DE102015100224A1 - Implantable drug delivery system - Google Patents

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DE102015100224A1 DE102015100224.8A DE102015100224A DE102015100224A1 DE 102015100224 A1 DE102015100224 A1 DE 102015100224A1 DE 102015100224 A DE102015100224 A DE 102015100224A DE 102015100224 A1 DE102015100224 A1 DE 102015100224A1
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein implantierbares Medikamentenapplikationssystem zum passiven und lokal begrenzten Einbringen eines Medikaments in einen Hohlraum in einem Körper, mit einem Abgabeabschnitt, welcher passiv durch Diffusion und Osmose Medikamente in den Hohlraum abgibt und mit einem von außerhalb des Körpers befüllbaren Reservoirabschnitt über eine Einspeisungsleitung zur Einspeisung des Medikaments von dem Reservoirabschnitt in den Abgabeabschnitt verbunden ist.The present invention relates to an implantable drug delivery system for passive and localized delivery of a drug into a lumen in a body having a delivery section which passively delivers drugs into the lumen by diffusion and osmosis and to a reservoir section which is fillable from outside the body via a delivery conduit Feed of the drug from the reservoir portion is connected to the delivery section.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein implantierbares Medikamentenapplikationssystem zum passiven und lokal begrenzten Einbringen eines Medikaments in einen Hohlraum in einem Körper.The present invention relates to an implantable drug delivery system for the passive and localized delivery of a drug into a cavity in a body.

Hintergrund der Erfindung Background of the invention

Bei Krebspatienten werden auftretende Tumore in den meisten Fällen operativ entfernt, um einem weiteren Tumorwachstum bzw. einem Streuen des Tumors vorzubeugen. Bei einem solchen Eingriff ist es jedoch meist nicht möglich, sämtliche karzinogenen Zellen bzw. Tumorzellen restlos zu entfernen, so dass meist Metastasen oder Reste des Tumors am Eingriffsort verbleiben. Mit der Zeit bilden sich aus diesen verbleibenden Zellen Rezidive, die erneut durch einen operativen Eingriff entfernt werden müssen. Daher wird zur Unterbindung eines derartigen rezidiven Nachwachsens des Tumors herkömmlicherweise meist parallel zu dem operativen Eingriff eine systemische Chemotherapie, beispielsweise mit Zytostatika oder anderen Zellwachstumshemmern, appliziert.In cancer patients occurring tumors are surgically removed in most cases to prevent further tumor growth or spreading of the tumor. In such an intervention, however, it is usually not possible to completely remove all carcinogenic cells or tumor cells, so that usually metastases or residues of the tumor remain at the site of intervention. Over time, these remaining cells form recurrences, which must be removed again by surgery. Therefore, systemic chemotherapy, for example with cytostatics or other cell growth inhibitors, is conventionally usually applied parallel to the surgical procedure in order to prevent such recurrent tumor regrowth.

Da aufgrund der systemischen Applikation der Zytostatika im Rahmen einer herkömmlichen Chemotherapie relativ hohe Zytostatikakonzentrationen und -mengen dem Patienten global, d.h. nicht auf die Tumorregion beschränkt, zugeführt werden, ist die Belastung des Patienten durch die Chemotherapie hoch. Schwere Nebenwirkungen der Chemotherapie können beispielsweise dadurch auftreten, dass nicht nur verbleibende kanzerogene Zellen, sondern auch gesundes Gewebe durch die nicht zielgerichtete, systemische Verabreichung der Zytostatika mit den Zytostatika in Berührung kommen, was zu unerwünschten Fehlfunktionen des gesunden Gewebes führen kann.Because of the systemic application of the cytostatics in the context of conventional chemotherapy, relatively high levels of cytostatic agents and levels are present to the patient globally, i. not restricted to the tumor region, the burden on the patient by chemotherapy is high. Serious side effects of chemotherapy can occur, for example, in that not only remaining carcinogenic cells, but also healthy tissue through the non-targeted, systemic administration of cytotoxic agents come into contact with the cytostatics, which can lead to unwanted malfunction of the healthy tissue.

Um dieses Problem der globalen systemischen Applikation von Zytostatika und anderen Medikamenten zu umgehen, wurden verschiedene Vorrichtungen zur lokal begrenzten Applikation von Medikamenten wie Zytostatika entwickelt.To circumvent this problem of global systemic administration of cytotoxic drugs and other drugs, various devices have been developed for the localized application of drugs such as cytostatics.

Stand der TechnikState of the art

Aus der Druckschrift EP 1173241 B1 ist beispielsweise ein implantierbares katheterloses Medikamentenzuführsystem bekannt, welches sich aus einem Reservoirmodul zum Speichern eines Medikaments und einem Ausgabemodul zum Zuführen des Medikaments zu dem Gewebe zusammensetzt. Das Reservoirmodul weist hierbei Medikamentenausstoßmittel auf, durch die das Medikament durch Ausgabeöffnungen in dem Ausgabemodul in das Gewebe ausgestoßen wird. Beispielsweise besteht das Medikamentenausstoßmittel aus gegeneinander verschiebbaren Platten, mit denen Druck auf das Reservoirmodul aufgebracht werden kann oder aus einem Satz Federn, die das Reservoirmodul zusammendrücken. Somit wird durch das Medikamentenausstoßmittel das Medikament aktiv nach Art einer Pumpe in das Gewebe ausgestoßen bzw. gepumpt. Da das Reservoirmodul nachfüllbar ist, kann mit diesem Medikamentenzuführsystem dem Patienten für einen beliebig bestimmbaren Zeitraum das Medikament zugeführt werden, d.h. die Dauer der Behandlung ist nicht durch die Aufnahmekapazität des Reservoirmoduls beschränkt. From the publication EP 1173241 B1 For example, there is known an implantable catheterless drug delivery system composed of a reservoir module for storing a medicament and an output module for delivering the medicament to the tissue. The reservoir module in this case has drug ejection means, through which the drug is ejected through discharge openings in the dispensing module into the tissue. For example, the drug ejection means consists of mutually displaceable plates with which pressure can be applied to the reservoir module or a set of springs which compress the reservoir module. Thus, the drug is actively expelled or pumped into the tissue by the drug ejection means in the manner of a pump. Since the reservoir module is refillable, the drug can be supplied to the patient for an arbitrarily determinable period of time with this drug delivery system, ie the duration of the treatment is not limited by the absorption capacity of the reservoir module.

