DE102014010694A1

DE102014010694A1 - Iodine-containing pharmaceutical composition with antimicrobial properties and process for the preparation

Info

Publication number: DE102014010694A1
Application number: DE102014010694.2A
Authority: DE
Inventors: Hans-Peter Welzel; Ernst-Josef Strätling; Stefan Lemke; Karin Fichtner; Peter Scholtyssek; Mont Kumpugdee Vollrath; Jens-Peter Krause; Tassilo Seidler; Florian Rauschenbach
Original assignee: HOFMANN & SOMMER & CO KG GmbH; BEUTH HOCHSCHULE fur TECHNIK BERLIN
Current assignee: HOFMANN & SOMMER & CO KG GmbH; BEUTH HOCHSCHULE fur TECHNIK BERLIN
Priority date: 2014-07-09
Filing date: 2014-07-09
Publication date: 2016-01-28

Abstract

Die Erfindung betrifft eine spezielle nanoskalige Zusammensetzung, die bei geringen Jodkonzentrationen sowohl eine effektive Desinfektionswirkung durch Freisetzung des elementaren Jods erreicht, als auch bei geringer Teilchengröße schwer erreichbare Mikroorganismen bekämpfen kann. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, dass eine dermatologisch verträgliche, antimikrobiell wirksame Zusammensetzung als Nanoemulsion mit elementarem Jod als Wirkstoff hergestellt wird und es sich um eine o/w Emulsion handelt, die Triglyceride als Ölphase, nichtionische Tenside als Emulgator, Wasser und elementares, nicht komplexiertes Jod als Wirkkomponente enthält.The invention relates to a special nanoscale composition which achieves both an effective disinfecting effect by release of elemental iodine at low iodine concentrations, and can fight against microorganisms which are difficult to reach even with a small particle size. According to the invention the object is achieved in that a dermatologically acceptable, antimicrobially active composition is prepared as a nanoemulsion with elemental iodine as an active ingredient and it is an o / w emulsion, the triglycerides as oil phase, nonionic surfactants as emulsifier, water and elemental, not Complexed iodine contains as active component.

Description

Die Erfindung betrifft eine Jod enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung mit antimikrobiellen Eigenschaften sowie Verfahren zur Herstellung gemäß den Merkmalen des Oberbegriffs des Anspruchs 1 und des Anspruchs 7.The invention relates to an iodine-containing pharmaceutical composition having antimicrobial properties and to a method for the preparation according to the features of the preamble of claim 1 and claim 7.

Es ist bekannt, dass Präparate, die Jod oder Jodkomplexe enthalten, in der Medizin häufig als Desinfektionsmittel eingesetzt werden. Sie besitzen eine hohe Aktivität gegen ein breites Spektrum von Gram-negativen und Gram-positiven Bakterien (auch Mykobakterien), Hefen, Pilzen und Viren. So ist auch bekannt, dass jodhaltige Präparate über einen weiten pH-Bereich aktiv sind und auch durch Bestandteile der Wundflüssigkeit nicht so leicht inaktiviert werden. In wässriger Lösung entstehen antimikrobiell wirksame Strukturen (I₂, HOI, H₂O⁺I) und unwirksame Strukturen (I₃ ^–, IO₃ ^–).It is known that preparations containing iodine or iodine complexes are frequently used in medicine as disinfectants. They have high activity against a wide range of Gram-negative and Gram-positive bacteria (including mycobacteria), yeasts, fungi and viruses. Thus, it is also known that iodine-containing preparations are active over a wide pH range and are not so easily inactivated by components of the wound fluid. In aqueous solution, antimicrobial structures (I ₂ , HOI, H ₂ O ⁺ I) and ineffective structures (I ₃ ^- , IO ₃ ^- ) are formed.

Hauptträger der Desinfektionskraft in solchen Zusammensetzungen sollen elementares Jod und Hypojodid sein, deren Vorliegen von Gleichgewichten, der Gesamtkonzentration und dem pH-Wert beeinflusst werden. Bekannt ist, dass zur Verbesserung der Lösungen zugesetzte Alkalijodide komplexe Trijodide bilden, die bei dermaler Anwendung Jod freisetzen, wodurch der Depoteffekt verlängert wird.The main carriers of the disinfecting power in such compositions are said to be elemental iodine and hypoiodide whose presence is affected by equilibria, total concentration and pH. It is known that to improve the solutions added alkali metal iodides form complex triiodides, which release iodine on dermal application, whereby the depot effect is prolonged.

Jod durchdringt leicht die Zellwände von Mikroorganismen und entwickelt seine biozide Wirkung durch unterschiedliche Wirkmechanismen. Jod präzipitiert Proteine, reagiert mit oxidierbaren Aminosäuren, z. B. mit Thiolgruppen von Enzymen. Irreversible Änderung der Feinstruktur der Proteine führt zum Erliegen von Stoffwechsel und Vermehrung und damit zur Abtötung von Mikroorganismen. Jod wird adsorbiert und auch lose gebunden, darüber hinaus penetriert es, sodass eine für die Antiseptik wichtige Tiefenwirkung vorhanden ist.Iodine easily penetrates the cell walls of microorganisms and develops its biocidal action through different mechanisms of action. Iodine precipitates proteins, reacts with oxidizable amino acids, eg. With thiol groups of enzymes. Irreversible change in the fine structure of proteins leads to the cessation of metabolism and proliferation and thus to the destruction of microorganisms. Iodine is adsorbed and loosely bound, moreover, it penetrates, so that an important for the antiseptic depth effect is present.

Kritische Wasserstoffbrücken-Bindungsstellen von Aminogruppen in Aminosäuren und Nukleotiden werden durch eine Jodierung inaktiviert und die Jodierung von ungesättigten Verbindungen wie Fetten kann zur Membran-Immobilisierung führen. Alle diese genannten Prozesse können bei Mikroorganismen zu deren Inaktivierung bzw. Abtötung führen.Critical hydrogen bonding sites of amino groups in amino acids and nucleotides are inactivated by iodination, and iodination of unsaturated compounds such as fats can lead to membrane immobilization. All these processes can lead to microorganisms to their inactivation or killing.

Die einfachste Form eines Desinfektionsmittels, in dem Jod in komplexierter Form vorliegt, ist eine Jod-Kaliumjodid-Lösung, auch Lugolsche Lösung (Solutio Lugoli) genannt. Die Lösung ist von bräunlich roter Farbe und charakteristischem Geruch mit einem Verhältnis von 1:2 von Jod zu Kaliumjodid in Wasser. Das Jod ist in ihr an Jodid-Ionen unter Bildung von Polyjodidionen gebunden.The simplest form of disinfectant, in which iodine is present in complexed form, is an iodine-potassium iodide solution, also called Lugol's solution (Solutio Lugoli). The solution is of a brownish red color and characteristic odor with a 1: 2 ratio of iodine to potassium iodide in water. The iodine is bound in it to iodide ions to form polyiodide ions.

Gebräuchlicher als Lugolsche Lösung sind jodhaltige Desinfektionsmittel, die Jodophore enthalten, bei denen die lösungsvermittelnde Rolle von Kaliumjodid durch andere Lösungsvermittler wie Polyvinylpyrrolidon, Polyethoxyethanolderivate oder quartäre Verbindungen übernommen wird. Jod kann in mizellaren Aggregaten des Trägers gebunden werden, wobei diese Bindung beim Verdünnen mit Wasser gelockert und das Jod freigesetzt werden kann. Bei nichtionogenen Trägern kann 1 bis 30 Gew.% Jod gebunden werden, handelübliche Jodophore enthalten etwa 0,5 bis 1,75 Gew.% Jod, von dem bei Verdünnung mit Wasser 80 bis 90% verfügbar sind.More commonly used as Lugol's solution are iodine-containing disinfectants containing iodophors, in which the solubilizing role of potassium iodide is taken over by other solubilizers such as polyvinylpyrrolidone, polyethoxyethanol derivatives or quaternary compounds. Iodine can be bound in micellar aggregates of the carrier, which bond, upon dilution with water, can be loosened and the iodine released. 1 to 30% by weight of iodine can be bound to nonionic carriers, and commercial iodophors contain about 0.5 to 1.75% by weight of iodine, of which 80 to 90% are available when diluted with water.

Für die nachträgliche Behandlung von Polyvinylpyrrolidon-Jod (PVP-J) zur Stabilisierung des Jodgehaltes wird eine anodische Oxidation empfohlen, wie in der AT 45 467 offenbart. Nach der DE 10 37 075 kann der Jodgehalt durch eine nachträgliche längere Temperaturbehandlung bei 90 bis 100°C stabilisiert werden. Es ist aber auch nach der DE 29 42 179 A1 bekannt, dass durch Zusatz von Ameisensäure und Oxalsäure der Jodkomplex mit Polyvinylpyrrolidon ebenfalls stabilisiert werden kann. Eine besonders wirkungsvolle Stabilisierung des Jodgehaltes durch Zusatz von Jodat wurde in der DE 691 22901 beschrieben.For the subsequent treatment of polyvinylpyrrolidone-iodine (PVP-J) to stabilize the iodine content anodic oxidation is recommended, as in the AT 45 467 disclosed. After DE 10 37 075 The iodine content can be stabilized by a subsequent longer temperature treatment at 90 to 100 ° C. It is also after the DE 29 42 179 A1 It is known that by addition of formic acid and oxalic acid, the iodine complex can also be stabilized with polyvinylpyrrolidone. A particularly effective stabilization of the iodine content by addition of iodate was in the DE 691 22901 described.

