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Die Erfindung betrifft ein rechnergestütztes Prognosesystem und Prognoseverfahren zum Ermitteln eines Wahrscheinlichkeitswerts für eine genetische Disposition eines Lebewesens.
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Die genetische Disposition eines Menschen oder allgemein eines Lebewesens hat einen erheblichen Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten spezifischer Krankheiten. So weisen z.B. bestimmte Genmutationen, wie beispielsweise das sog. Brustkrebsgen 1 (BRCA1) oder das Brustkrebsgen 2 (BRCA2) eine signifikant hohe Korrelation mit dem Risiko an Krebs zu erkranken auf. Die Kenntnis der genetischen Disposition erlaubt somit in vielen Fällen Krankheitsrisiken besser einzuschätzen und sinnvolle präventive Maßnahmen vorzusehen.
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Ein Gentest in Form einer DNA-Analyse ist jedoch in der Regel sehr aufwendig und damit kostenintensiv. Es erscheint somit sinnvoll, zunächst andere, leichter zugängliche Indikatoren für die genetische Disposition auszuwerten, und erst wenn diese eine ungünstige Disposition nahe legen, eine DNA-Analyse durchzuführen.
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Solche Indikatoren sind z.B. einschlägige Erkrankungen in der Familie. Es ist bekannt, aus statistischen Auswertungen derartiger Indikatoren ein Risiko für eine ungünstige genetische Disposition für einen jeweiligen Einzelfall abzuschätzen. Die erhalten Abschätzungen sind allerdings nicht sehr genau.
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Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Prognosesystem und Prognoseverfahren anzugeben, das genauere Prognosen erlaubt.
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Gelöst wird diese Aufgabe durch ein rechnergestütztes Prognosesystem mit den Merkmalen des Patentanspruchs 1, durch ein Prognoseverfahren mit den Merkmalen des Patentanspruchs 14 sowie durch ein Computerprogrammprodukt mit den Merkmalen des Patentanspruchs 15.
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Beim erfindungsgemäßen Prognosesystem und Prognoseverfahren ist zum Ermitteln eines Wahrscheinlichkeitswerts für eine genetische Disposition eines Lebewesens eine erste Schnittstelle vorgesehen zum Einlesen eines mittels eines medizinischen Bildgebungsverfahrens von dem Lebewesen gewonnenen Bildes. Die genetische Disposition kann hierbei z.B. eine unerwünschte Genmutation wie BRCA1 oder BRCA2 betreffen. Das Bildgebungsverfahren kann insbesondere ein Röntgen-, Ultraschall- und/oder Magnetresonanzverfahren sein, das ein planares Bild oder ein Tomographiebild von einem Organ oder einer anderen Körperstruktur liefert. Eine zweite Schnittstelle dient zum Auswählen eines interessierenden Bildbereichs aus dem eingelesenen Bild. Weiterhin ist ein Bildverarbeitungsmodul zum Verarbeiten des interessierenden Bildbereichs und zum Extrahieren von phänotypischen Merkmalen aus dem interessierenden Bildbereich vorgesehen. Ferner dient eine dritte Schnittstelle zum Auswählen und Einlesen von heterogenen, phänotypischen Nicht-Bild-Daten des Lebewesens, insbesondere aus unterschiedlichen Datenquellen. Darüber hinaus ist ein auf maschinellem Lernen basierendes und mittels einer Vielzahl von medizinischen Referenz-Bilddaten, phänotypischen Referenz-Nicht-Bild-Daten sowie zugehörigen genetischen Referenz-Daten einer Vielzahl von Lebewesen trainiertes Prognosemodul vorgesehen zum Ermitteln des Wahrscheinlichkeitswerts abhängig von den extrahierten phänotypischen Merkmalen und den phänotypischen Nicht-Bild-Daten.
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Ein wesentlicher Vorteil der Erfindung ist darin zu sehen, dass sowohl Bilddaten als auch heterogene Nicht-Bild-Daten, die ganz unterschiedliche Aspekte des Lebewesens, seiner Umgebung und seiner Familie betreffen können, ausgewertet werden. Insbesondere können auch für den Einzelfall spezifische Korrelationen zwischen Bilddaten und Nicht-Bild-Daten, berücksichtigt werden. Die Einbeziehung heterogener Nicht-Bild-Daten erlaubt es, eine Vielzahl mit der genetischen Dispositionswahrscheinlichkeit korrelierender Einflussfaktoren zu berücksichtigen und so eine für ein individuelles Lebewesen genauere Prognose zu erhalten.
