DE102012107535A1 - Bioresorbable adhesives and their use in the medical field - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft neue bioresorbierbare Klebstoffe, die zum Verkleben von Gewebe, insbesondere Weichgewebe in der Human- und Tiermedizin, wie Schleimhaut im Hals-, Nasen- und Ohrenbereich, geeignet sind. Dabei handelt es sich um ein Mehrkomponentensystem, das ein Polyoxyalkylenamin mit mindestens zwei Aminogruppen und ein terminal funktionalisiertes Polyesterurethan, insbesondere terminal mit Isocyanatgruppen funktionalisiert, die durch eine Vernetzungsreaktion mit/ohne Katalysatoren zur Bildung eines Klebstoffes führen, umfasst.The invention relates to new bioabsorbable adhesives which are suitable for bonding tissue, in particular soft tissue in human and veterinary medicine, such as mucous membranes in the area of the throat, nose and ears. It is a multi-component system which comprises a polyoxyalkylene amine with at least two amino groups and a terminally functionalized polyester urethane, in particular terminally functionalized with isocyanate groups, which lead to the formation of an adhesive by means of a crosslinking reaction with / without catalysts.
Description
Stand der Technik:State of the art:
Resorbierbare Biomaterialien, die ihre Funktion im menschlichen Organismus ausüben und die anschließend unter Bildung nichttoxischer Abbauprodukte vollständig resorbiert werden, haben in den letzten Jahren auf nahezu allen Gebieten der Medizin wachsende Aufmerksamkeit gefunden. Die bisher realisierten bzw. in der Diskussion befindlichen Anwendungen für solche Materialien umfassen neben Klebstoffen und Beschichtungen insbesondere chirurgische Nahtmaterialien, Osteosynthese-Hilfsmittel (Pins, Schrauben, Platten), Wirkstoffdepots für Pharmaka sowie in jüngster Zeit auch Trägermaterialien für die Zellkultivierung und -transplantation.Resorbable biomaterials that function in the human organism and are subsequently completely resorbed to produce non-toxic breakdown products have received increasing attention in almost all areas of medicine in recent years. In addition to adhesives and coatings, the hitherto realized or discussed applications for such materials include, in particular, surgical sutures, osteosynthesis aids (pins, screws, plates), drug depots for pharmaceuticals and, more recently, also carrier materials for cell cultivation and transplantation.
Wesentliche Vorteile der resorbierbaren Materialien bestehen darin, dass kein operativer Eingriff zu ihrer Wiederentfernung erforderlich ist und dass parallel zur Materialresorption die Neubildung von natürlichem Gewebe möglich ist. Im Hinblick auf resorbierbare Klebstoffe bedeutet das im Idealfall ein allmähliches Durchwachsen der Klebstofffuge mit körpereigenem Reparationsgewebe bei gleichzeitiger Resorption des Klebstoffs unter Erhalt der erforderlichen Verbundfestigkeit. Defekte Knochen- und Weichgewebepartien könnten auf diese Weise rekonstruiert werden, ohne dass Fremdkörper im Organismus verbleiben bzw. aus letzterem wieder entfernt werden müssten.Substantial advantages of the resorbable materials are that no surgical intervention is required for their removal again and that in parallel to the material resorption, the regeneration of natural tissue is possible. With regard to resorbable adhesives, this ideally means a gradual intergrowth of the adhesive joint with the body's own repair tissue, with simultaneous absorption of the adhesive while maintaining the required bond strength. Defective bone and soft tissue parts could be reconstructed in this way, without foreign bodies remaining in the organism or having to be removed from the latter again.