Aufgrund des aktiven Ausstoßens des Medikaments in das Gewebe ist ein derartiges bekanntes Medikamentenzuführsystem zur Behandlung von druckempfindlichem Gewebe, wie beispielsweise dem Zentralnervensystem, allerdings nur sehr bedingt geeignet, da solches Gewebe aufgrund des durch das Medikamentenzuführsystem auf das Gewebe aufgebrachten Druckes geschädigt werden könnte.However, due to the active ejection of the drug into the tissue, such a known drug delivery system for the treatment of pressure-sensitive tissue, such as the central nervous system, is only of limited use because such tissue could be damaged due to the pressure applied to the tissue by the drug delivery system.

Weiterhin birgt die Ausgabe des Medikaments durch definierte Ausgabeöffnungen in dem Ausgabemodul den Nachteil, dass das Medikament nicht gleichmäßig von der gesamten Oberfläche des Ausgabeabschnitts abgegeben wird. So hängt es von der Ausrichtung des Ausgabemoduls ab, ob das Medikament lokal und zielgerichtet auf etwaige kanzerogene Zellen appliziert wird (wenn diese Zellen nämlich neben einer Ausgabeöffnung des Ausgabemoduls liegen) oder auf danebenliegendes gesundes Gewebe appliziert wird (wenn die Ausgabeöffnungen des Ausgabemoduls bei der Implantation des Gewebes neben gesundem Gewebe zu liegen kommen). Hierdurch reduziert sich die Effizienz des Medikamentenzuführsystems.Furthermore, dispensing the drug through defined dispensing openings in the dispensing module has the disadvantage that the drug is not dispensed evenly from the entire surface of the dispensing section. Thus, it depends on the orientation of the delivery module whether the drug is applied locally and targeting any carcinogenic cells (if these cells are adjacent to an output port of the delivery module) or is applied to adjacent healthy tissue (if the delivery device delivery ports are at implantation) of the tissue next to healthy tissue). This reduces the efficiency of the drug delivery system.

Aus den Patentschriften US 2003/0176854A1 und US 20050118229 A1 sind implantierbare Medikamentenzuführsysteme bekannt, bei denen das Medikament dem Gewebe passiv zugeführt wird. Diese implantierbaren Medikamentenzuführsysteme bestehen im Wesentlichen aus einer implantierbaren medikamentengefüllten Kapsel mit einer oder mehreren Abgabeöffnungen, durch die das Medikament an das Gewebe freigesetzt wird.From the patents US 2003 / 0176854A1 and US 20050118229 A1 For example, implantable drug delivery systems are known in which the drug is passively delivered to the tissue. These implantable drug delivery systems consist essentially of an implantable drug-filled capsule having one or more delivery ports through which the drug is released to the tissue.

Durch die Ausgabe des Medikaments durch nur die Ausgabeöffnungen verringert sich, wie oben beschrieben, die Effizienz des Medikamentenzuführsystems, da es bei den bei der lokalen Medikamentenapplikation verwendeten geringen Medikamentenkonzentrationen und -mengen für eine ausreichende Wirkung des Medikaments wichtig ist, dass das Medikament direkt auf die kanzerogenen Zellen appliziert wird.By dispensing the drug through only the delivery ports, as described above, the efficiency of the drug delivery system decreases because, for the low drug levels and levels used in local drug delivery, it is important for the drug to have a sufficient effect to deliver the drug directly to the drug delivery system carcinogenic cells is applied.

Zudem ist, da das gesamte Medikamentenzuführsystem in einem Körper implantiert ist, das Reservoir im Inneren der Kapsel nicht wiederbefüllbar, wodurch die Applikation von Medikamenten durch dieses Medikamentenzuführsystem zeitlich begrenzt ist, d.h. die Verabreichungsdauer kann nicht für einen beliebig einstellbaren Zeitraum erfolgen. In addition, since the entire drug delivery system is implanted in a body, the reservoir inside the capsule is not refillable, whereby the application of drugs through this drug delivery system is limited in time, ie the duration of administration can not be made for any period of time adjustable.

Weiterhin sind aus dem Stand der Technik Retardatkapseln aus einem mit einem Medikament beladenen Polymergerüst bekannt, die nach einem operativen Eingriff am Eingriffsort verbleiben und sich dort langsam, typischerweise über 2 bis 3 Wochen, auflösen, wodurch das Medikament freigesetzt wird.Also known in the art are sustained-release capsules from a polymer scaffold loaded with a drug, which remain in the surgical site after surgery and slowly dissolve there, typically for 2 to 3 weeks, releasing the drug.

