DE102015117945A1 - Blood vessel replacement, especially small-diameter blood vessel replacement - Google Patents

Blood vessel replacement, especially small-diameter blood vessel replacement Download PDF

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Jana Horakova
Petr MIKES
Vera Jencova
Jiri CHVOJKA
David Lukas
Ales Saman
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Abstract

Die Erfindung betrifft einen Blutgefäßersatz, vor allem einen Kleindurchmesserblutgefäßersatz, der eine innere Schicht, die durch die Nanofasern und/oder Mikrofasern gebildet wird, und eine äußere Schicht aufweist, die durch die Nanofasern und/oder Mikrofasern gebildet wird, wobei beide dieser Schichten durch die Nanofasern und/oder Mikrofasern aus dem Kopolymer der Polymilchsäure (PLA) und Polykaprolakton (PCL) mit dem Verhältnis von PLA und PCL 9:1 bis 1:9 gebildet werden.The invention relates to a blood vessel replacement, in particular a small-diameter blood vessel replacement, comprising an inner layer, which is formed by the nanofibers and / or microfibers, and an outer layer, which is formed by the nanofibers and / or microfibers, both of these layers through the Nanofibers and / or microfibers from the copolymer of polylactic acid (PLA) and polycaprolactone (PCL) are formed with the ratio of PLA and PCL 9: 1 to 1: 9.

Description

Bereich der Technik Field of engineering

Die Erfindung betrifft einen Blutgefäßersatz, vor allem einen Kleindurchmesserblutgefäßersatz. The invention relates to a blood vessel replacement, especially a small diameter blood vessel replacement.

Stand der Technik State of the art

In der Gegenwart verwendet man als Blutgefäßersatz die Schläuche, die aus den Inertmaterialien gebildet werden, wie z.B. Polytetrafluorethylen (ePTFE), Polyester (PES, Dacron®) oder Polyurethan (PUR). Wie es sich in der Praxis allmählich zeigt, ist dieser Ersatz für Blutgefäßersatz mit einem inneren Durchmesser über 6 mm verwendbar, in dem ein genügender Blutdurchfluss herrscht, diese sind jedoch ganz ungeeignet zum Blutgefäßersatz mit einem kleineren inneren Durchmesser, da bei ihnen, dank der Inertheit und Hydrophobizität des angewandten Materials und des niedrigen Blutdurchflusses es einfach zur Entstehung der Blutausscheidungen (Thrombotisation), Durchwachsen der Glattmuskulaturzellen vom Außen in den inneren Raum des Blutgefäßes hin (intimale Hyperplasie) oder im Gegenteil zur Bildung der Bauchungen (Aneurysma) kommt. At the present time, hoses made of the inert materials such as polytetrafluoroethylene (ePTFE), polyester (PES, Dacron® ) or polyurethane (PUR) are used as blood vessel replacement. As is gradually becoming apparent in practice, this substitute can be used for blood vessel replacement with an inner diameter greater than 6 mm, in which there is sufficient blood flow, but these are quite unsuitable for blood vessel replacement with a smaller inner diameter, because with them, thanks to the inertness and hydrophobicity of the applied material and the low blood flow it simply comes to the emergence of blood excretion (thrombotisation), growth of smooth muscle cells from the outside into the inner space of the blood vessel (intimal hyperplasia) or on the contrary to the formation of the abdominal (aneurysm).

Diese Mängel werden gewissermaßen durch einen Blutgefäßersatz behoben, der aus biodegradabilen Materialien gebildet wird, wie z.B. Poly-ε-Kaprolakton (PCL) oder Poly-L-Milchsäure (PLLA), usw., die am Anfang als eine Unterstützung zum Abfangen und Wachstum der Zellen des Empfängers dienen, wobei sie diesen Zellen durch ihre allmähliche Zerlegung sog. Remodellierung des Zellgewebes, bzw. eine allmähliche Bildung eines neuen Gefäßes mit seiner natürlichen Struktur und dank dessen auch mit natürlichen Eigenschaften ermöglichen. Bei der Implantation dieses Blutgefäßersatzes bei Ratten ist es zu einer vollständigen Beseitigung der Thrombotisierung und zu einer erheblichen Beschränkung der Hyperplasie gekommen. These deficiencies are alleviated, as it were, by a blood vessel replacement formed of biodegradable materials, e.g. Poly-ε-caprolactone (PCL) or poly-L-lactic acid (PLLA), etc., which initially serve as a support for trapping and growing the cells of the recipient, thereby remodeling these cells by gradually degrading these cells , or a gradual formation of a new vessel with its natural structure and thanks to which also allow natural properties. Implantation of this blood vessel replacement in rats has resulted in complete elimination of thrombosis and a significant limitation of hyperplasia.

Der Nachteil dieser Materialien besteht jedoch in ihrer ungenügenden mechanischen Eigenschaft, die durch einen bedeutenden Anteil der kristallischen Phase verursacht wird. Die Degradationsprodukte PLLA erniedrigen darüber hinaus den physiologischen pH-Wert in der Ersatzumgebung, wodurch sie eine Entzündung verursachen können. Der gemeinsame Nachteil von PLLA, PCL, sowie anderen Polymeren besteht dann in einer unveränderlichen Dauer ihrer Degradation, wobei PLLA sich im Grunde genommen auf einmal zerlegt und PCL im Gegenteil dazu sich sehr ungern zerlegt. The disadvantage of these materials, however, is their insufficient mechanical property, which is caused by a significant proportion of the crystalline phase. The degradation products PLLA also lower the physiological pH in the replacement environment, which can cause inflammation. The common disadvantage of PLLA, PCL, as well as other polymers is then in a constant duration of their degradation, with PLLA basically decomposed at once and on the contrary PCL disassembled very reluctant.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Blutgefäßersatz, vor allem Kleindurchmesserblutgefäßersatz vorzuschlagen, den man sofort ohne die Notwendigkeit der vorherigen Bestückung mit den Endothelzellen verwenden kann, und dessen Material ermöglichen würde, die Zeit des Zerfalls dieses Ersatzes im Körper des Empfängers zu steuern, bzw. im Voraus zu einzustellen. The invention has for its object to propose a blood vessel replacement, especially small diameter blood vessel replacement, which can be used immediately without the need for prior placement with the endothelial cells, and whose material would allow to control the time of disintegration of this replacement in the body of the recipient, or to be adjusted in advance.

