DE102016012481A1 - Thermal treatment of nail fungus diseases - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung umfasst die gezielte Erwärmung von Zehen- und Fingernägeln zur Abtötung von Pilzen bei Nagelmykosen unter Verwendung geeigneter Geräte und Maßnahmen, die zum einen eine erhöhte und gezielte Energieübertragung und zum anderen einen Schutz des Gewebes ermöglichen, das nicht oder nur geringfügig erwärmt werden soll. Zur Verbesserung der Therapie können die Substanzen und Lacke mit klinisch zugelassenen Antimykotika versetzt werden.The invention includes the targeted heating of toenails and fingernails to kill fungi in nail mycoses using suitable equipment and measures that allow for an increased and targeted energy transfer and on the other hand, a protection of the tissue, which should not or only slightly heated. To improve the therapy, the substances and paints can be mixed with clinically approved antimycotics.

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Behandlungsform von Nagelpilzerkrankungen, die auf der thermischen Labilität von Pilzen beruht und über eine Abtötung der Pilze durch die Anwendung von Wärme mit und ohne Zusatz von fungiziden Verbindungen und Enzymen wie Chitinasen und Proteinasen erfolgt. So gehören Trichophyten zu den Hyphenpilzen, deren Hyphen meistens in Zellen unterteilt sind, die durch Septen voneinander getrennt sind. In den Zellwänden der Hyphen kommen als Baustoffe Chitin, Hemizellulosen, Lipide, Proteine und andere Stoffe vor.The invention relates to a new form of treatment of fungal nail diseases, which is based on the thermal lability of fungi and takes place via a killing of the fungi by the application of heat with and without the addition of fungicidal compounds and enzymes such as chitinases and proteinases. So trichophytes belong to the hyphae fungi, whose hyphae are usually divided into cells, which are separated by septa. Chitin, hemicelluloses, lipids, proteins and other substances are found in the cell walls of the hyphae as building materials.

Die effektive Behandlung von Nagelpilzerkrankungen stellt trotz intensiver Forschung auf diesem Gebiet und der Bereitstellung von hochwirksamen Fungiziden immer noch ein vielfach ungelöstes Problem dar.The effective treatment of nail fungus disease remains a much-unsolved problem, despite extensive research in this area and the provision of highly effective fungicides.

Nagelpilz ist eine äußerst häufige und sehr therapieresistente Erkrankung, die etwa 2-13% der Weltbevölkerung betrifft, mit deutlich ansteigenden Infektionsraten im höheren Alter; so sind etwa 20% der 40-60 jährigen und bis zu 50% der Patienten ab dem 70. Lebensjahr betroffen (Cozzani et al., 2015; Tabara et al., 2015). Onychomykose führt zu einer Verfärbung sowie starken Verdickung der befallenen Nägel. Die Nägel werden sowohl stark brüchig also auch sehr schwer schneidbar, was insbesondere für mobilitätseingeschränkte Patienten ein erhebliches Problem bedeuten kann. Neben den für den Patienten psychisch belastendenden Disfigurationen, führen die stark verdickten Nägel nicht selten zu schmerzhaft bedingten Belastungseinschränkungen sowie auch durch die Verwachsung zu Verletzung der Haut und damit zu Eintrittspforten für insbesondere bakterielle Erreger, was zu schwerwiegenden Infektion wie Erysipelen führen kann.Nail fungus is a very common and highly drug-resistant disease that affects about 2-13% of the world's population, with significantly higher levels of infection at older ages; approximately 20% of 40-60 year-olds and up to 50% of patients over the age of 70 are affected (Cozzani et al., 2015, Tabara et al., 2015). Onychomycosis causes discoloration and severe thickening of the affected nails. The nails are both very brittle and very difficult to cut, which can be a significant problem especially for mobility-impaired patients. In addition to the psychologically distressing disfigurations for the patient, the heavily thickened nails not infrequently lead to painful stress limitations as well as the adhesion to skin damage and thus to entry ports for particular bacterial pathogens, which can lead to serious infections such as erysipelas.

Lokale Therapieoptionen bestehen aus topischen Ciclopirox- oder Amorolfin-haltigen Lacken, allerdings betrugen die Heilungsraten in randomisierten Studien maximal 13% (Auvinen et al., 2015). Auch neuere Reagenzien wie 5% topische Tavaborol Lösung, zeigten keine signifikant höhere Heilungsraten (Kushwaha et al., 2015).Local therapy options consist of topical ciclopirox or amorolfin-containing paints, but the cure rates in randomized trials were a maximum of 13% (Auvinen et al., 2015). Even newer reagents such as 5% topical Tavaborol solution did not show significantly higher cure rates (Kushwaha et al., 2015).

