DE102016122168A1 - Auf Kohlenstoff-Nanopunkten basierende zusammengesetzte Nanopartikel und Herstellungsverfahren dafür und Anwendung dafür - Google Patents

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Yuanhui Song
Guaner Chen
Qien Xu
Yihong Li
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Abstract

Die vorliegende Erfindung offenbart auf Kohlenstoff-Nanopunkten basierende zusammengesetzte Nanopartikel und ein Herstellungsverfahren dafür und deren Anwendung. Hauptbestandteil der erfindungsgemäßen Nanopartikel sind Kohlenstoff-Nanopunkte, die ein sehr gutes biokompatibles Material darstellen, und Methylenblau als Beladungskomponente aufweisen, wobei deren Teilchendurchmesser in einem Bereich zwischen 100 und 500 nm liegt und deren Potential –30 bis 10 mV beträgt. Zur Herstellung der vorliegenden Erfindung wird ein Herstellungsverfahren verwendet, bei dem die wasserlöslichen Kohlenstoff-Nanopunkte durch Mikrowellenstrahlung erhalten werden. Der Ablauf des Herstellungsverfahrens findet vollständig in einer Wasserphase statt und ist sicher, schnell, einfach durchführbar und durch eine geringe Toxizität gekennzeichnet, wobei die Grundstoffe sicher und einfach zu bekommen sind. Die erfindungsgemäßen zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopunkte weisen eine gute Biokompatibilität auf und sind sehr sicher, wobei diese bei der Fluoreszenzbildgebung eine hohe Empfindlichkeit aufweisen. Es ist zu erwarten, dass sie auf verschiedenen Gebieten, wie z. B. in der biomedizinischen Bildgebung, der gezielten Diagnose und Behandlung, dem Arzneimittel-Screening und der Arzneimitteloptimierung und in der in vivo-Markierung und in vivo-Verfolgung, eine breitere Anwendung finden und in der personalisierten Medizin ein hohes Potential haben.

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung liegt auf dem Gebiet der Nanomaterialien und betrifft insbesondere auf Kohlenstoff-Nanopunkten basierende zusammengesetzte Nanopartikel, ein Herstellungsverfahren dafür und deren Anwendung, wobei diese für die photoakustische Bildgebung und die biologische Fluoreszenzbildgebung verwendet werden können.
  • Stand der Technik
  • Fluoreszenzbildgebungsverfahren stellen eine im letzten Jahrzehnt neu entwickelte biologische, optische Bildgebungstechnik dar, die sich für in vivo und in vitro Untersuchungen eignet. Da diese Vorteile, wie z. B. eine einfache Bedienung, geringe biologische Schäden, gute visuelle Abbildungsergebnisse, eine schnelle Erfassung, eine hohe Empfindlichkeit und niedrige Kosten für die Erfassung, bereitstellen, hat sich die Fluoreszenzbildgebung als idealen Methode für die Bildgebung bei biologischen in vitro Proben und bei kleinen lebenden Tieren etabliert. Mit diesem Bildgebungsverfahren können die Verteilung von markierten Genen oder Zellen in lebenden Tieren und die pathologischen Prozesse und Reaktionen in den untersuchten Lebewesen direkt in Echtzeit beobachtet werden. Daher wird diese Methode weit verbreitet zu Untersuchungen bezüglich der Entstehung und Entwicklung verschiedener Krankheiten, des Funktionsmechanismus von Medikamenten, des Stoffwechsels in vivo und zum Screening neuer Medikamente verwendet. Fluoreszenzsonden stellen die Kernkomponente des Fluoreszenzbildgebungsverfahrens dar und bestimmen direkt die Bildgebungsposition, die Bildgebungszeit und die Auflösung im Anschluss an die Bildrekonstruktion. Daher hängt die Effizienz der Fluoreszenzbildgebung in erster Linie von der Entwicklungsqualität und Funktionalität der Fluoreszenzsonden ab. Heutzutage sind organische Fluoreszenzfarbstoffe und Quantenpunkte die am häufigsten verwendeten Fluoreszenzsonden. Allerdings weisen organische Fluoreszenzfarbstoffe als Nachteil auf, dass sie z. B. eine geringe Beständigkeit gegen Photobleichung und eine kurze Halbwertszeit haben. Quantenpunkte weisen zwar in diesen beiden Bereichen deutlich verbesserte Eigenschaften auf, aber sie haben eine schlechte Biokompatibilität und sind stark zytotoxisch, was einer breiteren Verwendung entgegensteht.