Im Vergleich zu Medikamentenzuführsystemen mit definierten Ausgabeöffnungen haben Retardatkapseln den Vorteil, dass das Medikament gleichmäßig, d.h. mit einer entlang der Oberfläche der Kapsel konstanten Rate, abgegeben wird und dadurch in jedem Fall und bei jeder Ausrichtung der Kapsel direkt auf etwaige kanzerogene Zellen appliziert wird.Compared to drug delivery systems with defined delivery ports, sustained-release capsules have the advantage that the drug is delivered evenly, i. with a constant rate along the surface of the capsule, thereby applying in each case and at each orientation of the capsule directly to any carcinogenic cells.

Ein Nachteil der Retardatkapseln besteht indessen darin, dass die Retardatkapseln nicht von außerhalb des Körpers mit Medikamenten nachfüllbar sind und daher der Verabreichungszeitraum des Medikaments auf die 2 bis 3 Wochen begrenzt ist, in denen die Retardatkapseln vor ihrer Auflösung das Medikament absondern. Sobald die Kapseln aufgelöst sind, muss wieder auf eine systemische Medikamentengabe bzw. Chemotherapie mit den zugehörigen Nebenwirkungen zurückgegriffen werden.However, a disadvantage of the sustained-release capsules is that the sustained-release capsules are not refillable with drugs from outside the body, and therefore the period of administration of the drug is limited to the 2-3 weeks in which the sustained-release capsules secrete the drug prior to dissolution. As soon as the capsules have been dissolved, it is necessary to resort to systemic drug administration or chemotherapy with the associated side effects.

Kurzbeschreibung der Erfindung Brief description of the invention

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein implantierbares Medikamentenapplikationssystem zu schaffen, welches Medikamente so schonend zuführt, dass es auch für sehr empfindliche Gewebetypen verwendet werden kann und das die Zuführung von Medikamenten für einen unbegrenzten bzw. beliebig einstellbaren Zeitraum ermöglicht.The present invention has for its object to provide an implantable drug delivery system, which supplies drugs so gently that it can be used for very sensitive tissue types and allows the delivery of drugs for an unlimited or arbitrarily adjustable period.

Diese Aufgabe wird gelöst durch das Medikamentenapplikationssystem mit den Merkmalen gemäß Anspruch 1. Vorteilhafte Weiterbildungen sind Gegenstand der Unteransprüche.This object is achieved by the drug delivery system with the features of claim 1. Advantageous developments are the subject of the dependent claims.

Ein erfindungsgemäßes implantierbares Medikamentenapplikationssystem hat gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung einen Abgabeabschnitt oder ein Abgabeelement, welcher/welches dazu angepasst ist, passiv durch Diffusion und Osmose Medikamente nach außen, beispielsweise in einen von der Entfernung eines Tumors herrührenden Gewebehohlraum abzugeben und welcher/welches mit einem von außerhalb des Körpers befüllbaren Reservoirabschnitt oder Reservoirelement über eine Einspeisungsleitung zur Einspeisung des Medikaments von dem Reservoirabschnitt oder dem Reservoirelement in den Abgabeabschnitt oder das Abgabeelement fluidtechnisch verbunden ist.An implantable drug delivery system according to one aspect of the present invention has, according to one aspect of the present invention, a delivery section or delivery element adapted to passively release, by diffusion and osmosis, medicaments outwardly, for example, into a tumor cavity-derived tissue cavity and which one from outside the body fillable reservoir portion or reservoir element via a feed line for feeding the drug from the reservoir portion or the reservoir element in the discharge portion or the discharge element is fluidly connected.

Die Kernidee besteht hierbei darin, den/das Reservoirabschnitt/-element und den/das Abgabeabschnitt/-element des implantierbaren Medikamentenzuführsystems räumlich getrennt auszubilden, so dass, auch wenn der/das Abgabeabschnitt/-element in einem Gewebehohlraum implantiert ist und somit von außerhalb des Körpers nicht befüllbar ist, der/das Reservoirabschnitt/-element in einer von außerhalb des Körpers leicht zugänglichen Position (beispielsweise außerhalb des Körpers oder direkt unter der Haut) verbleiben kann und somit unmittelbar wiederbefüllt werden kann. Durch diese Möglichkeit der wiederholten Befüllung des separaten Reservoirs kann der Zeitraum der lokal begrenzten Medikamentenapplikation durch das implantierbare Medikamentenapplikationssystem nahezu beliebig verlängert werden, so dass auch bei relativ langen Verabreichungszeiträumen nicht auf systemische Chemotherapie zurückgegriffen werden muss. Somit erhöht sich die Patientensicherheit, da die Nebenwirkungen einer derartigen, nicht zielgerichteten Medikamentenapplikation umgangen werden können und aufgrund der gezielten lokalen Applikation der Medikamente wesentlich geringere Konzentrationen und Mengen des Medikaments verwendet werden können.The core idea here is to make the reservoir section / element and the delivery section / element of the implantable drug delivery system spatially separate, so that even if the delivery section / element is implanted in a tissue cavity and thus from outside the implant Body is not filled, the / the reservoir portion / element in a readily accessible from outside the body position (for example, outside the body or directly under the skin) can remain and thus can be refilled immediately. This possibility of repeated filling of the separate reservoir, the period of locally limited drug application by the implantable drug delivery system can be extended almost arbitrarily, so that even with relatively long administration periods does not have to resort to systemic chemotherapy. Thus, patient safety increases because the side effects of such a non-targeted drug application can be circumvented and due to the targeted topical application of the drugs much lower concentrations and amounts of the drug can be used.

