DE102013006341A1 - Pharmaceutical product for the treatment of eye diseases - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Erzeugnis für human- oder veterinärmedizinische Anwendung zur Behandlung von Augenerkrankungen, dessen Zusammensetzung eine Substanz enthält, die im oder am Auge eine Angiogenese und/oder Lymphangiogenese hemmt oder ganz ausschaltet.The invention relates to a pharmaceutical product for human or veterinary use for the treatment of eye diseases, the composition of which contains a substance which inhibits or completely eliminates angiogenesis and / or lymphangiogenesis in or on the eye.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Erzeugnis für human- oder veterinärmedizinische Anwendung zur Behandlung von Augenerkrankungen.The present invention relates to a pharmaceutical product for human or veterinary use for the treatment of ocular diseases.

Die Zahl der direkt oder indirekt mit der Angiogenese und/oder Lymphangiogenese verknüpften Erkrankungen ist vielfältig. Auf großes Interesse stößt dabei in den letzten Jahren dieser Zusammenhang im Bereich der Augenheilkunde [siehe z. B. (a) Bock, F.; König, Y.; Dietrich, T; Zimmermann, P.; Baier, M.; Cursiefen, C.: Antiangiogene Therapie am vorderen Augenabschnitt. Ophthalmologe 2007, 104 (4), 336–344 ; und (b) Bock, F.; Regenfuß, B.; Cursiefen, C., Antiangiogene Therapie am vorderen Augenabschnitt. Ophthalmologe 2011, 108 (3), 230–236 ]. Hierbei wurde lange Zeit angenommen, dass im Auge – mit Ausnahme der Bindehaut – keine Lymphgefäße vorhanden sind. Diese Annahme konnte jedoch mit dem wissenschaftlichen Fortschritt und insbesondere der Entwicklung von spezifischen Markern, wie dem Hyaluronsäure-Rezeptor LYVE-1 widerlegt und so Lymphgefäße im Auge sichtbar gemacht werden [siehe Nakao, S.; Hafezi-Moghadam, A.; Ishibashi, T.: Lymphatics and Lymphangiogenesis in the Eye. Journal of Ophthalmology 2012, 2012, Article ID 783163, 11 pages ].The number of diseases directly or indirectly associated with angiogenesis and / or lymphangiogenesis is manifold. There has been great interest in this field in the field of ophthalmology in recent years [see z. B. (a) Bock, F .; King, Y .; Dietrich, T; Zimmermann, P .; Baier, M .; Cursiefen, C .: Antiangiogenic therapy at the front of the eye. Ophthalmologist 2007, 104 (4), 336-344 ; and (b) Bock, F .; Rainfoot, B .; Cuesiefen, C., Antiangiogenic therapy on the anterior segment of the eye. Ophthalmologist 2011, 108 (3), 230-236 ]. It has long been assumed that there are no lymphatic vessels in the eye except the conjunctiva. However, this assumption has been refuted with scientific advances, and in particular the development of specific markers such as the hyaluronic acid receptor LYVE-1, which makes lymphatic vessels visible in the eye [see Nakao, S .; Hafezi-Moghadam, A .; Ishibashi, T .: Lymphatics and Lymphangiogenesis in the Eye. Journal of Ophthalmology 2012, 2012, Article ID 783163, 11 pages ].