Es sind eine Vielzahl von Formulierungen und Variationen von PVP-Jod, auch Povidon-Jod genannt, haltigen Rezepturen bekannt. So wird Povidon-Jod in einer Kombination mit Alkohol und Gelbildnern zu einer effektiven Hautdesinfektion nach der WO 98/44930 eingesetzt. Derartige Gele kommen besonders bei der präoperativen Hautbehandlung zur Anwendung.A variety of formulations and variations of PVP-iodine, also called povidone-iodine, containing formulations are known. Thus, povidone iodine in combination with alcohol and gelling agents becomes an effective skin disinfectant after WO 98/44930 used. Such gels are used especially in preoperative skin treatment.

Zur prophylaktischen Behandlung von Patienten sind ophthalmische Präparate bekannt.For the prophylactic treatment of patients ophthalmic preparations are known.

Als zusätzliche Wirkstoffe werden steroidale und nichtsteroidale Entzündungshemmer bzw. antibakterielle Wirkstoffe wie Benzalkoniumchlorid, Parabene und Sorbinsäure in der WO 2009/151619 A1 ; DE 40 13 118 C2 beschrieben.As additional active substances are steroidal and non-steroidal anti-inflammatory or antibacterial agents such as benzalkonium chloride, parabens and sorbic acid in the WO 2009/151619 A1 ; DE 40 13 118 C2 described.

Es auch bekannt für die topische Anwendung auf der Haut von Menschen und Tieren stabile, germizide Komplexierungsmittel-Jod-Zusammensetzungen einzusetzen, die neben Povidon-Jod noch einen kompatiblen, nichtionischen Tensidkomplex wie polyethoxyliertes Polyoxypropylen enthalten ( DE 695 27 643 T2 ). Zubereitungen aus Iod und Glykolen, die auch Povidon-Iod enthalten können, werden als effektive Mittel gegen chemische und thermische Irritationen der Haut in der DE 601 05 283 T2 beschrieben. It is also known for topical application to the skin of humans and animals to use stable, germicidal complexing agent-iodine compositions which, in addition to povidone-iodine, also contain a compatible nonionic surfactant complex such as polyethoxylated polyoxypropylene ( DE 695 27 643 T2 ). Preparations of iodine and glycols, which may also contain povidone iodine, are used as effective agents against chemical and thermal irritation of the skin in the DE 601 05 283 T2 described.

Nachteilig an den bekannten Formulierungen ist, dass viele der derzeit verwendeten antimikrobiell wirkenden Mittel gegen Mikroorganismen in vitro aktiv sind, aber bei der Verwendung zur Desinfektion von Wunden leicht durch die Wundflüssigkeit inaktiviert werden. Ein weiterer Nachteil dieser Mittel besteht in einem hohen zytotoxischen Potenzial bei den eingesetzten Konzentrationen. Sie wirken auch gegenüber Wundkomponenten zuweilen irritierend und verzögern damit die Heilung. Topische antimikrobiell wirkende Materialien besitzen eine Vielzahl unterschiedlicher chemischer Zusammensetzungen und variieren in ihrem Wirkspektrum gegenüber Mikroorganismen beträchtlich.A disadvantage of the known formulations is that many of the currently used antimicrobial agents against microorganisms are active in vitro, but are easily inactivated by the wound fluid when used for the disinfection of wounds. Another disadvantage of these agents is a high cytotoxic potential at the concentrations used. They also have an irritating effect on wound components and thus delay healing. Topical antimicrobial materials have a variety of different chemical compositions and vary considerably in their spectrum of activity against microorganisms.

Auch die sowohl bei Rezepturen mit elementarem und auch bei komplex gebundenem Jod bei der Anwendung auftretenden starken Verfärbungen sind oft unerwünscht, da sie die Wundbeurteilung erschweren können. Bei der effektiven Desinfektion spielt neben einer guten physiologischen Verträglichkeit besonders die Teilchengröße des Desinfektionsmittels eine entscheidende Rolle.The strong discolorations which occur in the case of formulations with elementary and also complex-bound iodine during application are often undesirable, as they may complicate the wound assessment. In the case of effective disinfection, the particle size of the disinfectant, in addition to good physiological compatibility, plays a decisive role.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein wirksames Desinfektionsmittel zu entwickeln, das bei geringen Jodkonzentrationen sowohl eine effektive Desinfektionswirkung durch Freisetzung des elementaren Jods erreicht, als auch bei geringer Teilchengröße selbst schwer erreichbare Mikroorganismen bekämpfen kann, schonend in der Anwendung ist und geringere Verfärbungen erzeugt sowie die Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung als Desinfektionsmittel.The invention has for its object to develop an effective disinfectant, which achieves both low effective iodine disinfection effect by release of elemental iodine, and even small particle size can fight even hard to reach microorganisms, is gentle in the application and produces less discoloration and the development of a process for the preparation of the pharmaceutical composition as a disinfectant.

Gelöst wird diese Aufgabe durch die kennzeichnenden Merkmale des Anspruchs 1 und des Anspruchs 7. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen ergeben sich aus den Unteransprüchen.This object is achieved by the characterizing features of claim 1 and claim 7. Further advantageous embodiments will become apparent from the dependent claims.

Es hat sich gezeigt, dass durch die dermatologisch verträgliche, antimikrobiell wirksame Nanoemulsion mit elementarem Jod als Wirkstoff die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung der Aufgabenstellung gerecht wird. Hierbei handelt es sich um eine o/w (Öl in Wasser) Emulsion, welche Triglyceride als Ölphase, nichtionische Tenside als Emulgator, Wasser und elementares, nicht komplexiertes Jod als Wirkkomponente enthält. Durch die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung als Nanoemulsion gelingt es, elementares Jod einerseits zu stabilisieren und damit eine lange Lagerfähigkeit der Emulsion zu gewährleisten und andererseits das eingekapselte Jod bei der Anwendung auf Oberflächen für eine effektive und schonende Desinfektion nutzbar zu machen.It has been shown that the dermatologically acceptable, antimicrobially active nanoemulsion with elemental iodine as the active ingredient makes the pharmaceutical composition of the invention suitable for the task. This is an o / w (oil in water) emulsion containing triglycerides as the oil phase, nonionic surfactants as an emulsifier, water and elemental, non-complexed iodine as the active component. By virtue of the pharmaceutical composition according to the invention as a nanoemulsion it is possible on the one hand to stabilize elemental iodine and thus to ensure a long storability of the emulsion and, on the other hand, to make the encapsulated iodine usable on surfaces for effective and gentle disinfection.

Erfindungsgemäß soll der Bestandteil Jod in der lipophilen Phase der Emulsion sein. Es ist bekannt, dass Jod zwar in Alkohol leicht löslich ist, jedoch ist die Lösung für die Bildung der Emulsion auf Grund der hydrophilen Eigenschaften des Alkohols ungeeignet. Auch die Verwendung von niedermolekularen hydrophoben Lösemitteln wie Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen ist wegen der zu hohen Flüchtigkeit und Problemen mit der Toxizität der Lösemittel nicht geeignet. Höher molekulare Kohlenwasserstoffe der Alkanreihe wie Mineralöle sind zwar prinzipiell als Ölphase geeignet, besitzen aber keine optimalen Emulgiereigenschaften, ebenso erscheinen ihre Adjuvanzeigenschaften zwar für Impfstoffe, nicht aber für topische Präparate hilfreich. So hat sich gezeigt, dass sich Triglyceride prinzipiell eignen.According to the invention, the constituent iodine should be in the lipophilic phase of the emulsion. Although it is known that iodine is readily soluble in alcohol, the solution is unsuitable for the formation of the emulsion due to the hydrophilic properties of the alcohol. Also, the use of low molecular weight hydrophobic solvents such as hydrocarbons or halogenated hydrocarbons is not suitable because of the high volatility and problems with the toxicity of the solvents. Although higher molecular weight hydrocarbons of the alkane series, such as mineral oils, are in principle suitable as oil phase, they do not have optimal emulsifying properties, but their adjuvant properties also appear to be helpful for vaccines, but not for topical preparations. It has been shown that triglycerides are suitable in principle.

Triglyceride sind die Hauptbestandteile natürlicher Fette, Ester des Glycerins mit drei langkettigen Fettsäuren, die meist aus unverzweigten Ketten mit 4 bis 26, typischerweise 12 bis 22 Kohlenstoff-Atomen bestehen. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Nanoemulsionen kommen bevorzugt nur flüssige Triglyceride zur Anwendung. Weniger geeignet sind solche mit langkettigen gesättigten Fettsäuren auf Grund ihres hohen Schmelzpunktes. Auch Triglyceride mit ungesättigten Fettsäureresten sind wenig geeignet für das erfindungsgemäße Desinfektionsmittel, da Jod mit den Doppelbindungen dieser Fettsäuren reagiert.Triglycerides are the main constituents of natural fats, esters of glycerol with three long-chain fatty acids, which usually consist of unbranched chains with 4 to 26, typically 12 to 22 carbon atoms. For the preparation of the nanoemulsions according to the invention, preferably only liquid triglycerides are used. Less suitable are those with long-chain saturated fatty acids due to their high melting point. Triglycerides with unsaturated fatty acid residues are also unsuitable for the disinfectant according to the invention, since iodine reacts with the double bonds of these fatty acids.

