DE102015115342A1 - Arrangement of individualized patient blood analysis - Google Patents

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Ute Neugebauer
Thomas Henkel
Jürgen Popp
Michael Bauer
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Universitaetsklinikum Jena
Leibniz Institut fuer Photonische Technologien eV
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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Anordnung für die individualisierte Patientenblutanalyse. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Anordnung für die individualisierte in-vitro Patientenblutanalyse, insbesondere für Sepsis-Untersuchungen anzugeben, welche die Nachteile des Standes der Technik vermeidet und an Hand einer Blutmenge von nur 1 bis 2 ml in weniger als 1 Stunde ein aussagekräftiges Untersuchungsergebnis ermöglicht, wird dadurch gelöst, dass eine Anordnung für die individualisierte in-vitro Patientenblutanalyse bereitgestellt wird, die ein Holographie-Modul (1), ein Raman-Spektroskopie-Modul (2), ein Biomarker-Modul (3) und einen Flusssteuerbaustein (4) umfasst, welche daten- und informationsleitend mit einer zentralen Steuer- und Computereinheit (5) in Verbindung stehen, die informationsleitend mit einer Datenbank (6) verbunden ist, wobei die Module (1, 2 und 3) über den Flusssteuerbaustein (4) mit einer gemeinsamen Blutprobenzuführung (73) und weiteren Flüssigkeitsmaterialzuführungen (7) fluidisch verbunden sind.The invention relates to an arrangement for the individualized patient blood analysis. The object of the present invention to provide an arrangement for the individualized in-vitro patient blood analysis, in particular for sepsis examinations, which avoids the disadvantages of the prior art and on the basis of a blood quantity of only 1 to 2 ml in less than 1 hour, a meaningful examination result is achieved by providing an arrangement for individualized in-vitro patient blood analysis comprising a holography module (1), a Raman spectroscopy module (2), a biomarker module (3), and a flow control device (4 ), which in terms of data and information are in communication with a central control and computer unit (5) which is connected to a data base (6) for information purposes, the modules (1, 2 and 3) being connected via the flow control module (4) a common blood sample supply (73) and further liquid material feeds (7) are fluidly connected.

Description

Die Erfindung betrifft eine Anordnung für die individualisierte Patientenblutanalyse, insbesondere für Sepsis-Untersuchungen. The invention relates to an arrangement for the individualized patient blood analysis, in particular for sepsis examinations.

Gemäß dem derzeitigen Stand der Technik werden dem zu untersuchenden Patienten bei der klinischen Diagnostik größere Mengen Blut entnommen, um das Blut anschließend den unterschiedlichsten Analysen zu unterziehen, wobei diese oft an verschiedenen Laborarbeitsplätzen oder gar in unterschiedlichen Labors durchgeführt werden. According to the current state of the art, larger quantities of blood are taken from the patient to be examined during the clinical diagnostics in order to subsequently subject the blood to the most varied analyzes, which are often carried out at different laboratory workplaces or even in different laboratories.

Bei einem Verdacht auf Infektionskrankheiten werden dabei bspw. Blutbilder zur Erfassung der Zahl und Form der zellulären Blutbestandteile vorgenommen, Tests mit diversen spezifischen Biomarkern zur Qualifizierung und Quantifizierung verschiedener Infektionserreger durchgeführt (wobei meist jeder Biomarker in einem eigenen Test vermessen werden muss) und mikrobiologische Analysen durch Kultivierung und anschließender Charakterisierung der Erreger vorgenommen. In case of suspected infectious diseases, for example, blood samples are taken to record the number and shape of the cellular blood components, tests are carried out with various specific biomarkers for the qualification and quantification of various infectious agents (usually each biomarker must be measured in a separate test) and microbiological analyzes Cultivation and subsequent characterization of the pathogens made.

Der Nachteil dieser gängigen klinischen Untersuchungen besteht darin, dass mehrere einzelne Tests vorzunehmen sind, die mehrere Milliliter Patientenblut erfordern, die darüber hinaus häufig sehr zeitaufwändig sind, (mikro-biologische Testergebnisse stehen oft erst nach 2 oder mehr Tagen zur Verfügung) und die zumeist nicht alle relevanten Informationen liefern (bspw. werden derzeit keine Informationen zum Aktivierungszustand der Leukozyten erfasst). The disadvantage of these common clinical studies is that several individual tests are required, which require several milliliters of patient blood, which are also often very time-consuming (micro-biological test results are often available only after 2 or more days) and usually not provide all relevant information (eg no information on the activation status of the leukocytes is currently being collected).

Eine einfache Systemlösung an Hand von Biomarkern, welche die volle gewünschte Informationsbreite für den Arzt bereitstellt, konnte bisher auch noch nicht erstellt werden. A simple system solution based on biomarkers, which provides the full desired information width for the doctor, could not be created so far.

WO 2008052221 A2 offenbart die Verwendung kohärenter RAMAN-Verfahren für medizinische diagnostische und therapeutische Zwecke, bei der ein System und ein Verfahren bereitgestellt werden, um nicht-invasiv, in-vivo und in Echtzeit eine molekulare Erkennung und Quantifizierung von Molekülspezies in einer Probe oder einem Tier zu ermöglichen. Dadurch wird eine nicht-invasive, quantitative Erkennung von Molekülspezies kontinuierlich und in Echtzeit ermöglicht, um bspw. den Verlauf einer Therapie zu verfolgen. WO 2008052221 A2 discloses the use of coherent RAMAN methods for medical diagnostic and therapeutic purposes, which provides a system and method for enabling non-invasive, in vivo, and real-time molecular recognition and quantitation of molecular species in a sample or animal , This allows non-invasive, quantitative detection of molecular species continuously and in real time, for example, to track the course of therapy.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Anordnung für die individualisierte in-vitro Patientenblutanalyse, insbesondere für Sepsis-Untersuchungen anzugeben, welche die zuvor stehend genannten Nachteile des Standes der Technik vermeidet und an Hand einer Blutmenge von nur 1 bis 2 ml in weniger als 1 Stunde ein aussagekräftiges Untersuchungsergebnis ermöglicht. The object of the present invention is to provide an arrangement for the individualized in-vitro patient blood analysis, in particular for sepsis examinations, which avoids the above-mentioned disadvantages of the prior art and on the basis of a blood quantity of only 1 to 2 ml in less than 1 hour allows a meaningful examination result.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die kennzeichnenden Merkmale des 1. Patentanspruchs gelöst. Weitere günstige Ausgestaltungsmöglichkeiten der Erfindung sind in den nachgeordneten Patentansprüchen angegeben. According to the invention this object is achieved by the characterizing features of the first claim. Further favorable embodiments of the invention are specified in the subordinate claims.

Das Wesen der Erfindung besteht darin, dass die Anordnung für die individualisierte Patientenblutanalyse, insbesondere für Sepsis-Untersuchungen, gleichzeitig ein Holographie-Modul, ein Raman-Spektroskopie-Modul und ein Biomarker-Modul umfasst, welche daten- und informationsleitend mit einer zentralen Steuer- und Computereinheit in Verbindung stehen, die informationsleitend mit einer Datenbank verbunden ist, wobei durch diese Anordnung eine multimodale und sehr schnelle Blutanalyse ermöglicht wird. The essence of the invention is that the arrangement for the individualized patient blood analysis, in particular for sepsis examinations, at the same time comprises a holography module, a Raman spectroscopy module and a biomarker module which conducts data and information with a central control unit. and computer unit, which is information-connected to a database, this arrangement allowing a multimodal and very rapid blood analysis.

Die drei Module der Anordnung sind mikrofluidisch ausgeführt, bestehen dabei jeweils aus einer Probenvorbereitungs-Kartusche und einer Probenmesseinheit, wobei die Kartuschen über einen integrierten mikrofluidischen Flusssteuerbaustein, der ebenfalls daten- und informationsleitend mit einer zentralen Steuer- und Computereinheit verbunden ist, mit diversen Flüssigkeitszuführungen (darunter einer zentralen Blutproben-Zuführung) fluidisch verbunden sind. The three modules of the arrangement are designed microfluidic, each consisting of a sample preparation cartridge and a sample measuring unit, wherein the cartridges via an integrated microfluidic flow control module, which is also data and information-connected to a central control and computer unit, with various liquid feeds ( including a central blood sample supply) are fluidly connected.

Der integrierte mikrofluidische Flusssteuerbaustein ermöglicht es, dass die zu analysierende Probe an einer einzigen Ladeposition aufgegeben und danach automatisch für die einzelnen Probenvorbereitungs-Kartuschen und Probenmesseinheiten aufgeteilt wird. The integrated microfluidic flow control device allows the sample to be analyzed to be loaded at a single loading position and then automatically split for each sample preparation cartridge and sample measurement unit.

Dieser modulare Aufbau der Anordnung bringt u.a. folgende Vorteile mit sich:

  • – Entkopplung der Module gegeneinander bezüglich optischer und elektrischer Störungen
  • – Optimal kurze Weg innerhalb der Module
  • – Einfacher Austausch durch weiterentwickelte Module
  • – Servicefreundlichkeit
  • – Kombination verschiedener Technologien mit integrierter Auswertung
This modular structure of the arrangement brings, inter alia, the following advantages:
  • - Decoupling of the modules against each other with respect to optical and electrical interference
  • - Optimal short path within the modules
  • - Easy exchange through advanced modules
  • - Serviceability
  • - Combination of different technologies with integrated evaluation

Auf Grund des modularen, mikrofluidischen Aufbaus ist eine multimodale Analyse von kleinsten Mengen Patientenblut (nur etwa 1–2 ml) zur Stratifizierung von Patienten möglich (bspw. von Patienten mit und ohne Infektion sowie mit und ohne hyperinflammatorischer Immunantwort), wobei die Endergebnisse, welche die modular aufgebaute Anordnung liefert, gegenüber dem Stand der Technik wesentlich schneller vorliegen (weniger als 1h) und dem Arzt gleichzeitig tiefere Einblicke in das Krankheitsbild und Differenzierungsmöglichkeiten liefern. Due to the modular microfluidic design, multimodal analysis of minute amounts of patient blood (only about 1-2 ml) is possible for stratification of patients (eg, patients with and without infection as well as with and without hyperinflammatory immune response), the final results being the modular arrangement provides, compared to the prior art much faster (less than 1h) and the At the same time, doctors can provide deeper insights into the clinical picture and differentiation possibilities.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand der schematischen Zeichnung und dem Ausführungsbeispiel näher erläutert. Dabei zeigt: The invention will be explained in more detail below with reference to the schematic drawing and the embodiment. Showing:

1: eine schematische Darstellung einer Ausführungsform der Anordnung für die individualisierte Patientenblutanalyse. 1 : A schematic representation of an embodiment of the arrangement for the individualized patient blood analysis.