Darlegung des Wesens der Erfindung Explanation of the essence of the invention

Das Ziel der Erfindung wird durch einen Blutgefäßersatz erreicht, dessen Wesen darin besteht, dass dieser eine innere durch die Nanofasern und/oder Mikrofasern gebildete Schicht zum Abfangen und Wachstum der Endothelzellen und eine äußere durch Nanofasern und/oder Mikrofasern gebildete Schicht zum Abfangen und Wachstum der Glattmuskulaturzellen aufweist, wobei beide dieser Schichten durch die Nanofasern und/oder Mikrofasern aus Kopolymer der Polymilchsäure (PLA) und Polykaprolakton (PCL) gebildet werden, und zwar mit dem Verhältnis von PLA und PCL laut den Anforderungen 9:1 bis 1:9. Dieses Kopolymer weist im Grunde genommen bessere mechanisch-elastische Eigenschaften als ein beliebiges biologisch degradierbares Polymer auf, und ermöglicht zugleich mit dem Verhältnis von PLA und PCL erforderliche Dauer des Zerfalls des Blutgefäßersatzes zu erreichen. The object of the invention is achieved by a blood vessel substitute, which consists in that it has an inner layer formed by the nanofibers and / or microfibers for intercepting and growing the endothelial cells and an outer layer formed by nanofibers and / or microfibers for intercepting and growing the Smooth muscle cells, wherein both of these layers are formed by the polylactic acid (PLA) and polycaprolactone (PCL) copolymer nanofibers and / or microfibers with the ratio of PLA and PCL according to requirements 9: 1 to 1: 9. This copolymer basically has better mechanical-elastic properties than any biodegradable polymer and, at the same time as the ratio of PLA and PCL, enables the required decay time of the blood vessel replacement.

Zur Vereinfachung der Adhäsion der Endothelzellen ist an der inneren Oberfläche des Blutgefäßersatzes mindestens ein Adhäsionsprotein, wie z.B. Fibronektin usw. vorteilhaft gebunden. To facilitate the adhesion of the endothelial cells, at least one adhesion protein, e.g. Fibronectin, etc. are advantageously bound.

In jeder der Schichten des erfindungsgemäßen Blutgefäßersatzes kann mindestens ein aktiver Stoff eingeschlossen werden, der das Wachstum der Endothelzellen unterstützt und/oder das Wachstum der Glattmuskulaturzellen beschränkt und/oder die Blutgerinnung unterdrückt und/oder die Entzündung unterdrückt oder eindämmt. Dieser Stoff ist dabei im Material der Nanofasern und/oder Mikrofasern der äußeren Schicht und/oder der inneren Schicht des Blutgefäßersatzes gelagert, und/oder ist in den Kapseln aus einem biologisch mehr kompatiblen und biologisch degradierbaren Polymer gelagert, die zwischen den Nanofasern und/oder Mikrofasern der äußeren Schicht und/oder der inneren Schicht des Blutgefäßersatzes gelagert sind. In each of the layers of the blood vessel replacement according to the invention, at least one active substance can be included which supports the growth of endothelial cells and / or restricts the growth of smooth muscle cells and / or suppresses blood coagulation and / or suppresses or restricts the inflammation. This substance is stored in the material of the nanofibers and / or microfibers of the outer layer and / or the inner layer of the blood vessel replacement, and / or is stored in the capsules of a biologically more compatible and biodegradable polymer which is between the nanofibers and / or Microfibers of the outer layer and / or the inner layer of the blood vessel replacement are stored.

Ein vorteilhafter aktiver Stoff ist dabei beispielsweise ein geeigneter Donor von Stickstoffmonooxid (NO), wie z.B. S-Nitrosothiol oder N-Diazenium Doplat, usw. An advantageous active substance is, for example, a suitable donor of nitric oxide (NO), such as e.g. S-nitrosothiol or N-diazenium dopate, etc.

Zur Vereinfachung des Abfangens und Wachstums der Glattmuskulaturzellen auf der äußeren Schicht des Blutgefäßersatzes ist es vorteilhaft, wenn die Fasern dieser Schicht auf dem Umfang des Blutgefäßersatzes vorzügig senkrecht oder im Grunde genommen senkrecht zu seiner Längsachse angeordnet sind. To facilitate the interception and growth of the smooth muscle cells on the outer layer of the blood vessel replacement, it is advantageous if the fibers of this layer are arranged on the circumference of the blood vessel replacement in an exaggeratedly perpendicular or basically perpendicular to its longitudinal axis.

In der vorteilhaften Ausführungsvariante des erfindungsgemäßen Blutgefäßersatzes weist seine innere Schicht die Dicke von 5 bis 50 Mikrometer und seine äußere Schicht die Dicke von 100 bis 300 Mikrometer auf. In the advantageous variant embodiment of the inventive blood vessel replacement, its inner layer has the thickness of 5 to 50 micrometers and its outer layer the thickness of 100 to 300 micrometers.

Erläuterung der Zeichnungen Explanation of the drawings

Auf den beigelegten Zeichnungen sind schematisch dargestellt: On the attached drawings are shown schematically:

1 Einrichtung zur Produktion des erfindungsgemäßen Blutgefäßersatzes in der ersten Ausführungsbeispielsvariante, 1 Device for producing the blood vessel replacement according to the invention in the first embodiment variant,

2 Einrichtung zur Produktion des erfindungsgemäßen Blutgefäßersatzes in der zweiten Ausführungsbeispielsvariante, 2 Device for producing the blood vessel replacement according to the invention in the second embodiment variant,

3a SEM-Aufnahme der inneren Schicht des erfindungsgemäßen Blutgefäßersatzes bei der Vergrößerung 993x, 3a SEM image of the inner layer of the blood vessel replacement according to the invention at the magnification 993x,

3b SEM-Aufnahme der äußeren Schicht des erfindungsgemäßen Blutgefäßersatzes bei der Vergrößerung 1000x, 3b SEM image of the outer layer of the blood vessel replacement according to the invention at the magnification 1000x,

4a bis 4c SEM-Aufnahmen des Querschnittes des erfindungsgemäßen Blutgefäßersatzes mit verschiedenen inneren Durchmessern bei der Vergrößerung 100x, 4a to 4c SEM images of the cross section of the inventive blood vessel replacement with different inner diameters at the magnification 100x,

5 Messkurven der mechanischen Spannung des erfindungsgemäßen Blutgefäßersatzes mit dem inneren Durchmesser von 4 mm, 5 Measuring curves of the mechanical tension of the inventive blood vessel replacement with the inner diameter of 4 mm,