Aus den genannten Gründen ist es besonders vorteilhaft, wenn mittelkettige Triglyceride mit Fettsäuren mittlerer Länge von 6 bis 12 C-Atomen für die erfindungsgemäße o/w Emulsion zum Einsatz kommen. Bevorzugt wird aus dieser Substanzgruppe Miglyol ausgewählt. Am Beispiel einer 1 Gew.-%igen Lösung von Jod in Miglyol konnte die Stabilität der Jodkonzentration über einen Zeitraum von 26 Wochen nachgewiesen werden.For the reasons mentioned, it is particularly advantageous if medium-chain triglycerides with fatty acids of average length of 6 to 12 carbon atoms are used for the o / w emulsion according to the invention. Preferably, miglyol is selected from this group of substances. The stability of the iodine concentration over a period of 26 weeks could be demonstrated using the example of a 1% by weight solution of iodine in miglyol.

Die Bestimmung des Jodgehalts erfolgte durch klassische Titration mit Natriumthiosulfat und ist in Beispiel 1 beschrieben. Der Jodgehalt der Miglyollösung blieb wie in 1 dargestellt über den gesamten Versuchszeitraum annähernd konstant, so dass neben einer guten Löslichkeit von elementarem Jod in mittelkettigen Triglyceriden auch eine ausreichende Langzeitstabilität des Wirkstoffes erreicht und nachgewiesen werden konnte.The determination of the iodine content was carried out by classical titration with sodium thiosulfate and is described in Example 1. The iodine content of the miglyol solution remained as in 1 represented over the entire Experimental period approximately constant, so that in addition to a good solubility of elemental iodine in medium-chain triglycerides and a sufficient long-term stability of the drug could be achieved and demonstrated.

Aus der den Wirkstoff enthaltenden Ölphase erfolgte die Herstellung der Nanoemulsion in mehreren Verfahrensschritten, vorzugsweise in drei, welche bei der Beschreibung des Verfahrens näher erläutert werden. Zur Herstellung der Emulsion, bestehend aus Öl- und Wasserphase, muss mechanische Arbeit in das System eingebracht werden, wodurch eine Verkleinerung der Öltropfen erreicht und gleichzeitig die Grenzfläche zwischen den beiden Phasen vergrößert wird. Bedingt dadurch erhöht sich auch die Grenzflächenspannung. Durch den Einsatz von Tensiden, die häufig auch als Emulgatoren bezeichnet werden, lassen sich die Grenzflächenspannungen in dem erfindungsgemäßen Desinfektionsmittel drastisch senken und die Emulsionen dadurch stabilisieren. Durch den Einsatz von Tensid wird auch weitgehend verhindert, dass die neu entstandenen Tröpfchen wieder koaleszieren, das heißt zusammenfließen. Dazu muss es möglichst schnell an die neue Grenzfläche diffundieren und eine hohe Spreitungsgeschwindigkeit (Ausbreitungsgeschwindigkeit) besitzen.From the oil phase containing the active ingredient, the preparation of the nanoemulsion was carried out in several process steps, preferably in three, which are explained in more detail in the description of the method. To prepare the emulsion, consisting of oil and water phase, mechanical work has to be introduced into the system, whereby a reduction of the oil drops is achieved while the interface between the two phases is increased. Due to this, the interfacial tension also increases. Through the use of surfactants, which are also often referred to as emulsifiers, the interfacial tensions in the disinfectant of the invention can be drastically reduced and thereby stabilize the emulsions. Through the use of surfactant is also largely prevented that the newly formed droplets coalesce again, that is confluence. It must diffuse as quickly as possible to the new interface and have a high spreading speed (propagation speed).

Die Grenzfläche eines neuen Tropfens in der erfindungsgemäßen Emulsion ist zunächst nur teilweise von Tensid belegt. Dieses spreitet nun zu jenem Teil der Grenzfläche, der noch unbelegt war. Dadurch entsteht ein Tensidkonzentrations-Gradient an der Grenzfläche, der je nach Spreitungsgeschwindigkeit mehr oder weniger schnell zu einer gleichmäßigen Tensidverteilung ausgeglichen wird. Weil die Konzentration des Tensids an der Grenzfläche aber insgesamt zu gering ist und eine größere Grenzfläche mehr Emulgator benötigt, müssen Tensidmoleküle nachdiffundieren, bis ein Konzentrationsmaximum erreicht wird. Ein wichtiges Kriterium für den einzusetzenden Emulgator ist deshalb der HLB-Wert, wobei HLB für hydrophilic-lipophilic balance steht. Er beschreibt in der Chemie den hydrophilen und lipophilen Anteil von hauptsächlich nichtionischen Tensiden und wurde 1954 von W. C. Griffin vorgeschlagen. Der HLB-Wert für nichtionische Tenside wird als 1 minus Quotient aus der Molmasse des lipophilen Anteils eines Moleküls und der Molmasse des gesamten Moleküls berechnet, multipliziert mit 20 als ein von Griffin frei ausgewählter Skalierungsfaktor. Es ergibt sich damit eine Skala von 0 bis 20. Ein HLB-Wert von 1 spricht für eine lipophile Verbindung, eine chemische Verbindung mit einem HLB-Wert von 20 hat einen hohen hydrophilen Anteil. Ein Wert zwischen 3 und 8 wird W/O-Emulgatoren zugeordnet, zwischen 8 und 18 O/W-Emulgatoren. Als Emulgatoren, die diesen Eigenschaften entsprechen, erwiesen sich Tenside des Tween-Typs, auch Polysorbate genannt, besonders geeignet.The interface of a new drop in the emulsion of the invention is initially only partially occupied by surfactant. This now spreads to that part of the interface that was still unoccupied. This results in a surfactant concentration gradient at the interface which, depending on the rate of spreading, is more or less rapidly compensated for a uniform surfactant distribution. However, because the concentration of surfactant at the interface is too low overall and a larger interface requires more emulsifier, surfactant molecules must diffuse until a concentration maximum is reached. An important criterion for the emulsifier to be used is therefore the HLB value, where HLB stands for hydrophilic-lipophilic balance. He describes in chemistry the hydrophilic and lipophilic portion of mainly nonionic surfactants and was proposed in 1954 by W. C. Griffin. The HLB value for nonionic surfactants is calculated as a minus quotient of the molecular weight of the lipophilic portion of a molecule and the molecular weight of the entire molecule multiplied by 20 as a Griffin-free selected scaling factor. This results in a scale from 0 to 20. An HLB value of 1 indicates a lipophilic compound, a chemical compound with an HLB value of 20 has a high hydrophilic content. A value between 3 and 8 is assigned to W / O emulsifiers, between 8 and 18 O / W emulsifiers. Surfactants of the tween type, also known as polysorbates, have proven particularly suitable as emulsifiers which fulfill these properties.

Es hat sich gezeigt, dass für den Einsatz der Emulgatoren in der erfindungsgemäßen jodhaltigen Nanoemulsion besonders Polysorbate mit gesättigten Fettsäureresten geeignet sind, da Doppelbindungen von ungesättigten Fettsäuren mit Jod reagieren, wodurch der Wirkstoff der Emulsion inaktiviert wird. Vorteilhaft ist die Verwendung von Polysorbat 20, welches einen HLB-Wert von 16,7 aufweist und daher zur Herstellung der erfindungsgemäßen Öl-in-Wasser-Emulsionen (o/w-Emulsion) bevorzugt verwendet wird. Polysorbat 20 ist chemisch stabil und gegenüber Jod weitgehend inert. Da es auch in der Lebensmittelindustrie als Zusatzstoff zur Emulgierung, zur Lösungsvermittlung und zur Stabilisierung von Schäumen eingesetzt werden darf, ist grundsätzlich von einer guten Hautverträglichkeit auszugehen.It has been shown that polysorbates with saturated fatty acid residues are particularly suitable for use of the emulsifiers in the iodine-containing nanoemulsion according to the invention, since double bonds of unsaturated fatty acids react with iodine, whereby the active ingredient of the emulsion is inactivated. It is advantageous to use polysorbate 20 which has an HLB value of 16.7 and is therefore preferably used to prepare the oil-in-water emulsions (o / w emulsion) according to the invention. Polysorbate 20 is chemically stable and largely inert to iodine. Since it may also be used in the food industry as an additive for emulsification, solubilization and stabilization of foams, a good skin compatibility is generally to be assumed.

Zur Ermittlung der optimalen Rezeptur für die Jod enthaltende pharmazeutischen Zusammensetzung mit antimikrobiellen Eigenschaften wurden verschiedene Versuche mit unterschiedlichen Konzentrationen der Bestandteile durchgeführt. Die Rezepturen wurden hinsichtlich der Emulsionsstabilität und der Jodkonzentration charakterisiert. Der Wirkstoff Jod wird in einem Konzentrationsbereich von 0,1 bis 5 Gew.% gelöst, so dass sich bei einem Einsatz von 10 Gew.% Triglycerid in der Emulsion ein Wirkstoffgehalt von 0,01 bis 0,5 Gew.% ergibt. Der Einsatz der Ölphase in der Nanoemulsion wurde in einem Konzentrationsbereich von 5 bis 30 Gew.% variiert, wodurch sich auch unterschiedliche Emulsionskonsistenzen ergaben. Die Teichengrößenverteilung in der Nanoemulsion ist dabei zwischen 0,01 und 1,55 μm. Zur Gewährleistung der Stabilität der Nanoemulsion muss die verwendete Tensidkonzentration deutlich oberhalb der entsprechenden Mizellbildungskonzentration (cmc: critical micelle concentration) liegen. Die Emulgatorkonzentrationen wurden zwischen 1 und 15 Gew.% variiert, so dass einerseits eine ausreichende Teilchenstabilität erreicht wird und andererseits bei Anwendung der Emulsion, beispielsweise auf der menschlichen Haut, gewährleistet ist, dass die Emulsion bricht und der Wirkstoff freigegeben wird.To determine the optimum formulation for the iodine-containing pharmaceutical composition having antimicrobial properties, various experiments were carried out with different concentrations of the ingredients. The formulations were characterized in terms of emulsion stability and iodine concentration. The active ingredient iodine is dissolved in a concentration range of 0.1 to 5 wt.%, So that, when using 10 wt.% Triglyceride in the emulsion, an active ingredient content of 0.01 to 0.5 wt.% Results. The use of the oil phase in the nanoemulsion was varied in a concentration range of 5 to 30 wt.%, Which also resulted in different emulsion consistencies. The particle size distribution in the nanoemulsion is between 0.01 and 1.55 μm. To ensure the stability of the nanoemulsion, the surfactant concentration used must be well above the corresponding micelle concentration (cmc). The emulsifier concentrations were varied between 1 and 15% by weight, so that on the one hand sufficient particle stability is achieved and on the other hand when using the emulsion, for example on human skin, it is ensured that the emulsion breaks down and the active ingredient is released.