Die in der 1 dargestellte Anordnung für die individualisierte Patientenblutanalyse umfasst ein Holographie-Modul (1), ein Raman-Spektroskopie-Modul (2), ein Biomarker-Modul (3) und einen integrierten Flusssteuerbaustein (4), welche daten- und informationsleitend mit einer zentralen Steuer- und Computereinheit (5) in Verbindung stehen, die informationsleitend mit einer Datenbank (6) verbunden ist. The in the 1 illustrated arrangement for the individualized patient blood analysis comprises a holography module ( 1 ), a Raman spectroscopy module ( 2 ), a biomarker module ( 3 ) and an integrated flow control module ( 4 ), which conduct data and information with a central control and computer unit ( 5 ), which are in communication with a database ( 6 ) connected is.

Das Holographie-Modul (1), das Raman-Spektroskopie-Modul (2) und das Biomarker-Modul (3) sind dabei über den Flusssteuerbaustein (4), welcher vorzugsweise aus einer Einheit oder mehreren fluidisch und regelungstechnisch gekoppelten Einheiten besteht, mit einer gemeinsamen Blutprobenzuführung (73) und weiteren Flüssigkeitsmaterialzuführungen (7) mikrofluidisch verbunden. The holography module ( 1 ), the Raman spectroscopy module ( 2 ) and the biomarker module ( 3 ) are via the flow control module ( 4 ), which preferably consists of one or more fluidically and control-coupled units, with a common blood sample feed ( 73 ) and other liquid material feeds ( 7 ) microfluidically connected.

Diese weiteren Flüssigkeitsmaterialzuführungen (7) sind eine Farblösungs-Zuführung (71), eine Puffer-Zuführung (72), eine Blutproben-Zuführung (73), eine Biomarker 1-Zuführung (74), eine Biomarker 2-Zuführung (75), eine Biomarker 3-Zuführung (76) sowie Zuführungen für Service- und Reinigungsfluide (78). These further liquid material feeds ( 7 ) are a color solution feed ( 71 ), a buffer feeder ( 72 ), a blood sample delivery ( 73 ), a biomarker 1 delivery ( 74 ), a biomarker 2-feed ( 75 ), a biomarker 3-feed ( 76 ) and supplies for service and cleaning fluids ( 78 ).

Das Holographie-Modul (1) besteht aus einer Holographie-Probenvorbereitungs-Kartusche (11) und einer Holographie-Probenmess-Einheit (12), die mikrofluidisch miteinander verbunden sind. The holography module ( 1 ) consists of a holographic sample preparation cartridge ( 11 ) and a holography sample measuring unit ( 12 ), which are interconnected microfluidic.

Das Raman-Spektroskopie-Modul (2) besteht aus einer Raman-Spektroskopie-Probenvorbereitungs-Kartusche (21) und einer Raman-Spektroskopie-Probenmess-Einheit (22), die mikrofluidisch miteinander verbunden sind. The Raman Spectroscopy Module ( 2 ) consists of a Raman spectroscopy sample preparation cartridge ( 21 ) and a Raman spectroscopy sample measuring unit ( 22 ), which are interconnected microfluidic.

Das Biomarker-Modul (3) besteht aus einer Biomarker-Probenvorbereitungs-Kartusche (31) und einer Biomarker-Probenmess-Einheit (32), die mikrofluidisch miteinander verbunden sind. The biomarker module ( 3 ) consists of a biomarker sample preparation cartridge ( 31 ) and a biomarker sample measuring unit ( 32 ), which are interconnected microfluidic.

Der Flusssteuerbaustein (4) kann aus Schläuchen und / oder einem mikrostrukturierten Substrat mit mikrofluidischen Kanälen bestehen, in denen ansteuerbare Ventile (41) angeordnet sind, so dass geordnete Flüssigkeitsleitwege in der Art generierbar sind, dass der Flüssigkeitsleitweg von der gemeinsamen Blutprobenzuführung (73) in drei Flüssigkeitsleitwege aufgespalten ist, die in die Kartuschen (11, 21 und 31) führen, wobei über die durch die Steuer- und Computereinheit (5) gesteuerten Ventile (41) die Flüssigkeitszuführungen (7) selektiv zuschaltbar sind. Die die Ventile (41) können in einem Ventilblock angeordnet und bspw. als Quetschventile ausgeführt sein. The flow control module ( 4 ) may consist of hoses and / or a microstructured substrate with microfluidic channels in which controllable valves ( 41 ) are arranged so that ordered Flüssigkeitsleitwege be generated in such a way that the Flüssigkeitsleitweg of the common blood sample supply ( 73 ) is split into three Flüssigkeitsleitwege into the cartridges ( 11 . 21 and 31 ), whereby the information provided by the control and computer unit ( 5 ) controlled valves ( 41 ) the liquid feeds ( 7 ) are selectively switchable. The valves ( 41 ) can be arranged in a valve block and, for example, be designed as pinch valves.

Die Realisierung des Fluidsteuerbausteines erfolgt als Elastomer-Chipsystem (Mehrlangen-Chipsystem) mit integrierten Reagenzvorlagen, Förderkanälen, einem Ventilblock und einem Anschlussblock für die Fluidverbinder zu den Analysemodulen und optional integrierten Filterstrukturen für Separationsaufgaben. Die Fluidförderung basiert auf dem Prinzip schlupffreier linearer Peristaltikpumpen. Diese setzen eine Vorschubgeschwindigkeit in einen definierten Volumenstrom um. Dadurch entfällt die Notwendigkeit für die Integration zusätzlicher Sensoren für die Flussratenmessung und Regelung. Sinnvolle Überwachungsfunktionen, wie bspw. die Prüfung der Blasenfreiheit des geförderten Fluids sowie die Bewertung von Filtrationsprozessen und Färbeprozeduren in der Kartusche sind optional am Flusssteuerbaustein (4) vorgesehen (in der 1 nicht dargestellt). The implementation of the fluid control module is carried out as an elastomer chip system (multi-length chip system) with integrated reagent templates, delivery channels, a valve block and a connection block for the fluid connectors to the analysis modules and optionally integrated filter structures for separation tasks. The fluid delivery is based on the principle of slip-free linear peristaltic pumps. These convert a feed rate into a defined volume flow. This eliminates the need to integrate additional sensors for flow rate measurement and control. Meaningful monitoring functions, such as checking the absence of bubbles in the pumped fluid and the evaluation of filtration processes and dyeing procedures in the cartridge are optional on the flow control module ( 4 ) (in the 1 not shown).

Für die Herstellung des Flusssteuerbaustein (4) sind bspw. kontaktfreie Imaging Verfahren vorgesehen, welche bei Verwendung optisch transparenter Materialien für die Grundplatte als berührungsfreie Sensorik und Überwachungseinheit für die Funktionskontrolle integriert werden können. Hierfür muss ein optisches Monitoring-System unterhalb der Chipkartusche im System integriert sein, so dass ein entsprechender Bauraum und die optische Zugänglichkeit für die bildgestütze Überwachung der Systemfunktion realisiert ist. For the production of the flow control module ( 4 ) are provided, for example, contact-free imaging method, which can be integrated when using optically transparent materials for the base plate as non-contact sensors and monitoring unit for the function control. For this purpose, an optical monitoring system must be integrated below the chip cartridge in the system, so that a corresponding space and the optical accessibility for image-based monitoring of the system function is realized.

Das Elastomer-Chipsystem besteht aus einer steifen, optisch durchsichtigen/ transparenten Grundplatte (bspw. aus Glas oder Plaste), gegen welche ein Elastomer-Formteil flüssigkeitsdichtend angeordnet ist, welches die Reagenzvorlagen, Verbindungskanäle, Förderkanäle, Filterelemente, Ventilelemente des Ventilblockes und den Anschlussblock für die Fluidverbinder sowie optionale Filterelemente und Hilfsstrukturen für die effiziente Durchmischung von Fluiden umfasst. Die Größe des Chipsystems kann bspw. im „Scheck-/Kreditkartenformat ausgestaltet sein. The elastomer chip system consists of a rigid, optically transparent / transparent base plate (for example made of glass or plastic), against which an elastomeric molding liquid-tight, which the reagent templates, connecting channels, conveying channels, filter elements, valve elements of the valve block and the terminal block for includes fluid connectors as well as optional filter elements and auxiliary structures for efficient fluid mixing. The size of the chip system can be configured, for example, in the "check / credit card format.

Die Grundplatte ist eine Platte aus inelastischem, optisch transparentem Material, welche als Träger für das Elastomer-Formteil dient und mit diesem permanent durch Kleben / Bonden verbunden ist. Materialien der Grundplatte können Glas, Silizium, Metalle, thermoplastische Polymere (Polycarbonat, COC, PVC, Polystyrol), duroplastische Polymere (z. B. Elektronik Leiterplatten) oder keramische Träger (LTCC und Keramikplatten) sein. The base plate is a plate of inelastic, optically transparent material, which serves as a support for the elastomeric molding and is permanently bonded thereto by gluing / bonding. Materials of the base plate may be glass, silicon, metals, thermoplastic polymers (polycarbonate, COC, PVC, polystyrene), thermosetting polymers (eg, electronic circuit boards), or ceramic carriers (LTCC and ceramic plates).