Die Bereiche der Indikation für eine anti(lymph)angiogene Behandlung konzentrieren sich insbesondere auf den vorderen Augenabschnitt – Hornhaut, Bindehaut und Vorderkammer – und umfassen unter anderem visusmindernde progessive korneale Neovaskularisationen, Lipidkeratopathien aus etablierten kornealen Gefäßen, Neovaskularisation nach Keratoplastiken und Limbusstammzelltransplantationen, vaskularisierende Filterkissen mit Vernarbung nach Glaukomchirurgie, maligne Melanome der Bindehaut, aggressive, rezidivierende Pterygien, sowie ein sekundäres Winkelblockglaukom bei Rubeosis iridis [siehe die o. g. beiden Literaturstellen von Bock et al. ] Ein weiterer Bereich am Auge, bei dem Neovaskularisationen vorkommen, sind Gefäßerkrankungen der Netzhaut. Auch für die Entstehung des sogenannten essentiellen Glaukoms sowie der okulären Hypertension werden solche Mechanismen angenommen.The areas of indication for anti (lymph) angiogenic treatment are particularly focused on the anterior segment - cornea, conjunctiva, and anterior chamber - and include, but are not limited to, vision-reducing progessive corneal neovascularization, lipid keratopathy from established corneal vessels, neovascularization following keratoplasty and limb stem cell transplantation, vascularizing filter pads Scarring after glaucoma surgery, malignant melanoma of the conjunctiva, aggressive, recurrent pterygia, and secondary angle - closure glaucoma in Rubeosis iridis [see the above two references to Bock et al. ] Another area of the eye where neovascularization occurs is retinal vascular disease. Such mechanisms are also assumed for the development of so-called essential glaucoma and ocular hypertension.

Derzeit ist für die Behandlung von neovaskulären Erkrankungen der Netzhaut die antiangiogene Therapie mit Anti-VEGF-Antikörpern die Methode der Wahl. Hierbei werden zumeist aus der Therapie der altersbedingten Makuladegeneration bekannte Antikörper wie Avastin® (Bevacizumab) oder Lucentis® (Ranibizumab) als Augentropfen oder subkonjunktivale Injektion appliziert. Nachteilig bei der Verwendung von VEGF-Antagonisten ist der lediglich vorübergehende Behandlungserfolg, der durch eine zeitlich begrenzte Blockade des VEGF-Rezeptors hervorgerufen wird, wodurch sich somit der Therapiezeitraum häufig über mehrere Monate mit wiederholter Applizierung des Antikörpers erstreckt. Desweiteren wird ausschließlich eine weitergehende Gefäßsprossung inhibiert, hingegen bereits gebildete Blut- oder Lymphgefäße nicht oder nur bedingt reduziert werden. Somit kann eine neovaskuläre Erkrankung am Auge mit dieser Methode zwar behandelt, jedoch in der Regel nicht vollständig geheilt werden.At present, antiangiogenic therapy with anti-VEGF antibodies is the method of choice for the treatment of neovascular diseases of the retina. Here, known antibodies such as Avastin ® Lucentis ® (ranibizumab) as eye drops or subconjunctival injection are mostly from the treatment of age-related macular degeneration (bevacizumab) or applied. A disadvantage of the use of VEGF antagonists is the only transient treatment success, which is caused by a temporary blockage of the VEGF receptor, thus extending the therapy period often over several months with repeated application of the antibody. Furthermore, only a more extensive Gefäßsprossung is inhibited, whereas already formed blood or lymph vessels are not or only partially reduced. Thus, a neovascular disease on the eye treated with this method, but not usually cured completely.

Aus der WO2005/112971 A1 ist ein Verfahren zur Behandlung von Krebserkrankungen bekannt, bei dem Angiogenese und/oder Lymphangiogenese mittels eines Proprotein-Konvertase-Inhibitors gehemmt werden sollen. Hierdurch sollen am Patienten verschiedenartige Tumore, Retinopathien (auch diabetischen Ursprungs), Metastasen, Makula-Degenerationen, rheumatische Arthritis und/oder Psoriase behandelbar sein.From the WO2005 / 112971 A1 For example, a method for the treatment of cancers is known in which angiogenesis and / or lymphangiogenesis is to be inhibited by means of a proprotein convertase inhibitor. This should be the patient various tumors, retinopathies (including diabetic origin), metastases, macular degeneration, rheumatoid arthritis and / or psoriasis treatable.

Aus der WO 2004/106378 A2 ist ferner die Verwendung von VEGF-Antagonisten für die Reduzierung, Inhibition und Behandlung von Abstoßungsreaktionen bei Hornhauttransplantationen bekannt, die die Lebensdauer der Transplantate verbessern soll.From the WO 2004/106378 A2 It is also known to use VEGF antagonists for the reduction, inhibition and treatment of rejection reactions in corneal grafting which is said to improve graft life.

