DE102014224654A1

DE102014224654A1 - Makroporöse, bioabbaubare organisch-vernetzte Silikat-Hybridmaterialien zur Implantation

Info

Publication number: DE102014224654A1
Application number: DE102014224654.7A
Authority: DE
Inventors: Peter Schulze; Tobias Flath; Hans-Martin Dörfler; Michaela Schulz-Siegmund; Michael Hacker; Stephan Hendrikx; Christian Kascholke; Mathias Gressenbuch; Dirk Schumann
Original assignee: Dmg Chemie GmbH; Htwk Leipzig; Universitaet Leipzig; Bubbles and Beyond GmbH
Current assignee: DMG CHEMIE GMBH, DE; HTWK LEIPZIG, DE; INTELLIGENT FLUIDS GMBH, DE; UNIVERSITAET LEIPZIG, DE
Priority date: 2014-12-02
Filing date: 2014-12-02
Publication date: 2016-06-02
Anticipated expiration: 2034-12-03
Also published as: DE102014224654B4

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Bioabbaubares Silikat-Hybridmaterial, enthaltend Silesquioxane und einen organischen mehrarmigen Linker, wobei der organische mehrarmige Linker mindestens eine der Verbindungen I mit R = bevorzugt Alkyl, x bevorzugt von 1 bis 5, y bevorzugt von 0 bis 30, Rz bevorzugt ausgewählt aus -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- und -CH2-O-CH2-CH2-, z bevorzugt von 1 bis 15, L bevorzugt ausgewählt aus -C(=O)-NH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH2OH)-CH2-O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -C(=O)-CH2-NH-CH2-CH2-CH2- und -C(=O)-CH2-CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2-CH2- und R1 = bevorzugt Alkyl, besonders bevorzugt ausgewählt aus Methyl und Ethyl und/oder der Verbindung II mit x bevorzugt von 1 bis 5, y bevorzugt von 0 bis 20, z bevorzugt von 1 bis 15, Rz bevorzugt ausgewählt aus -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- und -CH2-O-CH2-CH2-, L bevorzugt ausgewählt aus -C(=O)-NH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH2OH)-CH2-O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -C(=O)-CH2-NH-CH2-CH2-CH2- und -C(=O)-CH2-CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2-CH2- und R1 = bevorzugt Alkyl, besonders bevorzugt ausgewählt aus Methyl und Ethyl, aufweist und kovalent an die Silsesquioxane gebunden ist.

Description

Die Erfindung betrifft ein mechanisch festes, bioaktives, organisch-vernetztes Silikat-Hybridmaterial als Implantat zur Regeneration von insbesondere Knochendefekten, das in seiner äußeren Form an den Defekt angepasst werden kann und eine für die Knochenregeneration günstige innere Porenstruktur aufweist und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Silikat-Hybridmaterialien, die mittels eines Sol-Gel-Verfahrens aus einem Silikat-Sol und einer organischen Komponente hergestellt werden, sind bekannt.
US 5,977,204 offenbart ein bioaktives Implantatmaterial, das eine keramische Komponente, gemischt mit einem bioabbaubaren synthetischen Polymer aufweist, wobei das Implantat die keramische Komponente zu < 70 Vol.-% enthält. Als keramische Komponente ist ein bioaktives Glas, wie beispielsweise ein Glas beinhaltend SiO₂, CaO und Na₂O, offenbart. Die polymere Komponente ist beispielsweise ausgewählt aus Polymilchsäure (PLA), Polyglycolsäure (PGA) und Copolymeren aus PLA und PGA. Das Implantatmaterial weist Poren mit einem Porenanteil von weniger als 75%, bezogen auf das Volumen des Implantatmaterials, auf. Außerdem weist das Implantatmaterial ein Elastizitätsmodul (Young´s Modul) von 0,1 bis 100 MPa auf.
WO 2009 030919 A1 offenbart ein organisch/anorganisches Hybridmaterial, enthaltend ein bioabbaubares organisches Polymer und ein durch einen Sol-Gel-Prozess gewonnenes Silikatnetzwerk, wobei beide Komponenten über eine kovalente Bindung miteinander verbunden sind. Als organische Komponente ist beispielsweise Polylactid, OH-Gruppen aufweisend, offenbart. Nachteilig werden keine mehrarmigen Linker offenbart, durch die das Silikathybridmaterial erst seine hohe Festigkeit erhält.
Valliant et al. beschreiben Hybridmaterialien der zweiten Klasse, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie kovalente Bindungen zwischen den Silikat-Gruppen und den organischen Linkern aufweisen. Als organische Linker sind beispielsweise Polylactide genannt, die durch Endgruppenfunktionalisierung mit beispielsweise N-(Hydroxyethyl)-3-aminopropyltrimethoxysilan oder Isocyanatopropyltriethoxysilan (ICPTES) modifiziert wurden. Dadurch wird es möglich, diese kovalent an die Silikatkomponente zu binden. [Valliant E. M., Jones J. R., Softening bioactive glass for bone regeneration: sol-gel hybrid materials, Soft Matter, 2011, 7, 5083]
Wang et al. offenbaren PLA-PEG-PLA-Copolymere als Linker für ein Silikatgerüst, welches aus Tetraethylorthosilicat (TEOS) als Präkursor in einem Sol-Gel-Verfahren erhalten wird. Dabei kondensieren die endständigen OH-gruppen der PLA-Blöcke mit den SiOH-Einheiten. Das Copolymer fungiert als zweiarmiger Linker. Zusätzlich wird der Abbau der PLA/PEG-Linker in diesen Hybridmaterialien in Natriumchloridlösung bei 37°C beschrieben, wobei nach 12 Wochen ein poröses Gerüst erhalten wird, welches sich besonders gut für Zellwachstum und Geweberegeneration eignet. [Hualin Wang, Yan Zhang, Min Tian, Linfeng Zhai, Zheng Wei, Tiejun Shi, Preparation and Degradability of Poly(lactic acid)-Poly(ethylene glycol)-Poly(lactic acid)/SiO2 Hybrid Material, Journal of Applied Polymer Science, 2008, 3985]
Wang et al. offenbaren POSS(oligomere Silsesquioxane)-Hydrogele, die mit einem Copolymer aus Lactid-PEG-Lactid-Blöcken vernetzt sind. Dafür werden sowohl die POSS als auch die Copolymere mit Acrylatgruppen endfunktionalisiert und anschließend miteinander vernetzt. Auch Wang et al. konnten zeigen, dass die Hydrogele durch die Hydrolyse der Esterbindungen abgebaut werden können. [David K. Wang, Srinivas Varanasi, Ekaterina Strounina, David J. T. Hill, Anne L. Symons, Andrew K. Whittaker, Firas Rasoul, Synthesis and Characterization of a POSS-PEG Macromonomer and POSS-PEG-PLA Hydrogels for Periodontal Applications, Biomacromolecules, 2014, 15, 666.]
Nachteilig bei den bisherigen Lösungen ist, dass die polymere Komponente nicht kovalent an die keramische Komponente gebunden ist oder lediglich maximal zweiarmige Linker offenbart werden.
Yun et al. offenbaren die Synthese von 4-armigen Blockcopolymeren aus PEG- und Poly(D-lactid)(PDLA)- sowie Poly(L-lactid) (PLLA)-Einheiten. Das 4-armige PEG hat ein Molekulargewicht M_w von 2000 g/mol, was einem Polymerisationsgrad (DP) von 45 entspricht. Der DP der Polylactidblöcke ist mit Werten von 41 bis 51 angegeben. [Yun, Y. J. et al., In situ Gel Forming Stereocomplex Composed of Four-Arm PEG-PDLA and PEG-PLLA Block Copolymers, Macromolecular Research, 2008, Vol. 16, No. 8, 704] Yun et al. offenbaren nicht die Endfunktionalisierung dieser Sternpolymere und deren Einsatz als Linker in Hybridmaterialien.
Mazzocchetti et al. offenbaren Hybrid-Nanokomposite aus einer organischen und einer anorganischen Komponente. Als organische Komponente (2-armig) wird ein Tri(ethylenglycol) (TEG), modifiziert mit PLA-Blöcken an beiden reaktiven Kettenenden von jeweils 10 oder 20 Einheiten, offenbart. Die PLA-Kettenenden werden anschließend mit Si(OEt)₃-Gruppen (ICPTES) endfunktionalisiert. Somit können diese organischen Verbindungen als Linker zur Herstellung organisch/anorganischer Hybridmaterialien verwendet werden. Als Präkursor wird TEOS in einem Sol-Gel-Prozess eingesetzt, zu dem der organische Linker zugegeben und so die anorganische Komponente vernetzt wird. [Laura Mazzocchetti, Sergio Sandri, and Mariastella Scandola, Radiopaque Organic – Inorganic Hybrids Based on Poly(D,L-lactide), Biomacromolecules, 2007, Vol. 8, No. 2]
Nachteilig offenbaren auch Mazzocchetti et al. keine Linker mit mehr als zwei Armen, die aus einem PEG-Block und einem Lactidblock bestehen.
Bisher gibt es keine Strategie, um Silikat-basierte Materialien mittels eines Sol-Gel-Verfahrens ohne anschließendes Sintern zu definiert geformten und makroporösen Implantatmaterialien zu verarbeiten, die den mechanischen Eigenschaften von trabekulärem Knochen entsprechen oder diese übersteigen.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein bioabbaubares Silikat-Hybridmaterial mit spezifisch einstellbaren Eigenschaften und ein Verfahren zu dessen Herstellung bereitzustellen.
Gelöst wird die Aufgabe durch ein bioabbaubares Silikat-Hybridmaterial enthaltend