6a SEM-Aufnahme des Blutgefäßersatzes, der aus PCL gebildet ist, eingesetzt in-vitro mit den Endothelzellen, 6a SEM image of the blood vessel replacement formed of PCL used in vitro with the endothelial cells,

6b SEM-Aufnahme des erfindungsgemäßen Blutgefäßersatzes, eingesetzt in-vitro mit den Endothelzellen, 6b SEM image of the blood vessel replacement according to the invention used in vitro with the endothelial cells,

7a Aufnahme des erfindungsgemäßen Blutgefäßersatzes, gebildet aus PCL, eingesetzt in-vitro mit Endothelzellen laut 6a aus einem Fluoroszenzmikroskop, und 7a Recording of the blood vessel replacement according to the invention, formed from PCL, employed in vitro with endothelial cells 6a from a fluoroscopic microscope, and

7b Aufnahme des erfindungsgemäßen Blutgefäßersatzes, eingesetzt in-vitro mit Endothelzellen laut 6b aus einem Fluoroszenzmikroskop. 7b Recording of the blood vessel replacement according to the invention, used in vitro with endothelial cells loud 6b from a fluoroscopic microscope.

Ausführungsbeispiele der Erfindung Embodiments of the invention

Der erfindungsgemäße Blutgefäßersatz ist als ein zwei- (siehe z.B. 4a bis 4c) eventuell mehrschichtiger Blutgefäßersatz ausgebildet, dessen äußere Schicht eine natürliche Infiltration und Wachstum der Glattmuskulaturzellen ermöglicht und dessen innere Schicht mit kleinerer Porosität und kleinerer Dicke (in der Größenordnung der Mikrometereinheiten) als die äußere Schicht eine natürliche Infiltration und Wachstum der Endothelzellen ermöglicht – siehe z.B. 3a, in der die SEM-Aufnahme der inneren Schicht des durch die Nanofasern gebildeten Blutgefäßersatzes ist und 3b, in der die SEM-Aufnahme der äußeren Schicht des durch die Nanofasern gebildeten Blutgefäßersatzes ist. Alle von diesen Schichten sind dabei durch die Fasern (vor allem Nanofasern, Mischung von Nanofasern und Mikrofasern oder Mikrofasern) aus einem biologisch kompatiblen und biologisch degradierbaren Material gebildet – Kopolymer, das durch die Kopolymeration der Polymilchsäure (PLA) und Polykaprolakton (PCL) in einem gegenseitigen Verhältnis von 9:1 bis 1:9 gebildet ist. Dieses Kopolymer weist dabei im Vergleich mit dem eigenen PCL oder PLA ausgezeichnete mechanisch-elastische Eigenschaften auf (z.B. beim Verhältnis PLA und PCL 7:3 war die durchschnittliche Spannung im Zeitpunkt der irreversiblen Deformation 9,34 MPa und die durchschnittliche elastische Anspannung 618 %, was ungefähr 4x mehr als für eigenen PCL ist), wobei es jedoch seine biologische Degradierbarkeit erhält. Diese kann man darüber hinaus mit dem Verhältnis von PLA und PCL im Kopolymer (PLA degradiert schneller als PCL) und durch die Morphologie einzelner Schichten des Blutgefäßersatzes steuern. Zugleich hat es sich während des in-vitro-Testens überraschend gezeigt, dass die durch die Nanofasern aus diesem Kopolymer gebildete Schicht sich besser und schneller infiltriert und mit den Endothelzellen besiedelt, als die ähnliche aus PCL oder PLA gebildete Schicht (siehe z.B. 6a bis 7b), also ist es möglich, den jeweiligen aus diesem Material gebildeten Blutgefäßersatz in der klinischen Praxis auch ohne vorherigen Einsatz mit den Endothelzellen oder anderen Zellen auszunutzen. The blood vessel replacement according to the invention is described as a two- (see, eg 4a to 4c possibly multilayer blood vessel substitute is formed, the outer layer of which allows natural infiltration and growth of smooth muscle cells and whose inner layer of smaller porosity and smaller thickness (of the order of micrometres units) than the outer layer allows natural infiltration and growth of the endothelial cells - see eg 3a in which the SEM image is the inner layer of the blood vessel replacement formed by the nanofibers, and 3b in which the SEM image is the outer layer of the blood vessel replacement formed by the nanofibers. All of these layers are formed by the fibers (especially nanofibers, mixture of nanofibers and microfibers or microfibers) from a biologically compatible and biodegradable material - copolymer, which by the copolymerization of polylactic acid (PLA) and polycaprolactone (PCL) in one Mutual ratio of 9: 1 to 1: 9 is formed. This copolymer has excellent mechanical-elastic properties in comparison with its own PCL or PLA (eg, at the ratio of PLA and PCL 7: 3, the average stress at the time of irreversible deformation was 9.34 MPa and the average elastic strain was 618%, which about 4x more than for its own PCL), but preserving its biodegradability. These can also be controlled by the ratio of PLA and PCL in the copolymer (PLA degraded faster than PCL) and by the morphology of individual layers of the blood vessel replacement. At the same time, it has surprisingly been found during in vitro testing that the layer formed by the nanofibers from this copolymer infiltrates better and faster and colonizes the endothelial cells than the similar layer formed from PCL or PLA (see eg 6a to 7b ), so it is possible to exploit the particular blood vessel replacement formed from this material in clinical practice even without prior use with the endothelial cells or other cells.

In 5 ist dann der Reaktionsgraph der Streckung von drei selben Proben des erfindungsgemäßen Blutgefäßersatzes mit einem inneren Durchmesser von 4 mm und einer Länge von 5 cm bis zum Zerreißen dargestellt. Diese Proben wurden in eine Zerreißmaschine aufgespannt und mit einer Geschwindigkeit von 300 mm/min belastet, wobei man die Kraftreaktion auf die Belastung verfolgt hat. In 5 Then, the reaction graph of the extension of three same samples of the inventive blood vessel replacement with an inner diameter of 4 mm and a length of 5 cm is shown to rupture. These samples were clamped in a tensile machine and loaded at a speed of 300 mm / min, following the force reaction to the load.