Auf Grund der zumeist unkomplizierten und schnellen Anwendbarkeit von Klebstoffen besitzt die Klebtechnik vor allem in der Chirurgie potentiell Vorteile gegenüber anderen Verbundtechniken wie dem Nähen oder der Fixierung mit Schrauben und Stiften. Im Vergleich zur Osteosynthese ist beim Kleben eine wesentlich geringere Gewebetraumatisierung zu erwarten. Außerdem stellt das Kleben eine flächenhafte Verbindung der Fragmente dar, die im Gegensatz zu punktuellen Verbindungen anderer Techniken eine bessere Kraftübertragung gewährleistet. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, Klebstoffe mit minimal invasiven Techniken zu applizieren. Unter diesen Gesichtspunkten ergibt sich ein außerordentlich vielfältiges mögliches Einsatzspektrum für resorbierbare Klebstoffe und Beschichtungen in der Medizin, das von Wundverschlüssen, transdermalen Pflastern, der Verklebung und Fixierung von Weichgewebe und inneren Organen, der Verklebung von Knochenfragmenten und der Auffüllung von Knochendefekten bis hin zur Auffüllung von größeren Defekten reicht.Due to the usually uncomplicated and rapid applicability of adhesives, the adhesive technology, especially in surgery has potential advantages over other composite techniques such as sewing or fixation with screws and pins. Compared to osteosynthesis, gluing requires significantly less tissue trauma. In addition, the gluing is a planar connection of the fragments, which ensures better power transmission in contrast to punctual connections of other techniques. In addition, it is possible to apply adhesives with minimally invasive techniques. From these points of view, there is an extraordinarily diverse possible range of use for resorbable adhesives and coatings in medicine, from wound closure, transdermal patches, the bonding and fixation of soft tissue and internal organs, the bonding of bone fragments and the filling of bone defects to the filling of larger defects are enough.
Allerdings ist der tatsächliche Einsatz resorbierbarer Klebstoffe gegenwärtig auf wenige spezielle Indikationen beschränkt. Die wesentlichste Ursache dafür liegt in den spezifischen Anforderungen, die an einen medizinischen Klebstoff gestellt werden und der die verfügbaren resorbierbaren Systeme bisher nur in ausgewählten Fällen gerecht werden. Es besteht daher ein nachhaltiger Forschungsbedarf zur Optimierung bestehender bzw. der Entwicklung neuartiger resorbierbarer Klebstoffsysteme, welche die Probleme der bisherigen Systeme überwinden.However, the actual use of resorbable adhesives is currently limited to a few specific indications. The most important reason for this lies in the specific requirements that are placed on a medical adhesive and which have hitherto only served the available absorbable systems in selected cases. Therefore, there is a sustainable need for research to optimize existing or the development of novel resorbable adhesive systems, which overcome the problems of previous systems.
Das potentielle Einsatzspektrum resorbierbarer Klebstoffe in der Medizin ist außerordentlich vielfältig und reicht vom Wundverschluss, der Verklebung von Weichgewebe, inneren Organen sowie Knochenfragmenten bis hin zur Fixierung von Implantaten im Körper. Allerdings ist der tatsächliche Einsatz solcher Klebstoffe in der Medizin heute immer noch auf wenige spezielle Indikationen beschränkt. Die wesentlichste Ursache dafür liegt in den spezifischen Anforderungen, die an einen medizinischen Klebstoff gestellt werden, insbesondere hinsichtlich der Aushärtung und Haftfestigkeit unter dem Einfluss von Körperflüssigkeit bei gleichzeitiger Bioverträglichkeit und kontrollierter Biodegradation.The potential spectrum of use of resorbable adhesives in medicine is extremely diverse, ranging from wound closure, the bonding of soft tissue, internal organs and bone fragments to the fixation of implants in the body. However, the actual use of such adhesives in medicine today is still limited to a few specific indications. The most important reason for this lies in the specific requirements that are placed on a medical adhesive, in particular with regard to the curing and adhesive strength under the influence of body fluid with simultaneous biocompatibility and controlled biodegradation.
Für die Entwicklung neuer klinisch einsetzbarer Klebstoffe spielen in stofflicher Hinsicht neben Biopolymeren tierischen oder humanen Ursprungs (z. B. Kollagen, Gelatine), nachwachsende Rohstoffe aus pflanzlichen oder mikrobiellen Quellen sowie deren Derivate eine zunehmende Rolle. Hierzu zählen vor allem oligomere oder polymere α-Hydroxycarbonsäuren sowie verschiedene Polysaccharide wie Dextran, Stärke oder Chitosan.In addition to biopolymers of animal or human origin (eg collagen, gelatin), renewable raw materials from plant or microbial sources and their derivatives play an increasing role in the development of new clinically usable adhesives. These include, in particular, oligomeric or polymeric α-hydroxycarboxylic acids and various polysaccharides, such as dextran, starch or chitosan.
