DE102016006083A1

DE102016006083A1 - Therapiesystem zur holographischen Darstellung und Wellenfront- gestützten Rekonstruktion von biologischem Gewebe und gezielten Anordnung von Polymeren

Info

Publication number: DE102016006083A1
Application number: DE102016006083.2A
Authority: DE
Inventors: Anmelder Gleich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2016-05-21
Filing date: 2016-05-21
Publication date: 2017-11-23
Anticipated expiration: 2036-05-22
Also published as: DE102016006083B4

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Therapiesystem zur Behandlung eines volumenartigen Gewebes mit Licht, umfassend: eine NIR-Lichtquelle (1), die das Licht mit einer Wellenlänge, die auf ein Absorptionsmaximum zur Anregung von molekularem Sauerstoff in wässriger Lösung abgestimmt ist, erzeugt wird; eine holographische Bilderkennungseinheit (2) zur Erkennung von Zielregionen in Geweben und deren Bestimmung durch x-y-z-Koordinaten, wobei eine jeweilige Tiefe im Gewebe als die z-Koordinate aus einem Hologramm errechnet wird; ein optisches System (3) zur optischen Kopplung der NIR-Lichtquelle (1) und der Bilderkennungseinheit (2) mit der Gewebeoberfläche, mit einem Spatial Light Modulator (2a), einer Fokussiereinheit, um das Licht mit mindestens einem Fokuspunkt (4) im Gewebe steuerbar zu positionieren; eine Steuereinheit (5) zur Ansteuerung der NIR-Lichtquelle (1), der Bilderkennungseinheit (2) und des optischen Systems (3), um an vorbestimmten Positionen Fokuspunkte mit einer ersten Lichtenergie, um dabei eine gezielte Sauerstoffexzitation in Fokuspunkten im Gewebe zu erzeugen, und an anderen Positionen zweite Lichtenergien zur Perforation von Gewebe wie z. B. Endarteriolen zu erzeugen.

Description

Erfindungsgebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein zweistufiges auf Holographie basierendes Therapiesystem zur gerichteten Erzeugung einer Protein-Matrix in vitro und in vivo, basierend auf einem NIR-Lichtquelle oder einer NIR-LASER-Lichtquelle.
Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik
In DE102011052002B4 ist vom gleichen Autor ein LASER-Therapiesystem zu einer gerichteten Erzeugung einer Kollagen-Matrix in der menschlichen Haut veröffentlicht, das eine Behandlung der Haut mit einem Photosensitizer Agens in Verbindung mit UVA Licht umfasst, um gezielt photochemisch Kollagen zu vernetzen. In zweiter Linie können mit dem beschriebenen LASER-Therapiesystem durch ein fokussiertes IR-LASER-Licht und bei entsprechenden Energien in der Haut und ohne eine Oberhaut zu beschädigen, Läsionen an den papillären Endarteriolen erzeugt werden, durch die korpuskuläre Blutbestandteile des Blutes freigesetzt und dadurch körpereigene Reparaturvorgänge hervorgerufen werden. Bei den körpereigenen Reparaturvorgängen wird einerseits destruiertes Gewebe abgebaut und andererseits ein Wiederaufbau von Zellen und der Extrazellulär Matrix wie beispielsweise Kollagengewebe bewirkt, so dass es dadurch zu einer Hautverjüngung kommt.
Andere Verfahren, um eine Kollagenerzeugung in der Haut zu erzielen, arbeiten beispielsweise nach dem Prinzip der Perkutanen Kollagen Induktion, dem sog. „Needling”, wobei entweder durch rein mechanische Nadelroller-/Stempel oder durch halb-/vollautomatische Nadelapparate Läsionen in der Haut und an den dermalen Endarteriolen hervorgerufen werden, wodurch korpuskuläre Blutbestandteile wie u. a. Thrombozyten in den Extravasalraum freigesetzt werden und dort zerfallen. Hierdurch werden Wachstumsfaktoren, wie beispielsweise TGF β3, VEGF, EGF, freigesetzt. Diese fördern den Ab- und Umbau von Narben und die Bildung von gerichtetem Kollagen in der Dermis, wodurch die Haut bis zu einem gewissen Grad regeneriert bzw. verjüngt wird.
Bei diesen Behandlungsverfahren ist eine perioperative topische Behandlung mit Vitamin A- und Vitamin C-haltigen Cremes vorteilhaft, da so lokal hohe lokale Level an Vitamin A und Vitamin C, wichtige Cofaktoren bzw. Coenzyme für die Bildung von Kollagen und Elastin, in einer Zielregion der Haut erreicht werden.
Andere hautverjüngende und kollagenbildende Verfahren basieren auf der Anwendung von sog. „Energy Devices”, die entweder beispielsweise von ablativen, vorzugsweise fraktionierten, Lasersystemen wie etwa dem Fraxel^® Laser oder von Radiofrequenzgeräten wie dem Thermage^®-Gerät oder einer Kombination aus Radiofrequenzimpuls und Nadelpunktiongerät wie dem ePrime^®-Gerät oder dem Ulthera^®-Gerät, das auf Ultraschall basiert, bestehen.
WO 2008/089344 A2 (Neev) beschreibt eine Vorrichtung und ein Verfahren zur IR-Laser-Licht-Applikation, bei der mehrere fokussierte Lichtstrahlbündel mit bis zu 10.000 Fokuspunkten oder Lichtspots erzeugt und appliziert werden können. Indem die Lichtstrahlbündel mit einer bestimmten Brennweite fokussiert werden, tritt das jeweilige Lichtstrahlbündel mit einer ersten Querschnittsfläche in die Haut ein und wird unter der Oberhaut zu einem Fokuspunkt verdichtet, so dass im Fokuspunkt eine viel höhere Leucht- oder Energiedichte erzeugt wird, als an der ersten Querschnittsfläche. Dadurch ist die Leuchtdichte im Fokuspunkt groß genug, um dort eine lichtinduzierte Reaktion in der Haut hervorzurufen, wohingegen an der ersten Querschnittsfläche beim Eintritt des fokussierten Lichts die Oberhaut weitgehend unbeschädigt bleibt.
Beschriebene Anwendungen umfassen beispielsweise eine Anregung oder Abtötung von Haarwurzeln, Behandlung von Akne, Tattoos, Farbänderungen, Bräunung, Augenbehandlung inklusive einer Erzeugung von subcutanen Kavitäten.
WO 2008/001 284 A2 (Verhagen et al.) beschreibt ein Lasertherapiesystem und ein Verfahren für eine Hautbehandlung in der Tiefe der Haut, das auf Laser Induced Optical Breakdown (LIOB) durch Plasmabildung basiert. Mit einer Kamera und einem Monitor können Vertiefungen in der Haut sichtbar gemacht werden, um unter diesen gezielt mit einem Laser Wundreize zu setzen. Reparaturvorgänge sollen dann die Vertiefungen mit neugebildetem Kollagen ausfüllen. Die Belastungsvektoren und Hautspannungslinien bleiben dabei unberücksichtigt.
WO 02/053 050 A1 (Altshuler et al.) beschreibt eine Vorrichtung und ein Verfahren für eine Licht-induzierte Behandlung in der Tiefe der Haut, wobei die Lichtquelle entweder eine Laser-Lichtquelle oder auch eine nicht kohärente Lichtquelle sein kann. Dabei werden mehrere fokussierte Lichtstrahlbündel gleichzeitig erzeugt, indem die Optik ein Linsensystem mit vielen, netzartig angeordneten Linsen umfasst, die integral oder nicht integral ausgeführt sind. Ferner umfasst die Vorrichtung ein Kühlelement für die Haut, das entweder eine Hautkontaktplatte oder das Linsensystem selbst sein kann.
Aus US 7 198 634 B2 ist ein Lasertherapiesystem zur Hautbehandlung bekannt, das sowohl eine Infrarotlichtquelle als auch eine Lichtquelle mit violettem oder blauem Spektrum aufweist.