Das Elastomer-Formteil wird bspw. mittels Replikationstechniken (Spritzguss, Abformung eines Masters aus PDMS, Silikongummi oder Sillikon-Werkstoffen = Elastomermaterialien mit Shore-Härten im Bereich zwischen 10 und 120) hergestellt. The elastomer molding is produced, for example, by means of replication techniques (injection molding, molding of a master from PDMS, silicone rubber or Sillikon materials = elastomer materials with Shore hardnesses in the range between 10 and 120).

Das Fügen des Elastomer-Formteils auf die Grundplatte erfolgt mit Klebe- oder Bondverfahren. Bei Verwendung eines Elastomer-Formteils aus PDMS und einer Grundplatte aus Glas empfiehlt sich das selbsttätige Verbonden der Formteile nach Aktivierung der Oberflächen mittels Sauerstoff-Plasma. The joining of the elastomeric molding on the base plate is done with adhesive or bonding method. When using an elastomer molded part made of PDMS and a base plate made of glass, the self-bonding of the molded parts after activation of the surfaces by means of oxygen plasma is recommended.

Die Förderkanäle werden als vorzugsweise halbrunde lineare Kanäle ausgeführt, welche unter Nutzung des Wirkprinzips von linearen Peristaltikpumpen aktuiert werden. Hierfür wird ein Stempel auf die Oberseite des Chips über dem zu aktuierenden Förderkanal so aufgepresst, dass dieser an der Aufpressstelle vollständig abgequetscht wird. Beim Bewegen des Stempels entlang der Kanalrichtung folgt das Fluid dem Stempel und wird somit gefördert. Die Flussrate Q ergibt sich aus Vorschubgeschwindigkeit des Stempels u und dem Querschnitt des Förderkanals A zu Q = A·u. Der Förderkanal ist einseitig mit einem Fluidreservoir verbunden und mündet auf der gegenüberliegenden Seite in den Ventilblock ein. Die Kanaldimensionen liegen dabei im Bereich zwischen 0.3 und 6 mm (Breite) und 0.15–3 mm (Höhe). The delivery channels are designed as preferably semicircular linear channels, which are actuated using the principle of action of linear peristaltic pumps. For this purpose, a stamp on the top of the chip over the feed channel to be actuated so pressed that it is squeezed off completely at the Aufpressstelle. When moving the stamp along the channel direction, the fluid follows the stamp and is thus promoted. The flow rate Q results from the feed rate of the punch u and the cross section of the delivery channel A to Q = A · u. The delivery channel is connected on one side with a fluid reservoir and opens on the opposite side into the valve block. The channel dimensions are in the range between 0.3 and 6 mm (width) and 0.15-3 mm (height).

Die Verbindungskanäle sind in dem Elastomer-Formteil integriert und weisen gegenüber den Förderkanälen geringere Kanalquerschnitte mit Kanalbreiten im Bereich zwischen 0.1 und 1.2 mm und Kanalhöhen im Bereich zwischen 0.05 und 0.8 mm auf. The connecting channels are integrated in the elastomer molding and have compared to the conveying channels smaller channel cross-sections with channel widths in the range between 0.1 and 1.2 mm and channel heights in the range between 0.05 and 0.8 mm.

Die Reagenzvorlage ist als in dem Elastomer-Teil integrierte, optional mit einem Septum ausgestattete Kavitäten ausgeführt. Die Volumina liegen dabei zwischen 5 µl bis hin zu 500 µl (z.B. für Service- und Reinigungsflüssigkeiten). The reagent template is designed as an integrated in the elastomer part, optionally equipped with a septum cavities. The volumes are between 5 μl and 500 μl (for example for service and cleaning fluids).

Der Ventilblock wird durch eine Anordnung von Quetschventilen realisiert. An jeder Ventilposition befindet sich ein Ventilstempel, welcher abgesenkt werden kann und dadurch den Elastomerkanal abquetscht und formschlüssig verschließt. Die Anordnung ist dabei so ausgeführt, dass Fluide von beliebigen Einlässen in den Ventilblock zu beliebigen Auslässen des Ventilblockes geleitet werden können. Dabei können Einlässe bidirektional auch als Auslässe aus dem Ventilblock betrieben werden. The valve block is realized by an arrangement of pinch valves. At each valve position is a valve stem, which can be lowered and thereby squeezes the elastomeric channel and closes positive. The arrangement is designed so that fluids can be passed from any inlets in the valve block to any outlets of the valve block. Inlets can be operated bidirectionally as outlets from the valve block.

Das entsprechende Beschaltungsschema dazu ist in 2 dargestellt. The corresponding wiring diagram is in 2 shown.

Auf diese Weise können Fluide aus Förderkanälen, wie in 2/1 dargestellt, zu beliebigen Auslässen geleitet werden – oder aber bei paralleler Förderung, wie in 2/2 dargestellt, aus mehreren Förderkanälen miteinander kombiniert und entweder in einen Förderkanal gesammelt oder aber als Mischung durch einen der chipseitigen Auslässe zu den Analysestationen gefördert werden. Durch diese Einfachheit der Implementierung ergibt sich die Möglichkeit, Fluid-Förderung mit flexibel konfigurierbaren Probenvorbreitungsschritten zu kombinieren. In this way, fluids from delivery channels, as in 2.1 presented to any outlets - or in parallel funding, as in 2.2 represented, from a plurality of delivery channels combined with each other and either collected in a conveyor channel or conveyed as a mixture through one of the chip-side outlets to the analysis stations. This simplicity of implementation provides the ability to combine fluid delivery with flexibly configurable sample advancement steps.

Der Anschlussblock besteht aus einer in der Chipkartusche integrierten Anordnung vertikaler Fluidauslässe, welche fluidisch mit dem Ventilblock verbunden sind. Die fluidische Kontaktierung erfolgt durch Aufbressen einer Anschlussplatte, enthaltend die Verbindungskapillaren und ein Dichtelement. Die Anschlussplatte kann automatisch auf die Anschlussposition abgesenkt oder angehoben werden und ermöglicht damit eine lösbare fluidische Anbindung des Flusssteuerbausteines 4 an die Systems und die Analysemodule (1,2 und 3). The terminal block consists of an integrated in the chip cartridge array of vertical fluid outlets, which are fluidly connected to the valve block. The fluidic contacting takes place by rupturing a connection plate, containing the connection capillaries and a sealing element. The connection plate can be lowered or raised automatically to the connection position and thus enables a detachable fluidic connection of the flow control module 4 to the systems and the analysis modules (1,2 and 3).

Die Filterelemente sind als in Kanäle integrierte Säulenarrays oder durch Integration von Filtermembranen in die Verbindungskanäle oder durch Integration kommerziell erhältlicher Filterelementen in den Bauraum zwischen zwei Förder- oder Verbindungskanälen realisiert. The filter elements are realized as columnar arrays integrated in channels or by integration of filter membranes in the connection channels or by integration of commercially available filter elements into the construction space between two conveyor or connection channels.

Des Weiteren sind Hilfsstrukturen für die effiziente Durchmischung von Fluiden vorgesehen. Dadurch ist in den Förderkanälen eine effiziente Durchmischung durch Pumpen des Fluids in die Fluidreservare und Rückpumpen in die Förderkanäle realisiert. Furthermore, auxiliary structures are provided for the efficient mixing of fluids. As a result, an efficient mixing by pumping the fluid into the fluid reservoirs and pumping back into the delivery channels is realized in the delivery channels.

Darüber hinaus kann durch zeitlich periodisches Absenken des Stempels auf den Förderkanal eine Agitation des Fluids realisiert und für die Durchmischung genutzt werden. Darüber hinaus können an sich bekannte, auf dem Multilaminationsprinzip basierende Mikromischer in die Kartusche integriert werden. In addition, agitation of the fluid can be realized by periodically lowering the stamp on the delivery channel and used for the mixing. In addition, per se known, based on the multilamination principle micromixer can be integrated into the cartridge.

Bei einem Fluid-Management mit hohen Flussraten und Reynoldszahlen können an sich bekannte, auf Prinzipien der Chaotic Advection basierende Mikromischer, wie bspw. T-Mischer oder Mäandermischer eingesetzt werden. Diese Systeme wirken oberhalb einer kritischen Reynoldszahl als Mischer (Re > 240 für T-Mischer und Re > 80 für Zickzack-Mischer) und können dann eingesetzt werden, wenn die Fluide mit hohen Transportgeschwindigkeiten und Reynolds Zahlen transportiert werden sollen. In fluid management with high flow rates and Reynolds numbers known per se, based on principles of chaotic advection micromixer, such as T-mixers or meander mixers can be used. These systems act as mixers above a critical Reynolds number (Re> 240 for T-mixers and Re> 80 for zig-zag mixers) and can then be used if the fluids are to be transported at high transport speeds and Reynolds numbers.

Bei einem Fluid-Management mit niedrigen Flussraten und kleinen Reynoldszahlen (Re < 10) wird eine spezielle Fluid-Rotationseinheit eingesetzt, welche aus zwei oder mehreren, hintereinander angeordneten, an ihren Enden miteinander verbunden Mikrokanalsegmenten besteht, wobei die beiden jeweils miteinander verbundenen Kanalsegmente in einem Winkel α zueinander angeordnet sind, sich die beiden jeweils miteinander verbunden Kanalsegmente in zwei übereinaderliegenden Ebenen befinden, die Enden der Kanalsegmenten geschlossen sind und der Übergang zum nächsten Kanalsegmenten seitlich an den Kanalsegmentenden erfolgt. Die hintereinander angeordneten Kanalsegmente sind dabei abwechselnd in die obere und untere Chiplage eingebracht. In dieses Zweilangen-Chipsystem kann vor und /oder nach der Anordnung für die Fluidrotation auch noch eine hydrodynamische Fokussierungseinheit eingebracht sein. Dadurch, dass die Kanalsegmente winklig zueinander angeordnet sind, wird das durchfließende Medium jeweils Richtungsänderungen unterzogen, die insgesamt eine Rotation des Mediums um die Achse in Strömungsrichtung bewirken, so dass diese Fluid-Rotationseinheit dann eingesetzt wird, wenn die Fluide mit geringen Transportgeschwindigkeiten und Reynolds Zahlen transportiert werden sollen. In low-flow fluid management with small Reynolds numbers (Re <10), a special fluid rotation unit is used, consisting of two or more microchannel segments connected in series at their ends, the two interconnected channel segments in are arranged at an angle α to each other, the two respectively interconnected channel segments are in two übereinaderliegende planes, the ends of the channel segments are closed and the transition to the next channel segments takes place laterally at the channel segment ends. The successively arranged channel segments are alternately introduced into the upper and lower chip layers. In this two-length chip system, a hydrodynamic focusing unit can also be introduced before and / or after the arrangement for the fluid rotation. Characterized in that the channel segments are arranged at an angle to each other, the medium flowing through is respectively subjected to directional changes, which cause an overall rotation of the medium about the axis in the flow direction, so that this fluid rotation unit is then used when the fluids with low transport speeds and Reynolds numbers to be transported.