Die zugelassenen oralen Therapien mit Terbinafin und Intraconazol sind nur in etwa 60% erfolgreich, müssen monatelang z.T. sogar jahrelang angewandt werden und haben potenziell leberschädigende Nebenwirkungen (Auvinen et al., 2015). Weiterhin bestehen oft Wechselwirkungen mit anderen Therapeutika, was gerade bei Patienten im höheren Lebensalter die Anwendung schwierig oder sogar obsolet macht.The approved oral therapies with terbinafine and intraconazole are only about 60% successful, have to be for some time z.T. even be applied for years and have potentially liver damaging side effects (Auvinen et al., 2015). Furthermore, there are often interactions with other therapeutics, which makes the application difficult or even obsolete, especially in older patients.

Alternative lokale Therapieformen wie die PDT zeigen je nach Studie sehr unterschiedliche Ansprechraten von ca. 60% der schwer betroffenen Nägel (Simmons et al., 2015). Die Anwendung von 1064 nm Dioden Laser führte zu einer Verbesserung des Erscheinungsbildes bei ca. 20% der Onychomykosenägel (Renner et al., 2015).Depending on the study, alternative forms of local therapy such as PDT show very different response rates of about 60% of the severely affected nails (Simmons et al., 2015). The use of 1064 nm diode lasers improved the appearance in about 20% of onychomycosis nails (Renner et al., 2015).

Die Studienlage bezüglich der Effektivität insbesondere der Laser ist insgesamt bislang äußerst unbefriedigend. Auch gibt es keine Aussagen über den Wirkmechanismus insbesondere bei Verwendung kurzwelliger Laser.Overall, the study results regarding the effectiveness of the lasers are extremely unsatisfactory. Also, there are no statements about the mechanism of action, especially when using short-wave lasers.

Eine Temperaturempfindlichkeit von Nagelpilzerregern konnte schon 1978 von Hashimoto et al. gezeigt werden (Hashimoto and Blumenthal, 1978), allerdings zeigt sich der Trichphyton interdigitale deutlich hitzeresistenter als nach dieser Publikation zu erwarten wäre (Tietze JK et al. unveröffentlichte Daten).A temperature sensitivity of nail fungus pathogens was already in 1978 by Hashimoto et al. (Hashimoto and Blumenthal, 1978), however, the Trichphyton interdigital is much more resistant to heat than expected according to this publication (Tietze JK et al., unpublished data).

T. rubrum stirbt bei bei Erwärmung auf 60° C zuverlässig ab, der zweithäufigste europäische Erreger des Nagelpilzes benötigt aber eine Erwärmung auf 90-100°C, um zuverlässig abzusterben (Tietze JK, unveröffentlichte Daten). Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde eine selektive Erhitzung der Nägel auf 60° C bzw. 90-100° C zu ermöglichen, ohne das umliegende gesunde Gewebe zu schädigen. Die Erfindung umfasst dabei mehrere Möglichkeiten der Erwärmung und der Behandlung.