  • Die photoakustische Bildgebung (Photoacoustic Imaging, PAI) stellt ebenfalls eine im letzten Jahrzehnt neu entwickelte Bildgebungstechnik in der Biologie und Biomedizin dar und ist ein Bildgebungsverfahren, bei dem eine biologische Gewebetomographie und dreidimensionale Bilder durch Empfangen einer Signalantwort einer photoakustischen Welle (photoakustischer Effekt) erhalten werden, wobei die photoakustische Welle durch eine Bestrahlung der Medien mit Anregungslicht erzeugt wird. Dieses Verfahren weist den Vorteil der hohen Empfindlichkeit der optischen Bildgebungsverfahren auf sowie den Vorteil einer tiefen Penetration der akustischen Bildgebungsverfahren, wodurch eine hochauflösende, kontrastreiche Bildgebung für tiefliegendes Gewebe durchgeführt werden kann. Somit ist diese Methode eine der vielversprechendsten Bildgebungsmodi. Eine Vielzahl von endogenen biochemischen Substanzen, die in vivo vorkommen, wie z. B. Desoxyhämoglobin, Oxyhämoglobin, Melanin, Fett und Wasser, kann durch Anregungslicht mit einem bestimmten Wellenlängenbereich angeregt werden, wobei solche Bestandteile mit physiologischen Funktionen eng in Verbindung stehen, sodass die photoakustische Bildgebung die physikalische Struktur der Organismen empfindlich wiedergibt und zahlreiche biologische Informationen, wie z. B. über die Anatomie, die Funktionen, den Stoffwechsel sowie Moleküle und Gene, liefern kann und bereits auf verschiedenen Gebieten, wie z. B. bei der funktionellen Bildgebung des Gehirngewebes und bei der Überwachung der Tumorangiogenese, Anwendung gefunden hat. Allerdings führt der Effekt der Lichtstreuung dazu, dass das photoakustische Signal-Rausch-Verhältnis mit zunehmender Tiefe des biologischen Gewebes einen exponentiellen Abfall zeigt. Daher weist die photoakustische Bildgebung gegenüber dem Zeitmultiplex der Bildgebung von tieferliegenden Gewebe eine niedrigere Auflösung auf. In letzter Zeit wurde die Erforschung und Entwicklung von photoakustischen Kontrastmitteln deshalb zunehmend bedeutsamer. Mittels exogener Kontrastmittel können die akustischen und optischen Eigenschaften lokaler Gewebe verändert werden, um den Kontrast und die Auflösung bei der photoakustischen Bildgebung zu verbessern. Somit haben diese Kontrastmittel auf den Gebieten der biologischen Bildgebung und der klinischen translationalen Medizin ein großes Potenzial.
  • Als Materialien für die üblichen derzeit verwendeten photoakustischen Kontrastmittel stehen Goldnanopartikel, einzelne Kohlenstoff-Nanoröhrchen und einige andere spezielle Nanomaterialien zur Verfügung. Diese Materialien haben eine kleine Partikelgröße und weisen eine hohe Stabilität auf. Jedoch weisen sie aufgrund ihrer schlechten Biokompatibilität und ihrer schlechten in vivo-Abbaubarkeit eine starke Zytotoxizität und eine kurze Halbwertszeit auf, wodurch die Verwendung dieser Materialien für die photoakustische Bildgebung eingeschränkt wird. Nahinfrarot-Fluoreszenzfarbstoffe und photoakustische Sonden aus organischen Polymeren stellen ebenfalls ein beliebtes Forschungsthema dar. Methylenblau ist ein durch die amerikanische Behörde für Lebens- und Arzneimittel (Food and Drug Administration, FDA) anerkannter und genehmigter Farbstoff für die photoakustische Bildgebung. Methylenblau weist eine Absorptionsspitze bei etwa 664 nm auf, was im Nahinfrarotbereich liegt, womit die Grundlage für seine Anwendung in der photoakustischen Bildgebung gegeben ist.
  • Allerdings weist dieser Farbstoff als Mängel eine geringe in vivo-Stabilität und einen kurzen Stoffwechselzyklus auf sowie den Nachteil, dass ein Aufbau eines mit Farbstoffmolekülen beladenen Farbstoffmolekülträgers zur Durchführung in klinischen Anwendungen notwendig ist.