Eine weitere Möglichkeit für die effiziente Durchmischung bildet der an sich bekannte Fluideintrag durch eine Düse in eine Kavität. Diese Anordnung erzeugt zirkuläre Strömungsmuster in der Kavität welche zu einer effizienten Durchmischung führen und zugleich der Sedimentation von im Fluid enthaltenen Partikeln und Zellen entgegenwirkt. Another possibility for the efficient mixing forms the per se known fluid entry through a nozzle into a cavity. This arrangement creates circular flow patterns in the cavity which result in efficient mixing while counteracting the sedimentation of particles and cells contained in the fluid.

Die zentrale Steuer- und Computereinheit (5) verfügt über eine integrierte Steuer-Software, vermittels derer sämtliche Abläufe gesteuert und geregelt werden. The central control and computer unit ( 5 ) has an integrated control software, by means of which all processes are controlled and regulated.

Die Holographie-Probenvorbereitungs-Kartusche (11) umfasst mikrostrukturierte fluidische Lysekanälen oder Dielektrophoresekanäle mit Mikroelektroden, die mit dem Flusssteuerbausteins (4) mikrofluidisch verbunden sind. The Holographic Sample Preparation Cartridge ( 11 ) comprises microstructured fluidic lysis channels or dielectrophoresis channels with microelectrodes connected to the flow control device ( 4 ) are microfluidically connected.

Beispielhafte Parameter zum Betreiben des Flusssteuerbaustein (4) sind:

  • • Bereitstellung von Flussraten im Bereich von 0.1–10nl/s während der Messung,
  • • Bereitstellung von Flussraten bis zu 10 µl/s für Reinigungs- und Serviceoperationen
  • • Bereitstellen von Flussraten und der Größenordnung 1 µl/s für den Fluidtausch in den Verbindungskapillaren.
  • • Beaufschlagen der Auslässe mit definiertem Gegendruck für das Fangen der Zellen an den Porenarrays für die Raman-Messung.
Example parameters for operating the flow control module ( 4 ) are:
  • Providing flow rates in the range of 0.1-10nl / s during the measurement,
  • • Provide flow rates up to 10 μl / s for cleaning and service operations
  • • Provide flow rates of the order of 1 μl / s for fluid exchange in the connecting capillaries.
  • • Applying the defined counterpressure outlets to trap the cells on the pore arrays for Raman measurement.

Der Betrieb der drei Module [Holographie-Modul (1), Raman-Spektroskopie-Modul (2) und Biomarker-Modul (3)] wird vermittels der zentralen Steuer- und Computereinheit (5) zeitgleich unmittelbar nach dem Laden der Probe in die Blutprobenzuführung (73) gestartet, so dass ein paralleler Betrieb der drei Probenmesseinheiten gegeben ist, um den Zeitaufwand für die diagnostische Testung gering zu halten. Operation of the three modules [Holography Module ( 1 ), Raman spectroscopy module ( 2 ) and biomarker module ( 3 )] is transmitted by means of the central control and computer unit ( 5 ) immediately after loading the sample into the blood sample delivery ( 73 ) is started, so that a parallel operation of the three sample measuring units is given in order to minimize the time required for the diagnostic testing.

Die Holographie-Probenmess-Einheit (12) ist eine Anordnung für ein linsenloses Inline-Auflicht-Mikroskop mit einer kohärenten Beleuchtungsquelle und einem Detektorarray, wie sie bspw. aus der DE 10 2012 016 318 A1 bekannt ist. The holography sample measuring unit ( 12 ) is an arrangement for a lensless inline incident light microscope with a coherent illumination source and a detector array, as for example. From DE 10 2012 016 318 A1 is known.

Die Raman-Spektroskopie-Probenvorbereitungs-Kartusche (21) umfasst mikrostrukturierte fluidische Lysekanälen oder Dielektrophoresekanäle mit Mikroelektroden, die mit dem Flusssteuerbaustein (4) mikrofluidisch verbunden sind. The Raman Spectroscopy Sample Preparation Cartridge ( 21 ) comprises microstructured fluidic lysis channels or dielectrophoresis channels with microelectrodes connected to the flow control device ( 4 ) are microfluidically connected.

Die Integration der erforderlichen Elektrodenstrukturen in die jeweilige Kartusche sowie die elektronische Ansteuerung des Systems erfolgt, in dem die Elektroden auf dem Trägersubstrat der Kartusche mit Dünnschichtverfahren und Fotolithografie / Elektronenstrahllithografie erzeugt werden. The integration of the required electrode structures in the respective cartridge as well as the electronic control of the system takes place, in which the electrodes are produced on the carrier substrate of the cartridge with thin-film method and photolithography / electron beam lithography.

Die Raman-Spektroskopie-Probenmess-Einheit (22) ist bspw. ein portables Raman-Spektroskopie-System für den mobilen Einsatz ist, wie es aus der DE 10 2004 034 354 B3 bekannt ist. The Raman Spectroscopy Sample Measuring Unit ( 22 ) is, for example, a portable Raman spectroscopy system for mobile use, as it is from the DE 10 2004 034 354 B3 is known.

Für die Plamaseparation aus Vollblut wird eine Lab-in-a-Vial Plattform als Probenvorbereitungs-Kartusche genutzt. Diese Kartusche beinhaltet ein verschließbares, zylinderförmiges Gefäß mit einem Durchmesser im Bereich zwischen 5 und 25 mm mit einer konisch oder rund zulaufenden unteren Spitze. Die Seitenwände des Gefäßes sind mit Fangstrukturen für Blutzellen ausgestattet. For the whole blood plasma separation, a Lab-in-a-Vial platform is used as a sample preparation cartridge. This cartridge contains a lockable, cylindrical vessel with a diameter in the range between 5 and 25 mm with a conical or round bottom tip. The side walls of the vessel are equipped with catch structures for blood cells.

Für die Separation wird das zylinderförmige Gefäß um seine Achse rotiert. Die erforderliche Winkelgeschwindigkeit ergibt sich aus den für die Blutzellseparation in der Fachliteratur genannten Zentrifugalbeschleunigungen und dem Durchmesser des Gefäßes. Dabei werden die Blutzellen durch die Zentrifugalkräfte in die die Seitenwände ausgekleideten Fangstrukturen eingetragen. Das zellfreie Plasma überschichtet als Fluid-Film die Fangstrukturen. For the separation, the cylindrical vessel is rotated about its axis. The required angular velocity results from the centrifugal accelerations mentioned for the blood cell separation in the specialist literature and the diameter of the vessel. The blood cells are entered by the centrifugal forces in the side walls lined catch structures. The cell-free plasma covers the catch structures as a fluid film.

Nach Beendigung der Rotation sinkt dieser Film unter dem Einfluss der Schwerkraft nach unten und sammelt sich in der Spitze des zylinderfürmigen Gefäßes, von wo er entweder manuell durch pipettieren oder automatisch mit einem Autosampler entnommen wird. Upon completion of the rotation, this film descends under the influence of gravity and collects in the top of the cylindrical vessel, from where it is either pipetted manually or automatically withdrawn with an autosampler.

Während bei konventioneller Zentrifugation das Plasma als Überstand von den im unteren Teil des Gefäßes gesammelten Zellen abpipettiert werden muss, wird bei dem hier beschriebenen Verfahren ein reine Plasmaprobe in der Spitze des Gefäßes gesammelt, welche vollständig und vollautomatisch entnommen, bspw. mit der Nadel des Autosamplers werden kann. Damit bietet dieser Ansatz optimale Voraussetzungen für die automatisierte Plamaseparation. Aufgrund der kurzen Sedimentationswege (nur wenige Millimeter – im Vergleich zu mehreren Zentimetern in konventionellen Vacutainern) verringert sich die erforderliche Prozesszeit auf 4 Minuten (einschließlich Beladen des Gefäßes und Entnahme des Plasmas). While in conventional centrifugation the plasma must be pipetted off as a supernatant from the cells collected in the lower part of the vessel, in the method described here, a pure plasma sample is collected in the tip of the vessel, which is completely and fully automatically removed, for example, with the needle of Autosamplers can be. Thus, this approach offers optimal conditions for automated plasma separation. Due to the short sedimentation paths (only a few millimeters - compared to several centimeters in conventional vacutainers), the required process time is reduced to 4 minutes (including loading the vessel and removing the plasma).

Die Fangstrukturen für die Blutzellseparation sind als dreidimensionale Oberflächenstrukturen mit Vertiefungen ausgebildet, in welche die Blutzellen bei der Zentrifugation eingetragen werden und welche ein Abfließen der Blutzellen unter dem Einfluss der Schwerkraft verhindern. The trapping structures for the blood cell separation are designed as three-dimensional surface structures with recesses into which the blood cells are introduced during the centrifugation and which prevent a flow of blood cells under the influence of gravity.

Im einfachsten Fall können hierfür Polyester Gaze-Stücke mit einer Netzweite im Bereich zwischen 30 und 200 µm und einer Dicke von 200 µm auf die Seitenwände des Gefäßes aufgelegt werden. Während der Zentrifugation pressen sie sich selbsttätig an die Wandung an und bilden dadurch die angestrebten Fangstrukturen aus. In the simplest case, polyester gauze pieces with a mesh width in the range between 30 and 200 .mu.m and a thickness of 200 .mu.m can be placed on the side walls of the vessel for this purpose. During centrifugation, they press themselves against the wall and thereby form the desired catch structures.

