors such as streptococci, viral infections, allergic reactions, autointoxications, hereditary dispositions or autoimmune complex diseases are discussed as major or secondary causes.

In der WO 2011 055 320 A1 werden spezielle Imidazol-Derivative und pharmazeutische Zusammensetzungen daraus zur Behandlung von durch Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), mTOR, STAT 3, TNF-oc, interleukin-6 (IL-6) vermittelte Krankheiten beschrieben. Die Verbindungen können insbesondere zur Behandlung von Krebs oder Entzündungsreaktionen eingesetzt werden. Eine Anwendung im Rahmen der rezidivierenden Uveitis ist auch genannt.In the WO 2011 055 320 A1 there are described specific imidazole derivatives and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), mTOR, STAT3, TNF-oc, interleukin-6 (IL-6) mediated diseases. The compounds can be used in particular for the treatment of cancer or inflammatory reactions. An application in the context of recurrent uveitis is also called.

Die WO 2011 061 667 A1 beschreibt weiter die Verwendung makrocyclischer Lactonderivate zur Behandlung entzündlicher Krankheiten. Das Dokument offenbart zudem ein Verfahren zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, indem eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung oder ihrer pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Säugetier verabreicht wird. Die Verwendung dieser Lactone zur Behandlung der chronischen Uveitis ist ebenfalls offenbart.The WO 2011 061 667 A1 further describes the use of macrocyclic lactone derivatives for the treatment of inflammatory diseases. The document also discloses a method of treating inflammatory diseases by administering to a mammal a therapeutically effective amount of the compound or its pharmaceutical composition. The use of these lactones for the treatment of chronic uveitis is also disclosed.

Des Weiteren werden in der WO 2011 121505 A1 Verfahren zur Herstellung spezieller Cytokin Inhibitoren und pharmazeutische Zusammensetzungen die diese enthalten offenbart. Ferner wird ein Verfahren zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen bereitgestellt, indem eine therapeutisch wirksame Menge an einen Säugetier verabreicht wird. Die Verwendung der speziellen Cytokin-Inhibitoren zur Behandlung der chronischen Uveitis ist ebenfalls offenbart.Furthermore, in the WO 2011 121505 A1 A process for the preparation of specific cytokine inhibitors and pharmaceutical compositions containing them disclosed. Further provided is a method of treating inflammatory diseases by administering a therapeutically effective amount to a mammal. The use of the specific cytokine inhibitors for the treatment of chronic uveitis is also disclosed.

Trotz der vorgeschlagenen Lösungen und Therapien besteht Bedarf an weiteren Behandlungsoptionen, welche einfach, sicher und kostengünstig eingesetzt werden können und welche insbesondere das Risiko einer Rekurrenz im Vergleich zu den bisher etablierten Behandlungsoptionen deutlich reduzieren können.Despite the proposed solutions and therapies, there is a need for further treatment options that can be used easily, safely and inexpensively, and which, in particular, reduce the risk of recurrence in comparison to the treatment options significantly reduce previously established treatment options.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, ein solches Verfahren sowie eine für das Verfahren geeignete pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen.The object of the present invention is to provide such a method and a pharmaceutical composition suitable for the method.

Gelöst wird die Aufgabe durch die unabhängigen Ansprüche. Die bevorzugten Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen wiedergegeben.The problem is solved by the independent claims. The preferred embodiments are given in the subclaims.