In der vorteilhaften Ausführungsvariante des erfindungsgemäßen Blutgefäßersatzes sind dann alle ihrer Schichten ausschließlich durch die Nanofasern gebildet, denn die innere Struktur der Nanofaserschichten, die durch eines der bekannten Verfahren der Nanofaserbildung gebildet sind, ist der natürlichen extrazellularen Masse sehr ähnlich, was der Infiltration und Besiedelung mit den Endothelzellen weiter beiträgt. Zwischen der äußeren Schicht und der inneren Schicht kann dabei mindestens eine Trennschicht gelagert werden, die aus Nanofasern und/oder Mikrofasern aus demselben Kopolymer gebildet ist. In the advantageous embodiment of the inventive blood vessel replacement then all of their layers are formed exclusively by the nanofibers, because the internal structure of the nanofiber layers, which are formed by one of the known methods of nanofiber formation, the natural extracellular mass is very similar, which infiltration and colonization with contributes to the endothelial cells on. Between the outer layer and the inner layer, at least one separating layer, which consists of nanofibers and / or or microfibers formed from the same copolymer.

In einer weiteren vorteilhaften Variante ist die Dicke der inneren Schicht des Blutgefäßersatzes in der Größenordnung von Zehnen von Mikrometern (vorteilhaft ca. 5 bis 50 Mikrometer) und die Dicke der äußeren Schicht des Blutgefäßersatzes liegt in der Größenordnung von Hunderten von Mikrometern (vorteilhaft 100 bis 300 Mikrometer), wobei die innere Schicht nur die Nanofasern mit einem Durchmesser bis 1 Mikron und die äußere Schicht die Fasern mit einem Durchmesser rund um 1 Mikron, vorteilhaft ca. 0,8 bis 1,5 Mikron, beziehungsweise auch mehr aufweist, d.h. sie ist durch die Nanofasern oder eine Mischung von Nanofasern und Mikrofasern, beziehungsweise nur durch Mikrofasern gebildet. In a further advantageous variant, the thickness of the inner layer of the blood vessel replacement is on the order of tens of micrometers (advantageously about 5 to 50 micrometers) and the thickness of the outer layer of the blood vessel replacement is on the order of hundreds of micrometers (advantageously 100 to 300 Micrometer), wherein the inner layer only the nanofibers with a diameter up to 1 micron and the outer layer, the fibers having a diameter around 1 micron, preferably about 0.8 to 1.5 microns, or even more, ie it is formed by the nanofibers or a mixture of nanofibers and microfibers, or only by microfibers.

Alle Schichten des Blutgefäßersatzes können aus demselben Kopolymer von PLA und PCL oder aus einer anderen Variante dieses Kopolymers mit einem unterschiedlichen Verhältnis von PLA und PCL gebildet werden. All layers of the blood vessel replacement can be formed from the same copolymer of PLA and PCL or from another variant of this copolymer with a different ratio of PLA and PCL.

Irgendeine der Schichten des erfindungsgemäßen Blutgefäßersatzes kann beim Bedarf mindestens einen aktiven Stoff enthalten, der das Wachstum der Endothelzellen unterstützt (z.B. Endothelwachstumsfaktor VEGR (= vascular endothelial growth factor), RGD oder REDV-Sequenz usw.) und/oder das Wachstum der Glattmuskulaturzellen beschränkt und/oder die Blutgerinnung unterdrückt (zum Beispiel Heparin) und/oder eine entzündliche Reaktion unterdrückt oder eindämmt (zum Beispiel die Stickstoffmonooxid lösenden Stoffe), usw. Dieser aktive Stoff/diese aktiven Stoffe können dabei direkt im Material der Fasern der jeweiligen Schicht gelagert werden (wenn er z.B. einen Teil des Durchmessers und/oder Länge der Fasern bildet, oder im Material der Fasern seine Moleküle, Ansammlungen von Molekülen, Nanopartikeln oder Mikropartikeln abgefangen sind), oder er kann in den Kapseln aus einem biologisch degradierbaren Polymer gelagert werden, z.B. Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrolidon (PVP), Polyethylenoxid (PEO), Kopolymer der Polymilchsäure und Polyglykolsäure (PLGA), usw., die zwischen den Fasern der jeweiligen Schicht des Blutgefäßersatzes gelagert sind, im Falle der RGD und REDV Sequenzen kann dieser direkt auf der Oberfläche der Fasern gebunden werden. In allen Ausführungsvarianten löst sich dabei dieser aktive Stoff/diese aktiven Stoffe aus dem biologisch degradierbaren Polymer der Fasern und/oder Kapseln langzeitig (bis zu einigen Monaten) und gewissermaßen (z.B. durch die Wahl des Polymers und/oder seine Vernetzung/Nichtvernetzung, usw.) auch gesteuert. Ein geeigneter aktiver Stoff ist z.B. die Donoren des Stickstoffmonooxids (NO), als z.B. S-Nitrosothiole oder N-Diazenium Diolate, usw., denn der Stickstoffmonooxid wirkt vorbeugend aufs Kardiovaskularsystem, damit dieser die Aktivierung und Aggregation der Blutplättchen eindämmt, wodurch er Entstehung von Thromben verhindert, Endothelisierung unterstützt, Proliferation der Glattmuskulaturzellen eindämmt, wodurch er die Entstehung einer intimalen Hyperplasie verhindert und zugleich eine entzündliche Reaktion eindämmt, die im Körper des Empfängers immer nach der Implantation eines fremdartigen Materials entsteht. Any of the layers of the blood vessel replacement of the present invention may contain, when needed, at least one active agent that supports endothelial cell growth (eg vascular endothelial growth factor (VEGR), RGD or REDV sequence, etc.) and / or limits the growth of smooth muscle cells / or suppresses blood coagulation (for example, heparin) and / or suppresses or restricts an inflammatory reaction (for example, nitrogen monoxide solubilizers), etc. This active substance (s) may be stored directly in the material of the fibers of the respective layer ( for example, if it forms part of the diameter and / or length of the fibers, or in the material of the fibers its molecules, collections of molecules, nanoparticles or microparticles are intercepted), or it can be stored in the capsules of a biodegradable polymer, eg Polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), polyethylene oxide (PEO), copolymer of polylactic acid and polyglycolic acid (PLGA), etc., which are stored between the fibers of the respective layer of blood vessel replacement, in the case of RGD and REDV sequences this can directly on be bonded to the surface of the fibers. In all embodiments, this active substance / active substances dissolves from the biodegradable polymer of the fibers and / or capsules for a long time (up to a few months) and to a certain extent (eg by the choice of the polymer and / or its crosslinking / non-crosslinking, etc.). ) also controlled. A suitable active substance is e.g. the donors of nitric oxide (NO), e.g. S-nitrosothiols or N-diazenium diolates, etc. Nitric Oxide has a preventative effect on the cardiovascular system to inhibit the activation and aggregation of platelets, preventing thrombi formation, supporting endothelialization, inhibiting smooth muscle cell proliferation, thereby preventing the formation of a inhibits intimal hyperplasia and at the same time restricts an inflammatory reaction that always occurs in the body of the recipient after the implantation of a foreign material.