  • Kohlenstoff-Nanopunkte gewinnen durch ihre Vorteile, wie z. B. die hohe chemische Trägheit, der geringe Anteil an Streulicht, die geringe Photobleichung, die geringe Toxizität und die gute Biokompatibilität, immer mehr Aufmerksamkeit. Kohlenstoff-Nanopunkte können in vielen Bereichen, wie z. B. in der biologischen Bildgebung, Photokatalytik, in der Erfassung, in Lasern, LEDs, zur Energiespeicherung und als Umwandlungsmittel, eingesetzt werden. Die jüngsten Fortschritte auf dem Gebiet der Synthese von Kohlenstoff-Nanopunkten machen es möglich, dass Kohlenstoff-Nanopunkte aus einer perfekten Kohlenstoffstruktur (z. B. Graphene oder mehrwandige Kohlenstoff-Nanoröhrchen) durch ein Top-Down-Verfahren oder aus einer kohlenstoffhaltigen chemischen Substanz (z. B. Ammoniumcitrat oder Ethylendiamintetraessigsäure) durch ein Bottom-Up-Verfahren erhalten werden können. Es sei darauf hingewiesen, dass bei den durch diese Verfahren erhaltenen Kohlenstoff-Nanopunkten die Oberflächen zur Erreichung der lichtemittierenden und wasserlöslichen Eigenschaften oxidiert oder passiviert werden müssen. Ferner wurde auch berichtet, dass die durch ein einstufiges Verfahren erhaltenen Kohlenstoff-Nanopunkte durch eine Oberflächenpassivierung (z. B. eine Mikrowellenreaktion) die Vorteile einer schnellen Aktivierung, einer leicht zu kontrollierenden Erwärmung und eines gleichmäßigen Erwärmungsprozesses haben.
  • In den letzten Jahren sind Nahinfrarot-Fluoreszenzsonden aufgrund ihres hohen Signal-Rausch-Verhältnisses, des starken Störhintergrunds und wegen ihrer starken biologischen Penetration (Bildgebung des tieferen Gewebes durchführbar) ein beliebtes Forschungsthema geworden. Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Methylenblau ist ein durch die amerikanische Behörde für Lebens- und Arzneimittel (Food and Drug Administration, FDA) anerkannter und genehmigter Farbstoff für die Fluoreszenzbildgebung. Seine Emissionswellenlänge liegt bei etwa 700 nm, was im Nahinfrarotbereich liegt. Allerdings weist dieser Farbstoff die Nachteile einer geringen in vivo-Stabilität und eines kurzen Stoffwechselzyklus auf, weshalb es notwendig ist, einen mit Farbstoffmolekülen beladenen Träger zur Erhöhung der in vivo-Stabilität aufzubauen. Die Kombination von Kohlenstoff-Nanopunkten mit einem Fluoreszenzfarbstoff zum Aufbau von zusammengesetzten fluoreszierenden Kohlenstoff-Nanopunkten ist förderlich für die Realisierung einer breiten Anwendbarkeit dieses Verbundbiomaterials in den Bereichen der biologischen Bildgebung und der klinischen Bildgebung.
  • Aufgabe der Erfindung
  • Ein erstes Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Überwindung der Unzulänglichkeiten und Mängel des Standes der Technik. Die vorliegende Erfindung stellt auf Kohlenstoff-Nanopunkten basierende zusammengesetzte Nanopartikel bereit. Die fluoreszenzangiographischen, zusammengesetzten Nanopartikel weisen eine gute Biokompatibilität auf und sind sehr sicher. Die Fluoreszenzbildgebung und die photoakustische Bildgebung weisen eine hohe Empfindlichkeit auf und können auf verschiedenen Gebieten, wie z. B. in der biomedizinischen Bildgebung, für die gezielte Diagnose und Behandlung, zum Arzneimittel-Screening und bei der Arzneimitteloptimierung, zur in vivo-Markierung und in vivo-Verfolgung, eine breitere Anwendung finden und in der personalisierten Medizin potenziel eine große Bedeutung erlangen.
  • Ein zweites Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines sicheren, schnellen, einfachen und kostengünstigen Verfahrens, um wasserlösliche, zusammengesetzte Kohlenstoff-Nanopartikel durch ein einstufiges Verfahren und eine Mikrowellenbestrahlung zu erhalten und diese effizient zu trennen und zu reinigen, sodass die erhaltenen Kohlenstoff-Nanopunkte zum Beladen mit Molekülen der Methylenblaufarbstoffe verwendet werden können, um eine bei der Fluoreszenzbildgebung eine hohe Empfindlichkeit zu erzielen. Das erfindungsgemäße Herstellungs- und Reinigungsverfahren für zusammengesetzte Kohlenstoff-Nanopartikel ist sicher, schnell, einfach, kostengünstig durchführbar und in der industriellen Produktion leicht umsetzbar.