Erfindungsgemäß kann ein Antikörper oder Antikörperfragment mit Spezifität gegen den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) oder Komplement C5 in der Behandlung der equinen rezidivierenden Uveitis verwendet werden. Überraschenderweise ist eine Antikörperbehandlung mit VEGF-spezifischen Antikörpern in der Lage, die klinischen Symptome der ERU beim Pferd verlässlich und innerhalb nur kurzer Anwendungszeiten deutlich zu verbessern. Die Behandlung kann in den unterschiedlichen Phasen der Erkrankung, beispielsweise bei primären akuten Entzündungsschüben oder auch bei wiederkehrenden Entzündungsschüben eingesetzt werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit ist dabei, verglichen mit den derzeitigen Standardbehandlungen, beispielsweise Verabreichung von Corticosteroiden oder nichtsteriodalen Anti-entzündlichen Wirkstoffen, ähnlich oder sogar besser. Die Symptomatik der Krankheit beim Pferd wird deutlich reduziert und die Anzahl an Rezidiven reduziert. Zudem ergibt sich der Vorteil, dass die Therapie auch lokal angewendet werden kann. Insofern wird die systemische Belastung des Pferdes mit Medikamenten verringert und es entfallen beispielsweise die üblichen Nebenwirkungen einer systemischen Antibiotika-Therapie. Ebenfalls eignet sich die Antikörpertherapie zur Langzeitbehandlung, beispielsweise indem die Antikörper auf einem Trägermaterial implantiert werden können. Die Antikörper sind, im Gegensatz beispielsweise zu den Corticosteroiden, in der physiologischen Umgebung des Pferdes über einen längeren Zeitraum stabil, sodass mit einem relativ geringen Aufwand eine Langzeittherapie etabliert werden kann.According to the invention, an antibody or antibody fragment having specificity against vascular endothelial growth factor (VEGF) or complement C5 can be used in the treatment of equine recurrent uveitis. Surprisingly, antibody treatment with VEGF-specific antibodies is able to significantly improve the clinical symptoms of ERU in horses and within a short period of use. The treatment can be used in the different phases of the disease, for example in primary acute inflammatory episodes or in recurrent inflammatory episodes. The efficacy and safety is similar or even better compared to current standard treatments, for example administration of corticosteroids or non-steroidal anti-inflammatory drugs. The symptoms of the disease in the horse is significantly reduced and reduces the number of recurrences. In addition, there is the advantage that the therapy can also be applied locally. In this respect, the systemic burden of the horse with drugs is reduced and it eliminates, for example, the usual side effects of systemic antibiotic therapy. Likewise, antibody therapy is suitable for long-term treatment, for example by the antibodies being able to be implanted on a carrier material. In contrast to, for example, the corticosteroids, the antibodies are stable over a longer period of time in the physiological environment of the horse, so that long-term therapy can be established with relatively little effort.

Unter Antikörper im Sinne der Erfindung werden Immunglobuline, also Proteine aus der Klasse der Globuline, verstanden. Die Antikörper können mono- oder polyklonal sein. Ebenso kann sich auch um rekombinante Antikörper handeln. Die Antikörper binden target-spezifisch an den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). VEGF ist ein Signalmolekül, das sowohl in der Vaskulogenese als auch in der Angiogenese beteiligt ist. VEGF stimuliert die Bildung des vaskulären Endothels über die Stimulation der Teilung und der Migration von Endothelzellen.For the purposes of the invention, antibodies are understood to mean immunoglobulins, ie proteins from the class of globulins. The antibodies can be mono- or polyclonal. Likewise, recombinant antibodies may also be involved. The antibodies bind target-specifically to the vascular endothelial growth factor (VEGF). VEGF is a signaling molecule involved in both vasculogenesis and angiogenesis. VEGF stimulates the formation of the vascular endothelium by stimulating the division and migration of endothelial cells.

Unter der equinen rezidivierenden Uveitis wird eine einmalige oder periodische Entzündung der mittleren Augenhaut bei Pferden verstanden. Es handelt sich um eine entzündliche Erkrankung, welche ein- oder beidseitig auftreten kann. Es wird zwischen einer einmaligen, einer rezidivierenden, also wiederkehrenden, oder chronisch schleichender Uveitis unterschieden. Allen gemein ist die Schädigungen der innerer Augenstrukturen des Pferdes. Bei Nichtbehandlung kann die Uveitis innerhalb kurzer Zeit zur vollständigen Erblindung des Pferdes führen.Equine recurrent uveitis is understood as a single or periodic inflammation of the middle eye skin in horses. It is an inflammatory disease that can occur on one or both sides. A distinction is made between a single, a recurrent, ie recurring, or chronic creeping uveitis. Common to all is the damage to the inner eye structures of the horse. If left untreated, uveitis can lead to complete blindness within a short time.