Daneben kann die innere Oberfläche des Blutgefäßersatzes mit verschiedenen Adhäsionsproteinen, z.B. Fibronektin, usw. versehen werden, die die Adhäsion der Endothelzellen unterstützen. Diese Proteine binden sich dabei an die Oberfläche der Fasern durch die Nichtbindungsreaktionen. In addition, the inner surface of the blood vessel replacement may be filled with various adhesion proteins, e.g. Fibronectin, etc., which support the adhesion of the endothelial cells. These proteins bind to the surface of the fibers through the non-binding reactions.

In 6a bis 7b ist dann das Ergebnis des Testes der Endothelisierung der Nanofaserschicht aus PCL und der entsprechenden Nanofaserschicht aus Kopolymer PLA und PCL verglichen. Beide Schichten wurden dabei mit den Endothelzellen bestückt (Human Umbilical Vein Endothelial Cells, Lonza) und unter den in vitro-Bedingungen für die Dauer einer Woche kultiviert. Nach dem Ablauf dieser Zeit wurden die Zellen in der jeweiligen Schicht fixiert und mit einer Elektronmikroskopie (TESCAN) – siehe 6a (für die Nanofaserschicht aus PCL) und 6b (für die Nanofaserschicht aus Kopolymer PLA und PCL) und mit einer Fluoreszenzmikroskopie nach der Färbung mit Propriumjodid bewertet – siehe 7a (für die Nanofaserschicht aus PCL) und 7b (für die Nanofaserschicht aus Kopolymer PLA und PCL). Aus den Aufnahmen ergibt es sich klar, dass die Endothelisierung der Nanofaserschicht aus dem Kopolymer PLA und PCL wesentlich erfolgreicher ist. In 6a to 7b is then compared to the result of the test of endothelization of the nanofiber layer of PCL and the corresponding nanofiber layer of copolymer PLA and PCL. Both layers were thereby endothelial cells (Human Umbilical Vein Endothelial Cells, Lonza) and cultured under the in vitro conditions for one week. After this time, the cells were fixed in the respective layer and subjected to electron microscopy (TESCAN) - see 6a (for the nanofiber layer of PCL) and 6b (for the nanofiber layer of copolymer PLA and PCL) and evaluated by fluorescence microscopy after staining with proprionic iodide - see 7a (for the nanofiber layer of PCL) and 7b (for the nanofiber layer of copolymer PLA and PCL). From the images, it is clear that the endothelialization of the nanofiber layer of the copolymer PLA and PCL is much more successful.

Der erfindungsgemäße Blutgefäßersatz kann einen beliebigen inneren Durchmesser aufweisen, und zwar laut den jeweiligen Anforderungen, vorteilhaft handelt es sich jedoch um einen Kleindurchmesserblutgefäßersatz mit einem inneren Durchmesser unter 6 mm, der z.B. für Bypässe bestimmt ist. The blood vessel replacement according to the invention can have any inner diameter, according to the respective requirements, but advantageously it is a small-diameter blood vessel replacement having an inner diameter of less than 6 mm, e.g. is intended for bypasses.

Ein vorteilhaftes Verfahren zur Produktion des erfindungsgemäßen Blutgefäßersatzes wird unter der Berücksichtigung der 1 und 2 näher beschrieben, auf denen zwei Beispielsvarianten der Einrichtung zur Produktion dieses Blutgefäßersatzes schematisch dargestellt sind. In der in 1 dargestellten Variante weist diese Einrichtung eine Spinnelektrode 1 auf, die ein Verspinnungselement aufweist, das durch eine Kapillare 10 gebildet ist, und die beweglich reversibel (Pfeilzeichen A und B) auf einer horizontalen Bahn gelagert ist, wobei sie mit einem nicht dargestellten Sammelbehälter des Kopolymers PLA und PCL, und mit einer nicht dargestellten Hochgleichspannungs- oder Hochwechselspannungsquelle verkoppelt ist. Gegen die Mündung der Kapillare 10 ist dann im Abstand von 10 bis 30 cm, parallel laufend mit ihrer Bahn ein Kollektor 2 zur Lagerung der einzelnen Schichten des erfindungsgemäßen Blutgefäßersatzes gelagert, der mit einem nicht dargestellten Antrieb zur Rotation um seine Längsachse 20 herum verkoppelt ist. Dieser Kollektor 2 weist vorteilhaft eine zylindrische Form auf, besteht aus dem Material, zu dem die zu bildenden Fasern 3 eine niedrige Adhäsion aufweisen, z.B. rostfreier Stahl, Teflon oder Kohlenstoffkomposit usw. oder aus einem anderen Material mit einer solchen Oberflächenschicht oder -behandlung. Der Durchmesser des Kollektors 2 ist dabei durch den erforderlichen inneren Durchmesser des Blutgefäßersatzes gegeben. Soweit dieser aus einem elektrisch leitenden Material gebildet ist, kann dieser zugleich mit dem Gegenpol der Hochgleichspannungsquelle als die Kapillare 10 verkoppelt werden oder darin kann eine Kopolymerlösung gelagert werden, bzw. geführt werden, oder geerdet werden, wodurch zwischen ihm und der Kapillare 10, oder auf ihrer Oberfläche durch die gelagerte Kopolymerlösung ein elektrostatisches Feld zur Verspinnung gebildet wird. Dieses elektrostatische Feld zieht dann mit seiner Kraftwirkung aus dem Kopolymerlösung auf der Spitze der Kapillare 10 einzelne Fasern 3 auf (laut der Einstellung der jeweiligen Nanofaser und/oder Mikrofaser), die im Anschluss daran durch dieses Feld zum Kollektor 2 mitgenommen werden, auf dem sie sich abfangen und lagern. Bei der Drehgeschwindigkeit des Kollektors 2 höher als 5000 Drehzahl/min orientieren sich diese Fasern 3 zugleich auf seinem Umfang senkrecht oder im Grunde genommen senkrecht zu seiner Längsachse 20, bzw. zur Längsachse des zu bildenden Blutgefäßersatzes. An advantageous method for the production of the blood vessel replacement according to the invention is made taking into account the 1 and 2 described in more detail on which two example variants of the device for the production of this blood vessel replacement are shown schematically. In the in 1 variant shown, this device has a spinning electrode 1 having a spinning element passing through a capillary 10 is formed, and the movable reversible (arrow A and B) is mounted on a horizontal track, wherein it is coupled to a collecting container, not shown, of the copolymer PLA and PCL, and with a high DC voltage or high voltage source, not shown. Against the mouth of the capillary 10 is then at a distance of 10 to 30 cm, running parallel with their track a collector 2 stored for storage of the individual layers of the blood vessel replacement according to the invention, with a drive, not shown, for rotation about its longitudinal axis 20 is coupled around. This collector 2 advantageously has a cylindrical shape, consists of the material to which the fibers to be formed 3 have a low adhesion, eg stainless steel, Teflon or carbon composite etc. or of another material with such a surface layer or treatment. The diameter of the collector 2 is given by the required inner diameter of the blood vessel replacement. As far as this is formed from an electrically conductive material, this can at the same time with the opposite pole of the high DC voltage source as the capillary 10 or in which a copolymer solution can be stored, or run, or grounded, whereby between it and the capillary 10 , or on its surface by the stored copolymer solution an electrostatic field for spinning is formed. This electrostatic field then pulls with its force from the copolymer solution on the top of the capillary 10 individual fibers 3 on (according to the setting of the respective nano-fiber and / or microfiber), which subsequently through this field to the collector 2 be taken along, on which they intercept and store. At the rotation speed of the collector 2 higher than 5000 rpm, these fibers are oriented 3 at the same time perpendicular to its circumference or basically perpendicular to its longitudinal axis 20 , or to the longitudinal axis of the blood vessel replacement to be formed.