a) Silsesquioxane und
b) einen organischen mehrarmigen Linker, wobei der organische mehrarmige Linker mindestens eine der Verbindung I der allgemeinen Struktur
mit R = bevorzugt Alkyl, besonders bevorzugt ausgewählt aus Methyl und Ethyl, x bevorzugt von 1 bis 5, besonders bevorzugt von 1 bis 3, ganz besonders bevorzugt 1, y bevorzugt von 0 bis 30, besonders bevorzugt von 0 bis 20, ganz besonders bevorzugt von 0 bis 7, noch mehr bevorzugt von 0 bis 1, Rz bevorzugt ausgewählt aus -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- und -CH₂-O-CH₂-CH₂-, z bevorzugt von 1 bis 15, besonders bevorzugt von 1 bis 9, ganz besonders bevorzugt von 1 bis 8, noch mehr bevorzugt 2 bis 6, L bevorzugt ausgewählt aus -C(=O)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(OH)-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₂OH)-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -C(=O)-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂- und -C(=O)-CH₂-CH₂-C(=O)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-, und R¹ = bevorzugt Alkyl, besonders bevorzugt ausgewählt aus Methyl und Ethyl und/oder der Verbindung II der allgemeinen Struktur C(R²)₄ mit R² gleich
mit x bevorzugt von 1 bis 5, besonders bevorzugt von 1 bis 3, ganz besonders bevorzugt 1, y bevorzugt von 0 bis 20, besonders bevorzugt von 0 bis 10, ganz besonders bevorzugt von 0 bis 4, z bevorzugt von 1 bis 15, besonders bevorzugt von 1 bis 8, ganz besonders bevorzugt von 2 bis 6, Rz bevorzugt ausgewählt aus -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- und -CH₂-O-CH₂-CH₂-, L bevorzugt ausgewählt aus -C(=O)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(OH)-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₂OH)-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -C(=O)-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂- und -C(=O)-CH₂-CH₂-C(=O)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-, und R¹ = bevorzugt Alkyl, besonders bevorzugt ausgewählt aus Methyl und Ethyl aufweist und kovalent an die Silsesquioxane gebunden ist.

Bioabbaubares Silikat-Hybridmaterial bezeichnet erfindungsgemäß eine Zusammensetzung, die aus mindestens einer anorganischen und mindestens einer organischen Komponente besteht und unter biologischen Bedingungen von beispielsweise Mikroorganismen oder Enzymen, aber auch ausschließlich durch Hydrolyse, in Einzelkomponenten oder kleinere Moleküle zerlegt werden kann. Der Abbau kann beispielsweise durch Oxidations- und Hydrolyseprozesse erfolgen. Bevorzugt besteht die anorganische Komponente aus einem Silikat. Bei dem bioabbaubaren Silikat-Hybridmaterial handelt es sich um ein Hybridmaterial 2. Klasse, da die mindestens eine organische und die mindestens eine anorganische Komponente miteinander kovalent verbunden sind.
Erfindungsgemäß ist der organische mehrarmige Linker kovalent an die Silsesquioxane gebunden. Die kovalenten Bindungen entstehen durch die Hydrolyse der in den Verbindungen I und II dargestellten -Si-O-R¹ Endgruppen zu -Si-OH-Gruppen und den entsprechenden Alkoholen der allgemeinen Formel R¹-OH. Die so entstandenen -Si-OH-Gruppen kondensieren mit den -Si-OH-Gruppen oder -Si-O-R¹-Gruppen der Silsesquioxane, wodurch die organischen mehrarmigen Linker kovalent an die Silsesquioxane gebunden werden. Dabei können sowohl alle drei, nur zwei oder nur eine -Si-O-R¹ Endgruppen pro Linkerarm hydrolysieren und wahlweise nur eine, zwei oder drei der hydrolysierten Endgruppen mit den Silsesquioxanen kondensieren.
In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung hydrolysiert mindestens eine -Si-O-R¹-Endgruppe von jeweils mindestens zwei Armen des mehrarmigen Linkers.
In einer besonderen Ausgestaltung der Erfindung kondensiert mindestens eine -Si-OH-Gruppe eines Arms eines Linkers mit mindesten einer -Si-OH-Gruppe oder Si-O-R¹-Gruppe eines Arms eines anderen Linkers. Vorteilhaft kondensiert mindestens eine weitere -Si-OH-Gruppe eines Arms einer der beiden Linker mit den Silsesquioxanen oder ist bereits mit den Silsesquioxanen kondensiert bevor dieser mit der -Si-OH-Gruppe oder Si-O-R¹-Gruppe eines Arms des anderen Linkers kondensiert.
Vorteilhaft wird durch die kovalente Bindung eine höhere Festigkeit und Stabilität des Silikat-Hybridmaterials erreicht und gleichzeitig dennoch dessen Bioabbaubarkeit realisiert.
Silsesquioxane bezeichnen erfindungsgemäß die anorganische Komponente im bioabbaubaren Silikat-Hybridmaterial.
Silsesquioxane sind Organo-Siloxan-Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel RSiO_3/2, wobei R bevorzugt ausgewählt ist aus einer Alkylgruppe, einer Alkengruppe und einer Arylgruppe, besonders bevorzugt Ethylgruppe. Die Silsesquioxane besitzen eine käfigartige Kernstruktur, die als Präkursoren zur Bildung von oligomeren und polymeren Silsesquioxanen (Polysilsesquioxane) dient.
Polysilsesquioxane sind polymere Siloxane, die unter Verwendung der Silsesquioxane über Polykondensation synthetisiert werden und ein organisch-anorganisches Hybridpolymer ergeben. Die Polykondensation verläuft dabei vor allem über die Eckpunkte der Kernstrukturen.
Die Struktur der Polysilsequioxane entsteht durch eine stufenweise, kontrollierte Polykondensation aus einem Tetraalkoxysilan, wobei in der ersten Stufe zunächst die Silsesquioxanstruktur aus Dimeren und Tetrameren aufgebaut wird. Bevorzugt ist das Tetraalkoxysilan Tetraethoxysilan. In der zweiten Stufe werden je zwei Dimere durch je zwei weitere Moleküle Wasser unter Freisetzung von je 4 Molekülen Alkohol zu Tetrameren umgesetzt.
Die Polymere verbinden sowohl die anorganischen Eigenschaften von der Hauptkette aus Siloxanbindungen (Si-O-Si) und den organische Eigenschaften der funktionellen Seitenketten. Während der Siliciumdioxidkern den polymeren Reaktionsprodukten Steifigkeit und Wärmebeständigkeit verleiht, lassen sich über die organischen Gruppen Zähigkeit und Flexibilität, aber auch für die biologische Kompatibilität und Abbaubarkeit wichtige Eigenschaften realisieren.
Erfindungsgemäß bestehen die Silsesquioxane aus oligomeren und/oder polymeren Silsesquioxanen.
Organischer mehrarmiger Linker bezeichnet erfindungsgemäß eine organische Verbindung aus mehreren Strängen, die die gleiche Endfunktionalisierung aufweisen können und über einen monoatomaren Kreuzungspunkt kovalent miteinander verbunden sind.
Nach einer besonderen Ausgestaltung der Erfindung ist der organische mehrarmige Linker ein dreiarmiger Linker.
Vorteilhaft wird durch die Dreiarmigkeit des Linkers ein Hybridmaterial mit einer hohen mechanischen Festigkeit und einer gut anpassbaren Elastizität erhalten. Dreiarmige Linker sind im Vergleich zu zweiarmigen Linkern weniger flexibel, dennoch ist die sterische Hinderung gering genug, dass mit hoher Wahrscheinlichkeit alle drei Arme des Linkers kovalent an die Silsesquioxane und/oder andere Linker gebunden sind.
Nach einer besonderen Ausgestaltung der Erfindung ist der organische mehrarmige Linker ein vierarmiger Linker.
Vorteilhaft wird durch die Vierarmigkeit des Linkers ein Hybridmaterial mit einer vorteilhaften Kombination aus Stabilität und Druckmodul erhalten.
Bevorzugt vernetzt der organische mehrarmige Linker die Silsesquioxane.
Vernetzen bezeichnet erfindungsgemäß die Verknüpfung der Silsesquioxane zu einem dreidimensionalen Netzwerk und/oder die Verstärkung eines Polysilsesquioxannetzwerkes, wobei in diesem Netzwerk die organischen mehrarmigen Linker statistisch eingebaut sind.
Vorteilhaft wird durch die Vernetzung eine höhere Festigkeit und geringere Sprödigkeit des Silikat-Hybridmaterials erreicht.
Bevorzugt ist der organische mehrarmige Linker bioabbaubar.
Vorteilhaft kann das Silikat-Hybridmaterial durch beispielsweise Hydrolyse der im Linker enthaltenen Esterbindungen oder anderer hydrolytisch labiler Bindungen unter biologischen Bedingungen abgebaut werden. Dadurch eignet es sich besonders vorteilhaft für den medizinischen Einsatz, beispielsweise als Implantatmaterial.
Bevorzugt weist der organische, mehrarmige Linker ein zahlengemitteltes Molekulargewicht von 200 bis 5000 Da, besonders bevorzugt von 300 bis 4500 Da, ganz besonders bevorzugt von 900 bis 3900 Da, noch mehr bevorzugt von 1000 bis 3600 Da auf.
Zahlengemitteltes Molekulargewicht, auch zahlengemittelte Molmasse (M_n) bezeichnet die mittlere Molmasse einer Verbindung, gemittelt über den Zahlenanteil der Polymere und berechnet sich aus M_n = (Σn_i·M_i)/(Σn_i). Da (Dalton) ist eine in der Polymerchemie gängige Maßeinheit für die Molmasse und entspricht von ihrem Zahlenwert g/mol (1 Da = 1 g/mol).
Bevorzugt enthält das Silikat-Hybridmaterial den organischen Linker mit einem Anteil von 5 bis 80 Gew.-%, besonders bevorzugt 10 bis 70 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 15 bis 65 Gew.-%, gemessen am Gesamtanteil des Silikat-Hybridmaterials.
In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung weist das erfindungsgemäße Silikat-Hybridmaterial einen höheren anorganischen Silikatanteil als einen organischen Linkeranteil auf. Dadurch erhält es seine besonderen mechanischen Eigenschaften. Durch die Variation des Anteils an organischem Linker und/oder dem Aufbau des Linkers kann die Festigkeit des Silikat-Hybridmaterials individuell eingestellt werden. Ein höherer Linkeranteil hat eine stärkere Vernetzung des Hybridmaterials zur Folge. Typischerweise ergibt sich dabei in dem bevorzugten Bereich der Linkerzumischung eine höhere Elastizität. Für das Maximum der Gesamtfestigkeit des Systems ergibt sich ein optimaler Mischbereich, der für jeden Linker individuell zu bestimmen ist.
Bevorzugt weist das Silikat-Hybridmaterial mindestens ein calciumhaltiges Salz, ausgewählt aus Calciumchlorid, Calciumphosphat, Calciumnitrat, Calciummethoxid und Hydroxylapatit, auf.
Vorteilhaft kann das Silikat-Hybridmaterial durch die Zumischung von Calciumsalzen an der Oberfläche biomineralisieren. Wird das erfindungsgemäße Silikat-Hybridmaterial beispielsweise als Implantatmaterial verwendet, können sich dadurch an dieser Stelle vorteilhaft Wachstumsfaktoren aus den Gewebeflüssigkeiten anreichern, wodurch diese osteokonduktiv wirken.
Die Calciumsalze komplexieren in Form von Calciumionen einige -Si-OH Gruppen im Hybridmaterial, sodass an diesen Stellen keine kovalente Verknüpfung mit anderen -Si-OH-Gruppen oder Si-O-R¹-Gruppen erfolgen kann, wodurch die mechanische Festigkeit des Hybridmaterials sinkt. Vorteilhaft kann durch die Menge des zugemischten calciumhaltigen Salzes Einfluss auf die Festigkeit des Hybridmaterials genommen werden. Vorteilhaft wird durch die Zumischung des calciumhaltigen Salzes die Bildung von kristallinem Hydroxylapatit auf der Oberfläche ermöglicht. Wird das erfindungsgemäße Hybridmaterial beispielsweise als Implantatmaterial verwendet, so kann dadurch eine feste Bindung zum umliegenden Knochen entstehen.
Bevorzugt weist das Silikat-Hybridmaterial einen Gesamtporenanteil von 20 bis 80 Vol.-%, besonders bevorzugt von 30 bis 70 Vol.-%, ganz besonders bevorzugt von 40 bis 60 Vol.-%, gemessen am Gesamtanteil des erfindungsgemäßen Silikat-Hybridmaterials auf.
Gesamtporosität bezeichnet erfindungsgemäß die Gesamtheit aller Makroporen (makroskopisch sichtbare Poren), Mikroporen (nur mikroskopisch sichtbare Poren) und Mesoporen, die das Silikat-Hybridmaterial aufweist. Die Makroporen werden durch das Templat vorgegeben. Mikroporen entstehen im erfindungsgemäßen Silikat-Hybridmaterial durch beispielsweise kleine Lufteinschlüsse beim Einfüllen des Sols in ein erfindungsgemäßes Templat oder durch Unregelmäßigkeiten auf der Oberfläche des Templates und Mesoporen während des Sol-Gel-Prozesses durch die Entfernung des entstehenden Alkohols.
Bevorzugt weist das Silikat-Hybridmaterial Mesoporen mit einer Größe von 1 bis 100 nm, besonders bevorzugt von 5 bis 70 nm, ganz besonders bevorzugt von 10 bis 50 nm auf.
In einer besonderen Ausgestaltung der Erfindung weist das Silikat-Hybridmaterial bei einer Porosität von 44% (V/V) ein Druckmodul von 5 MPa bis 1 GPa, besonders bevorzugt von 25 bis 800 MPa, ganz besonders bevorzugt von 40 bis 720 MPa, noch mehr bevorzugt von 50 bis 500 MPa auf.
Der Druckmodul beschreibt den Zusammenhang zwischen Spannung und Dehnung bei der Verformung eines festen Körpers bei linear elastischem Verhalten. Der Druckmodul ist umso größer, je mehr Widerstand ein Material seiner elastischen Verformung entgegensetzt.
Der Druckmodul wird mittels Druckversuchen, bei denen ein zylindrischer Testkörper mit Abmessungen von zirka 6 mm Durchmesser und 7 mm Höhe, wie beispielsweise das erfindungsgemäße Hybridmaterial, zwischen zwei planparallelen Platten mit einer Geschwindigkeit von 1 mm/min komprimiert wird, bestimmt. Diese Bestimmungsmethode ist an die Literatur zu vergleichbaren Systemen angelehnt [Jones, Julian R.; Ehrenfried, Lisa M.; Hench, Larry L., Optimising bioactive glass scaffolds for bone tissue engineering, Biomaterials, 2006, 27 (7), 964 und Liu, Xin; Rahaman, Mohamed N.; Hilmas, Gregory E.; Bal, B. Sonny, Mechanical properties of bioactive glass (13–93) scaffolds fabricated by robotic deposition for structural bone repair, Acta Biomaterialia, 2013, 9 (6), 7025]. Der Druckmodul wird nach dem Fachmann gängigen Methoden aus der Druck-Verformungs-Kurve berechnet.
In einer besonderen Ausgestaltung der Erfindung weist das Silikat-Hybridmaterial bei einer Porosität von 44% (V/V) eine Druckfestigkeit von mindestens 1 bis 100 MPa, besonders bevorzugt von mindestens 6 bis 70 MPa, ganz besonders bevorzugt von mindestens 10 bis 45 MPa auf.
Die Druckfestigkeit beschreibt die Widerstandsfähigkeit eines Werkstoffs bei der Einwirkung von Druckkräften gegen Bruch. Die Druckfestigkeit ist abhängig von der Porosität und Zusammensetzung des Hybridmaterials.
Die Messung der Druckfestigkeit erfolgt in einem klassischen Drucktest zwischen zwei planparallelen Platten. Dabei wirkt eine vertikale Kraft von oben auf den Testkörper. Der Teststempel bewegt sich mit einer Geschwindigkeit von 1 mm/min bis zum Bruch des Testkörpers bzw. 80%igem Kraftabfall nach unten.
Bevorzugt weist das Silikat-Hybridmaterial mindestens einen pharmakologischen Wirkstoff, ausgewählt aus osteogenen Wirkstoffen (insbesondere Proteine, DNA und RNA), Antibiotika, Hormonen, Antiseptika und Vitaminen, auf.
Zur Erfindung gehört auch ein Verfahren zur Herstellung eines bioabbaubaren Silikat-Hybridmaterials nach einem der Ansprüche 1 bis 9 mit den Schritten:

a) Herstellung eines organischen mehrarmigen Linkers der allgemeinen Struktur I
mit R = bevorzugt Alkyl, besonders bevorzugt ausgewählt aus Methyl und Ethyl, x bevorzugt von 1 bis 5, besonders bevorzugt von 1 bis 3, ganz besonders bevorzugt 1, y bevorzugt von 0 bis 30, besonders bevorzugt von 0 bis 20, ganz besonders bevorzugt von 0 bis 7, noch mehr bevorzugt von 0 bis 1, Rz bevorzugt ausgewählt aus -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- und -CH₂-O-CH₂-CH₂-, z bevorzugt von 1 bis 15, besonders bevorzugt von 1 bis 9, ganz besonders bevorzugt von 1 bis 8, noch mehr bevorzugt 2 bis 6, L bevorzugt ausgewählt aus -C(=O)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(OH)-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₂OH)-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -C(=O)-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂- und -C(=O)-CH₂-CH₂-C(=O)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-, und R¹ = bevorzugt Alkyl, besonders bevorzugt ausgewählt aus Methyl und Ethyl und/oder der Verbindung II der allgemeinen Struktur C(R²)₄ mit R² gleich
mit x bevorzugt von 1 bis 5, besonders bevorzugt von 1 bis 3, ganz besonders bevorzugt 1, y bevorzugt von 0 bis 20, besonders bevorzugt von 0 bis 10, ganz besonders bevorzugt von 0 bis 4, z bevorzugt von 1 bis 15, besonders bevorzugt von 1 bis 8, ganz besonders bevorzugt von 2 bis 6, Rz bevorzugt ausgewählt aus -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- und -CH₂-O-CH₂-CH₂-, L bevorzugt ausgewählt aus -C(=O)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(OH)-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₂OH)-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -C(=O)-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂- und -C(=O)-CH₂-CH₂-C(=O)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-, und R¹ = bevorzugt Alkyl, besonders bevorzugt ausgewählt aus Methyl und Ethyl,
b) Herstellen eines Silsesquioxan-Sols aus einem Präkursor,
c) Zugeben des organischen mehrarmigen Linkers zu dem Silsesquioxan-Sol und Herstellen einer Linker-Sol-Mischung,
d) Formgebung der Linker-Sol-Mischung durch ein Templat,
e) Gelbildung und Verfestigung der Linker-Sol-Mischung in dem Templat,
f) Herauslösen des Templates aus dem Silikat-Hybridmaterial,
g) Trocknung des Silikat-Hybridmaterials.