In einer bevorzugten Ausgestaltung des Verfahrens kann der Antikörper aus der Gruppe bestehend aus Ranibizumab, RTH258 (brolucizumab), LFG316, Bevacizumab oder Mischungen daraus ausgewählt sein. Insbesondere diese Gruppe an Antikörpern hat sich in der Anwendung am Pferdeauge als besonders effektiv und Nebenwirkungsarm gezeigt. Diese Gruppe lässt sich dabei sowohl parenteral in separaten Einmaldosen, wie auch über länger wirksame, feste Wirkstoffdepots applizieren. Damit lässt sich mit genau diese Antikörper ein flexibler Behandlungsplan aufstellen, welcher den Schweregrad der Krankheit und die Wahrscheinlichkeit eines wiederholten Ausbruchs berücksichtigt.In a preferred embodiment of the method, the antibody may be selected from the group consisting of ranibizumab, RTH258 (brolucizumab), LFG316, bevacizumab or mixtures thereof. In particular, this group of antibodies has proven to be particularly effective and side-effect in the application to the horse's eye. This group can be administered both parenterally in separate single doses, as well as longer effective, solid drug depots. With these antibodies, a flexible treatment plan can be set up that takes into account the severity of the disease and the likelihood of a recurrent outbreak.

Ranibizumab ist ein Arzneistoff, der am Menschen zur Behandlung der feuchten (exsudativen) altersbezogenen Makuladegeneration (AMD) sowie einer beeinträchtigten Sehschärfe im Zusammenhang mit einem diabetischen Makulaödem zugelassen ist. Ranibizumab ist ein humanisiertes, rekombinantes monoklonales Antikörperfragment (Fab) und hemmt den „Vascular Endothelial Growth Factor“ (VEGF-A).Ranibizumab is a human approved drug for the treatment of wet (exudative) age-related macular degeneration (AMD) and impaired visual acuity associated with diabetic macular edema. Ranibizumab is a humanized, recombinant monoclonal antibody fragment (Fab) and inhibits the vascular endothelial growth factor (VEGF-A).

Bevacizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper aus der Gruppe der Immunglobuline (IgG1). Der Antikörper ist ein Angiogenesehemmer, welcher an den Wachstumsfaktor VEGF bindet, so dass dieser nicht mehr an seine Rezeptoren andocken kann und die Wachstumssignale unterbunden werden. Durch die Blockade des VEGF bilden sich neu entstandene aber noch unreife Blutgefäße zurück und die Bildung neuer Gefäße wird unterbunden.Bevacizumab is a humanized monoclonal antibody from the immunoglobulin group (IgG1). The antibody is an angiogenesis inhibitor that binds to the growth factor VEGF, so that it can no longer dock to its receptors and inhibit the growth signals. Due to the blockade of the VEGF newly formed but immature blood vessels form back and the formation of new vessels is prevented.

RTH258 (brolucizumab) ist ein künstlich hergestelltes Antikörperfragment vom Typ scFV-Fragment. Aufgrund seiner Größe kann der Antikörper die Netzhaut besser durchdringen und seinen Wirkort erreichen. Der VEGF-(vascular endothelial growth factor-) Inhibitor RTH258 wird in der Humanmedizin für die Therapie von Patienten mit neovaskulärer altersabhängiger Makuladegeneration (AMD) entwickelt.RTH258 (brolucizumab) is an artificially produced antibody fragment of the scFV fragment type. Due to its size, the antibody can better penetrate the retina and reach its site of action. The VEGF (vascular endothelial growth factor) inhibitor RTH258 is being developed in human medicine for the treatment of patients with neovascular age-related macular degeneration (AMD).

LFG 316 oder LFG-316 ist ein humaner monoklonaler Antikörper, welcher als Complement C5 Modulator in der Humanmedizin entwickelt wird.LFG 316 or LFG-316 is a human monoclonal antibody developed as a complement C5 modulator in human medicine.