Das zuvor genannte Verfahren der perkutanen Kollageninduktion („Needling”) ist invasiv, schmerzhaft, mit hoher Infektionsgefahr behaftet und ungenau. Das Verfahren gemäß WO 2008/089344 ist hinsichtlich einer Kollagenerzeugung nicht gezielt und nicht genau. Zudem wird toxisches UV-Licht appliziert. Das neue Verfahren gemäß DE102011052002B4 ist gezielt steuerbar und effektiv, es wird dabei jedoch toxisches UV-Licht appliziert, das neben einer geringen Gewebeeindringtiefe nur in Verbindung mit einem Photosensitizer eine Wirkung erzielt. Dadurch kann eine Behandlung in nur einer Fokusebene, die relativ oberflächlich liegt stattfinden. Der zur Anwendung gebrachte Photosensitizer erfordert u. a. eine Medizinproduktezulassung für die Anwendung in der Haut. Darüber hinaus ist die Eindringtiefe und Verteilung in der Haut bei einer topischen Anwendung des Photosensitizers nicht steuer- oder kontrollierbar. Außerdem kommt es bei der Anwendung von topischen Photosensitizer nicht selten zu Unverträglichkeitsreaktionen (Photoirritationen) oder allergischen Reaktionen, Photoallergie, (aus Spielmann, H. L. Müller, et al. (2000). The second ECVAM workshop an phototoxicity testing). Für ein zusätzliches „Laser-Needling” ist ferner eine zweite IR-LASER-Lichtquelle notwendig, was zusätzliche Kosten hinsichtlich der weiten Lichtquelle und durch die aufwendigere Optik verursacht. Auch werden für eine Lokalisation der Endarteriolen in der Haut aufwendige, störanfällige und kostenintensive Verfahren wie beispielsweise OCT, eine Fluoreszenzmikroskopie oder eine Fluoreszenztomographie, vorgeschlagen. Bis auf das in DE102011052002B4 beschriebene Verfahren bei dem in nur einer Fokusebene behandelt werden kann, wird bei allen derzeitigen, laserbasierten oder anderweitigen Verfahren („energy devices”) eine anatomisch physiologische Rekonfiguration bzw. Remodellierung des Gewebes der Haut nicht berücksichtigt.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, um die Nachteile aus dem Stand der Technik zu beseitigen, ein Lichttherapiesystem für eine anatomisch physiologische Rekonfiguration von menschlichem und tierischen Gewebe insbesondere der Extrazellulären Matrix der Haut (u. a. Kollagen- und Elastinmatrix) und des Fettgewebes bereitzustellen, das möglichst wenig toxische UV-Strahlung aussendet und das möglichst einfach, schnell und präzise in der Behandlung ist und dabei zusätzlich auf schwere und große Optiken mit einer hohen Nummerischen Apertur und verschleiß anfällige mechanische Komponenten verzichten kann. Geräteiterationen können z. B. rein softwaregestützt erfolgen.
Die vorstehende Aufgabe wird von einem Therapiesystem zur Behandlung eines volumenartigen Gewebebereich und darunter gelegener Gewebeschichten mit Licht gemäß den Merkmalen des unabhängigen Anspruchs 1 gelöst.
Weitere vorteilhafte Ausbildungen der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen angegeben.
Mit dem der Erfindung zugrunde liegenden Therapiesystem, welches ein Licht- oder ein LASER-Therapiesystem ist, kann eine Bildung der Extrazellulären Matrix, im Wesentlichen von Kollagen und Elastin, in der Haut, in darunter gelegenen Gewebeschichten und anderen Gewebe, aber auch in Bioreaktoren und Scaffolds entsprechend der jeweiligen physiologischen Textur nur durch ein Licht mit einer Wellenlänge im NIR-Bereich unter Ausschluss von toxischem UV-Licht erzeugt werden. Auch ein zusätzliches Photosensitizer Agens ist, im Gegensatz zu den bisher bekannten Verfahren, nicht mehr notwendig. Es können mehrere Gewebeschichten in unterschiedlicher Tiefe behandelt werden.
Das Therapiesystem umfasst eine Bilderkennungseinheit, die ein zweites Licht ausstrahlt und deren Reflektionen von der Gewebeoberfläche detektiert. Dabei ist eine zweite Wellenlänge für das zweite Licht vorteilhafterweise so vorbestimmt, dass dadurch die Zielregion durch das Gewebe hindurch gut erkannt werden können. Die zweite Wellenlänge ist so gewählt, dass ein möglichst großer Kontrast in der Reflektion der Zielregion/der Fokuspunkte im Vergleich zum übrigen Gewebe bewirkt wird. Dabei wird das Gewebe mit der zweiten Wellenlänge bestrahlt und deren Reflektionen mit einem Referenzstrahl überlagert und durch eine Kameraeinheit das entstehende Hologramm aufgenommen und durch eine Mustererkennungseinheit z. B. in Form einer Graphic-Processing-Unit (GPU), mit Hilfe von entsprechenden Algorithmen, ausgewertet. So können eine jeweilige x-y-Koordinate der jeweiligen Zielregion/der Fokuspunkte in einer Ebene parallel zur Hautoberfläche gut durch die Mustererkennungseinheit detektiert werden. Eine Tiefe oder die z-Koordinate der jeweiligen Zielregion/der Fokuspunkte wie z. B. der Endarteriole in der Haut unter der Hautoberfläche wird durch einen Algorithmus aus dem Hologramm errechnet, das alle Ebenen des Z-Stapels enthält. Durch diese Art Positionsbestimmung können teure und aufwendige Kohärenztomografen und mechanische Systeme mit großen und schweren Optiken abgelöst werden. Dadurch werden solche Therapiesysteme selbst für einen Einsatz im Heimbereich und im Low-Cost-Bereich denkbar.
Besonders vorteilhaft an der Bilderkennungseinheit ist auch die Schnelligkeit einer großflächigen Erkennung aller Fokuspunkte in einem Bild der Kameraeinheit, da die Oberfläche des Gewebes lediglich konstant mit dem zweiten Licht bestrahlt zu werden braucht, um dann mit der Kameraeinheit ein holographisches Bild zu machen, das in Echtzeit ausgewertet werden kann. Begrenzt wird die Detektionsfläche durch die Größe des Kamerachips, dessen Auflösung und durch den Spatial Light Modulator, der im Aufnahme-/Bildgebungsmodus lediglich als Spiegel fungiert und auf den CCD oder CMOS projiziert.
Die Gefahr des Verschiebens der Gewebestruktur gegen die optische Einheit wird somit minimiert.
Sind die x-y-Koordinaten und die Tiefen oder z-Koordinaten der Fokuspunkte durch die Bilderkennungseinheit bestimmt, so wird in einem ersten Schritt fokussiertes erstes Licht im NIR-Wellenlängenbereich von 400–1500 nm um die jeweilige x-y-z-Koordinate herum Wellenfront-gestützt über einen Spatial Light Modulator appliziert. Dabei ist die erste Wellenlänge des fokussierten ersten Lichts so vorbestimmt, dass die erste Wellenlänge auf ein Absorptionsmaximum zur Anregung von molekularem Sauerstoff in wässriger Lösung abgestimmt ist. Dadurch wird eine Sauerstoffexzitation in den Fokuspunkten der Gewebe-Zielregion bewirkt, die eine Desaminierung von Proteinen der Extrazellulären Matrix wie Kollagen, Elastin, zur Folge hat. Die desaminierten Proteine vernetzen sich spontan mittels Aldolkondensation von N- zu C-terminalen Ende im Sinne einer Quervernetzung. Auf eine toxische UV-Strahlung kann dabei gänzlich verzichtet werden. Ein durch die GPU aus dem zuvor mit dem CCD oder CMOS aufgenommen ersten Hologramm berechnetes zweites Hologramm wird auf dem Spatial Light Modulator (SLM) wie z. B. einem Digital Mirror Device projiziert. Der SLM dient dabei als modulierbares Diffraktives Optisches Element. Hierdurch können viele Fokuspunkte (X, Y-Position) in unterschiedlichen Fokusebenen (Z-position) und unterschiedlicher Intensität zeitgleich erzeugt werden. Limitierende Faktoren sind hierbei die Auflösung, die Schaltzeit, die Größe des SLMs und die Rechenleistung der GPU. Da diese Leistungsparameter stetig verbessert werden, besteht hier zukünftig weiteres Optimierungspotential des Systems.
In einem zweiten, zeitgleichen Schritt kann so durch eine Steuereinheit des Therapiesystems ein Licht- oder LASER-Needling, indem in der x-y-z-Koordinate eines Gewebes eine zweite Lichtenergie appliziert wird, die so vorbestimmt ist, das dort beispielsweise ein Gefäß für korpuskuläre Blutbestandteile permeabel wird, bewirkt werden. Dies kann z. B. mittels eines Bessel-Beams erfolgen. Die Strahlformung erfolgt ebenfalls durch den Spatial Light Modulator.