Die Freisetzung des für eine Desinfektion verfügbaren Wirkstoffes wurde durch Verringerung der stabilisierenden Wirkung der o/w Emulgatoren mit Hilfe von mechanischem Energieeintrag bei gleichzeitiger Verdünnung der Emulsion mit Wasser erreicht und damit auch das Brechen der Emulsion bei der Anwendung auf der Haut simuliert. Das frei verfügbare Jod wurde mit Hilfe eines mehrstufigen Extraktionsprozesses in Methylenchlorid gelöst und mittels spektroskopischer Methoden quantitativ bestimmt.The release of the active ingredient available for disinfection was achieved by reducing the stabilizing effect of the o / w emulsifiers by means of mechanical energy input while diluting the emulsion with water and thus also simulating breaking of the emulsion when applied to the skin. The freely available iodine was dissolved in methylene chloride with the aid of a multistage extraction process and quantitatively determined by means of spectroscopic methods.

Eine detaillierte Darstellung ist in Beispiel 5 beschrieben. Im Ergebnis der Versuche wurde ^–festgestellt, dass die erfindungsgemäße Nanoemulsion bei guter Hautverträglichkeit eine hohe Emulsionsstabilität, antimikrobielle Eigenschaften und eine konstante Wirkstoffkonzentration über den gesamten Versuchszeitraum aufweist. Die Effektivität der Desinfektionswirkung wurde durch mikrobiologische Untersuchungen nachgewiesen. Die mikrobiologischen Untersuchungen von Nanojod-Formulierungen orientierten sich an den, bereits an Povidon-Jod Erzeugnissen angewendeten, in der Literatur beschriebenen Methoden. Die Untersuchungen zur Bakterizidie wurden nach DIN EN 1040/2005 durchgeführt. Als Bakterien wurden (wie vorgegeben) Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa verwendet. Die Sporozidie wurde nach DIN EN 14347/2005 untersucht. Zum Nachweis wurde der geforderte Endosporenbildner Bacillus subtilis verwendet. Für den Nachweis levurozider und fungizider Wirkung nach DIN EN 1275 wurden (wie vorgeschrieben) Candida albicans und Aspergillus niger verwendet. Um die Desinfektionswirkung der Nanojod-Präparate nachzuweisen, war eine Keimreduktion in den durchgeführten Versuchen um mindestens 5 Logarithmusstufen bezogen auf die Anzahl der koloniebildenden Einheiten (KbE) zu erreichen, das heißt, dass z. B. von ursprünglich 1.000.000 vermehrungsfähigen Keimen, sogenannten koloniebildenden Einheiten, nicht mehr als 10 überleben. A detailed description is described in Example 5. As a result of the experiments was ^- found that the nanoemulsion according to the invention with good skin compatibility has high emulsion stability, anti-microbial properties and a constant drug concentration throughout the test period. The effectiveness of the disinfecting effect was demonstrated by microbiological tests. The microbiological investigations of nanoiodine formulations were based on the methods already used on povidone-iodine products and described in the literature. The investigations into the bactericide were after DIN EN 1040/2005 carried out. Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa were used as bacteria. The sporocidia was after DIN EN 14347/2005 examined. For proof, the required endosporogen Bacillus subtilis was used. For the detection of yeasticidal and fungicidal effects DIN EN 1275 (as prescribed) Candida albicans and Aspergillus niger were used. In order to demonstrate the disinfecting effect of the nano-iodine preparations, a germ reduction in the experiments carried out by at least 5 logarithms stages based on the number of colony forming units (CFU) to achieve, that is z. B. of originally 1,000,000 viable germs, so-called colony-forming units, not more than 10 survive.

An repräsentativen Chargen der Nanojod-Emulsion wurden mikrobiologische Untersuchungen über einen Zeitraum von 8 Wochen durchgeführt. Dabei zeigte sich über den gesamten Versuchszeitraum bei der Suspensionsprüfung auf Bakterizidie ( DIN EN 1040 ) eine Keimreduktion um mindestens 5 lg Stufen bei Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus, womit die stabile bakterizide Wirkung nachgewiesen werden konnte. Versuche zur Sporozidie nach DIN EN 14347 – 2005 und zur Abklärung von Levurozidie bzw. Fungizidie nach DIN EN 1275 wurden ebenfalls über einen Zeitraum von 8 Wochen durchgeführt und führten über den gesamten Versuchszeitraum jeweils zu einer Keimreduktion um mindestens 4 lg Stufen bezogen auf die Anzahl der koloniebildenden Einheiten. Somit konnte auch die stabile sporozide, levurozide und fungizide Wirkung der Nanojod-Emulsion über einen Zeitraum von 8 Wochen nachgewiesen werden.On representative batches of the nano-iodine emulsion, microbiological studies were conducted over a period of 8 weeks. In the course of the suspension test, bactericidal activity ( DIN EN 1040 ) a germ reduction by at least 5 μg steps in Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus, whereby the stable bactericidal action could be detected. Attempts to sporocidism DIN EN 14347 - 2005 and for clarification of levorozidia or fungicides DIN EN 1275 were also carried out over a period of 8 weeks and led to a reduction in germs of at least 4 μg of stages over the entire experimental period, based on the number of colony-forming units. Thus, the stable sporocidal, yeasticidal and fungicidal action of the nano-iodine emulsion over a period of 8 weeks could be detected.

Unterschiedliche Rezepturvarianten und deren antimikrobielle Eigenschaften sowie Untersuchungen zum Wirkstoffgehalt sind in den Beispielen 2 bis 5 ausführlich beschrieben.Different formulation variants and their antimicrobial properties and investigations on the active substance content are described in detail in Examples 2 to 5.

Zur erfindungsgemäßen Herstellung der jodhaltigen Nanoemulsion wurde ein spezielles mehrstufiges Verfahren entwickelt.For the preparation according to the invention of the iodine-containing nanoemulsion, a special multistage process was developed.

Das Verfahren zur Herstellung der Emulsion besteht im ersten Schritt darin, dass elementares Jod in einem Triglycerid gelöst wird. Das kann sowohl über einen längeren Zeitraum bei Raumtemperatur erfolgen als auch durch Erwärmen beschleunigt werden. Das Lösen des Jods erfolgt in einem geschlossenen Gefäß mittels eines inerten Rührers aus Glas oder Teflon. Um oxidative Einflüsse und Wechselwirkungen des Wirkstoffes auszuschließen, findet der Löseprozess unter Schutzgas, beispielsweise Argon oder Stickstoff statt. Eine ausführliche Beschreibung dieses Verfahrensschrittes sowie der Bestimmung des Jodgehaltes sind in Beispiel 1 beschrieben, der Zusammenhang zwischen Jodkonzentration und Lagerungszeit der Lösung ist in 1 dargestellt.The method for preparing the emulsion in the first step is to dissolve elemental iodine in a triglyceride. This can be done both over a longer period of time at room temperature as well as being accelerated by heating. The dissolving of the iodine takes place in a closed vessel by means of an inert stirrer made of glass or Teflon. In order to exclude oxidative influences and interactions of the active ingredient, the dissolving process takes place under protective gas, for example argon or nitrogen. A detailed description of this process step and the determination of the iodine content are described in Example 1, the relationship between iodine concentration and storage time of the solution is in 1 shown.

Im zweiten Verfahrensschritt erfolgt die Herstellung einer Voremulsion, wobei eine Hochleistungs-Dispergiermaschine beispielsweise vom Typ ULTRA-TURRAX zur Anwendung kommt. Sie arbeitet nach dem Rotor-Stator-Prinzip und wird zur Herstellung der Voremulsion im Chargenbetrieb eingesetzt. Die Herstellung der Voremulsion wurde im offenen und drucklosen Behälter durchgeführt. Es konnten je nach Energieeintrag Teilchengrößen zwischen 1 und 30 μm erhalten werden. Die Herstellung der Voremulsion ist in den Beispielen 6 und 7 dargestellt und deren Teilchengrößenverteilung aus 2 und 3 ersichtlich. Es ist erkennbar, dass der Energieeintrag bei der Herstellung der Voremulsion einen erheblichen Einfluss auf die Teilchengrößenverteilung hat. In Beispiel 6 werden ein Liter der Ausgangsmischung mit Hilfe des Ultraturrax zwei Minuten bei 14.000 rpm zur Herstellung der Voremulsion behandelt. Wie aus 2 ersichtlich ist, ergeben sich im Diagramm zwei Maxima. Das erste beschreibt eine Teilchengrößenverteilung von 0,8 bis 5 μm, welche nur etwa 10 bis 20% der Emulsionsteilchen ausmacht. Die Teilchengrößenverteilung der Hauptmenge der Voremulsion liegt zwischen 8 und 45 μm.In the second process step, the preparation of a pre-emulsion, wherein a high-performance dispersing machine, for example of the ULTRA-TURRAX type is used. It works on the rotor-stator principle and is used to produce the pre-emulsion in batch mode. The preparation of the pre-emulsion was carried out in an open and pressureless container. Depending on the energy input, particle sizes between 1 and 30 μm could be obtained. The preparation of the pre-emulsion is shown in Examples 6 and 7 and their particle size distribution 2 and 3 seen. It can be seen that the energy input in the preparation of the pre-emulsion has a considerable influence on the particle size distribution. In Example 6, one liter of the starting mixture is treated by means of the Ultraturrax for two minutes at 14,000 rpm to prepare the pre-emulsion. How out 2 it can be seen, there are two maxima in the diagram. The first describes a particle size distribution of 0.8 to 5 microns, which accounts for only about 10 to 20% of the emulsion particles. The particle size distribution of the majority of the pre-emulsion is between 8 and 45 microns.