Weiterhin erfindungsgemäß ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Antikörper zur Behandlung der equinen rezidivierenden Uveitis, wobei einem Pferd ein Antikörper oder Antikörperfragment mit Spezifität gegen den Vascular Endothelial Growth Factor in einer therapeutisch effektiven Dosis verabreicht wird. Die Verabreichung einer therapeutisch effektiven Dosis ist geeignet, die Symptomatik einer Uveitis am Pferdeauge deutlich zu verbessern und innerhalb einer akzeptablen Zeitspanne ein beschwerdefreies Bild bereitzustellen. Zudem kann durch die Verwendung die Rezidivrate der Uveitis an Pferd deutlich reduziert werden. Die Verwendung der Antikörper an oder im Pferdeauge ist Nebenwirkungsarm und kann insbesondere eine systemische Belastung des gesamten Pferdeorganismus verhindern.Furthermore, according to the invention, the use of the antibodies according to the invention for the treatment of equine recurrent uveitis, wherein an antibody or antibody fragment having vascular endothelial growth factor specificity in a therapeutically effective dose is administered to a horse. The administration of a therapeutically effective dose is suitable for significantly improving the symptoms of uveitis on the horse's eye and providing a symptom-free image within an acceptable period of time. In addition, the use of the recurrence rate of uveitis in horses can be significantly reduced. The use of the antibodies on or in the horse's eye is a side effect arm and can in particular prevent systemic stress on the entire horse organism.

In einem weiteren Ausgestaltung der Verwendung kann der Antikörper lokal im oder am Auge verabreicht werden. Zur besonderen Effizienz der Antikörper trägt bei, dass diese direkt am Ort der Erkrankung eingesetzt werden können. Es können als schon mit geringen Anwendungskonzentrationen hohe lokale Konzentrationen im erkrankten Gewebe erreicht werden. Dazu kann man die Antikörper als solche oder in einer geeigneten pharmazeutischen Zubereitung, beispielsweise in einer Lösung, auf das erkrankte Pferdeauge auftragen. Es ist aber auch möglich, die Antikörper mittels einer Spritze in den Glaskörper des erkrankten Auges zu injizieren. Als weitere Behandlungsmöglichkeit ergibt sich, dass die Antikörper auf einen degradierbaren oder einen nicht löslichen Träger mittels einer Implantation in das betroffene Auge eingebracht werden. Als Funktion der Ausgestaltung des Trägers muss dieser dann nach Behandlungsende wieder aus dem Auge explantiert werden. Durch die Abbaukinetik der Antikörper ist für diese Applikationsarten eine ausreichende Verfügbarkeit und Wirksamkeit über die gesamte Behandlungsdauer gegeben.In a further embodiment of the use, the antibody can be administered locally in or on the eye. The particular efficiency of the antibodies contributes that they can be used directly at the site of the disease. It can be achieved even at low concentrations of use high local concentrations in the diseased tissue. For this purpose, the antibodies can be applied as such or in a suitable pharmaceutical preparation, for example in a solution, to the diseased horse's eye. But it is also possible to inject the antibodies by means of a syringe into the vitreous of the diseased eye. As a further treatment option it follows that the antibodies are introduced onto a degradable or a non-soluble carrier by means of an implantation in the affected eye. As a function of the design of the wearer, this then has to be explanted out of the eye again after the end of the treatment. Due to the degradation kinetics of the antibodies, sufficient availability and efficacy over the entire duration of treatment is given for these types of administration.

Innerhalb eines weiteren Aspektes der Verwendung kann der Antikörper entweder parenteral oder als nicht lösliches Implantat verabreicht werden. Gerade die Applikationsarten, welche die Antikörper direkt an den gewünschten Wirkort bringen, zeigen eine besonders hohe Wirksamkeit. Ohne durch die Theorie gebunden zu sein, scheint man dies darauf zurückführen zu können, dass Antikörperverluste durch Auswaschen über die Tränenflüssigkeit vermieden werden. Auf diese Art und Weise lassen sich sehr reproduzierbare Antikörpermengen in die betroffene Augenregion des Pferdes einbringen. Dies kann zu einem verlässlicheren Heilungserfolg und zu einer schnelleren Heilung des Pferdeauges beitragen.In another aspect of the use, the antibody may be administered either parenterally or as an insoluble implant. Especially the types of administration, which bring the antibodies directly to the desired site of action, show a particularly high efficacy. Without being bound by theory, this seems to be due to the fact that antibody losses are avoided by washing out via the tear fluid. In this way, very reproducible amounts of antibody can be introduced into the affected eye region of the horse. This can contribute to a more reliable cure and faster healing of the horse's eye.