Alternativ können in die Seitenwände Vertiefungen mit einer Strukturbreiten zwischen 30 und 200 µm und Tiefen von bis zu 200 µm eingebracht werden. Alternatively, depressions with a structure width between 30 and 200 μm and depths of up to 200 μm can be introduced into the side walls.

Eine weitere Möglichkeit bietet die Integration von Säulenstrukturen mit einem Zwischenraum zwischen 30 und 300 µm und einer Höhe von 100–500 µm. Another possibility is the integration of column structures with a gap between 30 and 300 μm and a height of 100-500 μm.

Für die Plasmaseparation werden handelsübleiche 2 ml Einweg-Reaktionsgefäße mit Rundboden aus Polypropylen eingesetzt. Als Beispiel einer Fangstruktur dient eine Gaze. For the plasma separation, commercially available 2 ml disposable reaction tubes with polypropylene round bottom are used. An example of a catching structure is a gauze.

Die Biomarker-Probenvorbereitungs-Kartusche (31) umfasst mikrostrukturierte fluidische Dielektrophoresekanäle mit Mikroelektroden oder strukturierte Mikrokanäle mit mechanischen Filtern oder Querschnittsänderungen, die mit dem Flusssteuerbaustein (4) mikrofluidisch verbunden sind. The biomarker sample preparation cartridge ( 31 ) comprises microstructured fluidic dielectrophoresis channels with microelectrodes or structured microchannels with mechanical filters or cross-sectional changes associated with the flow control device ( 4 ) are microfluidically connected.

Sämtliche Kartuschen in den Modulen (1, 2 und 3) können sowohl als Einweg- als auch als Mehrweg-Kartuschen ausgeführt sein, wobei die Einweg-Kartuschen aus Plastik bestehen (was kostengünstig ist) und Mehrweg-Kartuschen mit optischen Funktionen aus Glas, insbesondere Quarzglas, gefertigt und reinigbar sind, so dass diese teuren Kartuschen nach jedem Probendurchlauf durch zwischengeschaltete Reinigungsschritte regeneriert werden. All cartridges in the modules ( 1 . 2 and 3 ) can be designed both as disposable and as reusable cartridges, wherein the disposable cartridges made of plastic (which is inexpensive) and reusable cartridges with optical functions made of glass, especially quartz glass, are manufactured and cleanable, so that these expensive Cartridges are regenerated after each sample run through intermediate cleaning steps.

Die Biomarker-Probenmesseinheit (32) ist eine Photosensor-Detektorarray-Anordnung mit kohärenter Beleuchtungsquelle, wie sie bspw. für den Nachweis von diagnostischen und prognostischen Markern in der Biomedizin Verwendung findet. The biomarker sample measurement unit ( 32 ) is a photosensor detector array arrangement with a coherent illumination source, as used, for example, for the detection of diagnostic and prognostic markers in biomedicine.

Dabei handelt es sich um eine chipbasierte Biomarker-Detektion auf Grundlage eines optisch auslesbaren oberflächengebundenen Immuno-Fluoreszenz-Assays. Auch andere, bereits an sich bekannte Alternativen der Biomarker-Detektion können zu Einsatz kommen. This is a chip-based biomarker detection based on an optically readable surface-bound immuno-fluorescence assay. Other, already known per se alternatives of biomarker detection can be used.

Die zentrale Steuer- und Computereinheit (5) verfügt über eine integrierte Software-Steuerung für die Regelung sämtlicher Abläufe des Flusssteuerbausteins (4) und sämtlicher Module (1, 2 und 3) und über eine spezielle Software zur Datenaufbereitung- und Auswertung der von den drei Modulen (1, 2 und 3) aufgenommenen Messdaten, wie bspw. für die Auswertung der Raman-Daten. Diese Auswertung der Raman-Daten mit dem Ziel der Extraktion klinisch relevanter Informationen aus den Raman-Spektren erfolgt an Hand multivarianter Datenanalysetechniken, wie z.B. die Hauptkomponentenanalyse, neuronale „Netzwerke“, lineare Diskriminanzanalyse oder die Clusteranalyse). The central control and computer unit ( 5 ) has an integrated software control for the regulation of all processes of the flow control module ( 4 ) and all modules ( 1 . 2 and 3 ) and a special software for data preparation and evaluation of the three modules ( 1 . 2 and 3 ) recorded measurement data, such as, for example, for the evaluation of the Raman data. This analysis of the Raman data with the aim of extracting clinically relevant information from the Raman spectra is done using multivariable data analysis techniques such as principal component analysis, neural "networks", linear discriminant analysis, or cluster analysis.

Gleichzeitig ermöglicht der Zugriff der zentralen Steuer- und Computereinheit (5) auf die Datenbank (6) den Datenabgleich der aufgenommenen und aufbereiteten Daten der Module (1, 2 und 3) mit den in der Datenbank (6) gespeicherten Referenzdaten und die komplexe Datenauswertung, die in einen angegebenen Score-Wert mündet. Dabei kommen an sich bekannte Verfahren zum Einsatz. At the same time, access to the central control and computer unit ( 5 ) to the database ( 6 ) the data comparison of the recorded and prepared data of the modules ( 1 . 2 and 3 ) in the database ( 6 ) stored reference data and the complex data evaluation, which leads to a specified score value. In this case, known methods are used.

Zum Betreiben der Anordnung wird wie folgt vorgegangen:
Über die Blutprobenzuführung (73) wird die Blutprobe direkt aus der Kanüle, mit der sie dem Patienten abgenommen wurde, händisch in das mikrofluidische System des Flusssteuerbausteins (4) eingespritzt. To operate the arrangement, the procedure is as follows:
About the blood sample delivery ( 73 ), the blood sample is drawn directly from the cannula, with which it was removed from the patient, into the microfluidic system of the flow control module ( 4 ) injected.

Alternativ dazu ist es aber auch möglich, dass die Zufuhr von Blutproben automatisch, bspw. vermittels eines Pipettier-Roboters erfolgt. Alternatively, however, it is also possible for the supply of blood samples to take place automatically, for example by means of a pipetting robot.

Dabei reicht das Blutvolumen aus der kleinsten derzeit kommerziell verfügbaren Kanüle von 2.7 ml vollkommen aus, wobei keine weitere Vorbehandlung nach Blutentnahme vom Patienten notwendig ist, da die Vorbehandlung der Blutprobe direkt in dem jeweiligen Mikrofluidikelement der drei verschiedenen Probenvorbereitungskartuschen (11, 21 und 31) für die nachfolgende Analytik in den nachfolgenden Probenmess-Einheiten (12, 22 und 32) erfolgt. The blood volume from the smallest currently commercially available cannula of 2.7 ml is completely sufficient, whereby no further pretreatment after blood withdrawal from the patient is necessary because the pretreatment of the blood sample directly in the respective microfluidic element of the three different sample preparation cartridges ( 11 . 21 and 31 ) for the subsequent analysis in the following sample measuring units ( 12 . 22 and 32 ) he follows.

Die Blutprobe wird dabei vermittels des Flusssteuerbausteins (4) auf die Probevorbereitungs-Kartuschen (11, 21 und 31) wie folgt verteilt: The blood sample is analyzed by means of the flow control module ( 4 ) on the sample preparation cartridges ( 11 . 21 and 31 ) distributed as follows:

Holographie-Modul (1) Holography module (1)

Die holographische Erfassung der Blutbestandteile erfolgt zum einen an Hand von Vollblut und zum anderen an Hand von angereicherten Leukozyten. Für die holographische Erfassung der Blutbestandteile wird die Probe zunächst verdünnt (ca. um einen Faktor 1:500). Dies geschieht im Flusssteuerbaustein (4) durch Zumischen von Puffer aus der Pufferzuführung (72) und anschließende mikrofluidische Übergabe des verdünnten Vollbluts in die Holographie-Probenvorbreitungs-Kartusche (11). Insgesamt werden maximal 4 µl Vollblut verwendet, die auf maximal 2 ml verdünnt und wie folgt vorbereitet sowie vermessen werden: The holographic detection of the blood components takes place on the one hand on the basis of whole blood and on the other hand on the basis of enriched leukocytes. For the holographic detection of the blood components, the sample is first diluted (about a factor of 1: 500). This happens in the flow control block ( 4 ) by adding buffer from the buffer feed ( 72 ) and subsequent microfluidic transfer of the diluted whole blood into the holography sample preparation cartridge ( 11 ). In total, a maximum of 4 μl of whole blood is used, which is diluted to a maximum of 2 ml and prepared and measured as follows:

Raman-Spektroskopie-Modul (2) Raman Spectroscopy Module (2)

Für eine Raman-spektroskopische Analyse der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) erfolgt in der Raman-Spektroskopie-Probenvorbereitungs-Kartusche (21) eine Abtrennung der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) aus dem Vollblut. Vorzugsweise erfolgt dies durch Lyse der Erythrozyten, bspw. mit NH4Cl, kann alternativ dazu jedoch auch über dielektrophoretische Ablenkung erfolgen. Dieses Leukozyten-angereichertes Blut (ca. 4 µl) wird dann in die Raman-Spektroskopie-Probenmesseinheit (22) übergeben. Raman spectroscopic analysis of white blood cells (leukocytes) is performed in the Raman Spectroscopy Sample Preparation Cartridge (US Pat. 21 ) a separation of the red blood cells (erythrocytes) from the whole blood. Preferably, however, this is done by lysis of erythrocytes, for example. With NH 4 Cl, alternatively, to be done via dielectrophoretic distraction. This leucocyte-enriched blood (approximately 4 μl) is then transferred to the Raman spectroscopy sample measurement unit ( 22 ) to hand over.