In der nicht dargestellten Ausführungsvariante kann man zur Produktion der Fasern 3 mehrere Kapillaren 10 ausnutzen, die sich entlang mindestens eines Teiles der Länge des Kollektors 2 bewegen, oder diese statisch (soweit sie auf seiner ganzen Länge oder auf dem erforderlichen Teil seiner Länge angeordnet sind) sind. In einer anderen Ausführungsvariante kann man jedoch auch einen anderen Typ der Spinnelektrode 1, z.B. mindestens eine Spinnelektrode 1, die durch Nadel, Düse oder Gruppe von Nadeln, Röhrchen oder Düsen, Saite usw. gebildet ist, oder eine bewegliche Spinnelektrode 1 verwenden, die z.B. durch einen rotierenden länglichen Körper laut CZ 294274 , rotierende Scheibe, Spirale, Ring usw., durch sich in der Richtung seiner Länge bewegende Saite laut CZ 300345 , sich auf der Kreisbahn bewegende Saiten laut CZ 299549 , neugewickeltes Band laut CZ 2008-529 , usw. gebildet ist, wobei die Lösung zum Verspinnen aus der Oberfläche dieser Spinnelektrode 1, bzw. ihres Verspinnungselementes, seiner Verspinnungselemente versponnen wird. Soweit die Länge der Spinnelektrode 1 der Länge des Kollektors 2, bzw. der Soll-Länge des Blutgefäßersatzes nah ist, beziehungsweise diese größer ist, muss sie sich nicht während des Verspinnens entlang des Kollektors 2 bewegen. Bei der Verwendung dieser Technologien, die kommerziell zugänglich sind, z.B. unter der Bezeichnung NanospiderTM (Elmarco), erreicht man heutzutage die höchste Gleichmäßigkeit der gebildeten Faserschicht, insbesondere der Nanofaserschicht. In the embodiment variant, not shown, one can for the production of the fibers 3 several capillaries 10 take advantage of along at least part of the length of the collector 2 move, or static (as long as they are arranged along their entire length or on the required part of its length). In another embodiment, however, it is also possible to use another type of spinning electrode 1 , eg at least one spinning electrode 1 which is formed by needle, nozzle or group of needles, tubes or nozzles, string, etc., or a movable spinning electrode 1 Use, for example, by a rotating elongated body loud CZ 294274 , rotating disc, spiral, ring, etc., loud by the string moving in the direction of its length CZ 300345 , on the circular path moving strings loud CZ 299549 , rewound tape noisy CZ 2008-529 , etc., wherein the solution for spinning from the surface of this spinning electrode 1 , or their spinning element, its spinning elements is spun. As far as the length of the spinning electrode 1 the length of the collector 2 , or the target length of the blood vessel replacement is close, or this is greater, it does not have to be during the spinning along the collector 2 move. The use of these technologies, which are commercially available, for example under the name Nanospider ™ (Elmarco), nowadays achieves the highest uniformity of the fiber layer formed, in particular the nanofiber layer.

In einer anderen nicht dargestellten Ausführungsvariante kann man statt des elektrostatischen Verspinnens, wann man auf die jeweilige Spinnelektrode 1 Hochgleichspannung einer bestimmten Polarität und eventuell auf den Kollektor 2 Spannung einer Gegenpolarität zuführt, oder der jeweilige Kollektor 2 geerdet wird, kann man auch das Verfahren laut CZ 304137 ausnutzen, wenn das elektrische Feld zum elektrostatischen Verspinnen zwischen der Spinnelektrode 1, auf die die Hochwechselspannung zugeführt wird, und Ionen der Luft und/oder des Gases gebildet wird, die in ihre Umgebung gebildet und/oder zugeführt werden. Laut der aktuellen Phase der Wechselspannung werden dann auf der jeweiligen Spinnelektrode 1, bzw. ihrem Verspinnungselement/ihren Verspinnungselementen die polymeren Fasern mit einer elektrischen Gegenladung und/oder mit Abschnitten mit einer anderen elektrischen Ladung gebildet, die nach ihrer Entstehung infolge der Wirkung der elektrostatischen Kräfte ein Volumengebilde bilden, das sich in der Richtung des Gradienten der elektrischen Felder von der Spinnelektrode 1 hin frei bewegt, und auf dem Kollektor 2, der dabei nicht elektrisch geladen sein muss und nicht aus einem elektrischen Material gebildet werden muss, mechanisch abgefangen wird. In another embodiment, not shown, instead of the electrostatic spinning, when one on the respective spinning electrode 1 High DC voltage of a certain polarity and possibly on the collector 2 Supply voltage of a Gegenpolarität, or the respective collector 2 Grounded, you can also the procedure according to CZ 304137 exploit when the electric field for electrostatic spinning between the spinning electrode 1 to which the high alternating voltage is supplied, and ions of the air and / or of the gas is formed, which are formed and / or supplied to their environment. According to the current phase of the AC voltage are then on the respective spinning electrode 1 or their spinning element (s) form the polymeric fibers with an electrical counter charge and / or with sections of a different electrical charge which, when formed as a result of the action of the electrostatic forces, form a voluminous structure extending in the direction of the gradient of the electric current Fields from the spinning electrode 1 moved freely, and on the collector 2 , which does not have to be electrically charged and must not be formed from an electrical material is mechanically intercepted.