In einer weiteren Ausgestaltung der Verwendung ist der Antikörper Ranibizumab, welcher auf einem unlöslichen Trägerstoff gebunden ins Auge implantiert wird. Gerade die Anwendung von geträgerten Ranibizumab kann zu einer effektiven Langzeittherapie des Pferdeauges beitragen. Durch diese Galenik lassen sich über einen sehr langen Zeitraum sehr konstante Antikörper-Spiegel im Pferdeauge realisieren. Die Anzahl der Eingriffe wird dadurch verringert, so dass auch mit einer geringeren Zahl an implantationsbedingten Nebenwirkungen gerechnet werden muss. Durch diese Behandlungsmethode werden zudem die gesamten Behandlungskosten bis zur Erreichung der Beschwerdefreiheit des Pferdes verringert. Insbesondere kann es sich bei dem Träger um ein PDS-Träger (port delivery system) handeln.In a further embodiment of the use of the antibody is ranibizumab, which is implanted bound on an insoluble carrier in the eye. Especially the use of supported Ranibizumab can contribute to an effective long-term therapy of the horse eye. Through this galenics can be realized over a very long period of time very constant antibody levels in the horse eye. The number of interventions is thereby reduced, so that a smaller number of implantation-related side effects must be expected. This method of treatment also reduces the total cost of treatment until the patient is free of any symptoms. In particular, the carrier may be a PDS (port delivery system) carrier.

Des Weiteren erfindungsgemäß ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der equinen rezidivierenden Uveitis, welche mindestens eine therapeutisch effektive Menge der erfindungsgemäß einsetzbaren Antikörper und wenigstens einen pharmakologisch akzeptablen Hilfsstoff aufweist. Die Auswahl geeigneter therapeutisch effektiver Mengen an Antikörpern richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrankung und nach dem Alter des Tieres. Innerhalb eines üblichen Erkrankungsbildes haben sich Antikörpermengen von 0,1 mg bis zu 200 mg für eine Einmalanwendung an einem Pferdeauge als geeignet erwiesen. Im Rahmen einer Anwendung als Implantat kann die therapeutisch effektive Menge natürlich darüber liegen. Übliche Antikörpermengen auf geeigneten Träger können im Bereich zwischen 100 mg und 1000 mg liegen. Zusätzlich zu den Antikörpern als solchen, kann die Zusammensetzung weitere pharmakologisch akzeptable Hilfsstoffe aufweisen, welche als Funktion der beabsichtigten Anwendung ausgewählt werden können. Zu den Hilfsstoffen gehören beispielsweise pharmazeutisch akzeptable Lösungsmittel, Puffersubstanzen oder -weitere Salze, welche zur Stabilisierung oder besseren Penetration der Antikörper beitragen können. Im Falle einer Implantation kann natürlich auch der lösliche oder unlösliche Träger als pharmakologisch akzeptabler Hilfsstoff aufgefasst werden.Furthermore, according to the invention, a pharmaceutical composition for the treatment of equine recurrent uveitis, which has at least one therapeutically effective amount of the antibodies which can be used according to the invention and at least one pharmacologically acceptable excipient. The selection of suitable therapeutically effective amounts of antibodies depends on the severity of the disease and on the age of the animal. Within a common clinical picture, antibody levels of 0.1 mg up to 200 mg have been found suitable for single use on a horse's eye. When used as an implant, the therapeutically effective amount may of course be higher. Usual antibody levels on suitable carrier may range between 100 mg and 1000 mg. In addition to the antibodies as such, the composition may have other pharmacologically acceptable excipients which may be selected as a function of the intended application. The excipients include, for example, pharmaceutically acceptable solvents, buffering agents or other salts which may contribute to the stabilization or better penetration of the antibodies. In the case of implantation, of course, the soluble or insoluble carrier can be regarded as a pharmacologically acceptable excipient.