Das Medikament wird von dem Reservoirabschnitt/-element über die Einspeisungsleitung in den/das von der Einspeisungsleitung separaten Abgabeabschnitt/-element eingespeist. Wichtig ist hierbei, dass der Abgabeabschnitt das Medikament passiv, d.h. durch Diffusion und Osmose an das umliegende Gewebe abgibt. Dies bedeutet, dass kein Medikament aktiv in das Gewebe eingepumpt wird und sich das gesamte implantierbare Medikamentenapplikationssystem somit in einem Fluid- und Druckgleichgewicht mit dem Gewebe befindet. Das Medikament bewegt sich hierbei entlang seines abfallenden Konzentrationsgradienten aus dem Abgabeabschnitt /-element in das umliegende Gewebe. Durch diese schonende Medikamentenverabreichung eignet sich das erfindungsgemäße Medikamentenapplikationssystem beispielsweise auch für die Nachsorge bei Tumoren in so empfindlichen Organen wie dem Zentralnervensystem, in denen eine Erhöhung des Gewebedrucks durch die aktive Medikamentenapplikation Gewebeschädigungen nach sich ziehen kann. Die Menge an eingespeistem Medikament entspricht dabei der Menge an verabreichtem Medikament.The medicament is fed from the reservoir section / element via the feed line into the discharge section / element separate from the feed line. Importantly, the delivery section is passive, i. E. by diffusion and osmosis to the surrounding tissue gives. This means that no drug is actively pumped into the tissue and thus the entire implantable drug delivery system is in fluid and pressure balance with the tissue. The medicament thereby moves along its descending concentration gradient from the delivery section / element into the surrounding tissue. By virtue of this gentle administration of the medicament, the medicament application system according to the invention is also suitable, for example, for the follow-up of tumors in organs as sensitive as the central nervous system, in which an increase in tissue pressure due to the active administration of medicaments can cause tissue damage. The amount of drug injected corresponds to the amount of drug administered.

Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform ist der Abgabeabschnitt des implantierbaren Medikamentenapplikationssystems so ausgebildet, dass die Abgaberate, mit der der/das Abgabeabschnitt/-element Medikamente abgibt, entlang der gesamten Oberfläche des Abgabeabschnitts/-elements im Wesentlichen konstant ist. So wird eine optimale und gleichmäßige Verteilung des Medikaments in einem Gewebehohlraum in alle Richtungen erreicht. Alternativ können auch definierte Abgabeöffnungen an dem Abgabeabschnitt vorgesehen sein, durch die das Medikament zielgerichtet abgegeben wird.According to an advantageous embodiment, the delivery section of the implantable drug delivery system is designed so that the delivery rate with which the delivery section / s delivers medication along the entire surface of the dispensing section / element is substantially constant. Thus, an optimal and even distribution of the drug in a tissue cavity in all directions is achieved. Alternatively, defined discharge openings may also be provided on the delivery section, by means of which the medicament is dispensed in a targeted manner.

Gemäß einem anderen, gegebenenfalls unabhängig zu beanspruchenden Aspekt der vorliegenden Erfindung ist der/das Abgabeabschnitt/-element des implantierbaren Medikamentenapplikationssystems dazu angepasst, um in den (Gewebe-)Hohlraum eingebettet und in seinen Abmessungen an die Größe des Hohlraums und an den Verlauf der dem Abgabeabschnitt zugewandten Innenwände des Hohlraums angeglichen werden zu können. Der/Das Abgabeabschnitt/-element ist daher dazu geeignet, dass seine Konturen dem Verlauf der dem Abgabeabschnitt/-element zugewandten Innenwände des Hohlraums nachgebildet werden können. Dies wird dadurch erreicht, dass der/das Abgabeabschnitt/-element je nach Größe bzw. Form des Gewebehohlraums zugeschnitten bzw. plastisch oder elastisch deformiert werden kann.According to another, optionally independently claimable aspect of the present invention, the delivery portion / element of the implantable drug delivery system is adapted to be embedded in the (tissue) lumen and dimensioned to the size of the lumen and to the course of the lumen Abgabeabschnitt facing inner walls of the cavity to be aligned. The dispensing section / element is therefore suitable for the fact that its contours can be simulated to the course of the inner walls of the cavity facing the dispensing section / element. This is achieved by the fact that the delivery section / element can be cut or plastically or elastically deformed depending on the size or shape of the tissue cavity.

Hierbei ist der Durchmesser des Abgabeabschnitts/-elements vorteilhafterweise meist größer als der Durchmesser der Einspeiseleitung, um einen beispielsweise von einer Tumorresektion herrührenden Gewebehohlraum adäquat auszufüllen. Zur verbesserten Diffusion von Medikamenten in das Gewebe ist es ferner vorteilhaft, wenn der/das Abgabeabschnitt/-element den Gewebehohlraum fast ganz ausfüllt, so dass nur ein möglichst kleiner Abstand zwischen dem Abgabeabschnitt und den angrenzenden Innenwänden des Gewebehohlraums besteht. Dies kann beispielsweise dadurch erreicht werden, dass der/das Abgabeabschnitt/-element eine innere Elastizität mit geringer Federsteifigkeit aufweist. Allerdings sollte, um Gewebeschädigungen vorzubeugen, der/das Abgabeabschnitt/-element auch nicht übergebührlich gegen die Innenwände des Gewebehohlraums drücken.In this case, the diameter of the delivery section / element is advantageously usually greater than the diameter of the feed line in order to adequately fill a tissue cavity originating, for example, from a tumor resection. For improved diffusion of medicaments into the tissue, it is further advantageous if the dispensing section / element almost completely fills the tissue cavity, so that there is only the smallest possible distance between the dispensing section and the adjacent inner walls of the tissue cavity. This can be achieved, for example, in that the dispensing section / element has an inner elasticity with low spring stiffness. However, to prevent tissue damage, the dispensing portion / element should also not overly press against the interior walls of the tissue cavity.