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Durch das Training eines auf maschinellem Lernen basierenden Prognosemoduls können auch subtile Korrelationen zwischen Bilddaten und Nicht-Bild-Daten automatisch und ohne aufwendige statistische Auswertung abgebildet und bei der Ermittlung des Wahrscheinlichkeitswerts berücksichtigt werden.
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Vorteilhafte Ausführungsformen und Weiterbildungen der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen angegeben.
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Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung kann das Prognosemodul ein fallabfrage-basiertes System umfassen zum Ermitteln von Ähnlichkeiten der phänotypischen Merkmale und der phänotypischen Nicht-Bild-Daten zu entsprechenden phänotypischen Daten von Referenzfällen mit bekannter genetischer Disposition. Das fallabfrage-basierte System kann insbesondere lernfähig sein und die Ähnlichkeiten durch diskriminatives Lernen einer Distanzmetrik, insbesondere mittels eines sog. Random-Forest trainieren.
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Weiterhin kann das Prognosemodul eine Vielzahl von trainierten Klassifikationsmodellen umfassen, die jeweils die phänotypischen Merkmale und die phänotypischen Nicht-Bild-Daten einer genetischen Fallklasse zuordnen. Die Vielzahl von Klassifikationsmodellen kann insbesondere einen trainierten Entscheidungswald umfassen. Ein Entscheidungswald umfasst in der Regel eine Vielzahl von verschiedenen Entscheidungsbäumen, die jeweils ein Klassifikationsmodell abbilden. Ein Entscheidungsbaum kann einen Fall anhand seiner Fallmerkmale, hier insbesondere Bilddaten und Nicht-Bild-Daten, klassifizieren, d.h. einer entscheidungsbaumspezifischen genetischen Fallklasse zuordnen. Zu diesem Zweck kann ausgehend vom Wurzelknoten des Entscheidungsbaumes an jedem Knoten ein Fallmerkmal abgefragt und abhängig davon zum nächsten Knoten verzweigt werden. Dies kann solange fortgesetzt werden, bis ein Blattknoten erreicht wird, dem eine genetische Fallklasse zugeordnet ist. Durch die genetische Fallklasse des erreichten Blattknotens wird der Fall bezüglich dieses Entscheidungsbaums klassifiziert. Die Anordnung der Knoten der Entscheidungsbäume und die Zuordnung der Knoten zu Fallmerkmalen und gentischen Fallklassen werden durch das vorherige Training vorzugsweise auf eine möglichst gute Klassifikation hin optimiert. Indem ein Fall jeweils durch die verschiedenen Entscheidungsbäume des Entscheidungswaldes klassifiziert wird, erhält man entsprechend eine Vielzahl von Klassifizierungen. Diese erlauben nach geeigneter Zusammenführung in der Regel eine bessere Klassifikation als ein einzelner Entscheidungsbaum.
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Vorzugsweise kann der Entscheidungswald ein sogenannter Random-Forest sein. Die Entscheidungsbäume eines Random-Forest unterscheiden sich durch zufallsinduzierte Abweichungen der Knotenstruktur. Dies kann vorzugsweise durch eine geeignete Randomisierung des Trainings erreicht werden. Random-Forests lassen sich besonders effizient und schnell trainieren und skalieren gut auf großen Datenmengen.
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Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung kann die zweite Schnittstelle eine interaktive Schnittstelle zum Einlesen von Auswählinformation zum Auswählen und/oder zum Annotieren des interessierenden Bildbereichs sein. Dies erlaubt einem Benutzer, z.B. einem Arzt, den interessierenden Bildbereich individuell auszuwählen und mit zusätzlichen Informationen zu versehen.