Vorteilhafterweise kommt das Therapiesystem mit nur einer Licht- oder LASER-Lichtquelle für das therapeutische erste Licht aus, mit dem die jeweiligen ersten Lichtenergien in einem Umkreis um die jeweilige x-y-z-Koordinate und die jeweilige zweite Lichtenergie an der jeweiligen x-y-z-Koordinate erzeugt wird.
Indem ein IR oder NIR-Licht verwendet wird, dringt das IR- oder NIR-Licht tiefer in Gewebe wie die Haut und in darunter gelegene Gewebeschichten ein als das UV-Licht, und es wird dadurch auch eine Behandlung tiefer gelegener Gewebeschichten ermöglicht. Besonders vorteilhaft ist dabei auch eine Behandlungsmöglichkeit in der Tiefe der Haut im Bereich der Haltebänder. Bei der Behandlung tieferer Gewebeschichten oder bei der Behandlung von Narbengewebe kann auch eine Erzeugung eines Mikroplasmas (LIOB = light induced optical breakdown) zur Anwendung kommen.
Indem durch die Bilderkennungseinheit bevorzugt Hauterhebungen der oberen Haut topografisch detektiert werden und dabei deren Abstände zueinander bestimmt werden, wobei die Abstände der Scheitelpunkte der jeweiligen Hauterhebungen zueinander gemeint sind, kann dadurch in einfacher Weise der Abstand der darunterliegenden Papillen bestimmt werden. Dabei wird angenommen, dass die unter der Oberhaut liegenden Papillen die Oberhaut entsprechend wölben und so einen Abdruck der Papillen erzeugen. Durch die Bestimmung der Abstände der Hauterhebungen wird also ein weiterer Parameter zur Erkennung der x-y-Koordinaten der Papillen in einer x-y-Ebene parallel zur Haut bereitgestellt. Bevorzugt berücksichtigt die jeweilige Mustererkennung für die Bestimmung der x-y-Koordinaten der Papillen auch die Positionen der Hauterhebungen, wodurch eine höhere Genauigkeit für die Erkennung der x-y-Koordinaten der Papillen erzielt wird.
Bevorzugt ist eine Adapterplatte, die die Schnittstelle des Therapiesystems zur Haut darstellt, dabei mit einer Mulde zur Haut hin ausgestattet, damit die Haut nicht direkt anliegt und deren Oberfläche dadurch verformt würde.
Bei der Bestimmung der Hauterhebungen kommen bekannte Streifenprojektionsverfahren und Triangulationsverfahren zum Einsatz. Indem zur topografischen Vermessung der Oberfläche der Haut bevorzugt zusätzlich zum zweiten Licht der Bilderkennungseinheit ein weiteres Licht mit einer weiteren Wellenlänge, die sich von der zweiten Wellenlänge unterscheidet, verwendet wird, kann die topografische Vermessungen gleichzeitig zur Bestimmung der Tiefe der jeweiligen Endarteriole erfolgen. Dadurch werden Erkennungsprozesse und die Behandlung beschleunigt.
Indem sich die weitere Wellenlänge zusätzlich von der ersten Wellenlänge unterscheidet, kann die topografische Vermessung quasi gleichzeitig zu einer therapeutischen Behandlung mit den ersten oder den zweiten Lichtenergien vorgenommen werden, wodurch eine Gefahr einer zwischenzeitlichen Verschiebung der Adapterplatte in Bezug zur Haut deutlich reduziert wird.
Indem bevorzugt die Hauterhebungen bestimmt werden, lassen sich dadurch aber auch leicht erste Bereiche mit einem kleineren Papillenabstand und zweite Bereiche mit einem größeren Papillenabstand erkennen. In der Annahme, dass die zweiten Bereiche eine gedehntere Haut darstellen, kann man rückschließen, dass die zweiten Bereiche vermehrt mit Kollagen und Elastin quer zu vernetzen sind als die ersten Bereiche. Diese Information wird von der Steuereinheit bevorzugt ausgewertet, indem in den zweiten Bereichen eine erhöhte Anzahl von ersten Energien in jeweiligen Fokuspunkten appliziert wird, im Vergleich mit den ersten Bereichen.
Durch die Bestimmung der Abstände der Hauterhebungen zu einander kann unter Annahme einer gleichmässigen Erschlaffung der Haut in einem Areal auf den Zustand der Aufhängung der Haut, auf die Haltebänder (Retaining Ligaments) zwischen Knochen und Haut, rückgeschlossen werden. Durch eine Diskriminierung der ersten von den zweiten Bereichen der Hauterhebungen werden Hauptbelastungsvektoren in der Haut erkennbar oder technisch bestimmbar gemacht. Da in den zweiten Bereichen außerhalb der Haltebänder in tieferen Hautschichten die Kollagenstruktur wiederhergestellt werden muss, ist vor allem auch hier die Behandlung mit NIR-Licht viel vorteilhafter als mit UV-Licht, da NIR-Licht wesentlich tiefer in die Haut eindringt, als es bei höhenfrequentem UV-Licht der Fall ist. Denkbar ist unter therapeutischer Anwendung des NIR-Lichts so auch eine Straffung des Fettgewebes (Cellulite) und oder eine Lipolyse durch Emulsierung der Fettgewebszellen.
Hinsichtlich der ersten Wellenlänge ist es auch besonders vorteilhaft 577–880 nm zu verwenden, um gleichzeitig die Wellenlänge für die Sauerstoffanregung als auch eine für das Needling oder LASER-Needling genügende große Lichtabsorption für Hämoglobin zu bewirken.
Bevorzugt umfasst das optische System ein Defractive Optical Element (DOE) und/oder ein Spatial Light Modulator wie ein Digital Mirror Device (DMD), um damit gleichzeitig mehrere Fokuspunkte zu applizieren. Das in das optische System eintretende erste Licht wird dabei aufgeteilt in mehrere fokussierte Lichtstrahlbündel, die jeweils einen Fokuspunkt erzeugen und so angeordnet sind, dass sie um die x-y-Koordinate und in der Tiefe der Endarteriole herum appliziert werden. Dabei ist die Energie des ersten Lichts, das in das optische System eintritt, naturgemäß um ein Vielfaches größer als in einem einzelnen Fokuspunkt. Vorteilhaft ist dabei eine gleichzeitige Applikation von Fokuspunkten und eine Zeitersparnis. Die Behandlung kann dabei um ein Vielfaches schneller erfolgen, als durch eine sequenzielle Adressierung einer Position und einer nur kleinen ersten Lichtenergie.
Bevorzugt ist das Defractive Optical Element (DOE) und/oder ein Spatial Light Modulator wie ein Digital Mirror Device (DMD) so ausgebildet, dass zugleich auch in der x-y-Koordinate und in der Tiefe der Endarteriole die zweite Lichtenergie für das LASER-Needling appliziert wird. Dabei werden vom Defractive Optical Element (DOE) und/oder dem Digital Mirror Device (DMD) die ersten Lichtenergien und die zweite Lichtenergie quantitativ berücksichtigt und das eingehende erste Licht in das optische System entsprechend aufgeteilt.
Bevorzugt ist die Lichtquelle eine LASER-Lichtquelle, die auch aus einer Reihe von optisch zusammengeschalteten Halbleiterlasern bestehen kann.
Bevorzugt ist die Bilderkennungseinheit ausgebildet, eine Verschiebung der Adapterplatte auf der Haut zu detektieren, um dabei mit dem Therapiesystem schon behandelte und noch nicht behandelte Bereiche erkennen und voneinander unterscheiden zu können. Vorteilhafterweise wertet die Steuereinheit die behandelten und die noch nicht behandelten Bereiche aus, indem automatisiert nur die noch nicht behandelten Bereiche weiter mit dem Licht therapiert werden.
Weitere bevorzugte und vorteilhafte Merkmale und Vorteile der Erfindung werden durch die abhängigen Ansprüche offenbart.
Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der vorliegenden Erfindung ist in nachfolgenden Zeichnungen und in einer detaillierten Beschreibung dargestellt, soll aber die vorliegende Erfindung nicht darauf begrenzen.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
1 zeigt eine schematische Darstellung eines Therapiesystems gemäß der vorliegenden Erfindung, umfassend: eine NIR-Lichtquelle und ein Bilderkennungssystem mit einer zweiten Lichtquelle und einer Kamera, die durch ein optisches System an eine Haut angekoppelt sind. Eine Steuereinheit, steuert die NIR-Lichtquelle und das Bilderkennungssystem an und liest dabei Daten aus. Ein Monitor zeigt Bilddaten der Kamera und einer Mustererkennung des Bilderkennungssystems an. Zwei Fokuspunkte mit einem ersten Licht der NIR-Lichtquelle werden in eine Tiefe der Haut appliziert.
2 zeigt in einer Draufsicht eine Hautstruktur mit Papillen und Kollagenfasern dazwischen. Dabei stellen dunkle Punkte jeweils Endarteriolen in Papillen dar, die jeweils x-y-Koordinaten haben. Kreisförmig um die dunklen Punkte herum sind mittlere Papillen-Grenzen skizziert.
3 zeigt in einer Seitenansicht einen Querschnitt der Haut mit den Endarteriolen in den Papillen. Dazu ist ein Fokuspunkt eingezeichnet, der vom Therapiesystem erzeugt wird. Der Fokuspunkt kann dabei in einer Tiefe der Haut variiert eingestellt werden, um bei einer Scharfeinstellung die Tiefe bestimmen zu können.
4 zeigt in einer perspektivischen Ansicht eine Endarteriole, um die ein hohlzylindrischer Körper angeordnet ist, in dem Fokuspunkte mit ersten Energien appliziert werden.
5 zeigt in einer Draufsicht auf die Haut Papillen der Haut mit dazwischen liegenden zusätzlich vernetzten Kollagenfasern.
6 zeigt in einer Draufsicht auf die Haut Papillen mit unterschiedlichen Papillenabständen, wobei die Papillenabstände in einem ersten Bereich kleiner als in einem zweiten Bereich sind.
7 zeigt in einer Seitenansicht ein Schnittbild einer Adapterplatte des Optischen Systems, die eine Schnittstelle zwischen dem Therapiesystem und der Haut darstellt.
8 zeigt ein Diagramm eines Absorptionsspektrums von molekularem Sauerstoff unter hohem Druck über einer Wellenlänge.
9 zeigt ein Diagramm eines Wirkungsspektrums von Lichtschäden durch Laserstrahlung auf einzelne Ovarzellen von Hamstern (Kurve 1) und auf Escherichia Coli Bakterien (Kurve 2) über der Wellenlänge.
Detaillierte Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform
In 1 ist eine schematische Darstellung eines bevorzugten Therapiesystems zur Behandlung eines volumenartigen Bereichs der Haut mit Licht dargestellt. Dabei wird mit der Bezeichnung Haut generell ein menschliches Gewebe bezeichnet, das sich von der Oberhaut bis in eine Tiefe der Dermis und in darunter gelegene Gewebeschichten hinein erstreckt. Unter dem Licht wird ein fokussiertes Licht verstanden, das von einer NIR-Lichtquelle 1 erzeugt, durch ein optisches System 3 geleitet und hinter einer Adapterplatte 3b des optischen Systems 3 zumindest als ein Teil des Lichts mit einer Brennweite und einem entsprechenden Fokuspunkt 4 ausgesendet wird. Das Therapiesystem ist dabei ausgebildet, den Fokuspunkt 4 oder mehrere Fokuspunkte 4 präzise hinter der Adapterplatte 3b zu positionieren und so entsprechend präzise in der Haut zu applizieren.
Die NIR-Lichtquelle 1 erzeugt das Licht mit einer ersten Wellenlänge in einem Bereich von 400–1500 nm. Dabei ist die erste Wellenlänge auf ein Absorptionsmaximum zur Anregung von molekularem Sauerstoff in wässriger Lösung abgestimmt. Eine Lichtpulszeit und eine Lichtenergie sind dabei steuerbar durch eine Steuereinheit 5, die entsprechend die NIR-Lichtquelle und optische Elemente des optischen Systems 3 wie den Spatial Light Modulator 2a zu einer Strahlformung und Strahlenablenkung und/oder Abschattung ansteuert. Zur Klarheit: In dieser Schrift wird der Wellenlängenbereich schon ab 400 nm zum NIR Bereich gezählt, auch wenn das nur sichtbares blaues Licht ist.
Bevorzugt ist die NIR-Lichtquelle 1 ein Nano- oder Pikosekunden-LASER, der die erste Wellenlänge mit einer ersten Intensität erzeugt.
Alternativ bevorzugt ist die NIR-Lichtquelle ein Femtosekunden-LASER, der mit einer doppelt so langen Wellenlänge, wie die erste Wellenlänge, aber durch zwei kurzzeitig aufeinanderfolgende Lichtimpulse die erste Wellenlänge erzeugt.
Alternativ bevorzugt ist die NIR-Lichtquelle eine VIS-NIR-Lichtquelle für sichtbares und nahes infrarotes Licht.
Das optische System 3 dient zur optischen Kopplung des Lichts der NIR-Lichtquelle 1 und des zweiten ausgestrahlten und zurückreflektierten Lichts von/zu der Bilderkennungseinheit 2 mit der Haut. Das optische System 3 umfasst eine Lichtumlenkeinheit und eine Fokussiereinheit 3a mit der Adapterplatte 3b als der Schnittstelle zur Haut für das ausgehende Licht und das ausgehende und einfallende zweite Licht. Die Adapterplatte 3b ist ausgebildet, um auf der Haut aufzuliegen. Bevorzugt ist die Adapterplatte 3b durch einen inneren Bereich 17a zur Lichtdurchstrahlung und einen daran angrenzenden, den inneren Bereich 17a umgebenden äußeren Bereich 17b ausgebildet, wobei der äußere Bereich 17b zum Behandlungsbereich der Haut hin soweit übersteht, dass der innere Bereich 17a von der Haut beabstandet ist, wenn der äußere Bereich 17b auf der umgebenden Haut aufliegt (Siehe 7).
Bevorzugt weist der Fokuspunkt 4 dabei einen Durchmesser von 10...100 μm für die ersten Lichtenergien auf. Für die zweiten Lichtenergien weist der Fokuspunkt 4 bevorzugt einen Durchmesser von 1,5...3 μm auf. Eine Ansteuerung dafür wird von der Steuereinheit 5 vorgenommen. Dabei wird das Licht der NIR-Lichtquelle bevorzugt mit einer solchen Brennweite und einer solchen effektiven Apertur der Wellenfront fokussiert, dass das Licht die Oberhaut so wenig wie möglich schädigt und in der Tiefe der Haut im Fokuspunkt 4 bei einer entsprechend höheren Lichtenergiedichte die gewünschte therapeutische Reaktion durch das Licht hervorruft.
Das zweite Licht der Bilderkennungseinheit 2 wird durch die Lichtumlenkeinheit und die Fokussiereinheit 3a ebenso gesteuert durch die Adapterplatte 3b zur Haut ausgesendet und die reflektierten Anteile davon empfangen.
Die Steuereinheit 5 dient zur Ansteuerung der NIR-Lichtquelle 1, der Bilderkennungseinheit 2 und des optischen Systems 3. Dabei werden bevorzugt auch Signale von diesen Einheiten empfangen und ggf. umgerechnet und an andere Einheiten weitergeleitet.
Beispielsweise wird von der Steuereinheit 5 bevorzugt ein Monitor 6 angesteuert, der Bilder der Kameraeinheit und bevorzugt eine Mustererkennung der Bilderkennungseinheit 2 anzeigt. Bevorzugt ist an die Steuereinheit 5 auch eine Eingabeeinheit 7 angeschlossen, um beispielsweise einen Behandlungsbereich in der Haut auszuwählen, Lichtsteuerbefehle und/oder weitere Ansteuerparameter etc. einzugeben.