Neben dem elektrostatischen oder elektrischen Verspinnen ist es jedoch möglich, zur Produktion der polymeren Nanofasern, Mikrofasern oder ihrer Mischungen auch ein Fliehkraftverspinnen zu verwenden, wenn die jeweilige Lösung zum Verspinnen durch die Fliehkraft aus den Öffnungen verdrängt wird, die im Mantel des rotierenden Körpers in der Form einer Scheibe (z.B. im Sinne DE 10 2005 048 939 ) oder eines Zylinders (z.B. im Sinne JP 2008127726 ) gebildet wird. In addition to the electrostatic or electrical spinning, however, it is also possible to use a centrifugal spinning for the production of polymeric nanofibers, microfibers or their mixtures, if the respective solution for spinning by the centrifugal force is displaced from the openings in the shell of the rotating body in the Shape of a disc (eg in the sense DE 10 2005 048 939 ) or a cylinder (eg in the sense JP 2008127726 ) is formed.

In allen Varianten kann dann die gegenseitige Raumanordnung der einzelnen Elemente der jeweiligen Einrichtung anders als in 1 und 2 sein, wobei die Verspinnungsrichtung nach oben, schräg nach oben, nach unten, schräg nach unten, eventuell in die Seite erfolgen kann, beziehungsweise man mehrere Richtungen des Verspinnens kombinieren kann. In irgendwelcher Variante können dann die zu bildenden Fasern 3 zum Kollektor 2 gerichtet und/oder beschleunigt werden, der auch anders als gegen die Spinnelektrode 1, bzw. ihr Verspinnungselement/ihre Verspinnungselemente, z.B. mittels eines Luft- oder Gasstromes angeordnet werden kann. In all variants, the mutual arrangement of the individual elements of the respective device can then be different than in 1 and 2 be, wherein the spinning direction can be up, obliquely up, down, obliquely down, possibly in the side, or one can combine several directions of spinning. In some variant, then the fibers to be formed 3 to the collector 2 directed and / or accelerated, which also different than against the spinning electrode 1 , or their spinning element / its spinning elements, for example by means of an air or gas stream can be arranged.

Nach der Lagerung der Fasern 3, die die innere Schicht des Blutgefäßersatzes bilden, beginnt sich der Kollektor 2 mit der Geschwindigkeit von mindestens 5000 Drehzahl/min vorteilhaft zu drehen, bei der die nachfolgend zu lagernden eine äußere Schicht bildenden Fasern gewissermaßen parallelisiert werden und sich auf dem Umfang des Kollektors, bzw. der inneren Schicht des Blutgefäßersatzes senkrecht oder im Grunde genommen senkrecht zur Längsachse des zu bildenden Blutgefäßersatzes orientieren, wodurch man die erforderliche Struktur der äußeren Schicht des Blutgefäßersatzes erreicht, die zum Abfangen und Wachstum der Glattmuskulaturzellen geeignet ist. After storage of the fibers 3 , which form the inner layer of the blood vessel replacement, the collector begins 2 advantageously rotating at the speed of at least 5,000 rpm, in which the fibers to be subsequently stored are effectively parallelized and form on the circumference of the collector or inner layer of the blood vessel replacement perpendicular or substantially perpendicular to the longitudinal axis of the blood vessel replacement to be formed, thereby achieving the required structure of the outer layer of the blood vessel replacement suitable for trapping and growth of smooth muscle cells.

Nach der Herunternahme aus dem Kollektor 2 wird der gebildete Blutgefäßersatz z.B. mit Ethylenoxid sterilisiert, und unter den geeigneten Bedingungen gelagert, wobei dieser ohne Weiteres in der klinischen Praxis umgehend verwendet werden kann. After taking it out of the collector 2 For example, the resulting blood vessel replacement is sterilized with ethylene oxide and stored under the appropriate conditions, which can be readily used in clinical practice without further ado.

Verschiedene Parameter der einzelnen Schichten des Blutgefäßersatzes, vor allem eine andere Porosität der äußeren Schicht und der inneren Schicht erreicht man durch die Verwendung des Kopolymers mit einem anderen Verhältnis von PLA und PCL und/oder Verwendung eines anderen Lösemittels/Lösemittelsystems und/oder durch andere Bedingungen des Verspinnens bei der Bildung der einzelnen Schichten – z.B. Entfernung der Spinnelektrode/Spinnelektroden 1 oder eines anderen Spinnelementes/der anderen Spinnelemente vom Kollektor 2 und/oder Größe und/oder Charakter der elektrischen Spannung, die auf die Spinnelektrode/-elektroden oder ihr Spinnelement/ihre Spinnelemente zugeführt wird, und/oder Verspinnungszeit und/oder Geschwindigkeit der Drehung des Kollektors 2, usw. Various parameters of the individual layers of the blood vessel replacement, especially a different porosity of the outer layer and the inner layer are achieved by using the copolymer with a different ratio of PLA and PCL and / or using a different solvent / solvent system and / or by other conditions spinning in the formation of the individual layers - eg removal of the spinning electrode / spinning electrodes 1 or another spinning element (s) from the collector 2 and / or size and / or character of the electrical voltage applied to the spinning electrode (s) or spinning element (s) and / or spinning time and / or speed of rotation of the collector 2 , etc.