Werden dagegen ein Liter der Ausgangsmischung mit Hilfe des Ultraturrax fünf Minuten bei 18.000 rpm zur Herstellung der Voremulsion behandelt, wie in Beipiel 7 beschrieben, ergibt sich eine einheitliche Teilchengrößenverteilung von 0,8 bis 20 μm, welche in 3 dargestellt ist. Die so hergestellten Voremulsionen eignen sich beide für die weitere Verarbeitung zur Nanoemulsion, sind aber beide nicht stabil sondern sedimentieren nach längerer Lagerung.If, on the other hand, one liter of the starting mixture is treated with the aid of the Ultraturrax for five minutes at 18,000 rpm to prepare the pre-emulsion, as described in Example 7, a uniform particle size distribution of 0.8 to 20 μm results 3 is shown. The pre-emulsions thus prepared are both suitable for further processing to nanoemulsion, but both are not stable but sediment after prolonged storage.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Nanoemulsionen ist ein dritter Verfahrensschritt erforderlich, in dem durch Hochdruckemulgierung die gewünschte-Teilchengrößenverteilung und die erforderliche Stabilität der Emulsion erzeugt wird. Der Schlüssel zur Herstellung einer stabilen Emulsion ist eine möglichst feine Tröpfchenverteilung. Je mehr Scherenergie vom Hochdruck-Homogenisator in das Produkt eingetragen wird, desto feiner wird die stabile Emulsion. Als Homogenisierungsapparate können Hochdruckdispergiersysteme wie Radialdiffusoren mit Flach- oder Zackenventil, Gegenstrahldispergatoren wie Mikrofluidizer, Strahldispergatoren oder Blendensysteme eingesetzt werden. In den Beispielen 6 und 7 wurde ein Mikrofluidizer mit 1.000 bar Prozessdruck zur Herstellung der erfindungsgemäßen Nanoemulsion eingesetzt. To prepare the nanoemulsions according to the invention, a third process step is required in which the desired particle size distribution and the required stability of the emulsion are produced by high-pressure emulsification. The key to producing a stable emulsion is the finest possible droplet distribution. The more shear energy is introduced by the high-pressure homogenizer in the product, the finer the stable emulsion. High-pressure dispersing systems such as radial diffusers with flat or serrated valve, counter jet dispersers such as microfluidizers, jet dispersers or diaphragm systems can be used as homogenizing apparatus. In Examples 6 and 7, a microfluidizer with 1,000 bar process pressure was used to prepare the nanoemulsion according to the invention.

Zur Optimierung der Nanoemulsion, insbesondere was die Emulsionsstabilität betraf, wurde die Abhängigkeit der Teilchengrößenverteilung von der Anzahl der Emulgierzyklen untersucht. Die Zahl der Emulgierzyklen, das heißt der Durchläufe der Voremulsion durch den Mikrofluidizer variierte zwischen eins und zehn. Dabei wurde gefunden, dass bereits nach zwei Hochdruckemulgierzyklen die optimale, in 4 dargestellte, Teilchengrößenverteilung erreicht ist.In order to optimize the nanoemulsion, in particular as regards the emulsion stability, the dependence of the particle size distribution on the number of emulsification cycles was investigated. The number of emulsification cycles, that is, the passes of the pre-emulsion through the microfluidizer, varied between one and ten. It was found that already after two high-pressure emulsification cycles the optimal, in 4 shown, particle size distribution is reached.

Die Freisetzung des für eine Desinfektion verfügbaren Wirkstoffes wurde durch Verringerung der stabilisierenden Wirkung der o/w Emulgatoren mit Hilfe von mechanischem Energieeintrag in Form von niedertourigem Rühren bei gleichzeitiger Verdünnung der Emulsion mit Wasser erreicht und der Jodgehalt mittels Spektroskopie über einen Versuchszeitraum bestimmt. Im Ergebnis wurde, wie in Beispiel 5 beschrieben, festgestellt werden, dass die erfindungsgemäße Nanoemulsion bei guter Hautverträglichkeit, eine hohe Emulsionsstabilität, antimikrobielle Eigenschaften und eine nahezu konstante Wirkstoffkonzentration über einen Zeitraum von 8 Wochen aufweist.The release of the active ingredient available for disinfection was achieved by reducing the stabilizing effect of the o / w emulsifiers by means of mechanical energy input in the form of low-speed stirring with simultaneous dilution of the emulsion with water and the iodine content determined by spectroscopy over a trial period. As a result, as described in Example 5, it was found that the nanoemulsion of the present invention has good skin compatibility, high emulsion stability, antimicrobial properties, and a nearly constant drug concentration over a period of 8 weeks.

In 5 ist der Wirkstoffgehalt der Nanojodemulsion an frei verfügbarem Jod in Abhängigkeit von der Lagerzeit dargestellt. Die auf diesem Wege erzeugten Nanoemulsionen zeigten überraschender Weise sowohl eine hohe Stabilität hinsichtlich der Teilchengrößenverteilung und des Wirkstoffgehaltes an elementarem Jod als auch hinsichtlich der Jodfreisetzung bei Anwendung.In 5 the active ingredient content of the nanojodemulsion is shown on freely available iodine as a function of the storage time. The nanoemulsions produced in this way surprisingly showed both a high stability with regard to the particle size distribution and the active substance content of elemental iodine as well as with regard to the liberation of iodine in use.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen Die folgenden Beispiele 1 bis 7 beschreiben die bevorzugten Ausführungsformen der Nanojod-Emulsionen sowie Verfahren zu deren Herstellung und die Stabilität der Emulsion hinsichtlich des Jodgehaltes und der Teilchengrößenverteilung, ohne auf diese beschränkt zu sein.DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The following Examples 1-7 describe, but are not limited to, the preferred embodiments of the nano-iodine emulsions, as well as processes for their preparation and the stability of the emulsion in terms of iodine content and particle size distribution.

Beispiel 1example 1

Herstellung einer 1 Gew.%-igen Jodlösung in Miglyol Zur Herstellung der Jodlösung wurden 0,5 g Jod (> 99,5%, resublimiert, Carl Roth GmbH) und 49,5 g Miglyol 810N (Sasol Germany) in einen 100 ml Rundkolben eingewogen, zwei Minuten über einen Hahnaufsatz mit Argon gespült und anschließend verschlossen. Der Kolbeninhalt wurde über einen Teflonrührer mittels Magnetrührer 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich das Jod vollständig mit rotbrauner Farbe in dem Miglyol löste. Danach erfolgte die Bestimmung des Jodgehaltes.Preparation of a 1% strength by weight iodine solution in Miglyol To prepare the iodine solution, 0.5 g iodine (> 99.5%, resublimated, Carl Roth GmbH) and 49.5 g Miglyol 810N (Sasol Germany) were introduced into a 100 ml round bottom flask weighed, purged with argon for two minutes over a tap attachment and then closed. The contents of the flask were stirred by means of a Teflon stirrer by means of a magnetic stirrer for 24 hours at room temperature, whereby the iodine dissolved completely in reddish brown color in the Miglyol. This was followed by the determination of the iodine content.

Die Bestimmung des Jodgehaltes erfolgte durch Titration mit Natriumthiosulfatlösung, wobei die Jodlösung ohne weitere Aufarbeitung im schwach sauren, Kaliumjodid haltigen wässrigen Medium mit Stärkelösung als Indikator titriert wurde. Die Titration ist zweiphasig und musste so geführt werden, dass der Übergang des in Miglyol gelösten Jods in die wässrige Phase vollständig war und in der wässrigen Phase keine Jod-Stärke-Reaktion mehr sichtbar war. Durch Titration konnten 98% des eingewogenen Jods nachgewiesen werden.The determination of the iodine content was carried out by titration with sodium thiosulfate solution, wherein the iodine solution was titrated without further work-up in the weakly acidic, potassium iodide-containing aqueous medium with starch solution as an indicator. The titration was biphasic and had to be conducted in such a way that the transition of the iodine dissolved in miglyol into the aqueous phase was complete and that in the aqueous phase no iodine-starch reaction was more visible. By titration, 98% of the weighed iodine could be detected.

Zur Untersuchung der Stabilität des Jodgehaltes der Miglyollösung wurden in einwöchigem Abstand definierte Proben mit Hilfe der beschriebenen Methode titriert. Es ergab sich über einen Zeitraum von 26 Wochen ein Jodgehalt zwischen 95 und 98 Gew.% gegenüber dem theoretischen Wert, wodurch die Stabilität des Wirkstoffes in der Miglyollösung über den gesamten Versuchszeitraum nachgewiesen werden konnte. Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt.To study the stability of the iodide content of the miglyol solution, samples defined at one-week intervals were titrated using the method described. An iodine content of between 95 and 98% by weight over the theoretical value was found over a period of 26 weeks, as a result of which the stability of the active ingredient in the miglyol solution could be demonstrated over the entire experimental period. The results are in 1 shown.