Durch die Steuereinheit 5 wird in einem vorbestimmten ring- oder hohlzylinderförmigen Bereich 14 um die zuvor bestimmte x-y-Koordinate und in einem Tiefenbereich zwischen der jeweiligen Endarteriole und der Hautoberfläche eine Vielzahl der Fokuspunkte 4 mit einer jeweiligen ersten Lichtenergie erzeugt und appliziert. Dabei wird die NIR-Lichtquelle und die Lichtumlenkeinheit und der Spatial Light Modulator so angesteuert, um gerade zuverlässig eine Sauerstoffexitation in der Haut zu erzeugen. Dabei bewirkt die Sauerstoffexitation eine Desaminierung von Seitenketten von Proteinen der Grundsubstanz (Kollagen Elastin, Proteoglykane, Glykosaminoglykane) die dann in einem desaminierten Zustand eine Aldolkondensation für eine Quervernetzung von beispielsweise Kollagen- und Elastin bewirken.
Zusätzlich wird durch die Steuereinheit 5 in mindestens einem Fokuspunkt 4 an der zuvor bestimmten x-y-z-Koordinate in der Tiefe der jeweiligen Endarteriole eine zweite Lichtenergie erzeugt und appliziert. Dabei ist die zweite Lichtenergie so vorbestimmt, dass sie die jeweilige dortige Endarteriole für korpuskuläre Blutbestandteile permeabel macht.
In 1 ist die Haut mit einer Kontur der Papillen 10 und mit den Endarteriolen 12, die mit den arteriellen und venösen Blutgefäßen 13 in Verbindung stehen, dargestellt. Ein Kollagen-Gewebebereich 11 ist strichliert und zwischen den Papillen 10 liegend skizziert.
Exkurs in die Biochemie:
Unter physiologischen Bedingungen vernetzt das Enzym Lysyloxidase (LOX) die Kollagenmoleküle im Extrazellularraum, nachdem diese die Zelle verlassen haben. So wandelt es im Kollagenmolekül Aminogruppen von bestimmten Aminosäuren in Aldehydgruppen um, die entweder spontan mit benachbarten Aldehydgruppen in einer Aldokondensation oder mit Aminogruppen von Aminosäuren unter Aldiminbildung reagieren und kovalente Vernetzungen bilden. Diese Vernetzung ist hauptsächlich für die mechanische Stabilität kollagenhaltiger Gewebe verantwortlich, sowie auch für die Gewährleistung der physiologischen Funktion. So erhält das Kollagen seine natürliche Festigkeit und Stabilität. Beim Ehlers-Danlos-Syndrom besteht ein Mangel an LOX, beim Keratokonus ist die LOX verringert – und bei Keloiden und Narben verstärkt. (Aus Kohlhaas, M.: Kollagen-Crosslinking mit Riboflavin und UVA-Licht beim Keratokonus. Ophthalmologe 2008; 105: 785–796).
Alternativ kann eine photooxidative Quervernetzung des Kollagens auch mit Riboflavin und unter Anwendung von UVA-Licht erfolgen. Dieses Verfahren ist in der Augenheilkunde zur Behandlung der Augenerkrankung Keratokonus bekannt und üblich. Durch die photooxidative Quervernetzung des Kollagens mit Riboflavin und UVA-Licht kann die verringerte mechanische Hornhautstabilität beim Keratokonus behandelt bzw. die Stabilität erhöht werden. Diese Methode wurde gewählt, weil sie lokal begrenzt wirkt, eine kurze Therapiezeit ausreicht und die Transparenz der Hornhaut unverändert lässt. Riboflavin dient dabei als Photosensibilisator/-sensitizer zur Erzeugung von reaktiven Sauerstoff-Spezies wie Singulett Sauerstoff. [Spörl E, Raiskup-Wolf F, Pillunat LE. Biophysikalische Grundlagen der Kollagenquervernetzung. Klin Monatsbl Augenheilkunde 2008; 225: 131–137]. Absorbiert Riboflavin Energie vom UV-Licht, dann wird es in einen angeregten Zustand versetzt (angeregtes Singulett-Riboflavin 1RF*). In einem Austauschmechanismus geht das angeregte Singulett-Riboflavin in ein angeregtes Triplett-Riboflavin (3RF*) über. Durch Wechselwirkung mit Triplett-Sauerstoff (3O2) entsteht Singulett-Sauerstoff (1O2), ein Sauerstoffradikal, welches weiter mit den Aminosäuren der Kollagene wechselwirkt.
Dieser photochemische Prozess modifiziert Aminosäuren des Kollagens. Bei der Vernetzung an Kollagenen werden aktive Stellen entlang der Molekülkette gebildet, die intermolekular miteinander unter Aldiminbildung und Aldokondensation reagieren und kovalente Verbindungen zwischen den Aminosäuren von Kollagenmolekülen ausbilden. Auch die Bildung von Dityrosin aus Tyrosin wurde beobachtet, wodurch die intermolekulare und intramolekulare Vernetzung der Kollagenmoleküle zustande kommen kann. (Aus: Koller T; Seiler T.: Therapeutische Quervernetzung der Hornhaut mittels UVA und Riboflavin. Klin. Monatsbl. Augenheilkd., 2007, 224: 700–706). Nur wo Riboflavin vom UV-Licht aktiviert wird, entsteht der photochemische Vernetzungseffekt bzw. kommt es zur Photopolymerisation, da der dabei entstehende Singulett-Sauerstoff nur eine kurze Lebensdauer von 10–100 μs hat und somit höchstens eine Strecke von wenigen Mikrometern diffundieren kann (Aus: Spörl E., Raiskup-Wolf F., Pillunat L. E.: Biophysikalische Grundlagen der Kollagenquervernetzung. Klin Monatsbl. Augenheilkunde 2008; 225: 131–137).
Auch bei Erhöhung der Riboflavin-Konzentration wird nicht zwangsläufig mehr Singulett-Sauerstoff gebildet, denn Riboflavin wirkt nicht nur als Erzeuger von Singulett-Sauerstoff, sondern in hohen Konzentrationen außerdem als Radikalfänger. So stellt sich bei hohen Konzentrationen ein Gleichgewicht zwischen Bildung und Vernichtung von Singulett-Sauerstoff ein, es zeigt sich also ein Sättigungsverhalten (Aus: Spörl E., Raiskup-Wolf F., Pillunat L. E.: Biophysikalische Grundlagen der Kollagenquervernetzung. Klin. Monatsbl. Augenheilkunde 2008; 225: 131–137).
Begriffserklärung: Singulett (einfach) nennt man ein System, wenn die Multiplizität (2 S + 1) = 1 ist. Dies ist der Fall, wenn die Quantenzahl S des gesamten Elektronenspins = 0 ist, d. h. wenn sich die Spins von je 2 Elektronen gegenseitig kompensieren (S = +1/2 + (–1/2) = 0).
Der Grundzustand von atomarem Sauerstoff ist Triplett-Sauerstoff (3O, zwei ungepaarte Elektronen, Biradikal) im angeregten Zustand Singulett-Sauerstoff (10). Atomarer, sogenannter nascierender Sauerstoff tritt im Moment der Bildung aus chemischen Reaktionen auf
Bei Singulett- Sauerstoff kann ein Elektronenpaar direkt in das 2pz-Orbital aufgenommen werden, und zwar ohne den Spin von einem Elektron wechseln zu müssen, die Aktivierungsenergie ist somit kleiner, das Molekül damit reaktiver (Aus: Bützer, 2014: Chemie Sauerstoff, S. 4ff).
Vorteilig ist bei einer Lichtbehandlung mit NIR-Licht eine größere Eindringtiefe als mit UVA-Licht und eine größere Unabhängigkeit von lokal vorliegendem Riboflavin, welches beispielsweise durch Cremes nicht steuerbar oder kontrollierbar und schlechter in tiefer gelegene Hautschichten und gar nicht in die Subkutis eindringt und dabei in der Haut grundsätzlich ein inhomogenes Verteilungsmuster aufweist.
Zur Klarheit sei bemerkt, dass Teile der Bilderkennungseinheit 2, wie beispielsweise die Mustererkennungseinheit auch ein Teil der Steuereinheit sein kann.
2 ist eine Ansicht auf die Haut schematisch dargestellt, wobei dunkle Punkte die Endarteriolen 12 und strichlierte Kreise die Papillen 10 darstellen. Zischen den Papillen 10 sind die Kollagen-Fasern angeordnet.