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Ferner kann das Bildverarbeitungsmodul zur voxel-basierten Bildverarbeitung, zur Erkennung von elementaren Bildmerkmalen und/oder zur Erkennung von Annotierungen eingerichtet sein. Ein Voxel bezeichnet hierbei einen Gitterpunkt in einem dreidimensionalen Gitter. Elementare Bildmerkmale können z.B. Flächen, Kanten und/oder Umrisse sein. Eine Verarbeitung von elementaren Bildmerkmalen wird häufig auch als "low-level image processing" bezeichnet
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Die extrahierten phänotypischen Merkmale können insbesondere Helligkeit, Kontrast, Umriss und/oder Textur von Bildstrukturen im interessierenden Bildbereich umfassen.
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Vorteilhafterweise kann das Bildverarbeitungsmodul einen Abweichungsdetektor aufweisen zur Erkennung von Abweichungen zwischen Bildstrukturen im interessierenden Bildbereich und vorgegebenen Referenz-Bildstrukturen. Hiermit können Auffälligkeiten, d.h. über einer vorgegebenen Abweichungsschwelle befindliche Abweichungen automatisch detektiert werden.
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Ein Inferenzmodul kann vorgesehen sein zum Ableiten von anatomischen Befunden aus den vom Abweichungsdetektor erkannten Abweichungen. Insbesondere können damit Auffälligkeiten hinsichtlich verschiedener Kriterien überprüft werden, um so z.B. eine wahrscheinliche Bösartigkeit eines Tumors abzuleiten.
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Zum Ableiten der Befunde kann das Inferenzmodul ein regelbasiertes Filter, einen Detektor und/oder einen Klassifizierer, jeweils basierend auf medizinischen Referenzdaten aufweisen, um beispielsweise durch Vergleich der anatomischen Position oder des Erscheinungsbildes einer Bildstruktur mit den medizinischen Referenzdaten falsch positive Resultate zu verwerfen oder die Bösartigkeit eines Tumors zu bestätigen.
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Vorzugsweise können die phänotypischen Nicht-Bild-Daten histopathologische Daten, Biopsie-Daten, Biomarker-Daten, molekulare Tumormarker-Daten, genetische Sequenzierdaten, familiengeschichtliche Daten, krankheitsgeschichtliche Daten, klinische Daten, ethnische Daten und/oder medizinische Risikofaktoren umfassen. Die Berücksichtigung einer Vielzahl möglicher Einflussfaktoren erlaubt es, die individuelle Prognosequalität erheblich zu verbessern.
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Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung sind eine Wissensdatenbank mit nach Kennsätzen strukturierten Referenz-Datensätzen sowie ein mit der dritten Schnittstelle gekoppeltes Erfassungsmodul vorgesehen. Das Erfassungsmodul dient zum Zuordnen eines eine Semantik der Nicht-Bild-Daten kennzeichnenden und bei der Ermittlung des Wahrscheinlichkeitswerts zu berücksichtigenden Kennsatzes zu den eingelesenen Nicht-Bild-Daten. So können z.B. Biomarker-Daten mit einem Kennsatz, der Biomarker als solche und/oder einen jeweils spezifischen Biomarker kennzeichnet und familiengeschichtliche Daten mit einem Kennsatz, der familiengeschichtliche Daten als solche und/oder eine spezifische Verwandtschaftsbeziehung kennzeichnet, charakterisiert werden.
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Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung wird nachfolgend anhand der Zeichnung näher erläutert.
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Dabei veranschaulichen jeweils in schematischer Darstellung
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1 ein erfindungsgemäßes Prognosesystem und
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2 einen Anwendungskontext des erfindungsgemäßen Prognosesystems.
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1 veranschaulicht ein erfindungsgemäßes Prognosesystem PS zum Ermitteln eines Wahrscheinlichkeitswerts für eine genetische Disposition eines Lebewesens, zum Beispiel eines menschlichen Patienten. Die genetische Disposition kann beispielsweise eine unerwünschte Genmutation, wie BRCA1 (Brustkrebsgen 1) oder BRCA2 (Brustkrebsgen 2) oder andere genetische Merkmale des Patienten betreffen.