Biomarker-Modul (3) Biomarker module (3)

Für die Analyse der Biomarker im separierten Plasma erfolgt eine Abtrennung der zellulären Bestandteile des Blutes in der Biomarker-Probenvorbereitungs-Kartusche (31). Hierfür kommen bspw. Filtrationstechniken oder alternativ dazu Ablenktechniken mit Hilfe von elektrischen Feldern (Dielektrophorese) oder Mikrozentrifugation zum Einsatz. For the analysis of the biomarkers in the separated plasma, a separation of the cellular constituents of the blood takes place in the biomarker sample preparation cartridge (US Pat. 31 ). For this purpose, for example, filtration techniques or, alternatively, deflection techniques with the aid of electric fields (dielectrophoresis) or microcentrifugation are used.

In diesem Schritt werden ca. 1 ml der Gesamtblutprobe verwendet, wobei in die nachfolgende Biomarker-Probenmess-Einheit (32) ca. 500 µl Plasma übergeben werden. Approximately 1 ml of the whole blood sample is used in this step, with the following biomarker sample measurement unit ( 32 ) Transfer approximately 500 μl of plasma.

In der Holographie-Proben-Messeinheit (12) werden die zellulären Bestandteile, mit einem besonderen Fokus auf Erythrozyen und Leukozyten in Zahl und Form erfasst. Dies geschieht mit einem linsenlosen Aufbau in einer einkanaligen Mikrofluidik. Dabei muss die Bildaufnahmefrequenz an die Fließgeschwindigkeit angepasst sein (bzw. umgekehrt In the holographic sample measuring unit ( 12 ) the cellular components, with a particular focus on erythrocytes and leukocytes, are detected in number and shape. This is done with a lensless structure in a single-channel microfluidics. The image acquisition frequency must be adapted to the flow rate (or vice versa)

An die Bildaufnahme schließt sich eine Bildauswertung an, die es auch ermöglicht, verschiedene Leukozytensubtypen anhand der Kernmorphologie zu unterscheiden. Um hierbei optimale Ergebnisse zu erzielen, ist es auch möglich, die Vollblutprobe vor der Analyse der Leukozytensubtypenzahl einem weiteren Vorbehandlungsschritt zu unterziehen, in dem zunächst die zahlenmäßig weit überlegenen Erythrozyten (ca. 1000 Erythrozyten pro Leukozyt) durch Lyse oder Ablenktechniken mit Hilfe von elektrischen Feldern (Dielektrophorese) oder Mikrozentrifugation aus der Probe entfernt werden. Um einen besseren Kontrast der Subtypen zu erreichen, ist außerdem die Anfärbung des Zellkerns (z. B. mit Kimura-Farblösung) möglich. The image acquisition is followed by an image evaluation, which also makes it possible to differentiate different leukocyte subtypes based on the nuclear morphology. In order to obtain optimal results, it is also possible to subject the whole blood sample before the analysis of Leukozytensubtypenzahl another pretreatment step, in which first the numerically far superior erythrocytes (about 1000 erythrocytes per leukocyte) by lysis or deflection techniques using electric fields (Dielectrophoresis) or microcentrifugation be removed from the sample. In order to achieve a better contrast of the subtypes, it is also possible to stain the nucleus (eg with Kimura stain solution).

In der Raman-Spektroskopie-Probenmess-Einheit (22) werden die Leukozyten für eine effektive spektroskopische Charakterisierung zunächst auf einem regelmäßigen Messgitter angeordnet. Dies erfolgt bspw. durch eine integrierte Mikrofluidiklochchip-Struktur, bei der die Flüssigkeit durch leichten Unterdruck in der Chip-Struktur durch Löcher von einer Größe von ca. 4 µm fließt. Die großen Leukozyten lagern sich bei nur leichtem Unterdruck genau auf diesen Löchern an und stehen damit an wohl definierten Plätzen für die weitere spektroskopische Charakterisierung zur Verfügung. Blutplättchen werden durch die Löcher nicht zurückgehalten und verbleiben daher nicht auf der integrierten Mikrofluidiklochchip-Struktur. In the Raman spectroscopy sample measuring unit ( 22 ), the leucocytes are first arranged on a regular measuring grid for effective spectroscopic characterization. This is done, for example, by an integrated microfluidic hole chip structure in which the liquid flows through slight negative pressure in the chip structure through holes of a size of approximately 4 μm. The large leukocytes deposit with only slight negative pressure exactly on these holes and are thus available at well-defined places for further spectroscopic characterization. Platelets are not retained by the holes and therefore do not remain on the integrated microfluidic chip structure.

Die Anregung der Raman-Spektren erfolgt mit kommerziell erhältlichen Lasern, bspw. 785 nm. Wird für die Herstellung der Mikrolochchipmikrofluidik Borofloat-Glas verwendet, so muss für die Anregung der Raman-Spektren ein Laser im grünen Bereich (bspw. 532 nm) verwendet werden, da sonst der Untergrund des Glases die Raman-Spektren der Zellen überdeckt. The excitation of the Raman spectra is carried out with commercially available lasers, for example 785 nm. If borofloat glass is used for the production of microhole chip microfluidics, a laser in the green range (for example 532 nm) must be used for the excitation of the Raman spectra Otherwise, the background of the glass covers the Raman spectra of the cells.

Die Aufnahme der Spektren erfolgt genau über den Löchern in einem Durchmesser von ca. 1 bis 5 µm, um einen spektralen Beitrag der Lochchipmembran zu vermeiden. Dabei ist die Aufnahme eines Spektrums mit aufgeweitetem Laserstrahl oder die Aufnahme mehrerer Einzelspektren im entsprechenden Bereich möglich. Großer Wert wird dabei auf eine schnelle und parallelisierte Charakterisierung mehrerer Zellen auf dem Chip gelegt, da dadurch die Analysenzeit verkürzt werden kann. Insgesamt wird eine Analyse von mind. 500 Zellen durchgeführt. The spectra are recorded exactly above the holes in a diameter of approx. 1 to 5 μm in order to avoid a spectral contribution of the hole-chip membrane. It is possible to record a spectrum with a widened laser beam or to record several individual spectra in the corresponding area. Great emphasis is placed on a fast and parallelized characterization of several cells on the chip, since this can shorten the analysis time. Overall, an analysis of at least 500 cells is performed.

Neben den Zellen wird außerdem stets ein Spektrum von der Lochmembran mit aufgenommen. Dies dient als interne Kontrolle für die automatisierte Auswertung. Für die Aufnahme eines Einzelspektrums wird ca. 1 s benötigt. Die Spektren werden im Fingerprintbereich (ca. 600–1860 cm–1) ausgewertet. Bei Bedarf kann auch der CH-Bereich (2750–3100 cm–1) noch hinzugezogen werden. In addition to the cells, a spectrum of the hole membrane is always included. This serves as internal control for the automated evaluation. It takes about 1 s to record a single spectrum. The spectra are evaluated in the fingerprint area (about 600-1860 cm -1 ). If necessary, the CH range (2750-3100 cm -1 ) can still be added.

Die automatisierte Auswertung umfasst eine Spektrenvorbehandlung (mit Untergrundkorrektur und Normierung) sowie eine Zuordnung des Spektrums zum Leukozytensubtyp und „Aktivierungszustand“. The automated evaluation includes spectral pretreatment (with background correction and normalization) as well as assignment of the spectrum to the leukocyte subtype and "activation state".

Bei der Raman-Analyse stehen besonders die häufigen Leukozyten, wie neutrophile Granulozyten und Lymphozyten im Vordergrund. Mögliche „Aktivierungszustände“, die mit dem Modul erfasst werden können, sind: a) ruhend, d. h. der Patient hat keine Infektion und keine Entzündung, b) aktiviert durch sterile Entzündung (wie sie z. B. nach einer Operation oder Herzinfarkt auftreten kann), c) aktiviert durch eine Infektion. Für den letzten Zustand ist eine weitere Unterscheidung sinnvoll, die z. B. Einblicke zum Erreger (Pilz, Bakterium, Virus) und zur Schwere der Immunantwort bietet (angemessen vs. überschwänglich, was zum Organversagen führt). Raman analysis focuses on the frequent leukocytes such as neutrophils and lymphocytes. Possible "activation states" that can be detected with the module are: a) dormant, ie the patient has no infection and no inflammation, b) activated by sterile inflammation (as may occur, for example, after an operation or myocardial infarction) , c) activated by an infection. For the last state another distinction makes sense, the z. B. provides insight into the pathogen (fungus, bacterium, virus) and the severity of the immune response (adequate vs. exuberant, resulting in organ failure).

Für den Leukozytensubtyp und den Leukozyten-„Aktivierungszustand“ wird ein erstelltes Klassifikationsmodel verwendet, das spezifische, spektrale Charakteristika und Änderungen nutzt, um die Immunantwort besser zu charakterisieren. Zur Erkennung des Leukozytensubtyps ist auch eine spezifische Fluoreszenzfärbung mit Oberflächenmarkern auf der integrierten Mikrofluidiklochchip-Struktur nach der Raman-Messung grundsätzlich noch möglich. Für das Auslesen muss dann das Ramanmodul noch mit einer entsprechenden Anregungslampe und einer entsprechenden Kamera ausgestattet sein. For leukocyte subtype and leukocyte "activation state", a constructed classification model is used that utilizes specific spectral characteristics and changes to better characterize the immune response. For the recognition of the leukocyte subtype, a specific fluorescence staining with surface markers on the integrated microfluidic chip structure after the Raman measurement is basically still possible. For reading out, the Raman module must then be equipped with a corresponding excitation lamp and a corresponding camera.

In der Biomarker-Probenmesseinheit (32) erfolgt eine Fluoreszenzmessung zur Bestimmung verschiedener Biomarker-Konzentrationen im Plasma durch die gleichzeitige Analyse von mind. 3 fluoreszierenden Biomarkern in einer Mikrofluidik. Die Auswahl der Biomarker umfasst dabei sowohl diagnostische Marker (z.B. CRP, IL-6, PCT) als auch prognostische Marker (z.B. suPar). In the biomarker sample measuring unit ( 32 ), a fluorescence measurement is carried out to determine various biomarker concentrations in the plasma by the simultaneous analysis of at least 3 fluorescent biomarkers in a microfluidic device. The selection of biomarkers includes both diagnostic markers (eg CRP, IL-6, PCT) and prognostic markers (eg suPar).