Beispiel 2Example 2

Herstellung einer Nanojod-Emulsion, Rezeptur 1 Die Nanojod-Emulsion wurde nach folgender Rezeptur nach den in Beispiel 6 ausführlich beschriebenen Verfahrensschritten hergestellt. Rezeptur 20 g Polysorbat 20 (Tween 20, Caesar & Loretz GmbH) 100 g Miglyol 810N (Sasol Germany) 0,5 g Jod (> 99,5%, resublimiert, Carl Roth GmbH) 879,5 g Wasser (VE Wasser, sterilisiert) Preparation of a nano-iodine emulsion, Formulation 1 The nanoiodine emulsion was prepared according to the following formulation according to the process steps described in detail in Example 6. recipe 20 g Polysorbate 20 (Tween 20, Caesar & Loretz GmbH) 100 g Miglyol 810N (Sasol Germany) 0.5 g Iodine (> 99.5%, resublimated, Carl Roth GmbH) 879.5 g Water (VE water, sterilized)

Die Partikelgrößenverteilung der Nanojod-Emulsion wurde mit Hilfe des Mastersizers bestimmt und beträgt: 0,08 μm bis 0,95 μm.The particle size distribution of the nano-iodine emulsion was determined with the aid of the Mastersizer and amounts to: 0.08 μm to 0.95 μm.

Die mikrobiologische Wirksamkeit wurde nach EN 1040 (Suspensionsprüfung auf Bakterizidie) nachgewiesen. Es kam das Verdünnungs-Neutralisationsverfahren bei einer Prüftemperatur von 20°C zur Anwendung. Als Prüfkeime wurden Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus verwendet. Tabelle 1: Suspensionsprüfung auf Bacterizidie der Nanojod-Emulsion (Rezeptur 1), nach Herstellung, Keimgehalt in koloniebildenden Einheiten (KbE) Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Keimgehalt der Prüfsuspension [KbE/ml] 7,8 × 10⁷ 1,1 × 10⁷ Keimgehalt nach Versuchsdurchführung [KbE/ml] 2,3 × 10² 4,0 × 10⁰ Keimreduzierung > lg 5 > lg 5 The microbiological effectiveness was after EN 1040 (Suspension test for bactericidal activity). The dilution neutralization method was used at a test temperature of 20 ° C. The test organisms used were Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus. Table 1: Suspension test for bactericidal activity of the nano-iodine emulsion (formulation 1), after production, microbial content in colony-forming units (KbE) Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Germ content of the test suspension [KbE / ml] 7.8 × 10 ⁷ 1.1 × 10 ⁷ Germ content after experiment [KbE / ml] 2.3 × 10 ² 4.0 × 10 ⁰ germ reduction > lg 5 > lg 5

Bei der Versuchsdurchführung wurden jeweils 4 ml Prüflösung und 4 ml Neutralisationsmedium verwendet. Die Nanoemulsion hat eine Keimreduktion um mindestens 5 Logarithmusstufen gezeigt. Das Prüfgemisch war während des Prüfverfahrens homogen.In the experiment, 4 ml of test solution and 4 ml of neutralization medium were used. The nanoemulsion has shown a germ reduction of at least 5 logarithms. The test mixture was homogeneous during the test procedure.

Beispiel 3Example 3

Herstellung einer Nanojod-Emulsion, Rezeptur 2 Die Nanojod-Emulsion wurde nach folgender Rezeptur nach den in Beispiel 6 ausführlich beschriebenen Verfahrensschritten hergestellt. Rezeptur 50 g Polysorbat 20 (Tween 20, Caesar & Loretz GmbH) 100 g Miglyol 810N (Sasol Germany) 0,5 g Jod (> 99,5%, resublimiert, Carl Roth GmbH) 849,5 g Wasser (VE Wasser, sterilisiert) Preparation of a Nano-iodine Emulsion, Formulation 2 The nano-iodine emulsion was prepared according to the following formulation according to the process steps described in detail in Example 6. recipe 50 g Polysorbate 20 (Tween 20, Caesar & Loretz GmbH) 100 g Miglyol 810N (Sasol Germany) 0.5 g Iodine (> 99.5%, resublimated, Carl Roth GmbH) 849.5 g Water (VE water, sterilized)

Die Partikelgrößenverteilung der Nanojod-Emulsion wurde mit Hilfe des Mastersizers bestimmt und beträgt: 0,1 μm bis 0,92 μm.The particle size distribution of the nano-iodine emulsion was determined with the aid of the Mastersizer and amounts to: 0.1 μm to 0.92 μm.

Die mikrobiologische Wirksamkeit wurde nach EN 1040 (Suspensionsprüfung auf Bakterizidie) nachgewiesen. Es kam das Verdünnungs-Neutralisationsverfahren bei einer Prüftemperatur von 20°C zur Anwendung. Als Prüfkeime wurden Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus verwendet. Tabelle 2: Suspensionsprüfung auf Bakterizidie der Nanojod-Emulsion (Rezeptur 2), nach Herstellung, Keimgehalt in koloniebildenden Einheiten (KbE) Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Keimgehalt der Prüfsuspension [KbE/ml] 3,6 × 10⁷ 2,6 × 10⁶ Keimgehalt nach Versuchsdurchführung [KbE/ml] 0,5 × 10⁰ 3,0 × 10⁰ Keimreduzierung > lg 5 > lg 5 The microbiological effectiveness was after EN 1040 (Suspension test for bactericidal activity). The dilution neutralization method was used at a test temperature of 20 ° C. The test organisms used were Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus. Table 2: Suspension test for bactericidal activity of the nano-iodine emulsion (formulation 2), after production, microbial content in colony forming units (KbE) Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Germ content of the test suspension [KbE / ml] 3.6 × 10 ⁷ 2.6 × 10 ⁶ Germ content after experiment [KbE / ml] 0.5 × 10 ⁰ 3.0 × 10 ⁰ germ reduction > lg 5 > lg 5

Beispiel 4Example 4

Herstellung einer Nanojod-Emulsion, Rezeptur 3 Die Nanojod-Emulsion wurde nach folgender Rezeptur nach den in Beispiel 6 ausführlich beschriebenen Verfahrensschritten hergestellt. Rezeptur 20 g Polysorbat 20 (Tween 20, Caesar & Loretz GmbH) 100 g Miglyol 810N (Sasol Germany) 2,0 g Jod (> 99,5%, resublimiert, Carl Roth GmbH) 878 g Wasser (VE Wasser, sterilisiert) Preparation of a Nanoiodine Emulsion, Formulation 3 The nanoiodine emulsion was prepared according to the following formulation according to the process steps described in detail in Example 6. recipe 20 g Polysorbate 20 (Tween 20, Caesar & Loretz GmbH) 100 g Miglyol 810N (Sasol Germany) 2.0 g Iodine (> 99.5%, resublimated, Carl Roth GmbH) 878 g Water (VE water, sterilized)

Die Partikelgrößenverteilung der Nanojod-Emulsion wurde mit Hilfe des Mastersizers bestimmt und beträgt: 0,09 μm bis 0,89 μm.The particle size distribution of the nano-iodine emulsion was determined with the aid of the mastersizer and is: 0.09 μm to 0.89 μm.

Die mikrobiologische Wirksamkeit wurde nach EN 1040 (Suspensionsprüfung auf Bakterizidie) nachgewiesen. Es kam das Verdünnungs-Neutralisationsverfahren bei einer Prüftemperatur von 20°C zur Anwendung. Als Prüfkeime wurden Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus verwendet. Tabelle 3: Suspensionsprüfung auf Bacterizidie der Nanojod-Emulsion (Rezeptur 3), nach Herstellung, Keimgehalt in koloniebildenden Einheiten (KbE) Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Keimgehalt der Prüfsuspension [KbE/ml] 3,6 × 10⁷ 2,6 × 10⁶ Keimgehalt nach Versuchsdurchführung [KbE/ml] 0,5 × 10⁰ < 1,0 × 10⁰ Keimreduzierung > lg 5 > lg 5 The microbiological effectiveness was after EN 1040 (Suspension test for bactericidal activity). The dilution neutralization method was used at a test temperature of 20 ° C. The test organisms used were Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus. Table 3: Suspension test for bactericidal activity of the nano-iodine emulsion (recipe 3), after production, microbial content in colony-forming units (KbE) Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Germ content of the test suspension [KbE / ml] 3.6 × 10 ⁷ 2.6 × 10 ⁶ Germ content after experiment [KbE / ml] 0.5 × 10 ⁰ <1.0 × 10 ⁰ germ reduction > lg 5 > lg 5

Beispiel 5Example 5

Herstellung einer Nanojod-Emulsion, Rezeptur 4 Die Nanojod-Emulsion wurde nach folgender Rezeptur nach den in Beispiel 6 ausführlich beschriebenen Verfahrensschritten hergestellt. Rezeptur 20 g Polysorbat 20 (Tween 20, Caesar & Loretz GmbH) 100 g Miglyol 810N (Sasol Germany) 1,0 g Jod (> 99,5%, resublimiert, Carl Roth GmbH) 879 g Wasser (VE Wasser, sterilisiert) Preparation of a Nano-iodine Emulsion, Formulation 4 The nano-iodine emulsion was prepared according to the following formulation according to the process steps described in detail in Example 6. recipe 20 g Polysorbate 20 (Tween 20, Caesar & Loretz GmbH) 100 g Miglyol 810N (Sasol Germany) 1.0 g Iodine (> 99.5%, resublimated, Carl Roth GmbH) 879 g Water (VE water, sterilized)

Die Partikelgrößenverteilung der Nanojod-Emulsion wurde mit Hilfe des Mastersizers bestimmt, beträgt: 0,08 μm bis 0,95 μm und ist in 4 dargestellt.The particle size distribution of the nano-iodine emulsion was determined by means of the Mastersizer, is: 0.08 microns to 0.95 microns and is in 4 shown.