  • Zur Erreichung des ersten Ziels der vorliegenden Erfindung offenbart die vorliegende Erfindung Nanokomposite, bei denen Kohlenstoff-Nanopunkte als Hauptkomponente und fluoreszierende Farbstoffmoleküle als Beladungskomponente fungieren. Die zur Herstellung von Kohlenstoff-Nanopunkten verwendete Kohlenstoffquelle kann wahlweise Bocksdorn-Extrakt, Sojamilch oder Milch sein. Die Beladungskomponente ist Methylenblau. Der Teilchendurchmesser der zusammengesetzten Nanopartikel liegt in einem Bereich zwischen 100 bis 500 nm und ihr Potential beträgt –30 bis 10 mV. Die Methylenblau-Konzentration in den zusammengesetzten Nanopartikeln beträgt 1 bis 10 μg/ml.
  • Zur Erreichung des zweiten Ziels der vorliegenden Erfindung schlägt die vorliegende Erfindung als technische Lösung ein Herstellungsverfahren für auf Kohlenstoff-Nanopunkten basierende zusammengesetzte Nanopartikel vor, das folgende Schritte umfasst:
    • a. Eine der vorab genannten Kohlenstoffquellen und 0,5 mg/ml Methylenblaulösung werden in einem Volumenverhältnis von 0,1:1 bis 10:1 miteinander vermischt. Die Mischung wird 1- bis 10-fach mit Reinstwasser verdünnt, um eine Vorläuferlösung zu erhalten.
    • b. Die oben genannte Vorläuferlösung wird in eine Mikrowellenreaktionsvorrichtung gestellt unter Verwendung folgender Geräteparameter behandelt: 100 bis 180 Grad Celsius für 30 bis 300 Minuten.
    • c. Das Reaktionssystem wird für mehr als 30 Minuten stehen gelassen. Der Überstand wird durch Zentrifugation abgetrennt, um das Rohprodukt der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel zu gewinnen.
    • d. Das Rohprodukt der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel wird gereinigt. Zur Reinigung des Rohprodukts der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel kann ein Ultrafiltrations- oder Dialyseverfahren verwendet werden. Die dadurch erhaltenen auf Kohlenstoff-Nanopunkten basierenden zusammengesetzten Nanopartikel können zur photoakustischen Bildgebung oder biologischen Fluoreszenzbildgebung verwendet werden.
  • Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren, bei dem wasserlösliche Kohlenstoff-Nanopunkte durch Mikrowellenbestrahlung erhalten werden, findet vollständig in einer Wasserphase statt und ist sicher, schnell, einfach durchführbar und durch eine geringe Toxizität gekennzeichnet, wobei die Grundstoffe sicher und einfach zu bekommen sind. Die durch Ultrafiltrations- oder Dialyseverfahren erhaltenen wasserlöslichen Kohlenstoff-Nanopunkte zeichnen sich durch eine gute Monodispersität, gute Fluoreszenzeigenschaften, eine hohe Quantenausbeute, eine hohe Stabilität und eine gute Wasserlöslichkeit aus und sie können als Fluoreszenzmarkierungen weitverbreitet zur biologischen Erfassung und Analyse verwendet werden. Diese haben eine große Bedeutung für die Entwicklung von medizinischen fluoreszenzangiographischen Materialien, für die Erweiterung der Herstellungsverfahrens von fluoreszierenden Kontrastmittels und für die breite Anwendbarkeit der Fluoreszenzbildgebung im Bereich der Biomedizin.