In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung kann diese größer oder gleich 0,1 mg und kleiner oder gleich 60 mg Antikörper umfassen. Für die meisten Schweregrade am Pferdeauge und für eine breite Altersklasse hat sich oben genannter Konzentrationsbereich als besonders geeignet erwiesen. Innerhalb dieses Konzentrationsbereiches ergibt sich ein deutlich messbarer pharmakologischer Effekt mit nur einer geringen Nebenwirkungsrate. Insofern lassen sich effektive und kostengünstige Behandlung erzielen.In a further preferred embodiment of the pharmaceutical composition, it may comprise greater than or equal to 0.1 mg and less than or equal to 60 mg of antibody. For most severity levels on the horse's eye and for a broad age group, the concentration range mentioned above has proved particularly suitable. Within this concentration range, there is a clearly measurable pharmacological effect with only a low rate of side effects. In this respect, effective and cost-effective treatment can be achieved.

Innerhalb eines weiteren Aspektes der pharmazeutischen Zusammensetzung kann die Zusammensetzung zusätzliche entzündungshemmende Mittel aufweisen. Der erfindungsgemäße Einsatz von Antikörpern ist nicht auf die Anwendung eines Monopräparates beschränkt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann noch weitere pharmakologisch wirksame Substanzen aufweisen, wobei insbesondere der Zusatz entzündungshemmender Mittel zu einer Beschleunigung der Heilung des Pferdes beitragen kann. Die weiteren entzündungshemmenden Mittel, welche am Pferdeauge eingesetzt werden können und insbesondere auch in der Lage sind die Netzhaut des Pferdes zu penetrieren, sind dem Fachmann bekannt. Es ist beispielsweise möglich weitere Antiphlogistika oder allgemein COX-Hemmer wie Glucocorticoide einzusetzen. Mögliche Mittel zum weiteren Einsatz am Pferdeauge wären Prednisolon, Dexamethason, Triamcinolon, Flurbiprofen, Flunixin-Meglumin, Phenylbutazon, Cylosporin A, Tacrolimus, Atropin, Doxycyclin, Gentamicin oder deren Mischungen.Within a further aspect of the pharmaceutical composition, the composition may comprise additional anti-inflammatory agents. The use of antibodies according to the invention is not limited to the use of a monopreparate. The pharmaceutical composition may have more have pharmacologically active substances, in particular the addition of anti-inflammatory agents can contribute to accelerate the healing of the horse. The other anti-inflammatory agents which can be used on the horse's eye and in particular are able to penetrate the retina of the horse, are known in the art. For example, it is possible to use more anti-inflammatory drugs or, in general, COX inhibitors such as glucocorticoids. Possible means of further use in the equine eye would be prednisolone, dexamethasone, triamcinolone, flurbiprofen, flunixin meglumine, phenylbutazone, cylosporin A, tacrolimus, atropine, doxycycline, gentamicin or mixtures thereof.

In einer bevorzugten Ausgestaltung kann die pharmazeutische Zusammensetzung zusätzliche schmerzlindernde Mittel aufweisen. Zusätzlich zu den erfindungsgemäß einsetzbaren Antikörpern kann die Zusammensetzung weitere schmerzlindernde Mittel aufweisen, welche den Heilungsverlauf fördern und/oder „nur“ das Schmerzempfinden des Tieres herabsetzen können. Es können in der Zusammensetzung bekannte Wirkstoffe eingesetzt werden, insbesondere solche die sich zur Anwendung an und im tierischen Auge eignen. Es können beispielsweise steroidale und nicht-steroidale Antirheumatika eingesetzt werden, welche auch im Rahmen der Bekämpfung entzündlicher Prozesse Einsatz finden. Außerdem Lokalanästhetika oder Nicht-Opioid-Analgetika. Des Weiteren ist es auch möglich, Opiatanalgetika oder allgemein Substanzen zu verwenden, welche auf die Opioidrezeptoren wirken. In einigen Fällen können auch zusätzliche Psychopharmaka wie Sedativa, Benzodiazepine und Neuroleptika zur Schmerlinderung eingesetzt werden.In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition may have additional analgesic agents. In addition to the antibodies which can be used according to the invention, the composition can have further pain-relieving agents which promote the healing process and / or can only "reduce" the pain sensation of the animal. It is possible to use known active ingredients in the composition, in particular those which are suitable for use on and in the animal eye. For example, it is possible to use steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs, which are also used in combating inflammatory processes. Also local anesthetics or non-opioid analgesics. Furthermore, it is also possible to use opiate analgesics or generally substances that act on the opioid receptors. In some cases, additional psychotropic drugs such as sedatives, benzodiazepines and neuroleptics may be used to alleviate pain.