Bevorzugt wird zur Herstellung eines dreiarmigen Linkers der allgemeinen Struktur I ein dreiwertiger Alkohol, ausgewählt aus 1,1,1-Trimethylolpropan (TMP), 1,1,1-Trimethylolethan und 1,1,1-Triethylolethan, 1,1,1-Triethylolpropan verwendet.
Bevorzugt wird zur Herstellung eines vierarmigen Linkers der Verbindung II ein vierwertiger Alkohol, ausgewählt aus Pentaerythritol (PET, 2,2-Bis(hydroxymethyl)propan-1,3-diol), 3,3-Bis(2-hydroxyethyl)pentan-1,5-diol und 4,4-Bis(3-hydroxypropyl)heptan-1,7-diol verwendet.
Bevorzugt wird der dreiwertige und/oder vierwertige Alkohol ethoxyliert.
Ethoxylieren bezeichnet erfindungsgemäß das Anbinden von Ethoxyeinheiten ( O-CH₂-CH₂ ) an die Hydroxygruppen des mehrwertigen Alkohols. Dem Fachmann sind gängige Synthesen zum Anbinden von Ethoxyeinheiten an Hydroxygruppen bekannt. Beispielsweise können Alkohole mittels Ethylenoxid umgesetzt werden. Durch die Wahl eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise eines Erdalkalimetalls und geeigneter Reaktionsbedingungen kann der Fachmann den gewünschten Ethoxylierungsgrad einstellen. Ethoxylierungsgrad bezeichnet erfindungsgemäß die durchschnittliche Anzahl der Ethoxygruppen, die an eine Hydroxygruppe und damit an einen Arm des mehrwertigen Alkohols gebunden sind.
Gesamtethoxylierungsgrad bezeichnet erfindungsgemäß die Anzahl der Ethoxygruppen, die durchschnittlich an den gesamten Linker gebunden sind. Dabei können die Ethoxygruppen im Fall eines dreiarmigen Linkers an eine, zwei und/oder drei Hydroxygruppen des Linkers, in Fall von vierarmigen Linker, an eine, zwei, drei und/oder vier Hydroxygruppen des Linkers gebunden sein. In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung wird ein kommerziell erhältlicher ethoxylierter dreiwertiger und/oder vierwertiger Alkohol verwendet. Vorteilhaft weisen diese eine geringe Dispersität auf und können mit der gewünschten molaren Masse erworben werden.
Bevorzugt wird ein Ethoxylierungsgrad von 0 bis 20, besonders bevorzugt von 0 bis 12, ganz besonders bevorzugt von 0 bis 7 eingestellt. Vorteilhaft können durch den Ethoxylierungsgrad die Eigenschaften des ethoxylierten Alkohols individuell eingestellt werden. Ein höherer Ethoxylierungsgrad erhöht die Hydrophilie und die Wasserlöslichkeit des ethoxylierten Alkohols. Vorteilhaft weist ein Hybridmaterial mit einem höheren Ethoxylierungsgrad eine höhere Elastizität auf.
Bevorzugt wird ein Gesamtethoxylierungsgrad von 1 bis 70, besonders bevorzugt von 1 bis 35, ganz besonders bevorzugt von 1 bis 20 eingestellt.
Bevorzugt wird als dreiarmiger ethoxylierter Alkohol ein ethoxyliertes 1,1,1-Trimethylolpropan (TMPEO) mit einer zahlengemittelten Molmasse von 150 bis 1500 Da, besonders bevorzugt von 170 Da, 450 Da, 730 Da und 1014 Da verwendet.
Bevorzugt wird als vierarmiger ethoxylierter Alkohol ein ethoxyliertes Pentaerythritol (PETEO) mit einer zahlengemittelten Molmasse von 150 bis 1000 Da, besonders bevorzugt 270 Da, 797 Da verwendet.
Vorteilhaft kann über den Ethoxylierungsgrad und die damit verbundenen zahlengemittelten Molmassen des dreiwertigen und vierwertigen Alkohols Einfluss auf den Druckmodul und die Festigkeit des Hybridmaterials genommen werden. Vorteilhaft weisen geringer ethoxylierte Alkohole eine sterisch weniger anspruchsvolle Struktur auf, wodurch bei der Vernetzung mit den Silsesquioxanen höhere Vernetzungsgrade erzielt werden können und dadurch ein Hybridmaterial mit hoher Festigkeit erhalten wird.
In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung werden kommerziell erhältliches ethoxyliertes PET oder kommerziell erhältliches ethoxyliertes TMP verwendet.
Bevorzugt werden die ethoxylierten mehrarmigen Alkohole mit einer bioabbaubaren Komponente umgesetzt, um mit bioabbaubaren Oligomeren modifizierte mehrarmige ethoxylierte Alkohole zu erhalten. Bioabbaubare Komponente bezeichnet erfindungsgemäß eine Substanz, die mit dem ethoxylierten mehrarmigen Alkohol umgesetzt werden kann, so dass ein ethoxylierter mehrarmiger Alkohol modifiziert mit Oligomeren der bioabbaubaren Komponente entsteht. Oligomere bezeichnen erfindungsgemäß, dass der ethoxylierte mehrarmige Alkohol mehrere strukturell gleiche Einheiten aufweist, wobei die Anzahl der Wiederholeinheiten 50 nicht übersteigt.
Bevorzugt sind die bioabbaubaren Oligomere ausgewählt aus Glycolid ( C(=O)-CH₂-O ) , D,L-Lactid ( C(=O)-CH(CH₃)-O ) , L-Lactid ( C(=O)-CH(CH₃)-O ) , Caprolacton ( C(=O)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-O ) und Dioxanon ( C(=O)-CH₂-O-CH₂-CH₂-O ) .
Bevorzugt weist der mit bioabbaubaren Oligomeren modifizierte ethoxylierte mehrarmige Alkohol einen Oligomerisationsgrad von 0 bis 40, besonders bevorzugt von 1 bis 15, ganz besonders bevorzugt von 2 bis 8, bezogen auf die Oligomere auf.
Bevorzugt wird ein mit Oligomeren modifizierter ethoxylierter mehrarmiger Alkohol mit einer zahlengemittelten Molmassen von 100 Da bis 20000 Da, besonders bevorzugt von 200 Da bis 10000 Da, ganz besonders bevorzugt von 500 Da bis 4000 Da hergestellt.
Vorteilhaft kann über die Menge der eingesetzten bioabbaubaren Komponente der Oligomerisationsgrad exakt gesteuert werden. Oligomerisationsgrad bezeichnet erfindungsgemäß die durchschnittliche Anzahl der Oligomereinheiten, die an die Ethoxyeinheiten eines Arms des ethoxylierten mehrarmigen Alkohols gebunden sind. Vorteilhaft können durch Variation des Oligomerisationsgrades die Eigenschaften der mit bioabbaubaren Oligomeren modifizierten mehrarmigen ethoxylierten Alkohole individuell eingestellt werden.
Durch die Steuerung des Oligomerisationsgrades der bioabbaubaren Einheit kann Einfluss auf das Ausmaß und die Kinetik des Bioabbaus des fertigen erfindungsgemäßen Hybridmaterials genommen werden, wobei ein höherer Oligomerisationsgrad einen schnelleren Abbau bewirkt. Die Bezeichnung Lactidoligomerisationsgrad, Glycolidoligomerisationsgrad und Dioxanonoligomerisationsgrad bezeichnen erfindungsgemäß die Art der Oligomereinheiten und die durchschnittliche Anzahl der Oligomereinheiten, die an die Ethoxyeinheiten eines Arms des ethoxylierten mehrarmigen Alkohols gebunden sind. So bezeichnet beispielsweise Lactidoligomerisationsgrad die durchschnittliche Anzahl von Lactideinheiten, die an die Ethoxyeinheiten eines Arms des ethoxylierten mehrarmigen Alkohols gebunden sind.
In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung weist der ethoxylierte mehrarmige Alkohol Oligolactideinheiten auf. Dem Fachmann sind gängige Synthesen zur Generierung von Oligolactideinheiten bekannt. Bevorzugt wird der ethoxylierte mehrarmige Alkohol mit Lactid, ausgewählt aus L-Lactid und D,L-Lactid, über eine ringöffnende Polymerisation in Schmelze unter Einsatz eines Katalysators zu einem Oligolactid-modifizierten ethoxylierten mehrarmigen Alkohol umgesetzt. Bevorzugt wird als Katalysator Zinn(II)-2-ethylhexanoat verwendet.
Bevorzugt werden 0 bis 1 mol Katalysator, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,5 mol Katalysator, ganz besonders bevorzugt 0,1 bis 0,25 mol Katalysator pro mol OH-Gruppe, eingesetzt.
Vorteilhaft erhalten die ethoxylierten mehrarmigen Alkohole durch das Anbinden von Lactideinheiten und deren hydrolyselabilen Esterbindungen bioabbaubare Eigenschaften.
Bevorzugt erfolgt die ringöffnende Polymerisation bei Temperaturen von 110 bis 180 °C, besonders bevorzugt von 130 bis 160 °C, noch mehr bevorzugt von 140 bis 160 °C und bei einer Reaktionszeit von 10 bis 25 h, noch mehr bevorzugt von 13 bis 17 h.
Bevorzugt wird das Syntheseprodukt durch mehrfache Umkristallisation gereinigt und isoliert. Bevorzugt erfolgt die Umkristallisation aus Aceton oder Tetrahydrofuran.