Bisher sind vorwiegend Polymethacrylate, Epoxidharz- und Polyurethansysteme untersucht worden. Bestehende medizinische Adhesive für das Kleben von Weichgewebe basieren auf Cyanoacrylester wie Methyl-, Ethyl-, Butyl- oder Hexyl-2-cyanoacrylaten. Diese Klebstoffe sind einfach im Handling und schnell zu polymerisieren, jedoch verhindern einige Nachteile die Breite der medizinischen Anwendung. Der größte Nachteil liegt in der reduzierten Haftung der Klebstoffe bei Anwesenheit von Feuchtigkeit, in der mangelhaften Elastizität sowie in den lokalen histotoxischen Effekten. Eine Weiterentwicklung des Klebers basierend auf Isocyanaten konnte zu einer geringen Erhöhung der Haftung auf dem Gewebe mit und ohne Feuchtigkeit erzielt (Lipatova,
Weitere Klebstoffe sind Gelatine-Resorcin-Aldehyd-Klebstoffe auf der Basis von Formaldehyd, die auf Grund der kanzerogenen und mutagenen Eigenschaften nicht mehr verwendet werden. Modifizierte Gelatine-Resorcin-Aldehyd-Klebstoffe basierend auf Dialdehyden (Glyoxal, Glutaraldehyd) weisen eine bessere Verträglichkeit auf, jedoch besitzen diese nur eine geringe Festigkeit bei feuchter Aushärtung. Weitere Entwicklungen liegen im Dentalbereich (
Zum Abdichten von chirurgischen Nähten an Gefäßen haben sich Fibrinklebstoffe bewährt, jedoch haben diese Materialien den Nachteil einer zu geringen Klebekraft, um nur unbelastetes Gewebe zu verkleben. Die Cyanoacrylate mit guter Haftfestigkeit sind aufgrund ihrer eingeschränkten Biokompatibilität und der ungeklärten Resorbierbarkeit nur für dermale Anwendungen zugelassen. Daneben gibt es die Gelatine-Resorcin-Glutaraldehyd-Klebstoffe (GRG) und GRG-Klebstoffe mit zusätzlich Glyoxal für Anwendungen am Herzen und zum Verkleben von Gewebeteilen. Das System Gelatine-Resorcin-Formaldehyd (GRF) zeichnet sich zwar durch eine gute Haftfestigkeit aus, ist jedoch aufgrund der eingeschränkten Biokompatibilität und potenziellen Cancerogenität nicht für die Verklebung von Weichgewebe geeignet. Eine Möglichkeit der Applikation über einen Katheter ist in der Literatur nicht beschrieben, jedoch gibt es Bestrebungen, Klebstoffe mikrochirurgisch zu applizieren.For sealing surgical sutures on vessels fibrin adhesives have been proven, but these materials have the disadvantage of too low adhesive force to glue only unloaded tissue. The cyanoacrylates with good adhesive strength are only approved for dermal applications due to their limited biocompatibility and their unresolvable absorbability. In addition, there are the gelatin-resorcinol-glutaraldehyde adhesives (GRG) and GRG adhesives with additional glyoxal for cardiac applications and for the bonding of tissue parts. Although the gelatin-resorcin-formaldehyde (GRF) system has good adhesive strength, its limited biocompatibility and potential carcinogenicity make it unsuitable for soft tissue adhesion. A possibility of application via a catheter is not described in the literature, however, there are efforts to apply adhesives microsurgically.
Klebstoffe auf der Basis von Gelatine-Resorcin-Formaldehyd wurden bereits in den sechziger Jahren beschrieben. Die toxische Wirkung des Formaldehydes und Versuche zur Verbesserung der Klebeeigenschaften führten zur Einführung von Dialdehyden. Als Weiterentwicklung fand Glutardialdehyd Verwendung, auch in Verbindung mit Glyoxal. Es wird ein Produkt von Berlin Heart mit Dialdehyden angeboten, bei dem Glutardialdehyd und Glyoxal zur Anwendung kommen. Dieses Produkt ist für die Behandlung von Aortendissektionen geeignet.Glues based on gelatin-resorcinol-formaldehyde were already described in the sixties. The toxic effect of formaldehyde and attempts to improve the adhesive properties led to the introduction of dialdehydes. As a further development glutaric dialdehyde was used, also in combination with glyoxal. A product from Berlin Heart is offered with dialdehydes, in which glutaric dialdehyde and glyoxal are used. This product is suitable for the treatment of aortic dissection.