In 3 ist in einer Seitenansicht die Therapieeinheit für die Haut mit dem optischen System 3, der Adapterplatte 3b und einer darunter liegenden Haut skizziert angeordnet. Dabei ist das kegelartig fokussierte Licht der NIR-Lichtquelle 1 mit dem resultierenden Fokuspunkt 4 dargestellt. Unterhalb und oberhalb des Kegelquerschnitts sind strichliert jeweils ein kegelartiges fokussiertes Licht angedeutet, das entstehen würde, wenn die Holographie den Fokuspunkt 4 in der Tiefe entlang der z-Achse verändert.
In 4 ist in einer perspektivischen Ansicht die Endarteriole 12 skizziert, um die herum in dem vorbestimmten ring- oder hohlzylinderartigen Bereich 14 um die zuvor bestimmte x-y-z-Koordinate der jeweiligen Endarteriole eine Vielzahl von Fokuspunkten 4 mit der jeweiligen ersten Lichtenergie appliziert werden. Die Fokuspunkte 4 sind dabei sternförmig skizziert.
In 5 sind in einer Draufsicht auf die Haut die Papillen 10 skizziert, wobei sich durch die Behandlung mit den ersten Lichtenergien zwischen den Papillen 10 zusätzlich vernetzte Kollagen-Fasern gebildet haben.
6 zeigt in einer Ansicht von oben auf die Haut den ersten Bereich 16a mit kleineren Abständen zwischen den Papillen 10 und den zweiten Bereich 16b mit den größeren Abständen zwischen den Papillen 10. Der Fachmann kann dabei erkennen, dass die Haltebänder („Retaining Ligaments”) an der Grenze vom ersten Bereich 16a zum zweiten Bereich 16b aufhören und es kann ein entsprechender Kraftvektor im zweiten Bereich 16b auf die Haut, der nach unten zeigt, angenommen werden. Die Steuereinheit 5 ist dabei bevorzugt so ausgebildet, im zweiten Bereich 16b verstärkt und vermehrt die ersten und die zweiten Energien zu applizieren.
Ein bevorzugtes alternatives Therapiesystem zur Behandlung von Gewebe und den Gewebeschichten mit einem ersten Licht, umfasst demgemäß
die NIR-Lichtquelle 1, die das erste Licht mit der ersten Wellenlänge im Bereich von 365–1500 nm erzeugt, wobei die erste Wellenlänge auf ein Absorptionsmaximum zur Anregung des molekularen Sauerstoff in wässriger Lösung abgestimmt ist, wobei die Lichtpulszeit und die Lichtenergie steuerbar ist;

a) eine Bilderkennungseinheit (2), die mit dem Gewebe optisch gekoppelt und ausgebildet ist,
– indem sie eine erste Lichtquelle zur Beleuchtung des Gewebes und eine Mustererkennungseinheit zur Bilderkennung aufweist;
– wobei die erste Lichtquelle ein Licht mit einer ersten Wellenlänge und einer ersten Intensität so erzeugt, dass das erste Licht mit der ersten Intensität zumindest bis zu einer definierten Zielregion in dem Gewebe vordringt, und dass durch eine erhöhte Absorption oder Reflektion in der Zielregion relativ zu dem übrigen Gewebe ein Muster an der Oberfläche des Gewebes erkennbar ist und das reflektierte 1. Licht nach Überlagerung mit einem Referenzstrahl durch die Kameraeinheit als Hologramm und/oder interferometrische Abbildung aufgenommen wird;
– indem die Mustererkennungseinheit mit einer ersten Mustererkennung ausgebildet ist, die punktuelle Kontrastunterschiede im holographischen und/oder interferometrischen Abbild durch die erhöhte Absorption oder Reflektion aus dem Gewebe und dabei jeweilige x-y-Koordinaten der Zielstruktur im Gewebe in den jeweiligen einzelnen Ebenen (Z-Stapel) parallel zur Oberfläche des Gewebes erfasst;
– indem sie mit einer zweiten Mustererkennung aufweist, die an den zuvor bestimmten jeweiligen x-y-Koordinaten die Zielregion in einer Tiefe senkrecht zur Oberfläche des Gewebes erkennt und dadurch die jeweilige Tiefe der jeweiligen Zielregion unter der Gewebeoberfläche bestimmt;

Bevorzugt umfasst das optische System 3 ein Defractive Optical Element (DOE) und/oder ein Spatial Light Modulator wie ein Digital Mirror Device (DMD) und ist dabei ausgebildet, aus dem ersten Licht zugleich eine Vielzahl von fokussierten Lichtstrahlbündeln mit einer entsprechenden Vielzahl von Fokuspunkten 4 zu erzeugen. Dabei liegt die Vielzahl der Fokuspunkte in dem ringförmigen oder hohlzylinderförmigen Bereich 14. Bevorzugt wird das DOE so verschoben und/oder der Spatial Light Modulator (LCOS oder DMD) durch die Steuereinheit 5 so gesteuert, dass die Vielzahl der Fokuspunkte 4 um die vorbestimmte x-y-z-Koordinate im Tiefenbereich zwischen der jeweiligen Zielregion und der Gewebsoberfläche liegt.
Bevorzugt werden durch das DOE und/oder dem SLM gleichzeitig mit den ersten Lichtenergien die zweite Lichtenergie an der jeweiligen x-y-z-Koordinate erzeugt.
Bevorzugt hat der ringförmige oder hohlzylinderförmige Bereich 14 einen Außendurchmesser von 5–125 μm bei einer Wandstärke von 3–30 μm. Dabei wird der Bereich der Wandstärke mit den ersten Lichtenergien beaufschlagt.
Bevorzugt liegt die erste Wellenlänge in einem Bereich von 365–577 nm oder 630–940 nm oder 1064–1500 nm.
Bevorzugt liegt die erste Wellenlänge bei 365 nm, bei 400 nm, bei 450 nm, bei 577 nm, 630 nm, bei 760 nm, bei 765 nm, bei 780 nm, bei 810 nm, bei 880 nm, bei 900 nm, bei 940 nm, bei 1064 nm oder bei 1270 nm.
Besonders bevorzugt liegt die erste Wellenlänge bei 577 nm, um gleichzeitig die Wellenlänge für die Sauerstoffanregung als auch eine für das „Needling oder LASER-Needling” genügende große Lichtabsorption für Hämoglobin zu treffen.
In 8 ist ein Diagramm eines Absorptionsspektrums von molekularem Sauerstoff unter hohem Druck über der Wellenlänge und in 9 ist ein Diagramm welches ein Wirkungsspektrum von Lichtschäden durch Laserstrahlung auf u. a. Ovarzellen von Hamstern (Kurve 1) über der Wellenlänge dargestellt (Aus: S. D. Zakharov; A. V. Ivanov: Biophysics 50 (Suppl. 1), 64; 2005.). Weitere Studien zum Absorptionsspektrum von Sauerstoff in wässriger Lösung sind derzeit noch im Gange.
Bevorzugt ist die NIR Lichtquelle 1 eine NIR-LASER-Lichtquelle. Bevorzugt umfasst die NIR-Lichtquelle 1 auch zwei oder mehr LASER Dioden, die zusammen geführt das Licht ergeben.
Bevorzugt liegt das zweite Licht der Bilderkennungseinheit 2 mit seiner zweiten Wellenlänge im Bereich von 400–765 nm.
Bevorzugt werden von der Bilderkennungseinheit 2 zwei oder mehr Lichtwellenlängenbereiche ausgestrahlt und entsprechend von der Kameraeinheit detektiert.
Bevorzugt ist die Fokussiereinheit 3a ausgebildet, das Licht der NIR-Lichtquelle 1 aus der Adapterplatte 3b mit einer solchen Brennweite fokussiert austreten zu lassen, dass eine darunter liegende obere Gewebeschicht, die oberhalb des Fokuspunkts 4 liegt, nicht geschädigt wird und der Lichteffekt erst im Fokuspunkt (4) bei der ersten oder der zweiten Energie im Gewebe auftritt. Bevorzugt ist die Fokussiereinheit 3a dabei ausgebildet, das Licht der NIR-Lichtquelle 1 aus der Adapterplatte 3b mit einer Brennweite und einer effektiven Apertur austreten zu lassen, dass die Eintrittsfläche in das darunter liegende Gewebe mindestens um einen Faktor 30 oder um einen Faktor von 3–1000 größer ist als die Querschnittsfläche im Fokuspunkt 4.