Bevorzugt ist das Fällmittel ausgewählt aus n-Hexan, Diethylether, Wasser und Diisopropylether, besonders bevorzugt aus einer gesättigten, wässrigen Salzlösung.
Bevorzugt ist die Salzlösung ausgewählt aus Calciumchlorid- und Magnesiumchloridlösung, besonders bevorzugt Natriumchloridlösung.
Dem Fachmann ist geläufig, für welchen Oligolactid-modifizierten ethoxylierten mehrarmigen Alkohol welches Lösemittel-/Fällmittel-Gemisch geeignet ist.
Bevorzugt ist ein Lactidoligomerisationsgrad von 1 bis 20, besonders bevorzugt von 2 bis 15, ganz besonders bevorzugt von 2 bis 8.
Bevorzugt werden Oligolactid-modifizierte ethoxylierte dreiarmige Alkohole mit zahlengemittelten Molmassen von 800 Da bis 4000 Da, besonders bevorzugt von 900 Da bis 3700 Da, ganz besonders bevorzugt von 900 Da bis 3500 Da hergestellt.
Bevorzugt werden Oligolactid-modifizierte ethoxylierte dreiarmige Alkohole mit einer Dispersität von 1,1 bis 1,8, ganz besonders bevorzugt von 1,1 bis 1,5, noch mehr bevorzugt von 1,1 bis 1,4 hergestellt.
Bevorzugt werden Oligolactid-modifizierte ethoxylierte vierarmige Alkohole mit zahlengemittelten Molmassen von 800 Da bis 4500 Da, besonders bevorzugt von 900 Da bis 4000 Da, ganz besonders bevorzugt von 1000 Da bis 3500 Da hergestellt.
Bevorzugt werden Oligolactid-modifizierte ethoxylierte vierarmige Alkohole mit einer Dispersität von 1,01 bis 1,70, ganz besonders bevorzugt von 1,04 bis 1,45, noch mehr bevorzugt von 1,07 bis 1,30 hergestellt.
Dispersität bezeichnet den Grad der Verteilung der Molmassen. Als Maß für die Dispersität wird der Polydispersitätsindex (PDI) aus dem Verhältnis der gewichtsgemittelten Molmasse zur zahlengemittelten Molmasse berechnet (PDI = M_w/M_n). Vorteilhaft weisen die Oligolactid-modifizierten ethoxylierten mehrarmigen Alkohole geringe Dispersitäten auf, wodurch erfindungsgemäße Hydridmaterialien hergestellt werden können, die innerhalb des Hybridmaterials gleiche Eigenschaften aufweisen. Größere Dispersitäten würden eine breitere Verteilung der Molmassen, hervorgerufen durch eine größere Breite an Oligomerisationsgraden der Oligolactid-modifizierten ethoxylierten mehrarmigen Alkohole, bedeuten, wodurch es zu Schwankungen der Eigenschaften innerhalb des Hybridmaterials kommen kann.
In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung weist der ethoxylierte mehrarmige Alkohol Oligoglycolideinheiten auf. Dem Fachmann sind gängige Synthesen zur Generierung von Oligoglycolideinheiten bekannt. Bevorzugt wird der ethoxylierte mehrarmige Alkohol mit Glycolid über eine ringöffnende Polymerisation unter Einsatz eines Katalysators zu einem Oligoglycolid-modifizierten ethoxylierten mehrarmigen Alkohol umgesetzt.
Vorteilhaft erhalten die ethoxylierten mehrarmigen Alkohole durch das Anbinden von Glycolideinheiten und deren hydrolyselabilen Esterbindungen bioabbaubare Eigenschaften.
Bevorzugt ist ein Glycolidoligomerisationsgrad von 1 bis 20, besonders bevorzugt von 2 bis 15, ganz besonders bevorzugt von 2 bis 10.
In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung weist der ethoxylierte mehrarmige Alkohol Oligocaprolactoneinheiten auf. Dem Fachmann sind gängige Synthesen zur Generierung von Oligocaprolactoneinheiten bekannt. Bevorzugt wird der ethoxylierte mehrarmige Alkohol mit Caprolacton über eine ringöffnende Polymerisation unter Einsatz eines Katalysators zu einem Oligocaprolacton-modifizierten ethoxylierten mehrarmigen Alkohol umgesetzt.
Vorteilhaft erhalten die ethoxylierten mehrarmigen Alkohole durch das Anbinden von Caprolactoneinheiten und deren hydrolyselabilen Esterbindungen bioabbaubare Eigenschaften.
Bevorzugt ist ein Caprolactonoligomerisationsgrad von 1 bis 20, besonders bevorzugt von 2 bis 15, ganz besonders bevorzugt von 2 bis 10.
In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung weist der ethoxylierte mehrarmige Alkohol Oligodioxanoneinheiten auf. Dem Fachmann sind gängige Synthesen zur Generierung von Oligodioxanoneinheiten bekannt. Bevorzugt wird der ethoxylierte mehrarmige Alkohol mit Dioxanon über eine ringöffnende Polymerisation unter Einsatz eines Katalysators zu einem Oligodioxanon-modifizierten ethoxylierten mehrarmigen Alkohol umgesetzt.
Vorteilhaft erhalten die ethoxylierten mehrarmigen Alkohole durch das Anbinden von Dioxanoneinheiten und deren hydrolyselabilen Esterbindungen bioabbaubare Eigenschaften.
Bevorzugt ist ein Dioxanonoligomerisationsgrad von 1 bis 20, besonders bevorzugt von 2 bis 15, ganz besonders bevorzugt von 2 bis 10.
Bevorzugt werden die mit Oligoeinheiten modifizierten mehrarmigen ethoxylierten Alkohole mit einem heterobifunktionellen Silanisierungsreagenz endfunktionalisiert. Heterobifunktionelles Silanisierungsreagenz bezeichnet erfindungsgemäß eine Substanz, die zwei funktionelle (reaktive) Gruppen aufweist, wobei jede funktionelle Gruppe reaktiv gegenüber weiteren unterschiedlichen funktionellen Gruppen ist. Vorteilhaft kann über eine der beiden Gruppen das Silanisierungsreagenz an die mit Oligoeinheiten modifizierten mehrarmigen ethoxylierten Alkohole gebunden werden, wobei die zweite funktionelle Gruppe erhalten bleibt, über die eine Bindungsmöglichkeit zum Silsesquioxan bereitgestellt wird.
Bevorzugt ist das heterobifunktionelle Silanisierungsreagenz ausgewählt aus 3-(Triethoxysilyl)propylisocyanat (ICPTES), (3-Glycidyloxypropyl)triethoxysilan (GOPTES/GPTES), (3-Glycidyloxypropyl)trimethoxysilan (GPTMS), 3-(Trimethoxysilyl)propylisocyanat, (3-Aminopropyl)trimethoxysilan, (3-Aminopropyl)triethoxysilan, (3-Chloropropyl)trimethoxysilan und (3-Chloropropyl)triethoxysilan.
Bevorzugt wird das Silanisierungsreagenz stöchiometrisch, bezogen auf die OH-Gruppen des mit Oligoeinheiten modifizierten mehrarmigen ethoxylierten Alkohols, eingesetzt.
Bevorzugt erfolgt die Endfunktionalisierung in der Schmelze bei Temperaturen von 100 bis 180 °C, besonders bevorzugt von 110 bis 150 °C, ganz besonders bevorzugt von 110 bis 130 °C.
Bevorzugt erfolgt die Endfunktionalisierung bei einer Reaktionszeit von 1 bis 10 h, besonders bevorzugt von 2 bis 7 h, ganz besonders bevorzugt von 2 bis 4 h.
Bevorzugt liegen alle Edukte flüssig in der Schmelze vor, sodass es vorteilhaft zur Endfunktionalisierung der dreiarmigen oder vierarmigen mit bioabbaubaren Oligomeren modifizierten mehrarmigen ethoxylierten Alkohole kommt.
Bevorzugt werden dreiarmige endfunktionalisierte Linker mit zahlengemittelten Molmassen von 500 Da bis 7000 Da, besonders bevorzugt von 1000 Da bis 4000 Da erhalten.
Bevorzugt werden vierarmige endfunktionalisierte Linker mit zahlengemittelten Molmassen im Bereich von 1000 Da bis 6000 Da, besonders bevorzugt im Bereich von 2000 Da bis 3500 Da erhalten.
Der Fachmann wird das Präkursoren-Sol nach den aus dem Stand der Technik bekannten Methoden herstellen.
Bevorzugt ist der mindestens eine Präkursor ausgewählt aus Tetramethylorthosilicat (TMOS), Tetraethylorthosilicat (TEOS) und Tetraisopropylorthosilicat (TPOS).
Bevorzugt wird der Präkursor in Wasser oder einem Wasser/Ethanol-Gemisch gelöst. Dem Fachmann ist bekannt, unter welchen Bedingungen der Präkursor löslich ist.
Bevorzugt weist die Präkursorenlösung einen pH-Wert von 1 bis 5, besonders bevorzugt von 1 bis 3 auf.
Bevorzugt wird zu dem Silsesquioxan-Sol der organische mehrarmige Linker zugegeben und darin gelöst und/oder suspendiert.
Vorteilhaft kann über die Menge des zugegebenen organischen mehrarmigen Linkers Einfluss auf die Festigkeit, Abbaukinetik und die Sprödigkeit des erfindungsgemäßen Hybridmaterials genommen werden. Eine erhöhte Menge des organischen mehrarmigen Linkers bewirkt typischerweise einen geringeren Druckmodul.