Ein ähnliches Produkt, basierend auf Albumin wird unter dem Namen BioGlue von CryoLife vertrieben, bei dem Glutardialdehyd zur Anwendung kommt. Die Verwendung von Glutardialdehyd wird in der Literatur sehr kontrovers diskutiert, zum Teil wurden starke Gewebereizungen festgestellt (
Weiterhin sind Systeme mit Dialdehyden von Polyethylenglykol beschrieben, bei denen die zweite Komponente Acrylat-terminierte Oligolactide darstellen, die für die Kohäsion des Klebstoffes sorgen, die Adhäsion wird durch die Aldehydkomponente gewährleistet (Jarrett, P. K. et al.:
Es werden als polymere Aldehydkomponenten Chitosan und Dextrane eingesetzt, beschrieben sind Systeme auf Basis von modifizierter Zitronensäure und Collagen (
Eine Entwicklungsrichtung, die sich noch stärker am Vorbild der Natur orientiert, geht von den Klebstoffen mariner Organismen aus. Es ist seit langem bekannt, dass verschiedene Muschelarten Klebstoffe auf Proteinbasis bilden, die im Meerwasser bei unterschiedlichen Temperaturen aushärten und erstaunliche Klebfestigkeiten auf verschiedenen Materialien aufweisen. Von zahlreichen Organismen wurden inzwischen die für die Klebeeigenschaften verantwortlichen Peptidsequenzen aufgeklärt und es bestehen Vorstellungen zum Mechanismus der Klebung.A direction of development that is even more based on the model of nature is based on the adhesives of marine organisms. It has long been known that various types of mussels form protein-based adhesives that cure in seawater at different temperatures and have amazing bond strengths to various materials. In the meantime, the peptide sequences responsible for the adhesive properties of numerous organisms have been elucidated and there are ideas on the mechanism of adhesion.
Als gemeinsames Merkmal der Peptidsequenzen dieser Klebstoffproteine konnte das Auftreten hoher Konzentration an Lysin sowie der Aminosäure 3,4-Dihydroxyphenyl-L-alanin (DOPA) beobachtet werden. Diese Tatsache lässt auf den Mechanismus der Klebung schließen. Zum einen wird durch die Catechol-Struktur der DOPA-Einheiten eine gute Adhäsion zu metallhaltigen Substraten über die Ausbildung koordinativer Bindungen erreicht. Die eigentliche Klebung erfolgt dann über eine Oxidation der Catecholgruppen zu den entsprechenden Chinonen. Letztere sind in der Lage, mit Amino- oder Thiolgruppen von Proteinen (z. B. endständige Aminogruppe im Lysin) im Sinne einer Michael-Addition zu reagieren und die Vernetzung zu bewirken (
Ein Kombinationspräparat, bestehend aus Peptiden und ein mit Isocyanatgruppen funktionalisiertes Oligolacton, zum Verkleben von Hart- und Weichgeweben entwickelten Behrend et al., (
Beckmann et al. beschreiben im
Darstellung der Erfindung:Presentation of the invention:
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, resorbierbare und biokompatible Gewebeklebstoffe in Form eines Mehrkomponentensystems und deren Verwendung in der Medizin, insbesondere für die Weichgewebeverklebung, zur Verfügung zu stellen. Zudem ist es auch eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Klebstoffe mit verbesserten Haftungs- und Klebeeigenschaften bereitzustellen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Handhabbarkeit (Handling) vorhandener Klebstoffe bezüglich derer Aushärtung zu verbessern, um dem Operateur die Möglichkeit zu geben – in der Zeitspanne der Aushärtung – noch Korrekturen der Verklebung vorzunehmen. Weiterhin wäre es vorteilhaft, die biologische Verträglichkeit solcher Klebstoffe zu verbessern.The object of the present invention is to provide resorbable and biocompatible tissue adhesives in the form of a multicomponent system and their use in medicine, in particular for soft tissue bonding. In addition, it is also an object of the present invention to provide adhesives having improved adhesion and adhesive properties. A further object of the present invention is to improve the handling of existing adhesives with respect to their curing in order to allow the surgeon - during the period of curing - still make corrections of the bond. Furthermore, it would be advantageous to improve the biocompatibility of such adhesives.
Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß durch Bereitstellung eines Mehrkomponentensystems gelöst, das ein terminal funktionalisiertes Polyesterurethan (Komponente 1), vorzugsweise mit Isocyanatgruppen funktionalisiert, und ein Polyoxyalkylenamin (Komponente 2), das vorzugsweise mindestens zwei Aminogruppen umfasst, die vorzugsweise endständig sind, umfasst.These objects are achieved according to the invention by providing a multicomponent system which comprises a terminally functionalized polyesterurethane (component 1), preferably functionalized with isocyanate groups, and a polyoxyalkyleneamine (component 2), which preferably comprises at least two amino groups, which are preferably terminal.
Unter einem Polyesterurethan versteht man erfindungsgemäß ein Polymer, das durch Umsetzung eines Polyesterpolyols mit einem Diisocyanat erhalten wurde.According to the invention, a polyester urethane is understood as meaning a polymer which has been obtained by reacting a polyester polyol with a diisocyanate.
Ein Polyesterpolyol ist erfindungsgemäß vorzugsweise ein Polymer, das durch Polymerisation einer Komponente A, wie Hydroxysäure, einem Derivat davon, einem Lacton, einem Dilacton oder einer Kombination aus zwei oder mehreren dieser Verbindungen, vorzugsweise in Gegenwart eines Polyols erhalten wurde. Insbesondere ist hier die Polymerisation eines Lactons geeignet, wobei sämtliche Lactone denkbar sind, und insbesondere ε-Caprolacton bevorzugt ist. Ebenso vorteilhaft, ist hier auch die Kombination eines Lactons mit einem Dilacton als Komponente A. Ein Polyol ist eine Verbindung mit zwei oder mehr -OH-Gruppen, wobei insbesondere Glycerin erfindungsgemäß bevorzugt ist. Die Polymerisation des Polyesterpolyols erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wobei jeglicher im Stand der Technik hierfür geeigneter Katalysator verwendet werden kann. Ganz besonders bevorzugt wird hierfür Zinnoctanoat als Katalysator verwendet. Zur Herstellung des Polyesterpolyols wird die Komponente A zu dem Polyol vorzugsweise in einem Verhältnis von 20/1 bis 3/1, vorzugsweise 15/1 bis 5,5/1 eingesetzt.A polyester polyol according to the invention is preferably a polymer obtained by polymerizing a component A such as hydroxy acid, a derivative thereof, a lactone, a dilactone or a combination of two or more of these compounds, preferably in the presence of a polyol. In particular, here the polymerization of a lactone is suitable, all lactones are conceivable, and in particular ε-caprolactone is preferred. Also advantageous here is the combination of a lactone with a dilactone as component A. A polyol is a compound having two or more -OH groups, glycerol being particularly preferred according to the invention. The polymerization of the polyester polyol is preferably carried out in the presence of a catalyst, and any catalyst useful in the art can be used. Very particular preference is given to using tin octanoate as the catalyst for this purpose. For the preparation of the polyester polyol, the component A is used to the polyol preferably in a ratio of 20/1 to 3/1, preferably 15/1 to 5.5 / 1.
Zur Vernetzung des Polyesterpolyols zu dem Polyesterurethan wird ein Diisocyanat verwendet. Das Diisocyanat ist vorzugsweise eine Verbindung mit zwei Isocyanatgruppen. Weiterhin vorteilhaft ist es, wenn das Diisocyanat eine Carbonsäuregruppe oder eine Derivat davon – wie einen Carbonsäureester – enthält. Folgende Diisocyanate sind hierfür beispielsweise verwendbar: Lysindiisocyanat, Lysintiisocyanat, Ornithindiisocyanat und Diaminopropionsäurediisocyanat, wobei Lysindiisocyanat bevorzugt ist. Das Molverhältnis von Diisocyanat zu Polyesterpolyol liegt vorzugsweise im Bereich von 5/1 bis 12/1, stärker bevorzugt im Bereich von 7/1 bis 10/1. Auf diese Weise entsteht ein Polyesterurethan, das terminal mit Isocyanatgruppen funktionalisiert ist.For crosslinking the polyesterpolyol to the polyesterurethane, a diisocyanate is used. The diisocyanate is preferably a compound having two isocyanate groups. It is furthermore advantageous if the diisocyanate contains a carboxylic acid group or a derivative thereof, such as a carboxylic acid ester. The following diisocyanates can be used for this purpose, for example: lysine diisocyanate, lysine diisocyanate, ornithine diisocyanate and diaminopropionic acid diisocyanate, with lysine diisocyanate being preferred. The molar ratio of diisocyanate to polyester polyol is preferably in the range of 5/1 to 12/1, more preferably in the range of 7/1 to 10/1. In this way, a polyester urethane, which is functionalized terminally with isocyanate groups.