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Das Prognosesystem PS weist eine erste Datenschnittstelle I1 auf, über die ein Magnetresonanztomograph MRT angekoppelt ist. Alternativ oder zusätzlich zum Magnetresonanztomographen MRT kann über die erste Datenschnittstelle I1 ein Röntgengerät, ein Ultraschallgerät oder ein anderes Gerät zur medizinischen Bildgebung angekoppelt werden. Über die erste Schnittstelle I1 wird ein mittels des Magnetresonanztomographen MRT oder mittels eines anderen medizinischen Bildgebungsverfahrens von dem Patienten gewonnenes Bild in Form von Bilddaten IMG durch das Prognosesystem PS eingelesen.
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Zur Benutzung des Prognosesystems PS ist ein Bildschirmterminal T für einen Benutzer, zum Beispiel einen Arzt, vorgesehen. Zur Ankopplung des Terminals T verfügt das Prognosesystem PS über eine zweite Datenschnittstelle I2 sowie über eine dritte Datenschnittstelle I3. Über die zweite Schnittstelle I2 werden die Bilddaten IMG vom Prognosesystem PS zum Terminal T übermittelt und auf einem Bildschirm des Terminals T als Bild angezeigt, so dass der Benutzer einen interessierenden Bildbereich ROI aus dem Bild auswählen kann. Ein solcher interessierender Bildbereich wird häufig auch als "Region of interest" bezeichnet. Darüber hinaus kann der Benutzer neben der individuellen Auswahl des interessierenden Bildbereichs ROI diesen auch mit Bemerkungen oder anderen zusätzlichen Informationen oder Annotationen versehen. Die Schnittstelle I2 ist als interaktive Schnittstelle zum Einlesen von Auswahlinformation für den interessierenden Bildbereich ROI und zum Annotieren desselben ausgebildet. Der ausgewählte interessierende Bildbereich ROI oder die entsprechende Auswahlinformation wird vom Terminal T über die zweite Schnittstelle I2 zu einem Bildverarbeitungsmodul IMP des Prognosesystems PS übertragen. Das Bildverarbeitungsmodul IMP dient zum Verarbeiten des interessierenden Bildbereichs ROI und zum Extrahieren von phänotypischen Merkmalen PT aus dem interessierenden Bildbereich ROI. Insbesondere ist das Bildverarbeitungsmodul IMP zur voxel-basierten Bildverarbeitung, zur automatischen Erkennung von elementaren Bildmerkmalen und/oder zur automatischen Erkennung von Annotierungen des Benutzers eingerichtet. Auf diese Weise werden die phänotypischen Merkmale PT sowohl aus elementaren Bildmerkmalen, das heißt auf niederer Verarbeitungsebene ("low level") abgeleiteten Bildmerkmalen als auch aus Informationen höherer Ebene ("high level"), wie zum Beispiel Annotierungen des Benutzers, abgeleitet. Derartige phänotypische Merkmale PT können zum Beispiel Helligkeit, Kontrast, Umriss und/oder Textur von Bildstrukturen im interessierenden Bildbereich ROI oder einen daraus abgeleiteten anatomischen Befund umfassen.
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Das Bildverarbeitungsmodul IMP weist einen Abweichungsdetektor DF auf, um Abweichungen zwischen Bildstrukturen im interessierenden Bildbereich ROI und vorgegebenen Referenz-Bildstrukturen zu erkennen. Auf diese Weise können Auffälligkeiten im interessierenden Bildbereich ROI, das heißt über einer vorgegebenen Abweichungsschwelle befindliche Bildabweichungen, automatisch detektiert werden.