Bevorzugt wird der Linker-Sol-Mischung bei der Kondensation der Präkursoren und der Linker 60 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt 65 bis 75 Gew.-% eines entstehenden Alkohols entfernt.
Bevorzugt wird in Verfahrensschritt c mindestens ein calciumhaltiges Salz, ausgewählt aus Calciumchlorid, Calciumphosphat, Calciumnitrat, Calciummethoxid und Hydroxylapatit, zugegeben.
Bevorzugt wird das calciumhaltige Salz zu 1 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt zu 1 bis 25 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt zu 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der Linker-Sol-Mischung zugegeben.
Bevorzugt wird in Verfahrensschritt c mindestens ein pharmakologischer Wirkstoff, ausgewählt aus osteogenen Wirkstoffen (insbesondere Proteine, DNA und RNA), Antibiotika, Hormonen, Antiseptika und Vitaminen, zugegeben.
Bevorzugt wird die entstandene Linker-Sol-Mischung zu einer homogenen Mischung verrührt.
Bevorzugt wird die Linker-Sol-Mischung in ein Templat gefüllt, welches die gewünschte Form und Größe des späteren Silikat-Hybridmaterials vorgibt.
Templat bezeichnet erfindungsgemäß eine dreidimensionale Negativ-Schablone, die die spätere Form, Größe und Makroporosität des Silikat-Hybridmaterials vorgibt.
Dem Fachmann sind verschiedene Formgebungsverfahren für Silikat-Hybridmaterialien bekannt. Als einfachstes Formgebungsmittel kann ein Behältnis wie ein beispielsweise ein Becherglas dienen.
Bevorzugt werden Template verwendet, die mittels fused deposition modeling (FDM) hergestellt werden.
Fused deposition modeling (FDM), eine sogenannte „solid free form fabrication“-Technik, ist ein Rapid Prototyping-Verfahren, welches es dem Fachmann ermöglicht, aus CAD-Dateien (rechnergestützte dreidimensionale Konstruktionen, computer-aided design) mit hoher Genauigkeit Werkstücke bis hin zu komplexen Geometrien schichtweise aus einem schmelzbaren Kunststoff aufzubauen. Das Verfahren basiert auf der Verflüssigung des schmelzbaren Kunststoffes, der durch eine frei fahrbare, beheizte Düse extrudiert wird wodurch schichtweise ein 3D-Teil entsteht, wobei sich die einzelnen Schichten zu einem komplexen Modell verbinden.
Vorteilhaft wird mittels FDM ein Templat für das Silikat-Hybridmaterial hergestellt und nicht, wie bisher üblich, direkt das Silikat-Hybridmaterial hergestellt.
Bevorzugt besteht das Templat aus Polycaprolacton (PCL).
Vorteilhaft ist Polycaprolacton ein biokompatibler, bioabbaubarer Polyester, welcher für den Anwendungszeitraum nahezu unlöslich in der alkoholischen Linker-Sol-Mischung ist und diese somit nicht negativ in ihren Eigenschaften beeinflusst.
Bevorzugt wird Polycaprolacton mit einer zahlengemittelten Molmasse von 30000 Da bis 90000 Da, besonders bevorzugt von 40000 Da bis 80000 Da, ganz besonders bevorzugt von 45000 Da bis 75000 Da verwendet.
Bevorzugt wird das Templat individuell für jedes Silikat-Hybridmaterial hergestellt.
Bevorzugt wird das Templat für eine einmalige Nutzung hergestellt.
Vorteilhaft kann das Templat so der gewünschten Größe, Form, Makroporosität und Gestalt des beispielsweise zur Implantation benötigten Silikat-Hybridmaterials angepasst werden.
Bevorzugt wird ein Templat mit einem Gesamtporenanteil von 20 bis 80 Vol.-%, besonders bevorzugt von 30 bis 70 Vol.-%, ganz besonders bevorzugt von 40 bis 60 Vol.-%, gemessen am Gesamtanteil des erfindungsgemäßen Silikat-Hybridmaterials hergestellt.
Vorteilhaft können durch das FDM-Verfahren durch die Variation von Strangdurchmesser, -abstand und Winkelausrichtung der Strangablage von einer zur darauffolgenden Schicht die Porenform, die Porengeometrie und das Porenvolumen im Templat individuell eingestellt werden. Vorteilhaft kann die äußere Form des Templates variiert werden. Beispielsweise können zylindrische, quadratische, sphärische oder komplexer geformte Template hergestellt werden. Letztere können beispielsweise einem Knochendefekt nachempfunden sein.
Vorteilhaft weist das erfindungsgemäße Hybridmaterial durch die Porosität bei der Verwendung als Implantatmaterial eine vergrößerte Oberfläche und damit eine verbesserte Zelladhäsivität und Biomineralisierung auf.
Bevorzugt erfolgt die Fertigung des Templates bei Temperaturen von 50 bis 120°C, besonders bevorzugt von 55 bis 80°C, ganz besonders bevorzugt von 60 bis 78°C.
Vorteilhaft wird das Templat bei Temperaturen geringfügig oberhalb der Schmelztemperatur des Polycaprolactons verarbeitet, so dass das fertige Templat zügig auskühlt und somit formstabil bleibt. Die Verarbeitungstemperatur ist von der Molmasse des eingesetzten Polycaprolactons abhängig. Bei der Wahl der Verarbeitungstemperatur ist darauf zu achten, dass die Viskosität hoch genug ist und die aufeinander abgelegten Stränge nicht ineinander versinken, wodurch es möglich wird, ein Templat mit der gewünschten Struktur und der gewünschten Porosität herzustellen.
Bevorzugt liegt die Verarbeitungstemperatur des Polycaprolactons –5 bis 50°C, besonders bevorzugt 0 bis 25°C, ganz besonders bevorzugt 0 bis 15°C über der Schmelztemperatur des Polycaprolactons.
Beim FDM-Verfahren wird der Fachmann die Vorschubgeschwindigkeit des Dosierkopfes entsprechend der Extrusionsgeschwindigkeit wählen, so dass es zu keiner Materialanhäufung oder Materialzerrung kommt und ein Strang konstant gleichen Durchmessers abgelegt wird.
Bevorzugt wird die Linker-Sol-Mischung zügig durch Anlegen eines Unterdruckes blasenfrei in das Template gefüllt. Vorteilhaft erfolgt damit die Formgebung der homogenen Linker-Sol-Mischung durch das Templat.
In einer besonderen Ausgestaltung der Erfindung wird das Templat in eine Haltevorrichtung, beispielsweise aus Silikon, gespannt, über der sich eine Hülse, beispielsweise aus Edelstahl oder Aluminium, befindet und die einen Vorratsraum über dem Templat bildet. Unter der Hülse und dem eingespannten Templat befindet sich ein weiterer Raum, beispielsweise durch eine Form aus PTFE vorgegeben, der mit einer Vakuumeinrichtung verbunden ist.
Vor der Vakuumeinrichtung kann ein Filter, beispielsweise aus Papier, angeordnet sein, der das Hineinlaufen von Linker-Sol-Mischung in die Vakuumeinrichtung verhindert.
Vorteilhaft wird die Linker-Sol-Mischung im Überschuss in die Hülse gefüllt. Durch Anlegen eines Unterdrucks von 50 bis 400 mbar, wird die Linker-Sol-Mischung in das Templat gesogen. Das befüllte Templat bleibt in der Haltevorrichtung eingespannt und wird auf einer Folie, beispielsweise aus PTFE, platziert und in einen abgeschlossenen Raum (Kammer) überführt, in der sich eine gesättigte Alkoholatmosphäre befindet.
Bevorzugt erfolgt die Aushärtung des Silikat-Hybridmaterials in einem ersten Zeitraum von 18 bis 48 h, besonders bevorzugt von 20 bis 28 h bei Raumtemperatur.
Bevorzugt erfolgt nach dem ersten Zeitraum der Aushärtung ein zweiter Zeitraum von 2 bis 10 Tagen, besonders bevorzugt von 3 bis 7 Tagen, ganz besonders bevorzugt von 4 bis 6 Tagen.
Bevorzugt erfolgt der zweite Zeitraum der Aushärtung bei einer Temperatur von 20 bis 60°C, besonders bevorzugt von 30 bis 50°C, ganz besonders bevorzugt von 35 bis 45°C.
Bevorzugt erfolgt die Aushärtung des Silikat-Hybridmaterials in Alkoholatmosphäre, besonders bevorzugt in gesättigter Alkoholatmosphäre. Bevorzugt ist der Alkohol ausgewählt aus Ethanol, Methanol und Propanol.
Bevorzugt erfolgt die Aushärtung des Silikat-Hybridmaterials in einem geschlossenen Gefäß. Vorteilhaft wird durch die geschlossene Alkoholatmosphäre in dem Gefäß und den bei der Aushärtung entstehenden Alkohol, bevorzugt Ethanol, die Geschwindigkeit der Aushärtung herabgesetzt, wodurch vorteilhaft Inhomogenitäten, wie beispielsweise Rissbildung und eine Schrumpfung des Silikat-Hybridmaterials, verhindert werden.