Unter einem Polyoxyalkylenamin mit mindestens zwei Aminogruppen versteht man Polyoxyalkylene, die mindestens zwei Aminogruppen aufweisen. Polyoxyalkylene werden hergestellt, indem Alkylenoxid unter alkalischer Katalyse bei erhöhter Temperatur und Druck zur Polymerisation gebracht wird. Als Startermolkül werden Wasser oder Ethylenglykol verwendet. Besonders bevorzugt ist als Polyoxyalkylen das Polyoxyethylen. Die Aminogruppen des Polyoxyalkylenamins sind vorzugsweise endständige Aminogruppen. Das Polyoxyalkylenamin ist beispielsweise erhältlich, indem die endständigen Hydroxylgruppen des Polyoxyalkylens mit Ammoniak umgesetzt werden und im Folgeschritt durch katalytische Wasserabspaltung an Aluminiumoxidkontakten die Aminogruppen erhalten werden.A polyoxyalkyleneamine having at least two amino groups is understood as meaning polyoxyalkylenes which have at least two amino groups. Polyoxyalkylenes are prepared by polymerizing alkylene oxide under alkaline catalysis at elevated temperature and pressure. The starter molecule used is water or ethylene glycol. Particularly preferred as polyoxyalkylene is the polyoxyethylene. The amino groups of the polyoxyalkylenamine are preferably terminal amino groups. The polyoxyalkyleneamine can be obtained, for example, by reacting the terminal hydroxyl groups of the polyoxyalkylene with ammonia and obtaining the amino groups in the subsequent step by catalytic dehydration on alumina contacts.
In dem erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystem liegen die Komponenten 1 und 2 vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 5,2 bis 10,5 vor.In the multicomponent system according to the invention, components 1 and 2 are preferably present in a weight ratio in the range from 5.2 to 10.5.
Des Weiteren kann das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem neben den Komponenten 1 und 2 auch noch ein Diisocyanat umfassen, das als Katalysator für die Verklebung der Komponenten 1 und 2 dient. Das hierbei eingesetzte Diisocyanat ist vorzugsweise genauso definiert, wie das weiter oben genannte Diisocyanat in Verbindung mit der Herstellung des Polyesterurethans. Furthermore, in addition to components 1 and 2, the multicomponent system according to the invention may also comprise a diisocyanate which serves as a catalyst for the bonding of components 1 and 2. The diisocyanate used in this case is preferably defined in the same way as the above-mentioned diisocyanate in connection with the preparation of the polyester urethane.