Die Untersuchungen zur Bakterizidie wurden nach DIN EN 1040/2005 durchgeführt. Als Bakterien wurden Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa verwendet. Die Sporozidie wurde nach DIN EN 14347/2005 untersucht. Zum Nachweis wurde der Endosporenbildner Bacillus subtilis verwendet. Für den Nachweis levurozider und fungizider Wirkung nach DIN EN 1275 wurden Candida albicans und Aspergillus niger verwendet. Bei allen Untersuchungen kam das Verdünnungs-Neutralisationsverfahren bei einer Prüftemperatur von 20°C zur Anwendung. Tabelle 4: Suspensionsprüfung auf Bakterizidie der Nanojod-Emulsion (Rezeptur 4), nach Herstellung und nach 8 Wochen Lagerung, Keimgehalt in koloniebildenden Einheiten (KbE) Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus 0 Wochen 8 Wochen 0 Wochen 8 Wochen Keimgehalt der Prüfsuspension [KbE/ml] 5,5 × 10⁷ 7,4 × 10⁷ 1,0 × 10⁸ 1,5 × 10⁸ Keimgehalt nach Versuchsdurchführung [KbE/ml] < 1,0 × 10¹ < 1,0 × 10¹ < 1,0 × 10¹ < 1,0 × 10¹ Keimreduzierung > lg 5 > lg 5 > lg 5 > lg 5 Tabelle 5: Suspensionsprüfung auf Sporozidie der Nanojod-Emulsion (Rezeptur 4), nach Herstellung und nach 8 Wochen Lagerung, Keimgehalt in koloniebildenden Einheiten (KbE) Bacillus subtilis 0 Wochen 8 Wochen Keimgehalt der Prüfsuspension [KbE/ml] 3,5 × 10⁵ 2,3 × 10⁶ Keimgehalt nach Versuchsdurchführung [KbE/ml] < 1,9 × 10¹ 1,0 × 10² Keimreduzierung > lg 4 > lg 4 Tabelle 6: Suspensionsprüfung auf Levurozidie/Fungizidie der Nanojod-Emulsion (Rezeptur 4), nach Herstellung und nach 8 Wochen Lagerung, Keimgehalt in koloniebildenden Einheiten (KbE) Candida albicans Aspergillus niger 0 Wochen 8 Wochen 0 Wochen 8 Wochen Keimgehalt der Prüfsuspension [KbE/ml] 6,3 × 10⁶ 5,1 × 10⁶ 3,0 × 10⁵ 5,4 × 10⁵ Keimgehalt nach Versuchsdurchführung [KbE/ml] 1,0 × 10¹ 1,0 × 10¹ 1,5 × 10¹ 1,0 × 10¹ Keimreduzierung > lg 5 > lg 5 > lg 5 > lg 5 The investigations into the bactericide were after DIN EN 1040/2005 carried out. The bacteria used were Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa. The sporocidia was after DIN EN 14347/2005 examined. For detection, the endosporogen Bacillus subtilis was used. For the detection of yeasticidal and fungicidal effects DIN EN 1275 Candida albicans and Aspergillus niger were used. In all investigations, the dilution neutralization method was used at a test temperature of 20 ° C. Table 4: Suspension test for bactericidal activity of the nano-iodine emulsion (formulation 4), after preparation and after 8 weeks storage, germ content in colony-forming units (KbE) Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus 0 weeks 8 weeks 0 weeks 8 weeks Germ content of the test suspension [KbE / ml] 5.5 × 10 ⁷ 7.4 x 10 ⁷ 1.0 × 10 ⁸ 1.5 × 10 ⁸ Germ content after experiment [KbE / ml] <1.0 × 10 ¹ <1.0 × 10 ¹ <1.0 × 10 ¹ <1.0 × 10 ¹ germ reduction > lg 5 > lg 5 > lg 5 > lg 5 Table 5: Suspension test for sporozidy of the nano-iodine emulsion (formulation 4), after preparation and after 8 weeks storage, germ content in colony-forming units (KbE) Bacillus subtilis 0 weeks 8 weeks Germ content of the test suspension [KbE / ml] 3.5 × 10 ⁵ 2.3 × 10 ⁶ Germ content after experiment [KbE / ml] <1.9 × 10 ¹ 1.0 × 10 ² germ reduction > lg 4 > lg 4 Table 6: Suspension test for levo-zidia / fungicidal activity of the nano-iodine emulsion (formulation 4), after preparation and after 8 weeks of storage, microbial content in colony-forming units (KbE) Candida albicans Aspergillus niger 0 weeks 8 weeks 0 weeks 8 weeks Germ content of the test suspension [KbE / ml] 6.3 × 10 ⁶ 5.1 × 10 ⁶ 3.0 × 10 ⁵ 5.4 × 10 ⁵ Germ content after experiment [KbE / ml] 1.0 × 10 ¹ 1.0 × 10 ¹ 1.5 × 10 ¹ 1.0 × 10 ¹ germ reduction > lg 5 > lg 5 > lg 5 > lg 5

Bei der Versuchsdurchführung wurden jeweils 4 ml Prüflösung und 4 ml Neutralisationsmedium verwendet. Die Nanoemulsion hat eine Keimreduktion um mindestens 4 Logarithmusstufen als Ausgangswert und nach 8 Wochen Lagerung gegenüber allen untersuchten Testkeimen gezeigt. Das Prüfgemisch war während des Prüfverfahrens homogen.In the experiment, 4 ml of test solution and 4 ml of neutralization medium were used. The nanoemulsion has shown a germ reduction by at least 4 logarithm levels as baseline and after 8 weeks storage against all tested test germs. The test mixture was homogeneous during the test procedure.

Zur photometrischen Bestimmung des Jodgehaltes wurde die Emulsion mit einer definierten Menge destilliertes Wasser vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt und fünfmal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Aus den vereinigten, getrockneten Methylenchloridextrakten wurde eine Maßlösung hergestellt, die photometrisch vermessen wurde. For photometric determination of the iodine content, the emulsion was stirred with a defined amount of distilled water for four hours at room temperature and shaken out five times with methylene chloride. From the combined, dried methylene chloride extracts, a standard solution was prepared, which was measured photometrically.

Zur photometrischen Bestimmung des Jodgehaltes wurde zunächst eine Kalibriergerade aufgenommen. Zwischen der Absorption bei 520 nm (Methylenchlorid) und der Jodkonzentration besteht bei einer Jodkonzentration von 0,025 bis 0,27 mg/ml ein linearer Zusammenhang der zur quantitativen Bestimmung von Jod herangezogen wurde.For the photometric determination of the iodine content, a calibration line was first recorded. Between the absorption at 520 nm (methylene chloride) and the iodine concentration, with a iodine concentration of 0.025 to 0.27 mg / ml, a linear relationship was used for the quantitative determination of iodine.

Die Bestimmung der Absorption der erzeugten Methylenchloridlösung bei einem Maximum von 520 nm erfolgt mit einem UV-Vis-Spektrometer Hitachi U-2000. Die Ergebnisse einer achtwöchigen Untersuchung zeigten die Stabilität des Jodgehaltes in der Nanoemulsion bei nur geringem Konzentrationsabfall und sind in 5 dargestellt.The determination of the absorption of the methylene chloride solution produced at a maximum of 520 nm is carried out with a UV-Vis spectrometer Hitachi U-2000. The results of an eight - week study showed the stability of the iodine content in the nanoemulsion with only a slight decrease in concentration and are in 5 shown.

Beispiel 6Example 6

Verfahren zur Herstellung der Nanojod-Emulsion, Variante 1 Die Herstellung der Nanoemulsion (Variante 1) wurde nach der in Beispiel 5 angegebenen Rezeptur (Rezeptur 4) in drei Verfahrensschritten durchgeführt. Der Solubilisierungsvorgang des Jods erfolgte in einem geschlossenen Gefäß mittels eines inerten Rührers aus Teflon, wobei der Kolbeninhalt mittels Magnetrührer 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Um oxidative Einflüsse und Wechselwirkungen des Wirkstoffes auszuschließen, wurde der Löseprozess unter Argonatmosphäre ausgeführt. Das Jod löste sich dabei vollständig mit rotbrauner Farbe in dem Miglyol. Danach erfolgte, wie ausführlich in Beispiel 1 beschrieben, die Bestimmung des Jodgehaltes.Process for the preparation of the nano-iodine emulsion, variant 1 The preparation of the nanoemulsion (variant 1) was carried out according to the formulation (formulation 4) given in example 5 in three process steps. The solubilization process of the iodine was carried out in a closed vessel by means of an inert Teflon stirrer, the contents of the flask being stirred by means of a magnetic stirrer for 24 hours at room temperature. To exclude oxidative influences and interactions of the drug, the dissolution process was carried out under an argon atmosphere. The iodine completely dissolved with reddish brown color in the Miglyol. Thereafter, as described in detail in Example 1, the determination of the iodine content.