In 2 ist dann die zweite Variante der erfindungsgemäßen Einrichtung zur Produktion des Blutgefäßersatzes dargestellt, bei der die Spinnelektrode 1 durch die Einrichtung 4 zur Lieferung und/oder Bildung der Kapseln 5 aus einem biologisch degradierbaren Polymer mit mindestens einem aktiven Stoff gebildet wird. Dies ist in der dargestellten Ausführungsvariante durch eine Spraykapillare 5 gebildet, die entlang des Kollektors 2 gemeinsam mit der Spinnelektrode 1 beweglich ist. In den nicht dargestellten Ausführungsvarianten kann jedoch diese Einrichtung durch eine Spraykapillare 5 oder ein anderes bekanntes Mittel, z.B. Zerstäuber, bzw. Spraydüse usw. gebildet werden, wobei diese in allen Ausführungsvarianten in dem Raum unabhängig von der Spinnelektrode/den Spinnelektroden 1 angeordnet werden kann. Die gebildeten Kapseln 4 werden dabei entweder selbstständig auf den jeweiligen Kollektor 2, bzw. auf die bereits darauf gelagerten Fasern 3, beziehungsweise in die Stelle der Lagerung dieser Fasern 3 auf den Kollektor 2 gelagert oder diese werden in den Strom der Fasern 3 eingetragen und auf den Kollektor 2 gemeinsam mit ihnen gelagert. Im Bedarfsfalle können dann mehrere Einrichtungen 4 zur Lieferung und/oder Bildung der polymeren Kapseln 5 verwendet werden, was ermöglicht, polymere Kapseln 5 aus verschiedenen Polymeren mit unterschiedlicher Zerfallzeit und/oder mit einem unterschiedlichen aktiven Stoff/Stoffen in die Struktur des Blutgefäßersatzes oder ihrer Schicht/Schichten zu lagern. In 2 Then, the second variant of the device according to the invention for the production of blood vessel replacement is shown, in which the spinning electrode 1 through the device 4 for the delivery and / or formation of the capsules 5 is formed from a biodegradable polymer having at least one active substance. This is in the illustrated embodiment by a spray capillary 5 formed along the collector 2 together with the spinning electrode 1 is mobile. In the embodiment variants not shown, however, this device can by a spray capillary 5 or any other known means, such as atomizer, or spray nozzle, etc. are formed, which in all variants in the space independent of the spinning electrode / the spinning electrodes 1 can be arranged. The formed capsules 4 They are either self-employed on the respective collector 2 , or on the already stored thereon fibers 3 , or in the place of storage of these fibers 3 on the collector 2 stored or these are in the stream of fibers 3 registered and on the collector 2 stored together with them. If necessary, then several facilities 4 for delivery and / or formation of the polymeric capsules 5 used, which allows polymeric capsules 5 from different polymers with different disintegration time and / or with a different active substance / substances in the structure of the blood vessel replacement or their layer / layers store.

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Claims (8)

Blutgefäßersatz, vor allem Kleindurchmesserblutgefäßersatz, dadurch gekennzeichnet, dass dieser eine innere Schicht, die durch die Nanofasern und/oder Mikrofasern gebildet wird, und eine äußere Schicht aufweist, die durch die Nanofasern und/oder Mikrofasern gebildet wird, wobei beide dieser Schichten durch die Nanofasern und/oder Mikrofasern aus dem Kopolymer der Polymilchsäure (PLA) und Polykaprolakton (PCL) mit dem Verhältnis von PLA und PCL 9:1 bis 1:9 gebildet werden. Blood vessel replacement, especially small-diameter blood vessel replacement, characterized in that it comprises an inner layer, which is formed by the nanofibers and / or microfibers, and an outer layer, which is formed by the nanofibers and / or microfibers, both of these layers through the nanofibers and / or microfibers formed from the copolymer of polylactic acid (PLA) and polycaprolactone (PCL) with the ratio of PLA and PCL 9: 1 to 1: 9. Blutgefäßersatz nach dem Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass an der inneren Oberfläche seiner inneren Schicht mindestens ein Adhäsionsprotein gebunden ist. Blood vessel replacement according to claim 1, characterized in that at least one adhesion protein is bound to the inner surface of its inner layer. Blutgefäßersatz nach dem Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in seiner inneren Schicht und/oder in seiner äußeren Schicht mindestens ein aktiver Stoff eingeschlossen ist, der Wachstum der Endothelzellen unterstützt und/oder Wachstum der Glattmuskulaturzellen einschränkt und/oder Blutgerinnung unterdrückt und/oder Entzündung unterdrückt oder eindämmt. Blood vessel replacement according to claim 1, characterized in that at least one active substance is enclosed in its inner layer and / or in its outer layer, supports the growth of endothelial cells and / or restricts the growth of smooth muscle cells and / or suppresses blood coagulation and / or suppresses inflammation or contain. Blutgefäßersatz nach dem Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein aktiver Stoff in dem Material der Nanofasern und/oder Mikrofasern der äußeren Schicht und/oder inneren Schicht des Blutgefäßersatzes gelagert ist. Blood vessel replacement according to claim 3, characterized in that at least one active substance is stored in the material of the nanofibers and / or microfibers of the outer layer and / or inner layer of the blood vessel replacement. Blutgefäßersatz nach dem Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein aktiver Stoff in den Kapseln aus einem biologisch kompatiblen und biologisch degradierbaren Polymer gelagert ist, die zwischen den Nanofasern und/oder Mikrofasern der äußeren Schicht und/oder inneren Schicht des Blutgefäßersatzes gelagert sind. Blood vessel replacement according to claim 3, characterized in that at least one active substance is stored in the capsules of a biologically compatible and biodegradable polymer, which are stored between the nanofibers and / or microfibers of the outer layer and / or inner layer of the blood vessel replacement. Blutgefäßersatz nach dem Anspruch 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Stoff Donor des Stickstoffmonooxids (NO) ist. Blood vessel replacement according to claim 3, 4 or 5, characterized in that the active substance is donor of the nitrogen monooxide (NO). Blutgefäßersatz nach dem Anspruch 1, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Nanofasern und/oder Mikrofasern der äußeren Schicht auf dem Umfang des Blutgefäßersatzes senkrecht oder im Grunde genommen senkrecht zu seiner Längsachse angeordnet sind. Blood vessel replacement according to claim 1, 3 or 4, characterized in that the nanofibers and / or microfibers of the outer layer are arranged on the circumference of the blood vessel replacement perpendicular or basically perpendicular to its longitudinal axis. Blutgefäßersatz nach einem der Ansprüche 1, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die innere Schicht des Blutgefäßersatzes die Dicke von 5 bis 50 Mikrometer und die äußere Schicht des Blutgefäßersatzes die Dicke von 100 bis 300 Mikrometer aufweist. Blood vessel replacement according to any one of claims 1, 3, 4 or 5, characterized in that the inner layer of the blood vessel replacement has the thickness of 5 to 50 microns and the outer layer of the blood vessel replacement the thickness of 100 to 300 microns.
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