  1. 1. Durch das Auftragen von Lacken mit sauren Eigenschaften und nachfolgender Neutralisation mit einer Base auf den Nägeln wird Hitze erzeugt, die zu einer Erwärmung der Nägel führt. Es kann auch ein basischer Lack und nachfolgende Auftragen einer Säure Hitze erzeugt werden.
  2. 2. Durch Auftragen von Lacken mit Eisenspänen auf die Nägel und nachfolgender Einführung der Nägel in eine Spule, die mit Wechselstrom durchflossen wird, wird in der Eisenlackschicht durch die Bildung von Wirbelströmen Wärme erzeugt.
  3. 3. Gezielte Bestrahlung mit einem Mikrowellengenerator.
  4. 4. Gezielte Bestrahlung mit einem Infrarot-Laser (z.B. im Bereich von 3µm)
  5. 5. Gezielte Bestrahlung unter Verwendung einer Infrarotlampe
  6. 6. Gezielte Bestrahlung mit LEDs im Emissionsbereich von 500 bis 1500 nm.
  7. 7. Bei der gezielten Bestrahlung mit einer Mikrowelle können zur Verbesserung der Energieabsorption Substanzen oder Lacke auf die Nägel aufgetragen werden, die im Mikrowellenbereich eine hohe Absorption aufweisen.
  8. 8. Bei der gezielten Bestrahlung mit einem Laser im Bereich von 3µm, einer Infrarotlampe oder IR-LEDs können zur Verbesserung der Energieabsorption Substanzen oder Lacke aufgetragen werden, die im Bereich der Emission der Laser, Lampen oder LEDs eine hohe Absorption aufweisen.
  9. 9. Zum Schutz des umliegenden Gewebes können Substanzen oder Lacke aufgetragen werden, die nur eine geringe Energieabsorption gegenüber Mikrowellen, Laser-Licht, Lampenlicht und LEDs der entsprechenden Wellenlängen aufweisen oder Schablone aus verschiedenen Materialien verwendet werden.
  10. 10. .Die Erfindung umfasst weiterhin die Möglichkeit der kombinierten Behandlung von Nagelpilz mit Wärme und topischer Anwendung medizinisch zugelassener Antimykotika sowie von Enzymen wie Chitinase und Proteinasen.
T. rubrum dies reliably when heated to 60 ° C, but the second most common European pathogen of the nail fungus needs a warming to 90-100 ° C in order to reliably die off (Tietze JK, unpublished data). The invention is therefore based on the object to allow a selective heating of the nails to 60 ° C or 90-100 ° C, without damaging the surrounding healthy tissue. The invention encompasses several possibilities of heating and treatment.
  1. 1. By applying paints with acidic properties and subsequent neutralization with a base on the nails, heat is generated which leads to heating of the nails. It can also be a basic paint and subsequent application of an acid heat generated.
  2. 2. By applying lacquers with iron filings to the nails and subsequent introduction of the nails in a coil, which is traversed with alternating current, heat is generated in the iron lacquer layer by the formation of eddy currents.
  3. 3. Targeted irradiation with a microwave generator.
  4. 4. Targeted irradiation with an infrared laser (eg in the range of 3μm)
  5. 5. Targeted irradiation using an infrared lamp
  6. 6. Targeted illumination with LEDs in the emission range of 500 to 1500 nm.
  7. 7. In the targeted irradiation with a microwave substances or paints can be applied to the nails, which have a high absorption in the microwave range to improve the energy absorption.
  8. 8. In the case of targeted irradiation with a laser in the range of 3 μm, an infrared lamp or IR LEDs, substances or paints which have a high absorption in the area of the emission of the lasers, lamps or LEDs can be applied to improve the energy absorption.
  9. 9. To protect the surrounding tissue, substances or paints may be applied which have low energy absorption with respect to microwaves, laser light, lamplight and LEDs of the appropriate wavelengths, or stencils made of different materials.
  10. 10. The invention further encompasses the possibility of combined treatment of nail fungus with heat and topical application of medically approved antimycotics as well as enzymes such as chitinase and proteinases.

Die Erfindung umfasst die Entwicklung und Herstellung der entsprechenden Apparaturen zur Erwärmung der Zehen- und Fingernägel und deren Steuerung sowie den Aufbau von Erwärmungsgeräten, die die getrennte und gleichzeitige Bestrahlung der fünf Zehen- - bzw. Fingernägel ermöglichen.The invention includes the development and manufacture of the corresponding apparatus for heating the toenails and fingernails and their control and the construction of warming devices that allow the separate and simultaneous irradiation of the five toe - or fingernails.

Die Erfindung umfasst weiterhin die Entwicklung und Herstellung von Substanzen und Lacken zur verbesserten Absorption der Energie bei Bestrahlung bzw. zur Erzeugung von Wirbelströmen bei induktiver Erwärmung, die auf die Nägel aufgetragen werden. Zusätzlich können die Substanzen und Lacke bekannte und medizinisch zugelassene Antimykotika sowie von Enzymen wie Chitinasen und Proteinasen erhalten.The invention further comprises the development and production of substances and paints for improved absorption of energy during irradiation or for generation of eddy currents with inductive heating, which are applied to the nails. In addition, the substances and lacquers can obtain known and medically approved antimycotics as well as enzymes such as chitinases and proteinases.