Zum Betreiben der Anordnung ist zudem die zentrale Steuer- und Computersoftware (5) mit dem Zugriff auf eine Datenbank (6) von Bedeutung. Zum einen werden durch sie der Datenfluss (81) zur Steuerung der Ventile (41), der Datenfluss (82) zur Übergabe der Messwerte aus den Modulen (1, 2, und 3) an die Steuerung und der Datenfluss (83) zur Steuerung der Messvorgänge in den Modulen (1, 2 und 3) verarbeitet und zum anderen dient sie dem internen Datenabgleich mit der Datenbank (6) und der Ausgabe (100) der Ergebnisse. To operate the arrangement is also the central control and computer software ( 5 ) with access to a database ( 6 ) significant. On the one hand, the data flow ( 81 ) for controlling the valves ( 41 ), the data flow ( 82 ) for transferring the measured values from the modules ( 1 . 2 , and 3 ) to the controller and the data flow ( 83 ) for controlling the measuring processes in the modules ( 1 . 2 and 3 ) and for internal data synchronization with the database ( 6 ) and the output ( 100 ) the Results.

Die Datenbank (6) dient dabei der externen Auswertung und der Rückführung der Ergebnisse (101), bspw. Kontrolle durch den Arzt, und der Eingabe (102) von Daten aus externen Quellen (Spezifische Patientendaten). Database ( 6 ) serves the external evaluation and the return of the results ( 101 ), for example, control by the doctor, and the input ( 102 ) of data from external sources (specific patient data).

Die Steuer- und Computersoftware (5), die sowohl die einzelnen Komponenten der Anordnung miteinander verbindet, um eine einfache Steuerung von einer Benutzerplattform zu ermöglichen, aber auch eine integrierte multivariate Datenanalyse durchführt, so dass die Einzelergebnisse jeder Analyse optimal in das Gesamtergebnis beitragen, stellt eine Benutzeroberfläche zur Verfügung, die von einem Arzt oder von einer Krankenschwester einfach bedient werden kann. The control and computer software ( 5 ), which interconnects both the individual components of the array to allow easy control of a user platform, but also performs integrated multivariate data analysis so that the individual results of each analysis contribute optimally to the overall result provides a user interface available from a doctor or a nurse can be easily operated.

Die Patienten-ID der Blutprobe wird über die Eingabe (102) von Daten aus externen Quellen eingelesen, ebenso wie die klinischen Daten des Patienten aus dem Krankenhaussystem, die für die statistische Auswertung notwendig sind. Das Einlesen und die Identifikation der einzelnen Patientenblutproben kann dabei über Barcodescanner erfolgen. Auf der Benutzeroberfläche wird ein erfolgreicher Abschluss der durchlaufenen Analysen der einzelnen Module (1, 2 und 3) dokumentiert, bzw. es werden eventuell auftretende Fehler angezeigt. The patient ID of the blood sample is entered via the input ( 102 ) of data from external sources, as well as the clinical data of the patient from the hospital system, which are necessary for the statistical evaluation. The reading in and the identification of the individual patient blood samples can be done via barcode scanner. The UI will successfully complete the ongoing analysis of each module ( 1 . 2 and 3 ) or possible errors are displayed.

Als Ergebnis werden sowohl die Ergebnisse der einzelnen Module (1, 2 und 3), d.h. Biomarker-Konzentrationen, die Zellzahlen und ein Raman-Score, als auch die Korrelation dieser einzelnen Ergebnisse angezeigt, in dem diese durch die Steuer- und Computersoftware (5) zusammen mit den eingelesenen klinischen Daten intern evaluiert und für den Arzt als „Sepsis-Score“ angezeigt werden. As a result, both the results of the individual modules ( 1 . 2 and 3 ), ie biomarker concentrations, the cell counts and a Raman score, as well as the correlation of these individual results indicated by the control and computer software ( 5 ) are internally evaluated together with the read-in clinical data and displayed to the physician as a "sepsis score".

Dieser „Sepsis-Score“-Wert gibt Auskunft, mit welcher Wahrscheinlichkeit bei dem Patienten eine Infektion vorliegt und mit welcher Wahrscheinlichkeit der Patient eine kritische Entwicklung (z. B. Organversagen, septischer Schock) durchmachen wird, d.h. besondere medizinische Aufmerksamkeit benötigt. This "sepsis score" value indicates the likelihood of the patient being infected and the likelihood that the patient will undergo a critical development (eg, organ failure, septic shock), i. special medical attention needed.

Das zugrunde liegende Klassifikationsmodell, das aus der Vielzahl der Parameter diese Aussagen ermöglicht, wird über die externe Auswertung und Rückführung (101) der Ergebnisse in die Datenbank mit wohl definierten Patienten, deren Krankheitsverlauf bekannt ist, trainiert und evaluiert. The underlying classification model, which makes these statements possible from the large number of parameters, is determined by the external evaluation and feedback ( 101 ) of the results into the database with well-defined patients whose disease is known, trained and evaluated.

Ein Vorteil des parallelen Betriebs der an den Flusssteuerbaustein (4) angekoppelten drei Module [Holographie-Modul (1), Raman-Spektroskopie-Modul (2) und Biomarker-Modul (3)] gemäß der vorliegenden technischen Lösung besteht darin, dass gegenüber den bisher bekannten Einzellösungen, die als Ergebnis lediglich die Biomarker-Konzentrationen, die Zellzahlen oder ein Raman-Score liefern, in einem viel kürzeren Zeitraum gleichzeitig sämtliche einzelnen Ergebnisse der drei Module vorliegen, wobei die Korrelation dieser einzelnen Ergebnisse angezeigt wird, in dem diese durch die Steuer- und Computersoftware (5) zusammen mit den eingelesenen klinischen Daten intern evaluiert und für den Arzt als „Sepsis-Score“ ausgewertet und angezeigt werden. An advantage of the parallel operation of the flow control module ( 4 ) coupled three modules [holography module ( 1 ), Raman spectroscopy module ( 2 ) and biomarker module ( 3 )] according to the present technical solution is that compared to the previously known individual solutions, which provide as a result only the biomarker concentrations, the cell counts or a Raman score, present in a much shorter period all the individual results of the three modules simultaneously the correlation of these individual results is shown by the control and computer software ( 5 ) are internally evaluated together with the read-in clinical data and evaluated and displayed to the physician as a "sepsis score".

Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass durch den parallelen Betrieb der drei Module (1, 2 und 3), der durch die spezielle Funktionsweise des Flusssteuerbausteines (4) und durch die zentrale Steuer- und Computereinheit (5) ermöglicht ist, ein Synergie-Effekt bewirkt, so dass für die gesamte Analyse insgesamt [d.h. vom Einspritzen des Blutes mit einer geringen Blutmenge von nur 1 bis 2 ml bis zur Angabe des s.g. „Sepsis-Score“ als aussagekräftiges Untersuchungsendergebnis auf der Benutzeroberfläche der Steuer- und Computersoftware (5)] maximal eine Stunde vergeht. Another advantage is that the parallel operation of the three modules ( 1 . 2 and 3 ), which by the special functioning of the Flow control blocks ( 4 ) and by the central control and computer unit ( 5 ), so that for the entire analysis as a whole [ie from the injection of the blood with a small amount of blood of only 1 to 2 ml to the indication of the "sepsis score" as a meaningful examination result in the user interface of the Control and computer software ( 5 )] a maximum of one hour passes.

Von Vorteil dabei ist, dass [für den Fall, dass es durch die Steuer- und Computersoftware (5) zu keiner Fehlermeldung kommt], während dieser kurzen Mess-Zeit von maximal einer Stunde kein externer Zugriff an der Anordnung notwendig ist. The advantage here is that [in the event that it is due to the control and computer software ( 5 ) does not come to an error message], during this short measuring time of a maximum of one hour no external access to the arrangement is necessary.

Von Vorteil ist dabei auch, dass für den Fall, dass von den Modulen (1, 2 und 3) gelieferte Biomarker-Konzentrationen, Zellzahlen und Raman-Score nicht eindeutige oder widersprüchliche Zwischenergebnisse auf dem „Weg“ zum Endergebnis in Form des „Sepsis-Score“ liefern, durch die Steuer- und Computersoftware (5) eine Rückkopplung zum Flusssteuerbaustein (4) in der Art erfolgt, dass ein erneuter automatisierter Durchlauf der betreffenden Probe durch die Module (1, 2 und 3) bewirkt wird. It is also advantageous that in the event that of the modules ( 1 . 2 and 3 ) delivered unclear or contradictory interim results on the way to the end result in the form of the "sepsis score" provided by the control and computer software ( 5 ) a feedback to the flow control block ( 4 ) in such a way that a renewed automated run of the sample in question by the modules ( 1 . 2 and 3 ) is effected.

Die Miniaturisierung von Holographie-Modul (1), Raman-Spektroskopie-Modul (2) sowie Biomarker-Modul (3), die kompakte Biomarker-Probenmesseinheit (32) und die portable Raman-Spektroskopie-Probenmess-Einheit (22) ermöglichen zudem eine Analyse direkt in der räumlichen Nähe des Patienten (meist Intensivpatient für die primäre Anwendung bzw. Notaufnahmesituation), was einen weiteren Vorteil der vorliegenden Technischen Lösung darstellt. Miniaturization of holography module ( 1 ), Raman spectroscopy module ( 2 ) as well as biomarker module ( 3 ), the compact biomarker sample measuring unit ( 32 ) and the portable Raman spectroscopy sample measuring unit ( 22 ) also allow an analysis directly in the vicinity of the patient (usually intensive care patient for the primary application or emergency response situation), which represents a further advantage of the present technical solution.

Alle in der Beschreibung, den Ausführungsbeispielen und den nachfolgenden Ansprüchen dargestellten Merkmale können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination miteinander erfindungswesentlich sein. All features described in the description, the exemplary embodiments and the following claims may be essential to the invention both individually and in any combination with one another.