Bevorzugt sind die NIR-Lichtquelle 1 und das optische System 3 ausgebildet, durch eine entsprechende Ansteuerung zeitgleich eine Vielzahl von der ersten Lichtenergien an verschiedenen Fokuspunkten 4 in dem ring- oder hohlzylinderförmigen Bereich 14 zur Applikation zu erzeugen.
Bevorzugt werden die ersten Lichtenergien in jeweiligen ersten Fokuspunkten 4 und die zweiten Lichtenergien in jeweiligen zweiten Fokuspunkten 4 erzeugt, wobei ein Durchmesser der ersten Fokuspunkte 4 um einen Faktor größer ist als ein anderer Durchmesser der zweiten Fokuspunkte 4 und dabei der Faktor größer als 2 ist.
Bevorzugt ist die Bilderkennungseinheit 2 zudem ausgebildet, eine Verschiebung der Adapterplatte 3b auf der Oberfläche des Gewebes quantitativ zu bestimmen, wie es bei bekannten Verfahren in PC-Mäusen oder von anderen technischen Geräten der Fall ist. Dabei ist die Steuereinheit 5 ausgebildet, die Erzeugung und Applikation der ersten und der zweiten Lichtenergien automatisiert in den zunächst noch unbehandelten Bereichen vorzunehmen.
Bevorzugt umfasst das optische System 3 mit dessen Lichtstrahlumlenk- und Fokussier-Optik 3a mindestens einen Spatial Light Modulator, eine Linse, eine Grin-Linse, eine Mikro-Linse, eine konkave Linse, eine Zylinderlinse, eine Streulinse, eine Fresnel-Linse, eine Flüssigkeitslinse, ein erstes Linsensystem, ein zweites Linsensystem, einen Lichtleiter ein Lichtleiterfaserbündel, einen Lichtadapterkopf oder eine Kombinationen daraus als ein Hybridsystem.
Bevorzugt erzeugt die Steuereinheit 5 die Vielzahl der ersten und die zweiten Lichtenergien hinter der Adapterplatte 3b automatisiert entlang einer vordefinierten Lichtspot-Matrix, wobei die Vielzahl der ersten oder zweiten Lichtenergien entweder gleichzeitig oder sequentiell hintereinander erzeugt werden.
Das Gewebe kann ein Polymer oder ein Scaffold oder ein Hydrogel oder eine Suspension aus unvernetzten Monomeren umfassen. Die dann entsprechend einer Vorlage gezielt mit dem Therapiesystem polymerisiert und quervernetzt werden und so in eine definierte 3D-Matrix überführt werden.
Weitere mögliche Ausbildungsformen oder Verfahrensschritte sind in den folgenden Ansprüchen beschrieben. Insbesondere können auch die verschiedenen Merkmale der oben beschriebenen Ausführungsformen miteinander kombiniert werden, soweit sie sich nicht technisch ausschließen.
Die In den Ansprüchen genannten Bezugszeichen dienen der besseren Verständlichkeit, beschränken aber die Ansprüche nicht auf die in den Figuren dargestellten Formen.
Bezugszeichenliste

1: IR-Lichtquelle
2: Bilderkennungseinheit
2a: Spatial Light Modulator
3: Optisches System
3a: Fokussiereinheit
3b: Adapterplatte
4: Fokus
5: Steuereinheit
6: Monitor
7: Eingabeeinheit
10: Papille
11: Kollagengewebe-Bereich
12: Endarteriolen
13: Blutgefäße
14: hohlzylinderförmiger Bereich
15: Kollagenfasern
16a: erster Bereich
16b: zweiter Bereich

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

DE 102011052002 B4 [0002, 0011]
WO 2008/089344 A2 [0006]
WO 2008/001284 A2 [0008]
WO 02/053050 A1 [0009]
US 7198634 B2 [0010]
WO 2008/089344 [0011]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Spielmann, H. L. Müller, et al. (2000). The second ECVAM workshop an phototoxicity testing [0011]
Kohlhaas, M.: Kollagen-Crosslinking mit Riboflavin und UVA-Licht beim Keratokonus. Ophthalmologe 2008; 105: 785–796 [0058]
Spörl E, Raiskup-Wolf F, Pillunat LE. Biophysikalische Grundlagen der Kollagenquervernetzung. Klin Monatsbl Augenheilkunde 2008; 225: 131–137 [0059]
Koller T; Seiler T.: Therapeutische Quervernetzung der Hornhaut mittels UVA und Riboflavin. Klin. Monatsbl. Augenheilkd., 2007, 224: 700–706 [0060]
Spörl E., Raiskup-Wolf F., Pillunat L. E.: Biophysikalische Grundlagen der Kollagenquervernetzung. Klin Monatsbl. Augenheilkunde 2008; 225: 131–137 [0060]
Spörl E., Raiskup-Wolf F., Pillunat L. E.: Biophysikalische Grundlagen der Kollagenquervernetzung. Klin. Monatsbl. Augenheilkunde 2008; 225: 131–137 [0061]
Bützer, 2014: Chemie Sauerstoff, S. 4ff [0064]
S. D. Zakharov; A. V. Ivanov: Biophysics 50 (Suppl. 1), 64; 2005 [0079]

Claims

Therapiesystem zur Behandlung eines volumenartigen Bereichs menschlichen und tierischen Gewebes mit einem ersten Licht, umfassend: a) eine Bilderkennungseinheit (2), die mit dem Gewebe optisch gekoppelt und ausgebildet ist, – indem sie eine erste Lichtquelle zur Beleuchtung des Gewebes und eine Mustererkennungseinheit zur Bilderkennung aufweist; – wobei die erste Lichtquelle ein Licht mit einer ersten Wellenlänge und einer ersten Intensität so erzeugt, dass das erste Licht mit der ersten Intensität zumindest bis zu einer definierten Zielregion in dem Gewebe vordringt, und dass durch eine erhöhte Absorption oder Reflektion in der Zielregion relativ zu dem übrigen Gewebe ein Muster an der Oberfläche des Gewebes erkennbar ist und das reflektierte 1. Licht nach Überlagerung mit einem Referenzstrahl durch die Kameraeinheit als ein 1. Hologramm und/oder interferometrische Abbildung aufgenommen wird; – indem die Mustererkennungseinheit mit einer Mustererkennung ausgebildet ist, die punktuelle Kontrastunterschiede im holographischen und/oder interferometrischen Abbild durch die erhöhte Absorption oder Reflektion aus dem Gewebe und dabei jeweilige x-y-Koordinaten der Zielstruktur im Gewebe in den jeweiligen einzelnen Ebenen (Z-Stapel) parallel zur Oberfläche des Gewebes erfasst; b. eine NIR-Lichtquelle (1), die das erste Licht mit einer ersten Wellenlänge im Bereich von 400–1270 nm erzeugt, wobei die erste Wellenlänge auf ein Absorptionsmaximum zur Anregung von molekularem Sauerstoff in wässriger Lösung abgestimmt ist, und wobei eine Lichtpulszeit und eine Lichtenergie steuerbar ist; c) ein optisches System (3) zur optischen Kopplung des ersten Lichts der NIR-Lichtquelle (1) und des zweiten ausgestrahlten und zurückgestrahlten Lichts der Bilderkennungseinheit (2) mit dem Gewebe, umfassend einen Spatial Light Modulator, eine Lichtumlenkeinheit und eine Fokussiereinheit (3a) mit einer Adapterplatte (3b) als einer Schnittstelle zum Gewebe; wobei der Spatial Light Modulator so ausgebildet ist, dass er ein 2. Hologramm abbildet, das als Diffraktionsbild aus dem 1. Hologramm errechnet wird; wobei die Adapterplatte (3b) ausgebildet ist, um auf der Haut aufzuliegen; wobei die Lichtumlenkeinheit und die Fokussiereinheit (3a) ausgebildet ist, das erste Licht steuerbar in einer horizontalen Ebene parallel zur Adapterplatte (3b) und in einer Tiefe unterhalb der Adapterplatte (3b) in das Gewebe als mindestens ein Fokuspunkt (4) zu positionieren, und das zweite Licht von der Bilderkennungseinheit (2) durch die Adapterplatte (3b) auszusenden und das reflektierte Licht zu empfangen; d) eine Steuereinheit (5) zur Ansteuerung der NIR-Lichtquelle (1), der Bilderkennungseinheit (2) und des optischen Systems (3), die ausgebildet ist, – indem sie in einem vorbestimmten ring- oder hohlzylinderförmigen Bereich (14) um die zuvor bestimmte x-y-Koordinate und in einem Tiefenbereich zwischen der Zielregion und der Gewebeoberfläche eine Vielzahl von Fokuspunkten (4) mit einer jeweiligen ersten Lichtenergie erzeugt, wobei die erste Lichtenergie so vorbestimmt ist, um eine Sauerstoffanregung in der Haut zu erzeugen; – indem sie mindestens einen Fokuspunkt (4) an der zuvor bestimmten x-y-Koordinate und in der Tiefe der jeweiligen Zielregion mit einer zweiten Lichtenergie erzeugt, die so vorbestimmt ist, dass Gewebe dort perforiert wird.