Gemäß einem weiteren, gegebenenfalls unabhängig zu beanspruchenden, Aspekt der Erfindung ist der/das Abgabeabschnitt/-element des implantierbaren Medikamentenapplikationssystems aus einem porösen und/oder schwammartigen Material gefertigt. Ein derartiges poröses und/oder schwammartiges Material hat den Vorteil, dass es sich mit dem von dem Reservoirabschnitt/-element über die Einspeisungsleitung in den/das Abgabeabschnitt/-element eingespeisten Medikament vollsaugt und dieses Medikament dann langsam und passiv an das umliegende Gewebe abgibt. Hierbei befindet sich der/das Abgabeabschnitt/-element und somit auch das restliche implantierbare Medikamentenapplikationssystem, in Fluidkommunikation mit dem Gewebefluid. According to another aspect of the invention, which may be claimed independently, the delivery section / element of the implantable drug delivery system is made of a porous and / or sponge-like material. Such a porous and / or spongy material has the advantage that it sucks with the fed from the reservoir portion / element via the feed line in the / the delivery section / element drug and then slowly and passively releases this drug to the surrounding tissue. Here, the delivery portion / element, and thus also the remainder of the implantable drug delivery system, is in fluid communication with the tissue fluid.

Vorteilhafterweise ist das poröse und/oder schwammartige Material zudem elastisch/-plastisch verformbar, so dass die Wahrscheinlichkeit von Gewebeschädigungen durch Druck auf das Gewebe weiter reduziert wird. Das Medikament wird von dem aus porösen und/oder schwammartigen Material gefertigten Abgabeabschnitt/-element mit einer entlang der gesamten Oberfläche des Abgabeabschnitts/-elements im Wesentlichen konstanten Abgaberate abgegeben. Durch die Wahl des Materials z.B. Porengröße, Porendichte etc. kann die Medikamentenabgaberate voreingestellt werden-/sein.Advantageously, the porous and / or spongy material is also elastically / plastically deformable, so that the likelihood of tissue damage by pressure on the tissue is further reduced. The medicament is dispensed from the dispensing section / element made of porous and / or sponge-like material with a substantially constant dispensing rate along the entire surface of the dispensing section / element. By choosing the material e.g. Pore size, pore density, etc., the drug delivery rate can be preset / be.

Alternativ kann der/das Abgabeabschnitt/-element auch eine durch eine medikamentendurchlässige Membran begrenzte Kammer sein, in die Medikament von dem Reservoirabschnitt/-element über die Einspeisungsleitung eingespeist wird. Durch die Auswahl der Membran gemäß ihren Permeabilitätsparametern (z.B. unterschiedliche Permeabilitäten für verschiedene Stoffe) kann die Abgaberate des Medikaments genau (vor-)eingestellt werden/sein. Eine solche Membran erlaubt zudem die gleichzeitige Abgabe von mehreren verschiedenen Medikamenten mit verschiedenen Abgaberaten, da die Membran für verschiedene Stoffe unterschiedlich permeabel sein kann.Alternatively, the delivery section / element may also be a chamber delimited by a drug-permeable membrane into which medicament is fed from the reservoir section / element via the feed line. By selecting the membrane according to its permeability parameters (e.g., different permeabilities for different substances), the delivery rate of the drug can be accurately (pre-) adjusted. Such a membrane also allows the simultaneous delivery of several different drugs with different delivery rates, since the membrane can be different permeable for different substances.

Der/Das Abgabeabschnitt/-element ist dazu angepasst, dass er/es direkt nach der Resektion eines Tumors in dem verbleibenden Gewebehohlraum eingebettet werden kann. Bevor die Operationswunde letztendlich verschlossen wird, kann der/das Reservoirabschnitt/-element unter der Haut bzw. einer dünnen peripheren Gewebeschicht eingebracht werden. Daher ist nur ein Eingriff nötig zur Entfernung des Tumors und zur Implantation des erfindungsgemäßen Medikamentenapplikationssystems.The delivery section / element is adapted to be embedded in the remaining tissue cavity immediately after resection of a tumor. Before the surgical wound is finally closed, the reservoir portion / element may be inserted under the skin or a thin peripheral tissue layer. Therefore, only one procedure is necessary to remove the tumor and to implant the drug delivery system of the present invention.

Nach der Implantation entspricht der Druck in dem Medikamentenapplikationssystem dem Druck in dem Gewebehohlraum, da das erfindungsgemäße Medikamentenapplikationssystem druck-passiv ausgebildet ist und sich daher mit dem Gewebe in einem Druck- und Fluidgleichgewicht befindet.After implantation, the pressure in the drug delivery system corresponds to the pressure in the tissue cavity since the drug delivery system of the present invention is pressure-passive and therefore in a pressure and fluid balance with the tissue.

Nach der Implantation kann der/das Reservoirabschnitt/-element gemäß einer bevorzugten Ausführungsform von außerhalb des Körpers zumindest minimalinvasiv, vorzugsweise jedoch völlig non-invasiv befüllt werden. Mit minimalinvasiver Befüllung ist hierbei gemeint, dass sich der/das Reservoirabschnitt/-element unabhängig von dem Abgabeabschnitt/-element direkt unter der Haut oder unter einer nur dünnen Gewebeschicht befindet und somit mit einer einfachen Spritze mit Medikament befüllt werden kann. Für eine völlig non-invasive Befüllung des Reservoirabschnitts/-elements befindet sich der/das Reservoirabschnitt/-element entweder außerhalb des Körpers und ist beispielsweise auf die Haut geheftet oder aber der/das Reservoirabschnitt/-element selbst liegt unter der Haut, ist aber mit einer Zugangsleitung versehen, die permanent aus der Haut hervorragt und beliebig an eine Wiederbefüllvorrichtung angeschlossen werden kann.After implantation, the reservoir section / element may be filled from outside the body according to a preferred embodiment, at least minimally invasively, but preferably completely noninvasively. By minimally invasive filling, it is here meant that the reservoir section / element is located directly under the skin or under a thin tissue layer, independently of the delivery section / element, and thus can be filled with medication with a simple syringe. For a completely non-invasive Filling the reservoir portion / element, the reservoir portion / element is either outside the body and is, for example, stitched to the skin or the reservoir portion / element itself is under the skin, but provided with an access line that is permanent protrudes from the skin and can be connected as desired to a refilling device.