BeispieleExamples

Beispiel 1 - Therapeutischer Einsatz von Ranibizumab auf PDSExample 1 - Therapeutic use of ranibizumab on PDS

Einem Pferd mit nachweislicher Uveitis wird Ranibizumab PDS in die pars plana unter die Conjuktiva implantiert. Die Dosis von im PDS enthaltenen Ranibizumab beträgt zwischen 0,25mg und 10mg, vorzugsweise 0,5mg bis zu 2mg. Die Behandlung erfolgt üblicherweise über den Zeitraum von maximal 2 Jahren. Dabei wird das PDS bis zu 10 Mal pro Jahr mit Ranibizumab nachgefüllt. Das Ergebnis der Behandlung wird mit geeigneten Mitteln, z.B. über eine ophthalmologische Untersuchung, kontrolliert.Ranibizumab PDS is implanted in a horse with verifiable uveitis in the pars plana under the Conjuktiva. The dose of ranibizumab in the PDS is between 0.25 mg and 10 mg, preferably 0.5 mg to 2 mg. The treatment usually takes place over a period of a maximum of 2 years. The PDS is refilled with ranibizumab up to 10 times a year. The result of the treatment is determined by suitable means, e.g. via an ophthalmological examination.

Beispiel 2 - Therapeutischer Einsatz von RTH258 (brolucizumab)Example 2 Therapeutic Use of RTH258 (brolucizumab)

Einem Pferd mit nachweislicher Uveitis wird RTH258 (brolucizumab) intravitreal (in den Glaskörper) injiziert. Die Einzeldosis beträgt zwischen 0,5 und 20 mg, vorzugsweise 6 mg. Die Behandlung erfolgt üblicherweise über den Zeitraum von maximal 2 Jahren mit Einzelabständen von 2 Monaten zwischen den Injektionen im ersten Jahr und jeweils 3 Monaten im 2. Jahr. Ein alternatives Behandlungsschema sieht eine Injektionsfrequenz nach Bedarf vor (pro re nata) - in Abhängigkeit vom Ergebnis einer vorangegangenen ophthalmologischen Untersuchung. In jedem Falle erfolgt jedoch mindestens eine Injektion. Das Ergebnis der Behandlung wird mit geeigneten Mitteln, z.B. über eine ophthalmologische Untersuchung, kontrolliert.RTH258 (brolucizumab) is injected intravitreally (into the vitreous humor) into a horse with proven uveitis. The single dose is between 0.5 and 20 mg, preferably 6 mg. The treatment usually takes place over the period of a maximum of 2 years with individual intervals of 2 months between the injections in the first year and 3 months in the second year. An alternative treatment regimen provides an injection frequency as needed (per re nata) - depending on the outcome of a previous ophthalmic examination. In any case, however, at least one injection takes place. The result of the treatment is determined by suitable means, e.g. via an ophthalmological examination.

Beispiel 3 - Therapeutischer Einsatz von LFG316Example 3 - Therapeutic Use of LFG316

Einem Pferd mit nachweislicher Uveitis wird LFG316 intravitreal (in den Glaskörper) injiziert. Die Einzeldosis beträgt zwischen 0,1 - 60 mg, vorzugsweise 20 mg. Die Behandlung erfolgt üblicherweise über den Zeitraum von maximal 2 Jahren mit Einzelabständen von einem Monat zwischen den Injektionen im ersten halben Jahr und jeweils 2 Monaten danach. Ein alternatives Behandlungsschema sieht eine Injektionsfrequenz nach Bedarf vor (pro re nata) - in Abhängigkeit vom Ergebnis einer vorangegangenen ophthalmologischen Untersuchung. Ein drittes alternatives Schema sieht Injektionen in 6 wöchigem Abstand über die Gesamtdauer von mindestens 3 Monaten, höchstens jedoch 2 Jahren vor. In jedem Falle erfolgt jedoch mindestens eine Injektion. Das Ergebnis der Behandlung wird mit geeigneten Mitteln, z.B. über eine ophthalmologische Untersuchung, kontrolliert.LFG316 is injected intravitreally (into the vitreous) into a horse with proven uveitis. The single dose is between 0.1-60 mg, preferably 20 mg. The treatment usually takes place over a period of a maximum of 2 years with individual intervals of one month between injections in the first six months and two months thereafter. An alternative treatment regimen provides an injection frequency as needed (per re nata) - depending on the outcome of a previous ophthalmic examination. A third alternative regimen provides injections 6 weeks apart for a total of at least 3 months, but no more than 2 years. In any case, however, at least one injection takes place. The result of the treatment is determined by suitable means, e.g. via an ophthalmological examination.