Beim Aushärten der Linker-Sol-Mischung findet ein sogenannter Sol-Gel-Prozess statt. Vorteilhaft setzt der Sol-Gel-Prozess direkt beim Zusammengeben der organischen mehrarmigen Linker zu dem Silsesquioxan-Sol ein. Dabei kommt es sowohl zur Hydrolyse der Präkursoren als auch der endfunktionalisierten Linker in der Linker-Sol-Mischung. Vorteilhaft können beide Komponenten kondensieren, wodurch sich das feste erfindungsgemäße Silikat-Hybridmaterial bildet.
Bevorzugt wird das feste Silikat-Hybridmaterial durch Auflösen des Templates aus dem Templat erhalten.
Bevorzugt wird zum Auflösen des Templates ein Lösemittel ausgewählt aus halogenierten Kohlenwasserstoffen und Aceton, besonders bevorzugt Tetrahydrofuran verwendet.
Halogenierte Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Dichlormethan und Chloroform sind dem Fachmann bekannt.
Bevorzugt wird zum Auflösen des Templates das Templat, enthaltend die ausgehärtete Linker-Sol-Mischung in ein Lösemittelbad getaucht. Bevorzugt wird das Silikat-Hybridmaterial anschließend mit dem Lösemittel gespült.
Vorteilhaft ist das Silikat-Hybridmaterial gegenüber dem Lösemittel inert.
Bevorzugt erfolgt die Trocknung des Silikat-Hybridmaterials bei Raumtemperatur.
Bevorzugt erfolgt die Trocknung über einen Zeitraum von 1 bis 6 Wochen, besonders bevorzugt von 2 bis 5 Wochen, ganz besonders bevorzugt von 3 bis 4 Wochen.
Bevorzugt erfolgt die Trocknung aus einem alkoholischen Lösemittel, besonders bevorzugt aus Ethanol. Vorteilhaft erfolgt die Trocknung über mehrere Wochen in einem Trocknungsgefäß, das im Deckel eine kleine Öffnung (ca. 0,5–3 mm) aufweist, so dass ein geringer Luftaustausch sichergestellt wird. Dadurch wird verhindert, dass es bei der Trocknung zu Spannungen und Rissen im bei der Trocknung schrumpfenden Silikat-Hybridmaterial kommt.
Vorteilhaft muss das erfindungsgemäße Silikat-Hybridmaterial nach dem Trocknen nicht gesintert werden.
Bevorzugt wird das Silikat-Hybridmaterial sterilisiert. Dem Fachmann sind gängige Methoden zur Sterilisation, wie beispielsweise durch trockene Hitze, bekannt.
Bevorzugt wird das Silikat-Hybridmaterial durch mechanische Bearbeitung an das Anwendungsgebiet angepasst.
Vorteilhaft kann das Silikat-Hybridmaterial mit dem Fachmann bekannten Werkzeugen zur Bearbeitung von beispielsweise Implantatmaterialien bearbeitet werden und so beispielsweise einem Knochendefekt angepasst werden.
Verwendung des erfindungsgemäßen bioabbaubaren Silikat-Hybridmaterials als Implantatmaterial.
Bevorzugt wird das Silikat-Hybridmaterial als Ersatzmaterial für Knochendefekte, besonders im Kiefer- und Schädelbereich, bei osteochondralen Gelenkdefekten als auch bei Defekten in langen Skelettknochen und der Wirbelsäule verwendet.
Verwendung des erfindungsgemäßen bioabbaubaren Silikat-Hybridmaterials als Wirkstofffreigabesystem.
Verwendung des erfindungsgemäßen bioabbaubaren Silikat-Hybridmaterials als Substrat zur Kultivierung adhärenter Zellen in vitro.
Verwendung des erfindungsgemäßen bioabbaubaren Silikat-Hybridmaterials für biotechnologische Anwendungen.
Biotechnologische Anwendungen sind beispielsweise die Verwendung des Silikat-Hybridmaterials als Suspensionskultur von Zellen in beispielsweise Bioreaktoren.
Anhand der aufgeführten Ausführungsbeispiele soll die Erfindung näher erläutert werden, ohne sie auf diese zu beschränken.
Ausführungsbeispiele
1. Herstellung eines organischen mehrarmigen Linkers
1a) Herstellung eines organischen dreiarmigen Linkers
Modifikation von ethoxyliertem Alkohol mit Lactideinheiten
Es werden 6,5 g kommerziell erworbenes ethoxyliertes 1,1,1-Trimethylolpropan (TMPEO) (M_n = 170 g/mol, CAS Nummer: 50586-59-9) sowie 24,8 g Lactid in einem 250 ml-Rundkolben abgewogen. Nach Verschließen des Kolbens mit einem Silikon-Stopfen wird die Mischung mittels Paraffin-Bad auf 150 °C unter Stickstoffspülung erhitzt. Nachdem die Komponenten vollständig geschmolzen sind, werden 0,127 g Zinn(II)-2-ethylhexanoat mittels Spritze und Kanüle zugetropft und der Ansatz wird für 16 h bei 300 U/min mit einem Magnetrührer gerührt. Nach 5-minütigem Abkühlen unter weiterem Rühren wird das Produkt in 26 ml Aceton gelöst und nach weiterem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung in 700 ml gesättigte NaCl-Lösung getropft (750 U/min). Die komplette Mischung wird in einen 1 l-Scheidetrichter überführt und für 3 h belassen. Das aufgerahmte Produkt wird erneut nach der beschriebenen Prozedur aus acetonischer Lösung mittels gesättiger NaCl-Lösung gefällt. Nach Abtrennung von NaCl-Resten mittels Aceton und Zentrifugation erfolgt die Entfernung des Lösungsmittels mit Hilfe eines Rotationsverdampfers. Der mittels ¹H-NMR-Spektroskopie ermittelte Oligomerisationsgrad dieser Verbindung (T170LA3) beträgt 3,5. Mittels Gelpermeationschromatographie (GPC) wurden folgende Molekulargewichtsdaten ermittelt: M_n = 1102 g/mol, M_w = 1265 g/mol, PDI = 1,15.
Endfunktionalisierung
Es werden 8 g ethoxyliertes Oligolactid-Derivat (M_n = 920 g/mol) in einem 15 ml Rollrandglas mit 6,81 g 3-(Triethoxysilyl)propylisocyanat (ICPTES, 95%ig) gemischt. Das Glas wird verschlossen und mit Laborfilm abgedichtet in einem Triethylenglycol-Bad auf 120 °C erhitzt und mit einem Magnetrührer bei 900 U/min gerührt. Nach 3 Stunden wird das Bad entfernt und das Produkt bis zum Erkalten auf Raumtemperatur bei 500 U/min gerührt.
1b) Herstellung eines organischen vierarmigen Linkers
Modifikation von ethoxyliertem Alkohol mit Lactideinheiten
Es werden 5,7 g kommerziell erworbenes ethoxyliertes 2,2-Bis(hydroxymethyl)-1,3-propan-diol [Pentaerythrit(ol), PETEO] (Mn = 270 g/mol, CAS Nummer: 30599-15-6) sowie 18,3 g Lactid in einem 250 ml-Rundkolben abgewogen. Nach Verschließen des Kolbens mit einem Silikon-Stopfen wird die Mischung mittels Paraffin-Bad auf 150 °C unter Stickstoff-Spülung erhitzt. Nachdem die Komponenten vollständig geschmolzen sind, werden 0,093 g Zinn(II)-2-ethylhexanoat mittels Spritze und Kanüle zugetropft und der Ansatz wird für 16 h bei 300 U/min mit einem Magnetrührer gerührt. Nach 5-minütigem Abkühlen unter weiterem Rühren wird das Produkt in 20 ml Aceton gelöst und nach weiterem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung in 500 ml gesättigte NaCl-Lösung getropft (750 U/min). Die komplette Mischung wird in einen 1 l-Scheidetrichter überführt und für 3 h belassen. Das aufgerahmte Produkt wird erneut nach der beschriebenen Prozedur aus acetonischer Lösung mittels gesättiger NaCl-Lösung gefällt. Nach Abtrennung von NaCl-Resten mittels Aceton und Zentrifugation erfolgt die Entfernung des Lösungsmittels mit Hilfe eines Rotationsverdampfers. Der mittels ¹H-NMR-Spektroskopie ermittelte Olgiomerisationsgrad dieser Verbindung (P270LA3) beträgt 3,0. Mittels Gelpermeationschromatographie (GPC) wurden folgende Molekulargewichtsdaten erhoben: M_n = 1498 g/mol, M_w = 1694 g/mol, PDI = 1,13.
Endfunktionalisierung
Es werden 8 g ethoxyliertes Oligolactid-Derivat (hier: P270LA3; M_n = 1134 g/mol) in einem 15 ml Rollrandglas mit 7,35 g 3-(Triethoxysilyl)propylisocyanat (ICPTES, 95%ig) gemischt. Das Glas wird verschlossen und mit Laborfilm abgedichtet in einem Triethylenglycol-Bad auf 120 °C erhitzt und mit einem Magnetrührer bei 900 U/min gerührt. Nach 3 Stunden wird das Bad entfernt und das Produkt bis zum Erkalten auf Raumtemperatur bei 500 U/min gerührt.
2. Herstellung eines Templats
Zur Herstellung der Templats wurde der bioabbaubare Polyester Poly(ε-caprolacton) (PCL) mit einem deklarierten Molekulargewicht von 45000 Da verwendet. Die Herstellung des Templats erfolgte mittels eines BioScaffolders (SYS + ENG, Salzgitter-Bad) durch Schmelzextrusion des PCLs. Es wurde mit folgenden Fertigungsparametern gearbeitet:

• Dosiernadel DL 28 mit Innendurchmesser von 0,178 mm
• Dosiermotorgeschwindigkeit S: 200 U/min
• Schichtdicke (80% des Nadelinnendurchmessers): 0,14 mm
• Eingestellte Soll-Temperatur: 72°C bis 75°C
• Strangabstand im Templat: 0,43 mm
• Druckluft: 0,5 MPa
• Vorschub in x-y-Richtung F_xy: 90 mm/min
• Rotationswinkel der Gitterschichten (0°/0°/90°/90/...)

Die mit den genannten Anlagenparametern gefertigten Gitterstrukturen weisen im Ergebnis folgende durchschnittliche Realabmessungen auf:

• Strangdurchmesser: 0,191 mm
• Strangabstand: 0,435 mm
• theoretische Porosität auf Basis der gemessenen Werte für die Templatstruktur: 56%
• resultierende theoretische Porosität des porösen Silikat-Hybridmaterials auf Basis der gemessenen Gitterabstände für das Templat: 44%
• am Templat resultierende minimale Porengröße: 0,186 mm

Für die gefertigte Templatstruktur zeigen sich im Vergleich mit den eingestellten Anlagenparametern leichte Abweichungen. Diese sind auf die Verarbeitungseigenschaften von Polymeren zurückzuführen. So zeigt sich bei der Komprimierung von Polymeren eine Strangaufweitung an der Extrusionsstelle. Diese Eigenschaft ist bekannt. Somit ist der vermessene Strangdurchmesser größer als der Innendurchmesser der Extrusionsnadel. Der gewählte Strangabstand wurde mit geringer Abweichung eingehalten. Die minimale Porengröße ist lokalisiert an den Berührungsstellen, an denen die um den gewählten Rotationswinkel (im Beispiel 90°) verdrehten Stränge von einer Schicht zur nächsten aufeinander liegen und sich kreisförmig durchdringen.
Durch die Optimierung der Prozessparameter wurde ein konstant gutes Templatergebnis erreicht, welches alle Anforderungen an die benötigte verlorene Form zur Herstellung eines Silikat-Hybridmaterials erfüllt und mit geringem Aufwand (Materialeinsatz und Zeit) auf neue individuelle Randbedingungen angepasst werden kann. Dazu zählen unter anderem die Variation der Strangabstände, Winkelausrichtung der Schichten, der Strangdurchmesser und damit letztendlich die Porosität.
3. Herstellung eines bioabbaubaren Silikat-Hybridmaterials
Im Folgenden wird die Herstellung eines bioabbaubaren Silikat-Hybridmaterialgerüstes beschrieben, enthaltend als organische Komponente ein endfunktionalisiertes Oligolactid-TMPEO-Derivat des Oligomerisationsgrades 3,4 mit einem Anteil von 32% bezogen auf die Gesamtmasse des zur Herstellung eingesetzten Hybrid-Sols.
Es werden 2,25 g des endfunktionalisierten Oligolactid-TMPEO-Derivats zu 4,80 g des vorgereiften Silikat-Sols gegeben und mit einem Glasstab vorsichtig für 10 Minuten gemischt, sodass ein optisch homogenes Hybrid-Sol erhalten wird. Von diesem Hybrid-Sol werden 300 µl in einen Hohlzylinder aus Aluminium (Innendurchmesser 7,8 mm) gegeben, der auf das PCL-Templat (Höhe 8,2 mm, Außendurchmesser 7,8 mm, Porosität 56% im zugrunde gelegten CAD-Modell) gesteckt wurde und dort einen Vorratsraum für das Hybrid-Sol bildet. Das PCL-Templat wird in eine 6 mm hohe Silikonform eingespannt, welche auf einer PTFE-Form mit einer 8 mm breiten Bohrung als Auffangraum für überschüssiges Sol platziert wird. Anschließend wird an der Unterseite der Bohrung in der PTFE-Form der Druck auf etwa 800 mbar reduziert, wodurch das Sol vom Vorratsraum in das Templat gesogen wird. Das Sol aus dem Vorratsraum wird vollständig eingesogen und überschüssiges Sol in der Bohrung des PTFE-Blocks aufgefangen, sodass das Templat vollständig befüllt ist. Folgend wird der Aluminiumhohlzylinder von dem Templat entfernt und die Silikonform mit Templat auf einer PTFE-Folie in einem Raum mit gesättigter Ethanolatmosphäre platziert. Dort wird das Templat für 24 h bei Raumtemperatur und für 120 h bei 40 °C belassen. Anschließend wird das Templat mit dem nun festen Hybdridgel aus der Silikonform entnommen und bei Raumtemperatur in 2,5 ml THF überführt, bis sich das PCL vollständig gelöst hat. Das makroporöse Hybridgel wird drei Mal mit 2,5 ml THF gewaschen und in 2,5 ml Ethanol überführt. Das in Ethanol getränkte Hybridgel wird in ein 5 ml Rollrandglas überführt und mit einem Deckel verschlossen, der eine ca. 1 mm weite, kreisrunde Öffnung aufweist. In diesem Zustand erfolgt die Trocknung für 3 Wochen. Anschließend werden die trockenen, makroporösen Hybridgerüste einem Drucktest unterzogen. Die Druckfestigkeit dieser Formulierung ist 25,7 MPa ± 4,7 MPa, der Druckmodul lag bei 584 MPa ± 156 MPa.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

US 5977204 [0003]
WO 2009030919 A1 [0004]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

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Laura Mazzocchetti, Sergio Sandri, and Mariastella Scandola, Radiopaque Organic – Inorganic Hybrids Based on Poly(D,L-lactide), Biomacromolecules, 2007, Vol. 8, No. 2 [0010]
Jones, Julian R.; Ehrenfried, Lisa M.; Hench, Larry L., Optimising bioactive glass scaffolds for bone tissue engineering, Biomaterials, 2006, 27 (7), 964 [0048]
Liu, Xin; Rahaman, Mohamed N.; Hilmas, Gregory E.; Bal, B. Sonny, Mechanical properties of bioactive glass (13–93) scaffolds fabricated by robotic deposition for structural bone repair, Acta Biomaterialia, 2013, 9 (6), 7025 [0048]

Claims

Bioabbaubares Silikat-Hybridmaterial enthaltend a) Silesquioxane und b) einen organischen mehrarmigen Linker, dadurch gekennzeichnet, dass der organische mehrarmige Linker mindestens eine der Verbindung I der allgemeinen Struktur
mit R = bevorzugt Alkyl, x bevorzugt von 1 bis 5, y bevorzugt von 0 bis 30, Rz bevorzugt ausgewählt aus -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- und -CH₂-O-CH₂-CH₂-, z bevorzugt von 1 bis 15, L bevorzugt ausgewählt aus -C(=O)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(OH)-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₂OH)-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -C(=O)-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂- und -C(=O)-CH₂-CH₂-C(=O)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-, und R¹ = bevorzugt Alkyl, und/oder der Verbindung II der allgemeinen Struktur C(R²)₄ mit R² gleich
mit x bevorzugt von 1 bis 5, y bevorzugt von 0 bis 20, z bevorzugt von 1 bis 15, Rz bevorzugt ausgewählt aus -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- und -CH₂-O-CH₂-CH₂-, L bevorzugt ausgewählt aus -C(=O)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(OH)-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₂OH)-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -C(=O)-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂- und -C(=O)-CH₂-CH₂-C(=O)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-, und R¹ = bevorzugt Alkyl, aufweist und kovalent an die Silsesquioxane gebunden ist.
Bioabbaubares Silikat-Hybridmaterial nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der organischen mehrarmigen Linker die Silsesquioxane vernetzt.
Bioabbaubares Silikat-Hybridmaterial nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der organische mehrarmige Linker bioabbaubar ist.
Bioabbaubares Silikat-Hybridmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der organische mehrarmige Linker ein zahlengemitteltes Molekulargewicht von 200 bis 5000 Da aufweist.
Bioabbaubares Silikat-Hybridmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Silikat-Hybridmaterial den organischen Linker mit einem Anteil von 5 bis 80 Gew.-%, gemessen am Gesamtanteil des Silikat-Hybridmaterials, enthält.
Bioabbaubares Silikat-Hybridmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Silikat-Hybridmaterial mindestens ein calciumhaltiges Salz, ausgewählt aus Calciumchlorid, Calciumphosphat, Calciumnitrat, Calciummethoxid und Hydroxylapatit, aufweist.
Bioabbaubares Silikat-Hybridmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Silikat-Hybridmaterial einen Gesamtporenanteil von 20 bis 80 Vol.-%, gemessen am Gesamtanteil des erfindungsgemäßen Silikat-Hybridmaterials, aufweist.
Bioabbaubares Silikat-Hybridmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Silikat-Hybridmaterial Mesoporen mit einer Größe von 1 bis 100 nm aufweist.
Bioabbaubares Silikat-Hybridmaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Silikat-Hybridmaterial mindestens einen pharmakologischen Wirkstoff, ausgewählt aus osteogenen Wirkstoffen, Antibiotika, Hormonen, Antiseptika und Vitaminen, aufweist.
Verfahren zur Herstellung eines bioabbaubaren Silikat-Hybridmaterials nach einem der Ansprüche 1 bis 9 mit den Schritten: a) Herstellung eines organischen mehrarmigen Linkers der allgemeinen Struktur I
mit R = bevorzugt Alkyl, x bevorzugt von 1 bis 5, y bevorzugt von 0 bis 30, Rz bevorzugt ausgewählt aus -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- und -CH₂-O-CH₂-CH₂-, z bevorzugt von 1 bis 15, L bevorzugt ausgewählt aus -C(=O)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(OH)-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₂OH)-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -C(=O)-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂- und -C(=O)-CH₂-CH₂-C(=O)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-, und R¹ = bevorzugt Alkyl, und/oder der Verbindung II der allgemeinen Struktur C(R²)₄ mit R² gleich
mit x bevorzugt von 1 bis 5, y bevorzugt von 0 bis 20, z bevorzugt von 1 bis 15, Rz bevorzugt ausgewählt aus -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- und -CH₂-O-CH₂-CH₂-, L bevorzugt ausgewählt aus -C(=O)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(OH)-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₂OH)-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -C(=O)-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₂- und -C(=O)-CH₂-CH₂-C(=O)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-, und R¹ = bevorzugt Alkyl, b) Herstellen eines Silsesquioxan-Sols aus einem Präkursor, c) Zugeben des organischen mehrarmigen Linkers zu dem Silsesquioxan-Sol und Herstellen einer homogenen Linker-Sol-Mischung, d) Formgebung der homogenen Linker-Sol-Mischung durch ein Templat, e) Gelbildung und Verfestigung der Linker-Sol-Mischung in dem Templat, f) Herauslösen des Templates aus dem Silikat-Hybridmaterial, g) Trocknung des Silikat-Hybridmaterials.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Präkursor ausgewählt ist aus Tetramethylorthosilicat, Tetraethylorthosilicat und Tetraisopropylorthosilicat.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass in Verfahrensschritt c mindestens ein calciumhaltiges Salz, ausgewählt aus Calciumchlorid, Calciumphosphat, Calciumnitrat, Calciummethoxid und Hydroxylapatit und/oder mindestens ein pharmakologischer Wirkstoff, ausgewählt aus osteogenen Wirkstoffen, Antibiotika, Hormonen, Antiseptika und Vitaminen, zugegeben wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass ein Templat aus Polycaprolacton verwendet wird, welches bevorzugt einen Gesamtporenanteil von 20 bis 80 Vol.-%, gemessen am Gesamtanteil des erfindungsgemäßen Silikat-Hybridmaterials, aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das feste Silikat-Hybridmaterial durch Auflösen des Templates aus dem Templat erhalten wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Trocknung des Silikat-Hybridmaterials bei Raumtemperatur erfolgt.
Verwendung eines bioabbaubaren Silikat-Hybridmaterials nach einem der Ansprüche 1 bis 11 als Implantatmaterial und/oder Wirkstofffreigabesystem oder Substrat zur Kultivierung adhärenter Zellen in vitro.