Besonders geeignet ist das erfindungsgemäße Medikamentenapplikationssystem für die Nachbehandlung von Gewebehohlräumen nach der Entfernung eines Tumors des Zentralnervensystems, wie beispielsweise des Gehirns oder des Rückenmarks. Da aufgrund der Blut-Hirn-Schranke eine Behandlung des Zentralnervensystems durch systemische Medikamentenapplikation besonders erschwert ist, ist die lokale, zielgerichtete Medikamentenapplikation bei einer Behandlung des Zentralnervensystems von besonderer Bedeutung. Zudem ist das Zentralnervensystem besonders druckempfindlich, so dass eine passive Medikamentenapplikation erforderlich ist. Das erfindungsgemäße implantierbare, passive Medikamentenapplikationssystem ermöglicht es, beispielsweise bei einem Hirntumor, bei geschlossenem Schädel für einen beliebigen Zeitraum kontinuierlich und lokal begrenzt Medikamente zu verabreichen. Aufgrund der zielgerichteten Applikation und der Umgehung der Blut-Hirn-Schranke sind nur geringe Medikamentenkonzentrationen und -mengen erforderlich. Die Verabreichung der Medikamente erfolgt hierbei passiv, da nach der Implantation der Druck in dem Medikamentenapplikationssystem dem intrazerebralen Druck entspricht.Particularly useful is the drug delivery system of the present invention for post-treatment of tissue cavities after removal of a tumor of the central nervous system, such as the brain or spinal cord. Since central nervous system treatment by systemic drug administration is particularly difficult due to the blood-brain barrier, the local, targeted drug application in a treatment of the central nervous system is of particular importance. In addition, the central nervous system is particularly sensitive to pressure, so that a passive drug application is required. The implantable passive drug application system according to the invention makes it possible, for example in the case of a brain tumor, to administer medicaments continuously and locally for a given period of time with the skull closed. Due to the targeted application and the circumvention of the blood-brain barrier only small drug concentrations and amounts are required. The medication is administered passively because after implantation, the pressure in the drug delivery system corresponds to intracerebral pressure.

In einer vorteilhaften Ausführungsform ist das von dem erfindungsgemäßen Medikamentenapplikationssystem verabreichte Medikament ein Zytostatikum. Es können jedoch auch beliebige andere Medikamente verabreicht werden.In an advantageous embodiment, the medicament administered by the medicament application system according to the invention is a cytostatic. However, any other medicines can be given.

Figurenbeschreibung figure description

Im Folgenden wird eine besonders bevorzugte Ausführungsform mit Bezug auf die 1 und 2 detailliert erläutert. Hierbei zeigtIn the following, a particularly preferred embodiment with reference to the 1 and 2 explained in detail. This shows

1 eine schematische Wiedergabe eines erfindungsgemäßen implantierbaren Medikamentenapplikationssystems, und 1 a schematic representation of an implantable drug delivery system according to the invention, and

2 ein erfindungsgemäßes implantierbares Medikamentenapplikationssystem, welches zur Nachbehandlung eines Hirntumors in einem Patienten implantiert ist. 2 an implantable drug delivery system according to the invention, which is implanted for the follow-up treatment of a brain tumor in a patient.

Wie in 1 gezeigt, hat ein erfindungsgemäßes implantierbares Medikamentenapplikationssystem 1 zum passiven und lokal begrenzten Einbringen eines Medikaments in einen Gewebehohlraum in einem Körper einen Abgabeabschnitt 2, welcher passiv durch Diffusion und Osmose Medikamente in den Hohlraum abgibt (in 1 durch die radial nach außen deutenden Pfeile dargestellt). Der Ausgabeabschnitt 2 ist mit einem von außerhalb des Körpers direkt befüllbaren Reservoirabschnitt 3 über eine Einspeisungsleitung 4 zur Einspeisung (in 1 durch die entlang der Einspeisungsleitung 4 verlaufenden Pfeile dargestellt) des Medikaments von dem Reservoirabschnitt 3 in den Abgabeabschnitt 2 verbunden. Die Einspeisungsleitung 4 ist im einfachsten Fall ein flexibler Fluidschlauch, der jedoch auch mit einer Rückschlagfunktion ausgestattet sein kann.As in 1 has shown an implantable drug delivery system according to the invention 1 for passive and localized delivery of a drug into a tissue cavity in a body, a delivery section 2 , which passively releases drugs into the cavity through diffusion and osmosis (in 1 represented by the arrows pointing radially outward). The output section 2 is with a directly fillable from outside the body reservoir section 3 via an infeed line 4 for feeding (in 1 through the along the feed line 4 extending arrows) of the drug from the reservoir portion 3 in the delivery section 2 connected. The feed line 4 is in the simplest case a flexible fluid hose, which may also be equipped with a non-return function.