Therapiesystem gemäß Anspruch 1, wobei die Lichtquelle für das erste und oder zweite Licht aufgrund der kurzen Pulsdauer und/oder hohen Frequenz und Fokussierung einen Multiphotonenprozess im Fokuspunkt auslöst und entsprechend der x-fachen Anzahl der angeregten Photonen die x-fache Wellenlänge zu der Wellenlänge in Anspruch 1 aufweist.
Therapiesystem gemäß Anspruch 1 und 2, die Mustererkennungseinheit der Bilderkennungseinheit (2) mit einer zweiten Mustererkennung ausgebildet ist, um oberflächliche, hügelartige Erhebungen von Oberflächen aus einer holographischen Aufnahme zu erkennen, wobei entsprechende Koordinaten der Erhebungen aus einem Hologramm bestimmt werden; wobei die Mustererkennungseinheit eine dritte Mustererkennung umfasst, die die Abstände der Erhebungen zueinander in einer Ebene parallel zur Oberfläche aus einem Hologramm bestimmt und einen ersten Bereich (16a) mit Erhebungen mit einem ersten mittleren Abstand der Erhebungen zueinander und einen zweiten Bereich (16b) mit Erhebungen mit einem zweiten mittleren Abstand der Hauterhebungen zueinander erkennt und voneinander unterschiedet, wobei der zweite mittlere Abstand mindestens 10% größer als der erste mittlere Abstand ist; und wobei durch die Steuereinheit im zweiten Bereich (16b) eine größere Anzahl der ersten Lichtenergien pro Flächeneinheit appliziert wird, als im ersten Bereich (16a).
Therapiesystem gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Mustererkennungseinheit der Bilderkennungseinheit (2) mit einer dritten Mustererkennung ausgebildet ist, um oberflächige Erhebungen zu erkennen, wobei entsprechende Koordinaten der Erhebungen bestimmt werden; und wobei die erste Mustererkennung zur Bestimmung der x-y-Koordinaten der Fokuspunkte die Koordinaten der Erhebungen mit berücksichtigt, um eine erhöhte Genauigkeit in der Erkennung der x-y-Koordinaten zu erzielen.
Therapiesystem gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei Fokuspunkte und Oberflächenerhebungen pro einer Flächeneinheit berechnet und an einem Monitor (6) dargestellt werden, um dem Behandler vorwiegend Belastungsvektoren und Gewebeausrichtung zu visualisieren.
Therapiesystem gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, wobei die NIR-Lichtquelle (1) und das optische System (3) ausgebildet sind, durch entsprechende Ansteuerung eines SLM und Abbildung eines Hologramms auf einem SLM zeitgleich eine Vielzahl von den ersten Lichtenergien an verschiedenen Fokuspunkten (4) in dem ring- oder hohlzylinderförmigen Bereich (14) zur Applikation zu erzeugen.
Therapiesystem gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, wobei die NIR-Lichtquelle (1) und das optische System (3) ausgebildet sind, durch entsprechende Ansteuerung eines SLM und Abbildung eines Hologramms auf einem SLM zeitgleich eine Vielzahl von den ersten Lichtenergien und zweiten an verschiedenen Fokuspunkten (4) in dem ring- oder hohlzylinderförmigen Bereich (14) zur Applikation zu erzeugen.
Therapiesystem gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das optische System (3) und ein Spatial Light Modulator so ausgebildet sind, aus dem ersten Licht zugleich eine Vielzahl von fokussierten Lichtstrahlbündeln mit einer entsprechenden Vielzahl von Fokuspunkten (4) in unterschiedlichen Ebenen des Gewebes und unterschiedlicher Intensität zeitgleich zu erzeugen, wobei die Vielzahl der Fokuspunkte in dem ringförmigen oder hohlzylinderförmigen Bereich (14) liegen, und wobei der Spatial Light Modulator durch die Steuereinheit (5) so geschaltet wird, dass die Vielzahl der Fokuspunkte (4) um die vorbestimmte x-y-Koordinate und in der Tiefe in dem Tiefenbereich zwischen des jeweiligen Fokuspunktes und der Gewebsoberfläche liegt.
Therapiesystem gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, wobei der ringförmige oder hohlzylinderförmige Bereich (14) einen Außendurchmesser von 5–125 μm bei einer Wandstärke von 3–30 μm aufweist, wobei nur der Bereich der Wandstärke mit den ersten Lichtenergien beaufschlagt wird.
Therapiesystem gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, wobei die erste Wellenlänge in einem Bereich von 365–940 nm oder 1064–1500 nm liegt, oder wobei die erste Wellenlänge bei 365 nm, 405 nm, 450 nm, 577 nm, 760 nm, 765 nm, bei 780 nm, bei 810 nm, bei 880 nm, bei 900 nm, bei 940 nm oder bei 1270 nm liegt; oder wobei die erste Wellenlänge bei 577–880 nm liegt, um gleichzeitig die Wellenlänge für die Sauerstoffanregung als auch eine für die Gewebeperforation genügende große Lichtabsorption zu treffen; und/oder oder bei die NIR-Lichtquelle (1) eine NIR-LASER-Lichtquelle ist.
Therapiesystem gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, wobei die zweite Wellenlänge im Bereich von 450–765 nm liegt; und/oder wobei das zweite Licht mit zwei oder mehr Lichtwellenlängenbereichen ausgestrahlt und nach Überlagerung mit einem Referenzstrahl als Hologramm detektiert wird.
Therapiesystem gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, wobei das auf dem SLM (2a) projizierte Hologramm und die Fokussiereinheit (3a) so ausgebildet sind, das erste Licht aus der Adapterplatte (3b) mit einer solchen effektiven Brennweite fokussiert austreten zu lassen, dass eine darunter liegende obere Gewebeschicht, die oberhalb des Fokuspunkts (4) liegt, nicht geschädigt wird und der Lichteffekt bei der ersten oder der zweiten Energie erst im Fokuspunkt (4) im Gewebe auftritt; oder wobei das auf dem SLM (2a) projizierte Hologramm und die Fokussiereinheit (3a) ausgebildet sind, das erste Licht aus der Adapterplatte (3b) in einer Wellenfront mit einer effektiven Brennweite und einer effektiven Apertur austreten zu lassen, dass die Eintrittsfläche in die darunter liegende Gewebsoberfläche mindestens um einen Faktor 30 oder um einen Faktor von 3–1000 größer ist als die Querschnittsfläche im Fokuspunkt (4); und/oder wobei die ersten Lichtenergien in jeweiligen ersten Fokuspunkten (4) und die zweiten Lichtenergien in jeweiligen zweiten Fokuspunkten (4) erzeugt werden, wobei ein Durchmesser der ersten Fokuspunkte (4) um einen Faktor größer ist als ein anderer Durchmesser der zweiten Fokuspunkte (4) und dabei der Faktor größer als 2 ist.
Therapiesystem gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, wobei die Bilderkennungseinheit (2) zudem ausgebildet ist, eine Verschiebung der Adapterplatte (3b) auf der Haut quantitativ durch Diffraktion der Hologramme zu bestimmen, wobei die Steuereinheit (5) ausgebildet ist, die Erzeugung und Applikation der ersten und der zweiten Lichtenergien automatisiert in den zunächst noch unbehandelten Bereichen vorzunehmen.
Therapiesystem gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, wobei das Gewebe ein Polymer oder ein Scaffold oder ein Hydrogel oder eine Suspension aus unvernetzten Monomeren darstellt. Die nach einer Vorlage gezielt mit dem Therapiesystem gemäß Anspruch 1–12 polymerisiert und quervernetzt werden und so in eine definierte 3D-Matrix überführt werden.