  • Nachfolgend werden Ausführungsbeispiele unter Bezugnahme auf die Figuren detailliert beschrieben.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt ein Flussdiagramm des Herstellungsverfahrens für zusammengesetzte Kohlenstoff-Nanopartikel,
  • 2a zeigt eine Partikelgrößenverteilung der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel des ersten Ausführungsbeispiels,
  • 2b zeigt die Potentialeigenschaften der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel des ersten Ausführungsbeispiels,
  • 3a zeigt eine Partikelgrößenverteilung der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel des zweiten Ausführungsbeispiels,
  • 3b zeigt die Potentialeigenschaften der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel des zweiten Ausführungsbeispiels,
  • 4a zeigt eine Partikelgrößenverteilung der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel des dritten Ausführungsbeispiels,
  • 4b zeigt die Potentialeigenschaften der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel des dritten Ausführungsbeispiels,
  • 5a zeigt Fluoreszenzspektren der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel mit Anregungswellenlängen von 340 bis 440 nm des ersten Ausführungsbeispiels,
  • 5b zeigt Fluoreszenzspektren der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel mit Anregungswellenlängen von 650 nm des ersten Ausführungsbeispiels,
  • 6a zeigt Fluoreszenzspektren der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel mit Anregungswellenlängen von 340 bis 440 nm des zweiten Ausführungsbeispiels,
  • 6b zeigt Fluoreszenzspektren der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel mit Anregungswellenlängen von 650 nm des zweiten Ausführungsbeispiels,
  • 7a zeigt Fluoreszenzspektren der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel mit Anregungswellenlängen von 340 bis 440 nm des dritten Ausführungsbeispiels,
  • 7b zeigt Fluoreszenzspektren der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel mit Anregungswellenlängen von 650 nm des dritten Ausführungsbeispiels,
  • 8 zeigt eine Ergebnisübersicht der in vitro-Fluoreszenzbildgebung mit reinen Kohlenstoff-Nanopunkten im Vergleich zu den zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikeln,
  • 9 zeigt eine Vergleichsübersicht des Ergebnisses einer Mausschwanzveneninjektion vor der Injektion und 3,5 Stunden nach der Injektion der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel gemäß dem ersten Ausführungsbeispiel,
  • 10a bis 10c zeigen die Partikelgrößenverteilung und Potentialeigenschaften der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel gemäß der vorliegenden Erfindung,
  • 11a bis 11c zeigen Fluoreszenzspektren der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel mit Anregungswellenlängen von 340 bis 440 nm (links) und von 650 nm (rechts) gemäß der vorliegenden Erfindung,
  • 12 zeigt ein rekonstruiertes Bild, das anhand der von einer Sonde gesammelten Signalantwort erzeugt wurde, eines vierten Ausführungsbeispiels, wobei die photoakustischen Signale von zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikeln bei kleinen Tieren, die eine intravenöse Injektion erhalten haben, durch Nahinfrarotlicht-Anregung erzeugt wurden.
  • Detaillierte Beschreibung der Ausführungsbeispiele
  • Nachfolgend werden die bevorzugten Ausführungsbeispiele detailliert beschrieben. Die vorstehende Beschreibung stellt nur bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung dar und soll den in den Ansprüchen definieren Schutzumfang nicht beschränken. Ein Fachmann auf diesem Gebiet kann gemäß der obigen Beschreibung der vorliegenden Erfindung verschiedene unwesentliche Abwandlungen und Anpassungen vornehmen.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausgangsmaterialien zur Herstellung sind alle im Handel erhältlich.
  • Ausführungsbeispiel 1:
  • 2 ml Bocksdorn-Extrakt und 2 ml Methylenblaulösung (0,5 mg/ml) werden miteinander vermischt und die Mischung wird 1-fach mit Reinstwasser verdünnt, um eine Vorläuferlösung zu erhalten. Die Vorläuferlösung wird in ein 5 ml-Spezialglas für Mikrowellenreaktoren gegeben und dann bei Reaktionsbedingungen von 180 Grad Celsius für 30 Minuten in die Mikrowellenreaktionsvorrichtung gestellt. Das Reaktionssystem wird für 50 Minuten stehengelassen und dann zentrifugiert, wobei der Überstand zurückbehalten wird. Nach der Ultrafiltration erhält man zusammengesetzte Kohlenstoff-Nanopartikel. Unter Verwendung der Standardkurven-Verfahren eines UV-Spektrophotometers wird für die zusammengesetzten Nanopartikel eine Methylenblau-Konzentration von 5,6 μg/ml gemessen. Unter Verwendung eines auf der Theorie der dynamischen Lichtstreuung basierenden Laser-Partikelgrößenmessgeräts wird eine Partikelgrößenverteilung von 179 ± 77,1 nm für die zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel gemessen (siehe 2a), wobei für diese ein Oberflächenpotential von 6,85 ± 2,20 mV (siehe 2b) gemessen wird. Unter Verwendung eines Fluoreszenzdetektors werden die Fluoreszenzeigenschaften der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel erfasst. Vergleicht man die Gruppe der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel mit der keine Beladungskomponente aufweisenden Referenzgruppe, so ist ein Effekt auf die Bildgebung im Fluoreszenzfeld ersichtlich. Es wurde festgestellt, dass sich der Kontrast und die Auflösung in der Fluoreszenzbildgebung durch die Verwendung der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel erheblich verbessern lässt. Mit diesen können mit sehr geringen Konzentrationen starke Fluoreszenzantwortsignale erhalten werden (siehe 5a und 5b). Somit können die zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel auf dem Gebiet der medizinischen Bildgebung und als Biomarker eingesetzt werden.