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Darüber hinaus verfügt das Prognosesystem PS über ein mit dem Bildverarbeitungsmodul IMP verbundenes Inferenzmodul IFM zum Ableiten von anatomischen Befunden aus vom Abweichungsdetektor DF erkannten Abweichungen. Zum Ableiten der Befunde weist das Inferenzmodul IFM vorzugsweise ein regelbasiertes Filter, einen Detektor und/oder einen Klassifizierer, jeweils basierend auf medizinischen Referenzdaten, auf. Zum Speichern der medizinischen Referenzdaten ist im Prognosesystem PS eine Wissensdatenbank KDB vorgesehen, in der medizinische Referenzbilddaten IREF, phänotypische Referenz-Nicht-Bild-Daten NIREF sowie zugehörige genetische Referenzdaten GREF einer Vielzahl von Patienten gespeichert sind. Die Wissensdatenbank KDB ist mit dem Inferenzmodul IFM gekoppelt, sodass das Inferenzmodul IFN durch Zugriff auf zum Beispiel die medizinischen Referenz-Bilddaten IREF erkannte Auffälligkeiten hinsichtlich verschiedener Kriterien überprüfen kann. Auf diese Weise können beispielsweise durch Vergleich einer anatomischen Position oder eines Erscheinungsbildes einer Bildstruktur mit den medizinischen Referenz-Bilddaten IREF falsch positive Erkennungsresultate verworfen werden oder eine Bösartigkeit eines Tumors bestätigt werden. Die medizinischen Referenz-Bilddaten IREF der Wissensdatenbank KDB werden auch vom Abweichungsdetektor DF verwendet, um Abweichungen und Auffälligkeiten zwischen Bildstrukturen zu erkennen.
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Erfindungsgemäß basiert die Prognose der genetischen Disposition nicht nur auf den Bilddaten IMG, sondern auch auf heterogenen phänotypischen Nicht-Bild-Daten NID des Patienten, die vom Terminal T über die dritte Schnittstelle I3 zum Prognosesystem PS übertragen werden. Die Nicht-Bild-Daten NID können aus ganz unterschiedlichen Datenquellen stammen und insbesondere histopathologische Daten, Biopsie-Daten, Biomarker-Daten, molekulare Tumormarker-Daten, genetische Sequenzierdaten, familiengeschichtliche Daten, krankheitsgeschichtliche Daten, klinische Daten, ethnische Daten und/oder medizinische Risikofaktoren des Patienten umfassen. Die Nicht-Bild-Daten NID können von dem das Prognosesystem PS nutzenden Arzt erfragt und über das Terminal T eingegeben werden oder mittels des Terminals aus einer Patientendatenbank oder von einer Patientenkarte abgefragt werden.
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Die Nicht-Bild-Daten NID werden in computerlesbarer Form erfasst und nach Kennsätzen strukturiert. Zu diesem Zweck wird einem jeweiligen Nicht-Bild-Datensatz ein Kennsatz, zum Beispiel von einem Erfassungsmodul (nicht dargestellt) des Prognosesystems PS zugeordnet, der eine Semantik, das heißt eine Bedeutung des jeweiligen Nicht-Bild-Datensatzes kennzeichnet. In gleicher Weise sind die Referenzdatensätze IREF, NIREF und GREF der Wissensdatenbank KDB nach entsprechenden Kennsätzen strukturiert.
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Als zentrales Element weist das Prognosesystem PS ein Prognosemodul PM auf, das mit dem Bildverarbeitungsmodul IMP und der Wissensdatenbank KDB gekoppelt ist. Das Prognosemodul PM basiert auf maschinellem Lernen und ist vorzugsweise anhand der Referenzdaten IREF, NIREF sowie GREF der Wissensdatenbank KDB trainiert, um so alle dort enthaltenen Informationen und deren internen Korrelationen abzubilden. Das Prognosemodul PM kann aber auch vorab mit externen Referenzdaten trainiert werden, um anschließend die resultierenden gelernten Strukturen in das Prognosesystem PS zu übertragen.
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Das Prognosemodul PM verfügt über einen trainierten Entscheidungswald RF, vorzugsweise ein sogenannter Random-Forest, der eine Vielzahl von Entscheidungsbäumen als Klassifikationsmodelle umfasst.
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Dem Prognosemodul PM werden durch das Bildverarbeitungsmodul IMP die phänotypischen Merkmale PT und über die dritte Schnittstelle I3 die phänotypischen Nicht-Bild-Daten NID übermittelt. Die phänotypischen Merkmale PT und die phänotypischen Nicht-Bild-Daten NID werden mittels des trainierten Entscheidungswaldes RF klassifiziert. Der Entscheidungswald RF umfasst eine Vielzahl von trainierten Entscheidungsbäumen als Klassifikationsmodelle, die jeweils die phänotypischen Merkmale PT und die phänotypischen Nicht-Bild-Daten NID einer genetischen Fallklasse zuordnen. Jeder Entscheidungsbaum liefert hierbei eine spezifische Klassifikation. Die verschiedenen Klassifikationen der Vielzahl von Entscheidungsbäumen werden anschließend in geeigneter Weise zusammengeführt. Die zusammengeführten Klassifikationen eines Entscheidungswaldes erlauben in der Regel eine erheblich bessere Qualifikation, als ein einzelner Entscheidungsbaum.