Die Erfindung umfasst außerdem die Entwicklung und Herstellung von Substanzen und Lacken sowie von Schablonen aus verschiedenen Materialien zur Abdeckung des Gewebes, das bei der Bestrahlung nicht oder nur geringfügig erhitzt werden soll.The invention also includes the development and production of substances and paints, as well as templates of various materials for covering the tissue, which is not or only slightly heated during the irradiation.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Lack mit Chlorophyll auf die Fußnägel aufgetragen und der Fuß nach mechanischer Abdeckung des umliegenden Gewebes mit Schablonen aus Kunststoff in einem Gerät mit fünf IR-LEDs der Wellenlänge von 650 nm im gepulsten Verfahren bestrahlt. Die Temperatur der Nägel wird hierbei mit einem IR-Thermometer oder einem anderen Verfahren der Temperaturmessung bestimmt. In a preferred embodiment, a lacquer is applied to the toenails with chlorophyll and the foot is irradiated after mechanical covering of the surrounding tissue with plastic templates in a device with five IR LEDs of the wavelength of 650 nm in a pulsed process. The temperature of the nails is determined in this case with an IR thermometer or another method of temperature measurement.

Zusammenfassung:Summary:

Die Erfindung umfasst die gezielte Erwärmung von Zehen- und Fingernägeln zur Abtötung von Pilzen bei Nagelmykosen unter Verwendung geeigneter Geräte und Maßnahmen, die zum einen eine erhöhte und gezielte Energieübertragung und zum anderen einen Schutz des Gewebes ermöglichen, das nicht oder nur geringfügig erwärmt werden soll. Zur Verbesserung der Therapie können die Substanzen und Lacke mit klinisch zugelassenen Antimykotika versetzt werden.The invention includes the targeted heating of toenails and fingernails to kill fungi in nail mycoses using suitable equipment and measures that allow for an increased and targeted energy transfer and on the other hand, a protection of the tissue, which should not or only slightly heated. To improve the therapy, the substances and paints can be mixed with clinically approved antimycotics.

Literaturliterature

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Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

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  • Tabara, K., A.E. Szewczyk, W. Bienias, A. Wojciechowska, M. Pastuszka, M. Oszukowska, and A. Kaszuba. 2015. Amorolfine vs. ciclopirox - lacquers for the treatment of onychomycosis. Postepy dermatologii i alergologii 32:40-45. [0014]Tabara, K., A.E. Szewczyk, W. Bienias, A. Wojciechowska, M. Pastuszka, M. Oszukowska, and A. Kaszuba. 2015. Amorolfine Vs. ciclopirox - lacquers for the treatment of onychomycosis. Postepie dermatologii i alergologii 32: 40-45. [0014]

Claims (10)

Thermische Behandlung von Nagelpilzerkrankungen.Thermal treatment of nail fungus diseases. Geräte, mit denen Zehen- und Fingernägel gezielt auf Temperaturen von 40 - 150° C aufgeheizt werden können.Devices with which toe and fingernails can be heated to temperatures of 40 - 150 ° C. Geräte nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet dass die Erwärmung durch das Anlegen von Strom über eine Induktionsheizung oder eine Heizspule oder Heizplatine erfolgt.Devices after Claim 2 , characterized in that the heating by the application of electricity via an induction heater or a heating coil or heater board. Geräte nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Erwärmung über eine Bestrahlung mit Licht unter Verwendung einer IR-Lampe oder einer IR-LED erfolgt.Devices after Claim 2 , characterized in that the heating takes place via an irradiation with light using an IR lamp or an IR LED. Geräte nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Erwärmung mit Hilfe einer Mikrowellenbestrahlung erfolgt.Devices after Claim 2 , characterized in that the heating takes place by means of a microwave irradiation. Verfahren zum Aufbau der unter 2,3,4 und 5 genannten Geräte.Method of constructing the devices mentioned under 2, 3, 4 and 5. Substanzen und Lacke, die eine gezielte Erwärmung von Zehen- und Fingernägeln ohne weitere Maßnahmen oder in Kombination mit denen unter Patentansprüchen 2, 3, 4 und 5 genannten Geräten ermöglichen.Substances and paints that allow targeted heating of toe and fingernails without further action or in combination with those mentioned in claims 2, 3, 4 and 5 devices. Substanzen und Lacke, die eine Reduktion der Wärmeaufnahme bei Bestrahlung mit IR-Lampen, IR-LEDs, eines Lasers oder eines Mikrowellengenerators ermöglichen.Substances and lacquers that allow a reduction in heat absorption when exposed to IR lamps, IR LEDs, a laser or a microwave generator. Substanzen und Lacke nach Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich fungizide Substanzen enthalten.Substances and paints after Claim 7 characterized in that they additionally contain fungicidal substances. Verfahren zur Herstellung der unter 7,8 und 9 genannten Substanzen und Lacke.Process for the preparation of the substances and paints mentioned under 7, 8 and 9.
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