Die Naturstoffklasse der Tripyrrol-Alkaloide, wie beispielsweise das Prodigiosin (1), das Undecylprodigiosin (2), oder das Streptorubin B (3), zeichnet sich durch eine Vielzahl von biologischen Aktivitäten aus. Insbesondere die Apoptose-induzierenden Eigenschaften des Prodigiosins machten es zu einem Ziel der Suche nach neuen Zytostatika [siehe (a) Williamson, N. R.; Fineran, P. C.; Gristwood, T; Chawrai, S. R.; Leeper, F. J.; Salmond, G. P. C.: Anticancer and immunosuppressive properties of bacterial prodiginines. Future Microbiology 2007, 2 (6), 605–18 ; und (b) Williamson, N. R.; Fineran, P. C.; Leeper, F. J.; Salmond, G. P. C.: The biosynthesis and regulation of bacterial prodiginines. Nature Reviews Microbiology 2006, 4 (12), 887–899 ].The natural product class of the tripyrrolic alkaloids, such as the prodigiosin ( 1 ), undecylprodigiosin ( 2 ), or the streptorubin B ( 3 ), is characterized by a variety of biological activities. In particular, the apoptosis-inducing properties of prodigiosin made it a target of the search for new cytotoxic agents [see (a) Williamson, NR; Fineran, PC; Gristwood, T .; Chawrai, SR; Leeper, FJ; Salmond, GPC: Anticancer and immunosuppressive properties of bacterial prodiginines. Future Microbiology 2007, 2 (6), 605-18 ; and (b) Williamson, NR; Fineran, PC; Leeper, FJ; Salmond, GPC: The biosynthesis and regulation of bacterial prodiginines. Nature Reviews Microbiology 2006, 4 (12), 887-899 ].

Aus der EP 1 251 847 B1 ist zwar ein Vorschlag bekannt, wonach das sogenannte Prodigiosin zur Behandlung des Diabetes mellitus angewandt werden könne. Doch auch früher schon wurden Prodigiosin oder dessen Derivate zu Zwecken immunsuppressiver Anwendungen untersucht, insbesondere bei Auto-Immun-Krankheiten. Nachteilig steht einer breiteren Verwendung allerdings die Toxizität solcher Substanzen entgegen.From the EP 1 251 847 B1 Although a proposal is known, according to which the so-called prodigiosin for the treatment of diabetes mellitus could be applied. However, prodigiosin or its derivatives have also been studied for use in immunosuppressant applications, especially in auto-immune diseases. However, a disadvantage of a broader use is the toxicity of such substances.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein pharmazeutisches Erzeugnis der eingangs genannten Art zu schaffen, bei dessen Verwendung die Nachteile des Standes der Technik vermieden oder zumindest stark reduziert werden können.The invention has for its object to provide a pharmaceutical product of the type mentioned, in its use, the disadvantages of the prior art can be avoided or at least greatly reduced.

Dies wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 erreicht, denen die Erkenntnis zugrunde liegt, dass – bedingt durch eine weitestgehend lokale Beschränkung der Anwendung des Wirkstoffes des pharmazeutischen Erzeugnisses auf das Auge – die vorgenannten Nachteile des Standes der Technik bezüglich der Toxizität der Tripyrrol-Alkaloide nahezu völlig bis vollständig vermeidbar sind. This is achieved by the features of claim 1, which is based on the finding that - due to a largely local limitation of the application of the active ingredient of the pharmaceutical product to the eye - the aforementioned disadvantages of the prior art with respect to the toxicity of Tripyrrol alkaloids almost are completely or completely avoidable.

Ferner werden die Nachteile des Standes der Technik bezüglich der Verwendung von VEGF-Antikörpern zur Anti(lymph)angiogenen Erkrankungen des Auges nahezu völlig bis vollständig vermieden, bedingt durch die Induktion des apoptotischen Abbaus der das Krankheitsbild prägenden Gefäße. Dadurch wird gegebenenfalls auch eine vollständige Heilung ermöglicht.Furthermore, the disadvantages of the prior art with respect to the use of VEGF antibodies for anti (lymph) angiogenic diseases of the eye are almost completely or completely avoided, due to the induction of apoptotic degradation of the disease affecting the formative vessels. As a result, complete healing is also possible if necessary.