  • Ausführungsbeispiel 2:
  • 10 ml Sojamilch, die durch frisches Zermahlen gewonnen wurde, und 1 ml Methylenblaulösung (0,5 mg/ml) werden miteinander vermischt und die Mischung wird 10-fach mit Reinstwasser verdünnt, um eine Vorläuferlösung zu erhalten. 5 ml der Vorläuferlösung werden in ein 5 ml-Spezialglas für Mikrowellenreaktoren gegeben und dann bei Reaktionsbedingungen von 100 Grad Celsius für 5 Stunden in die Mikrowellenreaktionsvorrichtung gestellt. Das Reaktionssystem wird für 60 Minuten stehengelassen und dann zentrifugiert, wobei der Überstand zurückbehalten wird. Nach der Ultrafiltration erhält man zusammengesetzte Kohlenstoff-Nanopartikel. Unter Verwendung des Standardkurven-Verfahrens eines UV-Spektrophotometers wird für die zusammengesetzten Nanopartikel eine Methylenblau-Konzentration von 8,6 μg/ml gemessen. Unter Verwendung eines auf der Theorie der dynamischen Lichtstreuung basierenden Laser-Partikelgrößenmessgeräts wird eine Partikelgrößenverteilung der mit Methylenblau beladenen zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel von 197,9 ± 79,7 nm gemessen (siehe 3a), wobei für diese ein Oberflächenpotential von –21,5 ± 4,36 mV (siehe 3b) gemessen wird. Unter Verwendung eines Fluoreszenzdetektors werden die Fluoreszenzeigenschaften der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel erfasst (siehe 6a und 6b).
  • Ausführungsbeispiel 3:
  • 1 ml Milch und 10 ml Methylenblaulösung (0,5 mg/ml) werden miteinander vermischt und die Mischung wird 5-fach mit Reinstwasser verdünnt, um eine Vorläuferlösung zu erhalten. 5 ml der Vorläuferlösung werden in ein 5 ml-Spezialglas für Mikrowellenreaktoren gegeben und dann bei Reaktionsbedingungen von 160 Grad Celsius für 2 Stunden in die Mikrowellenreaktionsvorrichtung gestellt. Das Reaktionssystem wird für 1 Stunde stehengelassen und dann zentrifugiert, wobei der Überstand zurückbehalten wird. Nach der Ultrafiltration erhält man zusammengesetzte Kohlenstoff-Nanopartikel. Unter Verwendung des Standardkurve-Verfahrens wird für die zusammengesetzten Nanopartikel eine Methylenblau-Konzentration von 1,8 μg/ml gemessen. Unter Verwendung eines auf der Theorie der dynamischen Lichtstreuung basierenden Laser-Partikelgrößenmessgeräts wird für die mit Methylenblau beladenen zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel eine Partikelgrößenverteilung von 434,4 ± 196,8 nm gemessen (siehe 4a), wobei für diese ein Oberflächenpotential von 4,92 ± 2,88 mV (siehe 4b) gemessen wird. Unter Verwendung eines Fluoreszenzdetektors werden die Fluoreszenzeigenschaften der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel erfasst (siehe die 7a und 7b).
  • Erfindungsgemäß werden mit Methylenblau beladene zusammengesetzte Kohlenstoff-Nanopartikel erhalten und deren Anwendung im Bereich der Fluoreszenzbildgebung ermöglicht. Die auf Kohlenstoff-Nanopunkten basierenden zusammengesetzten Nanopartikel werden dabei mit einem Fluoreszenzfarbstoff kombiniert, um zusammengesetzte fluoreszierende Kohlenstoff-Nanopunkte aufzubauen. Die hergestellten fluoreszenzangiographischen zusammengesetzten Nanopartikel weisen eine gute Biokompatibilität auf und sind sehr sicher. Die Fluoreszenzbildgebung weist eine hohe Empfindlichkeit auf. Ein rekonstruiertes Bild einer im Fluoreszenzfeld durch Anregung mit Nahinfrarotlicht erzeugten Fluoreszenzsignalantwort ist in 8 gezeigt.