2 zeigt ein erfindungsgemäßes implantierbares Medikamentenapplikationssystem 1, welches zur Nachbehandlung eines Hirntumors in einem Patienten 5 implantiert ist. Der Abgabeabschnitt 2 des Medikamentenapplikationssystems 1 ist in dieser Ausführungsform als ein an seinen Außenkonturen nachmodellierbarer Körper aus einem schwammartigen Material gefertigt, der z.B. in einen Hohlraum 6 in dem Gehirn 7 eines Patienten 5 eingebettet werden kann. Der Hohlraum 6 in dem Gehirn 7 des Patienten 5 rührt in diesem Beispiel von der Entfernung eines Hirntumors her. 2 shows an implantable drug delivery system according to the invention 1 , which is used to treat a brain tumor in a patient 5 is implanted. The delivery section 2 of the drug delivery system 1 is made in this embodiment as a nachmodellierbarer on its outer contours body of a sponge-like material, for example, in a cavity 6 in the brain 7 a patient 5 can be embedded. The cavity 6 in the brain 7 of the patient 5 in this example, it results from the removal of a brain tumor.

Zur Verhinderung der Rezidivbildung durch an dem Eingriffsort verbleibende kanzerogene Zellen ist das von dem Abgabeabschnitt 2 des Medikamentenapplikationssystems 1 abgegebene Medikament ein Zytostatikum. Der Abgabeabschnitt 2 ist in seinen Abmessungen an die Größe und Form des Hohlraums 6 anpassbar bzw. angepasst, so dass der Abgabeabschnitt 2 den Hohlraum 6 weitgehend ausfüllt, jedoch keinen oder nur geringfügigen Druck auf die Innenwände 8 des Hohlraums 6 aufbringt. Der Abgabeabschnitt 2 gibt das Zytostatikum über den den Abstand zwischen den Innenwänden 8 des Hohlraums 6 und dem Abgabeabschnitt 2 füllenden Liquor bzw. das Zerebrospinalfluid quasi druckfrei an das Gewebe ab. Hierbei durchmischen sich in dem Abgabeabschnitt 2 Liquor bzw. Zerebrospinalfluid und Zytostatikum, da sich der Abgabeabschnitt 2 vorzugsweise über dessen gesamten Außenumfang in Fluidkommunikation mit dem Liquor befindet. Durch die Verwendung eines schwammartigen Materials zur Ausgestaltung des Abgabeabschnitts 2 entsteht zusätzlich eine große Abgabeoberfläche zur Abgabe des Zytostatikums an den Liquor und somit ein möglichst großer Durchmischungsbereich von Zytostatikum und Liquor. To prevent recurrence by remaining at the surgical site carcinogenic cells is that of the delivery section 2 of the drug delivery system 1 dispensed drug a cytostatic. The delivery section 2 is in its dimensions to the size and shape of the cavity 6 customizable or adapted so that the delivery section 2 the cavity 6 largely fills, but no or only slight pressure on the inner walls 8th of the cavity 6 applies. The delivery section 2 gives the cytostatic over the the distance between the inner walls 8th of the cavity 6 and the delivery section 2 filling cerebrospinal fluid or virtually pressure-free to the tissue from. This is mixed in the delivery section 2 CSF or cerebrospinal fluid and cytostatic, as the delivery section 2 preferably located in fluid communication with the liquor over the entire outer periphery thereof. By the use of a spongy material for the design of the delivery section 2 In addition, a large delivery surface is created for delivery of the cytostatic agent to the CSF and thus the largest possible mixing range of cytostatic and CSF.

Der Reservoirabschnitt 3 des implantierbaren Medikamentenapplikationssystems 1 ist mit dem Abgabeabschnitt 2 über die Einspeisungsleitung 4 fluidverbunden. Der Reservoirabschnitt 3 kann somit außerhalb der Schädeldecke 9 unter der Kaufhaut bzw. Schwarte 10 des Patienten 5 platziert werden. Dies ermöglicht ein einfaches und minimalinvasives Befüllen des Reservoirabschnitts 3 durch Einspritzen von Zytostatikum in den Reservoirabschnitt 3, beispielsweise mit einer herkömmlichen Spritze. The reservoir section 3 of the implantable drug delivery system 1 is with the delivery section 2 via the feed line 4 fluidly connected. The reservoir section 3 can thus outside the skullcap 9 under the purchase skin or rind 10 of the patient 5 to be placed. This allows a simple and minimally invasive Filling the reservoir section 3 by injecting cytostatic into the reservoir section 3 For example, with a conventional syringe.

Die Länge der Einspeisungsleitung 4 ist so eingestellt, dass der Reservoirabschnitt 3 in einer peripheren Position an dem Körper des Patienten 5 untergebracht werden kann, auch wenn der Abgabeabschnitt 2 relativ tief in dem Gehirn 7 des Patienten 5 eingelassen ist. Vorzugsweise läßt sich die Einspeisungsleitung 4 vom Reservoirabschnitt 3 und/oder Abgabeabschnitt 2 abziehen und in der Länge kürzen.The length of the feed line 4 is set so that the reservoir section 3 in a peripheral position on the body of the patient 5 can be accommodated, even if the delivery section 2 relatively deep in the brain 7 of the patient 5 is admitted. Preferably, the feed line can be 4 from the reservoir section 3 and / or delivery section 2 remove and shorten in length.

Der Reservoirabschnitt 3 kann eine einfache (patronenartige) Kammer bilden, gegebenenfalls mit einer Membran oder einem Diaphragma als eine Kammerwand, welche mit einer Spritzennadel penetrierbar ist. Alternativ kann an der Kammer ein Einfüllschlauch fest vorgesehen sein, der aus dem Patientenkörper ragt.The reservoir section 3 may form a simple (cartridge-like) chamber, optionally with a membrane or a diaphragm as a chamber wall, which is penetratable with a syringe needle. Alternatively it can be fixedly provided on the chamber, a filling tube which projects from the patient's body.