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Nach einer Weiterbildung der Erfindung kann durch den Entscheidungswald RF auch eine Ähnlichkeit der phänotypischen Merkmale PT und der phänotypischen Nicht-Bild-Daten NID zu entsprechenden phänotypischen Referenzdaten, zum Beispiel aus der Wissensdatenbank KDB, ermittelt werden. Auf diese Weise kann ein fallabfrage-basiertes System implementiert werden, das heißt ein System, das zu einem vorgegebenen Fall möglichst ähnliche Fälle auffinden und ausgeben kann.
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Anhand der vom Entscheidungswald RF bestimmten Klassifikationen ermittelt das Prognosemodul PM einen Wahrscheinlichkeitswert PROB für die genetische Disposition des Patienten, abhängig von den phänotypischen Merkmalen PT und den phänotypischen Nicht-Bild-Daten NID. Der Wahrscheinlichkeitswert PROB wird vom Prognosemodul zum Terminal T übermittelt und dort ausgegeben.
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Das Prognosesystem PS kann also vom Arzt in einer Weise benutzt werden, dass zunächst vom Magnetresonanztomographen MRT Bilder IMG des Patienten eingelesen werden und davon ein oder mehrere interessierende Bildbereiche ROI entweder manuell vom Arzt oder automatisch selektiert werden. Darüber hinaus werden vom Arzt phänotypische Nicht-Bild-Daten NID eingegeben. Durch das Bildverarbeitungsmodul IMP wird basierend auf dem interessierenden Bildbereich ROI eine elementare Bildverarbeitung vorgenommen. Der Abweichungsdetektor DF wird angewendet, um Abweichungen zu erkennen, wobei insbesondere spezifische Vor- und Nachverarbeitungsschritte vorgesehen sein können. Vom Abweichungsdetektor DF gefundene Auffälligkeiten werden durch das Inferenzmodul IFM, zum Beispiel hinsichtlich ihrer Bösartigkeit oder anderen einschlägigen Charakteristika geprüft. Dieser Schritt nutzt vorzugsweise eine medizinische Wissensbasis höherer Ebene, zum Beispiel zur regelbasierten Elimination von offensichtlich falsch positiven Resultaten basierend auf ihrer anatomischen Position und ihrem Erscheinungsbild. Aus den phänotypischen Merkmalen PT und den phänotypischen Nicht-Bild-Daten NID berechnet das Prognosemodul PM den Wahrscheinlichkeitswert PROB, der die Wahrscheinlichkeit für eine vorgegebene genetische Disposition angibt. Dieser wird am Terminal T ausgegeben. Vorzugsweise werden für den Arzt auch zu dem vorliegenden Fall ähnliche Referenzfälle aus der Wissensdatenbank KDB am Terminal T ausgegeben zusammen mit statistischer Information und Krankheitsverläufen dieser Referenzfälle.
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2 veranschaulicht einen Anwendungskotext des erfindungsgemäßen Prognosesystems PS. Dem Prognosesystem PS werden heterogene Daten über Familiengeschichte, Bild- und Texturmerkmale, Ethnie, Biomarker, Histopathologie oder andere Daten über den Patienten oder seine Familie zugeführt. Das Prognosesystem PS erstellt daraus eine Genträgerprognose mit dem Wahrscheinlichkeitswert PROB für die genetische Disposition des Patienten. Aus dieser Genträgerprognose können vielfältige Informationen über Diagnose und Therapie des Patienten abgeleitet werden. So zum Beispiel Prognosen über einen Behandlungserfolg, einen Therapieverlauf, eine Überlebenschance oder weitere medizinisch relevante Aussagen. Insbesondere kann anhand des Wahrscheinlichkeitswerts PROB entschieden werden, ob eine genaue DNA-Analyse zweckmäßig ist oder nicht.