  • Die Experimente der in vivo-Bildgebung bei Mäusen mit Licht im nahen Infrarotbereich zeigen, dass mit den mit Methylenblau beladenen zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikeln im Vergleich zu Kohlenstoff-Nanopartikeln ohne Beladungskomponente (nicht mit Methylenblau beladene Kohlenstoff-Nanopunkte) der Kontrast und die Auflösung der in vivo-Fluoreszenzbildgebung erheblich verbessert werden können (siehe 9). Es ist somit zu erwarten, dass die beladenen zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel in verschiedenen Gebieten, wie z. B. in der biomedizinischen Bildgebung, der gezielten Diagnose und Behandlung, dem Arzneimittel-Screening und der Arzneimitteloptimierung, der in vivo-Markierung und in vivo-Verfolgung, eine breitere Anwendung finden und in der personalisierten Medizin ein hohes Potential haben. Somit wird eine breite Anwendung auf dem Gebiet der medizinischen Bildgebung ermöglicht.
  • Ausführungsbeispiel 4:
  • 2 ml Bocksdorn-Extrakt und 2 ml Methylenblaulösung (0,5 mg/ml) werden vermischt und die Mischung wird 1-fach mit Reinstwasser verdünnt, um eine Vorläuferlösung zu erhalten. Die Vorläuferlösung wird in ein 5 ml-Spezialglas für Mikrowellenreaktoren gegeben und dann bei Reaktionsbedingungen von 180 Grad Celsius für 30 Minuten in die Mikrowellenreaktionsvorrichtung gestellt. Das Reaktionssystem wird für 50 Minuten stehengelassen und dann zentrifugiert, wobei der Überstand zurückbehalten wird. Nach der Ultrafiltration erhält man zusammengesetzte Kohlenstoff-Nanopartikel. Unter Verwendung eines auf der Theorie der dynamischen Lichtstreuung basierenden Laser-Partikelgrößenmessgeräts wird für die zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel eine Partikelgrößenverteilung von 179 ± 77,1 nm gemessen (siehe 10a links), wobei für diese ein Oberflächenpotential von 0,85 ± 5,29 mV (siehe 10a rechts) gemessen wird. Unter Verwendung eines Fluoreszenzdetektors werden die Fluoreszenzeigenschaften (siehe 11a) der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel erfasst.
  • MDA-MB231 Nacktmäuse erhalten im photoakustischen Feld eine Narkose mit Isofluran und anschließend wird diesen als Sonde 150 μl einer Probe der photoakustischen zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel via Schwanzveneninjektion zugeführt. Nachdem an den Mäusen zu verschiedenen Zeitpunkten eine photoakustische Bildgebung durchgeführt wurde, lässt sich feststellen, dass die Wellenlänge der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel an der Tumorstelle 640 nm beträgt, wobei die photoakustischen Signale durch zusammengesetzte Kohlenstoff-Nanopartikel durch Anregung mit Nahinfrarotlicht erzeugt werden. Es zeigt sich, dass die Tumorblutgefäße und Gewebe eine höhere Konzentration der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel aufweisen, wobei etwa 6 Stunden nach der Injektion und nach Beendigung des primären Stoffwechsels der Blase ein rekonstruiertes Bild anhand der von einer Sonde gesammelten Signalantwort erzeugt wird, das in 12 gezeigt ist. Die Ergebnisse zeigen, dass der Kontrast und die Auflösung der photoakustischen Bildgebung bei kleinen Tieren durch die mit Methylenblau beladenen zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel erheblich verbessert werden können. Somit wird eine breite Anwendung auf dem Gebiet der medizinischen Bildgebung ermöglicht.
  • Ausführungsbeispiel 5:
  • 1 ml Sojamilch und 10 ml Methylenblaulösung (0,5 mg/ml) werden miteinander vermischt und die Mischung wird 5-fach mit Reinstwasser verdünnt, um eine Vorläuferlösung zu erhalten. 5 ml der Vorläuferlösung werden in ein 5 ml-Spezialglas für Mikrowellenreaktoren gegeben und dann bei Reaktionsbedingungen von 100 Grad Celsius für 5 Stunden in die Mikrowellenreaktionsvorrichtung gestellt. Das reagierte photoakustische Kontrastmittel wird für 1 Stunde stehengelassen und dann zentrifugiert, wobei der Überstand zurückbehalten wird. Nach Dialyse erhält man zusammengesetzte Kohlenstoff-Nanopartikel. Unter Verwendung eines auf der Theorie der dynamischen Lichtstreuung basierenden Laser-Partikelgrößenmessgeräts wird für die mit Methylenblau beladenen zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel eine Partikelgrößenverteilung von 191 ± 107 nm gemessen (siehe 10b links), wobei für diese ein Oberflächenpotential von –10,2 ± 8,0 mV (siehe 10b rechts) gemessen wird. Unter Verwendung eines Fluoreszenzdetektors werden die Fluoreszenzeigenschaften der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel erfasst (siehe 11b).