Im zweiten Verfahrensschritt erfolgte die Herstellung der Voremulsion mit Hilfe eines Ultraturrax im offenen und drucklosen Behälter. Es wurden ein Liter der Ausgangsmischung mit Hilfe des Ultraturrax zwei Minuten bei 14.000 rpm zur Herstellung der Voremulsion behandelt. Wie aus 2 ersichtlich ist, ergeben sich im Diagramm zwei Maxima. Das erste beschreibt eine Teilchengrößenverteilung von 0,8 bis 5 um, welche nur etwa 10 bis 20 der Emulsionsteilchen ausmacht. Die Teilchengrößenverteilung der Hauptmenge der Voremulsion liegt zwischen 8 und 45 μm. Bei der Herstellung der Voremulsion ist durch besondere Prozessführung die Schaumbildung der Mischung zu vermeiden, was besonders durch Verwendung einer geeigneten Behältergeometrie erreicht wurde.In the second process step, the preparation of the pre-emulsion was carried out with the aid of an Ultraturrax in open and pressureless container. One liter of the starting mixture was treated by the Ultraturrax for 2 minutes at 14,000 rpm to prepare the pre-emulsion. How out 2 it can be seen, there are two maxima in the diagram. The first describes a particle size distribution of 0.8 to 5 microns, which accounts for only about 10 to 20 of the emulsion particles. The particle size distribution of the majority of the pre-emulsion is between 8 and 45 microns. In the preparation of the pre-emulsion is to avoid the foaming of the mixture by special process control, which was achieved in particular by using a suitable container geometry.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Nanoemulsionen wurde als dritter Verfahrensschritt durch Hochdruckemulgierung die gewünschte Teilchengrößenverteilung und die erforderliche Stabilität der Emulsion erzeugt. Bevorzugt wird ein Mikrofluidizer mit 1.000 bar Prozessdruck zur Herstellung der erfindungsgemäßen Nanoemulsion mit zwei Emulgierzyklen eingesetzt. Dabei wurde die in 4 dargestellte, Teilchengrößenverteilung erreicht.To produce the nanoemulsions according to the invention, the desired particle size distribution and the required stability of the emulsion were produced as the third process step by high-pressure emulsification. A microfluidizer with a process pressure of 1000 bar is preferably used to prepare the nanoemulsion according to the invention with two emulsification cycles. It was the in 4 shown, particle size distribution achieved.

Beispiel 7Example 7

Verfahren zur Herstellung der Nanojod-Emulsion, Variante 2 Die Herstellung der Nanoemulsion (Variante 1) erfolgte nach der in Beispiel 5 angegebenen Rezeptur (Rezeptur 4) in drei Verfahrensschritten.Process for the preparation of the nano-iodine emulsion, variant 2 The preparation of the nanoemulsion (variant 1) was carried out according to the formulation given in Example 5 (formulation 4) in three process steps.

Der Solubilisierungsvorgang des Jods erfolgte in einem geschlossenen Gefäß mittels eines inerten Rührers aus Teflon, wobei der Kolbeninhalt mittels Magnetrührer 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Um oxidative Einflüsse und Wechselwirkungen des Wirkstoffes auszuschließen, wurde der Löseprozess unter Argonatmosphäre ausgeführt. Das Jod löste sich dabei vollständig mit rotbrauner Farbe in dem Miglyol. Danach erfolgte, wie ausführlich in Beispiel 1 beschrieben, die Bestimmung des Jodgehaltes.The solubilization process of the iodine was carried out in a closed vessel by means of an inert Teflon stirrer, the contents of the flask being stirred by means of a magnetic stirrer for 24 hours at room temperature. To exclude oxidative influences and interactions of the drug, the dissolution process was carried out under an argon atmosphere. The iodine completely dissolved with reddish brown color in the Miglyol. Thereafter, as described in detail in Example 1, the determination of the iodine content.

Im zweiten Verfahrensschritt erfolgte die Herstellung der Voremulsion mit Hilfe eines Ultraturrax in einem offenen und drucklosen Behälter. Ein Liter der Ausgangsmischung wurde mit Hilfe des Ultraturrax fünf Minuten bei 18000 UPM zur Herstellung der Voremulsion behandelt, wobei sich eine einheitliche Teilchengrößenverteilung von 0,8 bis 20 μm ergab, welche in 3 dargestellt ist. Bei der Herstellung der Voremulsion ist durch besondere Prozessführung die Schaumbildung der Mischung zu vermeiden, was auch durch Verwendung einer geeigneten Behältergeometrie erreicht wurde.In the second process step, the preparation of the pre-emulsion was carried out with the aid of an Ultraturrax in an open and pressureless container. One liter of the starting mixture was treated by the Ultraturrax at 18,000 rpm for five minutes to prepare the pre-emulsion to give a uniform particle size distribution of 0.8 to 20 microns, which in 3 is shown. In the preparation of the pre-emulsion is to avoid the foaming of the mixture by special process control, which was also achieved by using a suitable container geometry.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Nanoemulsionen wurde als dritter Verfahrensschritt durch Hochdruckemulgierung die gewünschte Teilchengrößenverteilung und die erforderliche Stabilität der Emulsion erzeugt. Es wurde ein Mikrofluidizer mit 1000 bar Prozessdruck zur Herstellung der erfindungsgemäßen Nanoemulsion mit 7 Emulgierzyklen eingesetzt. Die erzielte Teilchengrößenverteilung entspricht dem im Beispiel 6 erzielten Ergebnis.To produce the nanoemulsions according to the invention, the desired particle size distribution and the required stability of the emulsion were produced as the third process step by high-pressure emulsification. A microfluidizer with 1000 bar process pressure was used to prepare the nanoemulsion according to the invention with 7 emulsification cycles. The particle size distribution achieved corresponds to the result obtained in Example 6.

Es folgen 5 Figuren:Here are 5 figures:

1: Stabilitätskurve von Jod in Miglyol in Abhängigkeit von der Lagerzeit 1 : Stability curve of iodine in miglyol as a function of storage time

2: Partikelgrößenverteilung Voremulsion, Ultraturrax (2 Minuten, 14.000 rpm) 2 : Particle size distribution pre-emulsion, Ultraturrax (2 minutes, 14,000 rpm)

3: Partikelgrößenverteilung Voremulsion, Ultraturrax (5 Minuten, 18.000 rpm) 3 : Particle size distribution pre-emulsion, Ultraturrax (5 minutes, 18,000 rpm)

4: Partikelgrößenverteilung der Nanoemulsion nach 2 Hochdruckemulgierzyklen 4 : Particle size distribution of the nanoemulsion after 2 high pressure emulsification cycles

5: Wirkstoffgehalt (frei verfügbares Jod) der Nanoemulsion in Abhängigkeit von der Lagerzeit 5 : Active ingredient content (freely available iodine) of the nanoemulsion as a function of the storage time

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

AT 45467 [0008]
DE 1037075 [0008]
DE 2942179 A1 [0008]
DE 69122901 [0008]
WO 98/44930 [0009]
WO 2009/151619 A1 [0011]
DE 4013118 C2 [0011]
DE 69527643 T2 [0012]
DE 60105283 T2 [0012]

Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

DIN EN 1040/2005 [0027]
DIN EN 14347/2005 [0027]
DIN EN 1275 [0027]
DIN EN 1040 [0028]
DIN EN 14347 - 2005 [0028]
DIN EN 1275 [0028]
EN 1040 [0044]
EN 1040 [0048]
EN 1040 [0052]
DIN EN 1040/2005 [0056]
DIN EN 14347/2005 [0056]
DIN EN 1275 [0056]

Claims

Dermatologically compatible, antimicrobially active composition with iodine as active ingredient, characterized in that the composition is an emulsion and contains as o / w emulsion base triglycerides as the oil phase, one or more nonionic surfactants as emulsifier, water and elemental, non-complexed iodine as the active component.

Dermatologically compatible, antimicrobially active composition according to claim 1, characterized in that the oil phase contains medium-chain triglycerides having fatty acids of mean length of 6 to 12 carbon atoms, preferably Miglyol, in a concentration range of 5 to 30 wt.%, Preferably of 7.5 to 12.5 wt.% in the emulsion.

Dermatologically compatible, antimicrobially active composition according to claim 1, characterized in that the nonionic surfactants are ethoxylated sorbitan fatty acid esters with saturated fatty acid residues, wherein emulsifier concentrations between 1 and 15 wt.%, Preferably between 1.5 and 3 wt.%.

Dermatologically compatible, antimicrobially active composition according to claim 1, characterized in that the active ingredient is elemental, non-complexed iodine, which is dissolved in a concentration of 0.1 to 5 wt.% In the oil phase, and the iodine concentration of 0.01 to 0.5% by weight in the emulsion.

Dermatologically acceptable antimicrobial composition according to claim 1, characterized in that the particle size distribution in the nanoemulsion is between 0.01 and 1.55 μm, preferably between 0.15 and 0.5 μm.

Dermatologically compatible, antimicrobially active composition according to claim 1, characterized in that the emulsion has a bactericidal activity against Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus, a sporicidal activity against Bacillus subtilis and a fungicidal / yeasticidal activity against Aspergillus niger and Candida albicans, wherein the respectively examined Culture has a germ reduction of 5 logarithms.

Process for the preparation of a dermatologically compatible, antimicrobially active composition with iodine as active ingredient, characterized in that a multi-stage emulsification process is used.

A process for the preparation of a dermatologically acceptable antimicrobial composition according to claim 7, characterized in that the three-step process consists of drug solubilization, pre-emulsification and preparation of the nanoemulsion.

A process for the preparation of a dermatologically acceptable, antimicrobially active composition according to claim 7, characterized in that the pre-emulsion is prepared by using an Ultra-Turrax.

A process for the preparation of a dermatologically acceptable antimicrobial composition according to claim 7, characterized in that the nanoemulsion is prepared from the pre-emulsion using a microfluidizer.