BezugszeichenlisteLIST OF REFERENCE NUMBERS

11
Holographie-Modul  Holography module
1111
Holographie-Probenvorbereitungs-Kartusche  Holography sample preparation cartridge
1212
Holographie-Probenmess-Einheit  Holography sample measurement unit
22
Raman-Spektroskopie-Modul  Raman spectroscopy module
2121
Raman-Spektroskopie-Probenvorbereitungs-Kartusche  Raman spectroscopic sample preparation cartridge
2222
Raman-Spektroskopie-Probenmess-Einheit  Raman spectroscopic sample measurement unit
33
Biomarkermodul  Biomarkermodul
3131
Biomarker-Probenvorbereitungs-Kartusche  Biomarker sample preparation cartridge
3232
Biomarker-Probenmess-Einheit  Biomarker sample measurement unit
44
Flusssteuerbaustein  Flow control module
4141
ansteuerbares Ventil  controllable valve
55
zentrale Steuer- und Computereinheit mit integrierter Software-Steuerung Central control and computer unit with integrated software control
66
Datenbank  Database
77
Flüssigkeitsmaterialzuführungen  Liquid material feeders
7171
Farblösungs-Zuführung  Color solution supply
7272
Puffer-Zuführung  Buffer supply
7373
Blutproben-Zuführung  Blood samples supply
7474
Biomarker 1-Zuführung  Biomarker 1-feed
7575
Biomarker 2-Zuführung  Biomarker 2-feed
7676
Biomarker 3-Zuführung  Biomarker 3-feed
8181
Datenfluss zur Steuerung der Ventile  Data flow for controlling the valves
8282
Datenfluss zur Übergabe der Messwerte aus den Modulen an die Steuerung Data flow for transferring the measured values from the modules to the controller
8383
Datenfluss zur Steuerung der Messvorgänge in den Modulen Data flow for controlling the measuring processes in the modules
100100
Ausgabe der Ergebnisse  Output of the results
101101
externe Auswertung und Rückführung der Ergebnisse in die Datenbank external evaluation and return of the results to the database
102102
Eingabe von Daten aus externen Quellen  Input of data from external sources

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

  • WO 2008052221 A2 [0006] WO 2008052221 A2 [0006]
  • DE 102012016318 A1 [0046] DE 102012016318 A1 [0046]
  • DE 102004034354 B3 [0049] DE 102004034354 B3 [0049]

Claims (10)

Anordnung für die individualisierte in-vitro Patientenblutanalyse umfassend ein Holographie-Modul (1), ein Raman-Spektroskopie-Modul (2), ein Biomarker-Modul (3) und einen integrierten Flusssteuerbaustein (4), welche daten- und informationsleitend mit einer zentralen Steuer- und Computereinheit (5) in Verbindung stehen, die informationsleitend mit einer Datenbank (6) verbunden ist, wobei die Module (1, 2 und 3) über den Flusssteuerbaustein (4) mit einer gemeinsamen Blutprobenzuführung (73) und weiteren Flüssigkeitsmaterialzuführungen (7) fluidisch verbunden sind. Arrangement for the individualized in-vitro patient blood analysis comprising a holography module ( 1 ), a Raman spectroscopy module ( 2 ), a biomarker module ( 3 ) and an integrated flow control module ( 4 ), which conduct data and information with a central control and computer unit ( 5 ), which are in communication with a database ( 6 ), the modules ( 1 . 2 and 3 ) via the flow control module ( 4 ) with a common blood sample delivery ( 73 ) and other liquid material feeds ( 7 ) are fluidly connected. Anordnung für die individualisierte in-vitro Patientenblutanalyse gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Holographie-Modul (1) aus einer Holographie-Probenvorbereitungs-Kartusche (11) und einer Holographie-Probenmess-Einheit (12) besteht, die mikrofluidisch miteinander verbunden sind. Arrangement for the individualized in-vitro patient blood analysis according to claim 1, characterized in that the holography module ( 1 ) from a holography sample preparation cartridge ( 11 ) and a holography sample measuring unit ( 12 ), which are microfluidic connected to each other. Anordnung für die individualisierte in-vitro Patientenblutanalyse gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Raman-Spektroskopie-Modul (2) aus einer Raman-Spektroskopie-Probenvorbereitungs-Kartusche (21) und einer Raman-Spektroskopie-Probenmess-Einheit (22) besteht, die mikrofluidisch miteinander verbunden sind. Arrangement for the individualized in-vitro patient blood analysis according to claim 1, characterized in that the Raman spectroscopy module ( 2 ) from a Raman Spectroscopy Sample Preparation Cartridge ( 21 ) and a Raman spectroscopy sample measuring unit ( 22 ), which are microfluidic connected to each other. Anordnung für die individualisierte in-vitro Patientenblutanalyse gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Biomarker-Modul (3) aus einer Biomarker-Probenvorbereitungs-Kartusche (31) und einer Biomarker-Probenmess-Einheit (32) besteht, die mikrofluidisch miteinander verbunden sind. Arrangement for the individualized in-vitro patient blood analysis according to claim 1, characterized in that the biomarker module ( 3 ) from a biomarker sample preparation cartridge ( 31 ) and a biomarker sample measuring unit ( 32 ), which are microfluidic connected to each other. Anordnung für die individualisierte in-vitro Patientenblutanalyse gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Flusssteuerbaustein (4) aus Schläuchen und / oder einem mikrostrukturierten Substrat mit mikrofluidischen Kanälen besteht, in denen ansteuerbare Ventile (41) angeordnet sind, so dass geordnete Flüssigkeitsleitwege in der Art generierbar sind, dass der Flüssigkeitsleitweg von der gemeinsamen Blutprobenzuführung (73) in drei Flüssigkeitsleitwege aufgespalten ist, die in die Kartuschen (11, 21 und 31) führen, wobei über die durch die Steuer- und Computereinheit (5) gesteuerten Ventile (41) die Flüssigkeitszuführungen (7) selektiv zuschaltbar sind. Arrangement for the individualized in-vitro patient blood analysis according to claim 1, characterized in that the flow control module ( 4 ) consists of hoses and / or a microstructured substrate with microfluidic channels in which controllable valves ( 41 ) are arranged so that ordered Flüssigkeitsleitwege be generated in such a way that the Flüssigkeitsleitweg of the common blood sample supply ( 73 ) is split into three Flüssigkeitsleitwege into the cartridges ( 11 . 21 and 31 ), whereby the information provided by the control and computer unit ( 5 ) controlled valves ( 41 ) the liquid feeds ( 7 ) are selectively switchable. Anordnung für die individualisierte in-vitro Patientenblutanalyse gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die zentralen Steuer- und Computereinheit (5) über eine intergierte Steuer-Software verfügt. Arrangement for the individualized in-vitro patient blood analysis according to claim 1, characterized in that the central control and computer unit ( 5 ) has an integrated control software. Anordnung für die individualisierte in-vitro Patientenblutanalyse gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Holographie-Probenvorbereitungs-Kartusche (11) aus mikrostrukturierten mikrofluidischen Lysekanälen oder Dielektrophoresekanälen mit Mikroelektroden besteht, die mit dem Flusssteuerbaustein (4) mikrofluidisch verbunden sind und die Holographie-Probenmess-Einheit (12) eine Anordnung für ein linsenloses Inline-Auflicht-Mikroskop mit einer kohärenter Beleuchtungsquelle und einem Detektorarray ist. Arrangement for the individualized in-vitro patient blood analysis according to claim 1, characterized in that the holographic sample preparation cartridge ( 11 ) consists of microstructured microfluidic lysis channels or dielectrophoresis channels with microelectrodes connected to the flow control device ( 4 ) are microfluidically connected and the holography sample measuring unit ( 12 ) is an arrangement for a lensless inline incident light microscope with a coherent illumination source and a detector array. Anordnung für die individualisierte in-vitro Patientenblutanalyse gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Raman-Spektroskopie-Probenvorbereitungs-Kartusche (21) aus mikrostrukturierten mikrofluidischen Lysekanälen oder Dielektrophoresekanälen mit Mikroelektroden besteht, die mit dem Flusssteuerbaustein (4) mikrofluidisch verbunden sind und die Raman-Spektroskopie-Probenmess-Einheit (22) ein portables Raman-Spektroskopie-System für den mobilen Einsatz ist. Arrangement for the individualized in-vitro patient blood analysis according to claim 1, characterized in that the Raman spectroscopy sample preparation cartridge ( 21 ) consists of microstructured microfluidic lysis channels or dielectrophoresis channels with microelectrodes connected to the flow control device ( 4 ) are microfluidically connected and the Raman spectroscopy sample measuring unit ( 22 ) is a portable Raman spectroscopy system for mobile use. Anordnung für die individualisierte in-vitro Patientenblutanalyse gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Biomarker-Probenvorbereitungs-Kartusche (31) aus mikrostrukturierten mikrofluidischen Dielektrophoresekanälen mit Mikroelektroden oder Mikrokanälen mit mechanischen Filtern oder Querschnittsänderungen besteht, die mit dem Flusssteuerbaustein (4) mikrofluidisch verbunden sind und die Biomarker-Probenmesseinheit (32) eine Photosensor-Detektorarray-Anordnung mit kohärenter Beleuchtungsquelle ist. Arrangement for the individualized in-vitro patient blood analysis according to claim 1, characterized in that the biomarker sample preparation cartridge ( 31 ) consists of microstructured microfluidic dielectrophoresis channels with microelectrodes or microchannels with mechanical filters or cross-sectional changes, which are connected to the flow control module ( 4 ) are microfluidically connected and the biomarker sample measuring unit ( 32 ) is a coherent illumination source photosensor detector array arrangement. Verwendung einer Anordnung gemäß einem oder mehrerer der voran stehenden Ansprüche 1 bis 9 zur Bestimmung eines Sepsis-Scores. Use of an arrangement according to one or more of the preceding claims 1 to 9 for determining a sepsis score.
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