  • Ausführungsbeispiel 6:
  • 10 ml Milch und 1 ml Methylenblaulösung (0,5 mg/ml) werden miteinander vermischt und die Mischung wird 10-fach mit Reinstwasser verdünnt, um eine Vorläuferlösung zu erhalten. 5 ml der Vorläuferlösung werden in ein 5 ml-Spezialglas für Mikrowellenreaktoren gegeben und dann bei Reaktionsbedingungen von 160 Grad Celsius für 2 Stunden in die Mikrowellenreaktionsvorrichtung gestellt. Das reagierte photoakustische Kontrastmittel wird für 1 Stunde stehengelassen und dann zentrifugiert, wobei der Überstand zurückbehalten wird. Nach der Ultrafiltration erhält man zusammengesetzte Kohlenstoff-Nanopartikel. Unter Verwendung eines auf der Theorie der dynamischen Lichtstreuung basierenden Laser-Partikelgrößenmessgeräts wird für die mit Methylenblau beladenen zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel eine Partikelgrößenverteilung von 264 ± 174 nm gemessen (siehe 10c links), wobei für diese ein Oberflächenpotential von –2,42 ± 6,67 mV (siehe 10c rechts) gemessen wird. Unter Verwendung eines Fluoreszenzdetektors werden die Fluoreszenzeigenschaften der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel erfasst (siehe 11c).

Claims (7)

  1. Auf Kohlenstoff-Nanopunkten basierende zusammengesetzte Nanopartikel, dadurch gekennzeichnet, dass deren Struktur Kohlenstoff-Nanopunkte als Hauptkomponente umfasst und Methylenblau als geladener Ligand fungiert.
  2. Auf Kohlenstoff-Nanopunkten basierende zusammengesetzte Nanopartikel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Kohlenstoffquelle für die Kohlenstoff-Nanopunkte der zusammengesetzten Nanopartikel Quellen Bocksdorn-Extrakt, Sojamilch oder Milch dient.
  3. Auf Kohlenstoff-Nanopunkte basierende zusammengesetzte Nanopartikel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Bereich des Teilchendurchmessers der zusammengesetzten Nanopartikel zwischen 100 und 500 nm liegt und deren Potential –30 bis 10 mV beträgt.
  4. Auf Kohlenstoff-Nanopunkten basierende zusammengesetzte Nanopartikel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Methylenblau-Konzentration in den zusammengesetzten Nanopartikeln 1 bis 10 μg/ml beträgt.
  5. Herstellungsverfahren für auf Kohlenstoff-Nanopunkten basierende zusammengesetzte Nanopartikel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Herstellungsverfahren die nachfolgenden Schritte umfasst: a. Mischen einer Kohlenstoffquelle mit 0,5 mg/ml Methylenblaulösung im Volumenverhältnis von 0,1:1 bis 10:1 und 1- bis 10-faches Verdünnen der Mischung mit Reinstwasser, um eine Vorläuferlösung zu erhalten, b. Behandlung der Vorläuferlösung in einer Mikrowellenreaktionsvorrichtung unter Verwendung folgender Geräteparameter: 100 bis 180 Grad Celsius für 30 bis 300 Minuten, c. Stehenlassen des Reaktionssystems für mehr als 30 Minuten und Abtrennen des Überstands durch Zentrifugation, um ein Rohprodukt der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel zu gewinnen, d. Reinigen des Rohprodukts der zusammengesetzten Kohlenstoff-Nanopartikel.
  6. Auf Kohlenstoff-Nanopunkten basierende zusammengesetzte Nanopartikel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die auf Kohlenstoff-Nanopunkten basierenden zusammengesetzten Nanopartikel im Bereich der biologischen Fluoreszenzbildgebung anwendbar sind.
  7. Anwendungen der zusammengesetzten Nanopartikel nach einem der Ansprüche 1 bis 3 im Bereich der photoakustischen Bildgebung.
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