Weitere Vorteile, Merkmale und Einzelheiten des erfindungsgemäßen Erzeugnisses ergeben sich aus der nachfolgenden Erläuterung anhand der Figuren. Dabei zeigen:Further advantages, features and details of the product according to the invention will become apparent from the following explanation with reference to FIGS. Showing:

1 eine Strukturdarstellung von Prodigiosin 1 a structural representation of prodigiosin

2 eine Strukturdarstellung von Undecyl-Prodigiosin 2 a structural representation of undecyl prodigiosin

3 eine Strukturdarstellung von Streptorubin B 3 a structural representation of streptorubin B

4 eine Angiogenese ohne (linker Bildteil) bzw. mit (rechter Bildteil) Applikation von Undecylprodigiosin (CD31) 4 angiogenesis without (left part of the picture) or with (right part of the picture) application of undecylprodigiosin (CD31)

5 eine Lymphangiogenese ohne (linker Bildteil) bzw. mit (rechter Bildteil) Applikation von Undecylprodigiosin (LYVE-1) 5 Lymphangiogenesis without (left part of the picture) or with (right part of the picture) application of undecylprodigiosin (LYVE-1)

Zur Herstellung des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Erzeugnisses war es zunächst erforderlich, bei den zahlreichen in Betracht zu ziehenden Stoffen – darunter auch solche der Naturstoffklasse der Tripyrrol-Alkaloide – deren antiangiogene bzw. antilymphangiogene Aktivität zu untersuchen. Insbesondere wurde Undecylprodigiosin (2) eingehenderen Untersuchungen unterzogen.For the preparation of the pharmaceutical product according to the invention, it was first necessary to examine the antiangiogenic or antilymphangiogenic activity of the numerous substances to be considered, including those of the natural product class of the tripyrroline alkaloids. In particular, undecylprodigiosin ( 2 ) subjected to more detailed investigations.

Durch in-vitro-Vorversuche an retinalen Epithelzellen (ARPE-19) und der uvealen Melanomzelllinie 92.1 wurde zunächst die zytotoxische Aktivität des Undecylprodigiosins ermittelt. Mit Hilfe eines Sulforhodamin B-Zellassays konnte dabei eine hohe Zytotoxizität des untersuchten Wirkstoffkandidaten gefunden werden (IC50 = 18 nM für ARPE-19 bzw. IC50 = 29 nM für 92.1). Hieraus konnte eine geeignete, sehr geringe, Dosierung des Tripyrrol-Alkaloids für in-vivo-Versuche abgeschätzt werden. Im erfindungsgemäßen pharmazeutischen Erzeugnis gewährleistet eine geringe Dosierung des Wirkstoffs die ausschließlich lokale Therapie im Auge.By in vitro preliminary experiments on retinal epithelial cells (ARPE-19) and the uveal melanoma cell line 92.1, the cytotoxic activity of undecylprodigiosin was first determined. By means of a sulforhodamine B-cell assay, a high cytotoxicity of the investigated drug candidate could be found (IC 50 = 18 nM for ARPE-19 or IC 50 = 29 nM for 92.1). From this, a suitable, very low, dosage of the tripyrrole alkaloid could be estimated for in vivo experiments. In the pharmaceutical product according to the invention, a small dosage of the active ingredient ensures exclusively local therapy in the eye.

Die okulären antiangiogenen und antilymphangiogenen Eigenschaften des Undecylprodigiosins wurden in einem in-vivo-Modell an Mäusen untersucht. Hierbei wurde durch das Einbringen von Nähten in die Hornhaut eine korneale Entzündungsreaktion hervorgerufen. Die Anwendung von Undecylprodigiosin erfolgte durch subkonjunktivale Eingabe von 2 μL einer 30 nM Lösung in Glycerin. Die Wirkung der Substanz konnte graphisch durch Immunofluoreszens-basierte Methoden gegenüber unbehandelten Mäusen dargestellt werden (CD 31 für Angiogenese, LYVE-1 für Lymphangiogenese; 4 und 5).The ocular antiangiogenic and antilymphangiogenic properties of undecylprodigiosin were investigated in an in vivo model in mice. The introduction of sutures into the cornea caused a corneal inflammatory reaction. Undecylprodigiosin was administered by subconjunctival injection of 2 μL of a 30 nM solution in glycerol. The effect of the substance could be graphically represented by immunofluorescence-based methods against untreated mice (CD 31 for angiogenesis, LYVE-1 for lymphangiogenesis; 4 and 5 ).