Schließlich kann der Reservoirabschnitt 3 mit einer (elektrischen) Füllstands- Messeinrichtung versehen sein, die bei Unterschreiten eines vorherbestimmten Füllstands ein entsprechendes Signal aussendet. Finally, the reservoir section 3 be provided with an (electrical) level measuring device which emits a corresponding signal when falling below a predetermined level.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Claims (11)

Implantierbares Medikamentenapplikationssystem (1) zum passiven und lokal begrenzten Einbringen eines Medikaments in einen Hohlraum (6) in einem Körper, gekennzeichnet durch einen/ein separaten/separates Abgabeabschnitt oder -element (2), welcher/welches passiv durch Diffusion und Osmose Medikamente in den Hohlraum (6) abgibt und welcher/welches mit einem von außerhalb des Körpers direkt befüllbaren Reservoirabschnitt oder -element (3) über eine Einspeisungsleitung (4) zur Einspeisung des Medikaments von dem Reservoirabschnitt oder -element (3) in den/das Abgabeabschnitt oder -element (2) mit diesem fluidverbunden ist.Implantable drug delivery system ( 1 ) for passive and localized introduction of a drug into a cavity ( 6 ) in a body, characterized by a / a separate / separate delivery section or element ( 2 ), which passively pass through diffusion and osmosis drugs into the cavity ( 6 ) and which / which with a directly from outside the body directly filled reservoir portion or element ( 3 ) via a feed line ( 4 ) for feeding the medicament from the reservoir section or element ( 3 ) into the dispensing section or element ( 2 ) is fluidly connected to this. Implantierbares Medikamentenapplikationssystem (1) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Abgaberate, mit der der/das Abgabeabschnitt oder -element (2) Medikamente abgibt, entlang der gesamten Abgabeoberfläche des Abgabeabschnitts oder -elements (2) im Wesentlichen konstant ist. Implantable drug delivery system ( 1 ) according to claim 1, characterized in that the dispensing rate at which the dispensing section or element ( 2 ) Delivers medication along the entire delivery surface of the delivery section or element ( 2 ) is substantially constant. Implantierbares Medikamentenapplikationssystem (1) nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Querschnitt des Abgabeabschnitts oder -elements (2) größer ist als der Querschnitt der Einspeisungsleitung (4).Implantable drug delivery system ( 1 ) according to one of the preceding claims, characterized in that the cross-section of the delivery section or element ( 2 ) is greater than the cross section of the feed line ( 4 ). Implantierbares Medikamentenapplikationssystem (1) nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der/das Abgabeabschnitt oder -element (2) dafür vorgesehen ist, in den Hohlraum (6) eingebettet zu werden, in dem er/es in seinen Abmessungen dem Verlauf der dem Abgabeabschnitt oder -element (2) zugewandten Innenwände (8) des Hohlraums (6) durch Deformation oder Materialabtrag nachbildbar ist.Implantable drug delivery system ( 1 ) according to one of the preceding claims, characterized in that the dispensing section or element ( 2 ) is intended to enter the cavity ( 6 ) in which it / its dimensions correspond to the course of the delivery section or element ( 2 ) facing inner walls ( 8th ) of the cavity ( 6 ) is replicable by deformation or material removal. Implantierbares Medikamentenapplikationssystem (1) nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der/das Abgabeabschnitt oder -element (2) aus einem porösen und/oder schwammartigen Material gefertigt ist. Implantable drug delivery system ( 1 ) according to one of the preceding claims, characterized in that the dispensing section or element ( 2 ) is made of a porous and / or sponge-like material. Implantierbares Medikamentenapplikationssystem (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der/das Abgabeabschnitt oder -element (2) eine durch eine medikamentendurchlässige Membran begrenzte Kammer ist.Implantable drug delivery system ( 1 ) according to one of claims 1 to 4, characterized in that the dispensing section or element ( 2 ) is a chamber bounded by a drug permeable membrane. Implantierbares Medikamentenapplikationssystem (1) nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikamentenapplikationssystem (1) so aufgebaut ist, dass dessen Innendruck nach der Implantation dem Druck in dem Hohlraum (6) entspricht.Implantable drug delivery system ( 1 ) according to one of the preceding claims, characterized in that the medicament application system ( 1 ) is constructed so that its internal pressure after implantation the pressure in the cavity ( 6 ) corresponds. Implantierbares Medikamentenapplikationssystem (1) nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der/das Reservoirabschnitt oder -element (3) von außerhalb des Körpers zumindest minimalinvasiv, vorzugsweise non-invasiv direkt befüllt werden kann.Implantable drug delivery system ( 1 ) according to any one of the preceding claims, characterized in that the reservoir section or element ( 3 ) from outside the body at least minimally invasive, preferably non-invasive can be filled directly. Implantierbares Medikamentenapplikationssystem (1) nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Einspeisungsleitung (4) ein flexibler Schlauch ist.Implantable drug delivery system ( 1 ) according to one of the preceding claims, characterized in that the feed line ( 4 ) is a flexible hose. Implantierbares Medikamentenapplikationssystem (1) nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Schlauch von dem Abgabeabschnitt oder -element (2) und/oder von dem Reservoirabschnitt oder -element (3) abziehbar und in seiner Länge kürzbar ist.Implantable drug delivery system ( 1 ) according to claim 9, characterized in that the hose from the delivery section or element ( 2 ) and / or from the reservoir section or element ( 3 ) and can be shortened in length. .,
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