Beispiel 4 - Therapeutischer Einsatz von BevacizumabExample 4 - Therapeutic Use of Bevacizumab

Einem Pferd mit nachweislicher Uveitis wird Bevacizumab intravitreal (in den Glaskörper) injiziert. Die Einzeldosis beträgt zwischen 0.1-60mg, vorzugsweise 20 mg. Die Behandlung erfolgt üblicherweise über den Zeitraum von maximal 2 Jahren mit Einzelabständen von einem Monat zwischen den Injektionen im ersten halben Jahr und jeweils 2 Monaten danach. Ein alternatives Behandlungsschema sieht eine Injektionsfrequenz nach Bedarf vor (pro re nata) - in Abhängigkeit vom Ergebnis einer vorangegangenen ophthalmologischen Untersuchung. Ein drittes alternatives Schema sieht Injektionen in 6 wöchigem Abstand über die Gesamtdauer von mindestens 3 Monaten, höchstens jedoch 2 Jahren vor. In jedem Falle erfolgt jedoch mindestens eine Injektion. Das Ergebnis der Behandlung wird mit geeigneten Mitteln, z.B. über eine ophthalmologische Untersuchung, kontrolliert.A horse with proven uveitis is injected bevacizumab intravitreally (in the vitreous humor). The single dose is between 0.1-60 mg, preferably 20 mg. The treatment usually takes place over a period of a maximum of 2 years with individual intervals of one month between injections in the first six months and two months thereafter. An alternative treatment regimen provides an injection frequency as needed (per re nata) - depending on the outcome of a previous ophthalmic examination. A third alternative regimen provides injections 6 weeks apart for a total of at least 3 months, but no more than 2 years. In any case, however, at least one injection takes place. The result of the treatment is determined by suitable means, e.g. via an ophthalmological examination.

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

WO 2011055320 A1 [0008]
WO 2011061667 A1 [0009]
WO 2011121505 A1 [0010]

Claims

An antibody or antibody fragment having specificity against the vascular endothelial growth factor or complement C5 for use in the treatment of equine recurrent uveitis.

Antibodies after Claim 1 wherein the antibody is selected from the group consisting of ranibizumab, RTH258 (brolucizumab), LFG316, bevacizumab or mixtures thereof.

Use of the antibody according to one of Claims 1 or 2 for the treatment of equine recurrent uveitis, characterized in that an antibody or antibody fragment having specificity against the vascular endothelial growth factor in a therapeutically effective dose is administered to a horse.

Use after Claim 3 wherein the antibody is administered locally in or on the eye.

Use according to one of Claims 3 or 4 wherein the antibody is administered either parenterally or as an insoluble implant.

Use according to one of Claims 3 to 5 wherein the antibody is ranibizumab, which is implanted on an insoluble carrier in the eye.

A pharmaceutical composition for the treatment of equine recurrent uveitis comprising at least a therapeutically effective amount of an antibody according to any one of Claims 1 - 3 and at least one pharmacologically acceptable excipient.

Pharmaceutical composition according to Claim 7 which comprises greater than or equal to 0.1 mg and less than or equal to 60 mg of antibody.

Pharmaceutical composition according to one of Claims 7 - 8th wherein the composition comprises additional anti-inflammatory agents.

Pharmaceutical composition according to one of Claims 7 - 9 wherein the composition comprises additional analgesic agents.