Aus der Kombination der vorstehend beschriebenen in-vitro- und in-vivo-Versuche zeigt sich, dass Undecylprodigiosin, ein Tripyrrol-Alkaloid, als Bestandteil eines pharmazeutischen Erzeugnisses mit anti(lymph)angiogener Wirkung für die lokale Anwendung im Auge als äußerst geeignet zu erachten ist.From the combination of the in vitro and in vivo experiments described above, it is found that undecylprodigiosin, a tripyrrole alkaloid, as a constituent of a pharmaceutical product having anti (lymph) angiogenic activity, is considered to be extremely suitable for topical application in the eye is.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Claims (8)

Pharmazeutisches Erzeugnis für human- oder veterinärmedizinische Applizierung zur Behandlung von Augenerkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass dessen Zusammensetzung eine Substanz enthält, die im oder am Auge eine Angiogenese und/oder Lymphangiogenese hemmt oder ganz ausschaltet.Pharmaceutical product for human or veterinary administration for the treatment of ocular diseases, characterized in that its composition contains a substance which inhibits or completely eliminates angiogenesis and / or lymphangiogenesis in or on the eye. Pharmazeutisches Erzeugnis nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die hemmende Substanz ein Tripyrrol-Alkaloid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon aufweist.A pharmaceutical product according to claim 1, characterized in that the inhibiting substance comprises a tripyrrole alkaloid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Pharmazeutisches Erzeugnis nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die hemmende Substanz ein Tripyrrol-Grundgerüst aufweist, dass an einer beliebigen Stelle durch einen Alkyl-, Aryl-, Acyl-, Alkoxy-, Hydroxyl-, Amino- oder Halogen-Rest substituiert ist.Pharmaceutical product according to claim 1 or 2, characterized in that the inhibiting substance has a tripyrrole skeleton which is substituted at any position by an alkyl, aryl, acyl, alkoxy, hydroxyl, amino or halogen radical is. Pharmazeutisches Erzeugnis nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die hemmende Substanz ein Prodigiosin-Derivat aufweist.Pharmaceutical product according to claim 1 or 2, characterized in that the inhibiting substance comprises a prodigiosin derivative. Pharmazeutisches Erzeugnis nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die hemmende Substanz Undecyl-Prodigiosin aufweist.Pharmaceutical product according to one of the preceding claims, characterized in that the inhibiting substance comprises undecyl prodigiosin. Pharmazeutisches Erzeugnis nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es als Darreichungsform Augentropfen oder eine Augensalbe aufweist.Pharmaceutical product according to one of the preceding claims, characterized in that it has as a dosage form eye drops or eye ointment. Pharmazeutisches Erzeugnis nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es als Darreichungsform eine Flüssigkeit zur Injektion in das Auginnere in intraokulare Strukturen, wie vordere Augenkammer, Linse oder Glaskörper, oder unter die Bindehaut aufweist.Pharmaceutical product according to one of the preceding claims, characterized in that it has as a dosage form a liquid for injection into the interior of the eye into intraocular structures, such as anterior chamber, lens or vitreous body, or under the conjunctiva. Pharmazeutisches Erzeugnis nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es zur Behandlung von Glaukom, Keratitis sicca, Makula-Degeneration, Gefäßerkrankungen und/oder okulären Neoplasmen vorgesehen ist.Pharmaceutical product according to one of the preceding claims, characterized in that it is intended for the treatment of glaucoma, keratitis sicca, macular degeneration, vascular diseases and / or ocular neoplasms.
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