In einer außerordentlich bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem die folgenden Komponenten in den angegebenen Mengen auf:
Überraschenderweise wurde gefunden, dass das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem sehr gute Haftungs- und Klebeeigenschaften im Bereich der Weichgewebeverklebungen besitzt. Im Vergleich zu den bekannten kommerziell erhältlichen Weichgewebeklebstoffen wie der Fibrin-Klebstoff (Tissucol, Baxter) und der Resorcin-Glutaraldehyd-Klebstoff (GRG, Gluetiss, Berlin Heart) zeigen diese deutlich höhere Zug- und Haftungseigenschaften. Des Weiteren zeichnen sich die erfindungsgemäßen Mehrkomponentensysteme durch ein verbessertes Handling aus bezüglich der Aushärtung, wobei dem Operateur die Möglichkeit gegeben wird – in der Zeitspanne der Aushärtung – noch Korrekturen vorzunehmen. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Mehrkomponentensysteme ist deren hervorragende biologische Verträglichkeit. Die erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystem wurden während einer medianen Rhinotomie für die Verklebung von Schleinhaut mit dem Septum nasi in die Kaninchennase für maximal 6 Monate eingebracht. Die histologische Untersuchung der Weichgewebeproben der Nasenschleimhaut sowie des Septumknorpels bestätigt eine gute Biokompatibilität mit nur geringen Fremdkörperreaktionen.Surprisingly, it has been found that the multicomponent system according to the invention has very good adhesion and adhesive properties in the area of soft tissue adhesions. In comparison to the known commercially available soft tissue adhesives such as the fibrin adhesive (Tissucol, Baxter) and the resorcinol-glutaraldehyde adhesive (GRG, Gluetiss, Berlin Heart), these show significantly higher tensile and adhesion properties. Furthermore, the multicomponent systems according to the invention are characterized by improved handling with respect to curing, whereby the surgeon is given the opportunity - during the period of curing - to make corrections. Another advantage of the multicomponent systems according to the invention is their excellent biocompatibility. The multicomponent systems according to the invention were introduced into the rabbit nose during a median rhinotomy for the bonding of mucous membrane with the nasal septum for a maximum of 6 months. Histological examination of soft tissue samples of the nasal mucosa and septal cartilage confirms good biocompatibility with only minor foreign body reactions.
Es ist besonders bevorzugt, dass die Komponenten 1 und 2 des erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystems getrennt voneinander vorliegen. Dies hat den Vorteil, dass die Komponenten nicht schon miteinander verkleben, bevor sie auf das zu verklebende Gewebe aufgebracht werden.It is particularly preferred that components 1 and 2 of the multicomponent system according to the invention are present separately from one another. This has the advantage that the components do not already stick together before they are applied to the tissue to be bonded.
Enthält das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem des Weiteren ein Diisocyanat als Katalysator, so kann dieses ebenso getrennt von den beiden Komponenten 1 und 2 vorliegen, oder es liegt bereits vermischt mit der Komponente 1 vor.If the multicomponent system according to the invention further contains a diisocyanate as catalyst, this may likewise be present separately from the two components 1 and 2, or it may already be present mixed with the component 1.
In dem erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystem können die Komponenten 1 und/oder 2 und/oder der Katalysator unverdünnt oder verdünnt mit einem Lösungsmittel vorliegen. Als Lösungsmittel kommen solche in Betracht, die eine möglichst hohe biologische Verträglichkeit aufweisen. Besonders bevorzugt werden hier wässrige und/oder organische Lösungsmittel, vorzugsweise DMSO, Ethanol, Wasser eingesetzt. Insbesondere für die medizinische Verwendung können die Komponenten des erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystems gelöst in einem Lösungsmittel eingesetzt werden.In the multicomponent system according to the invention, the components 1 and / or 2 and / or the catalyst may be undiluted or diluted with a solvent. Suitable solvents are those which have the highest possible biological compatibility. Particularly preferred here are aqueous and / or organic solvents, preferably DMSO, ethanol, water used. In particular for medical use, the components of the multicomponent system according to the invention can be used dissolved in a solvent.
Insbesondere bevorzugt ist, dass die Komponente 2 gelöst in Wasser, vorzugsweise in einem Anteil im Bereich von 10 bis 95 Gew.-%, stärker bevorzugt im Bereich von 20 bis 80 Gew.-% und am stärksten bevorzugt im Bereich von 40 bis 60 Gew.-% vorliegt, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung. Des Weiteren kann die Lösung der Komponente 2 auch noch katalytische Mengen an dem Diisocyanat enthalten, vorzugsweise in einem Anteil im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.-%, stärker bevorzugt im Bereich von 3 bis 8 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung.Particularly preferred is that the component 2 dissolved in water, preferably in a proportion in the range of 10 to 95 wt .-%, more preferably in the range of 20 to 80 wt .-% and most preferably in the range of 40 to 60 wt .-% present, in each case based on the total weight of the solution. Of Furthermore, the solution of component 2 may also contain catalytic amounts of the diisocyanate, preferably in a proportion in the range of 0.5 to 10 wt .-%, more preferably in the range of 3 to 8 wt .-%, each based on the Total weight of the solution.
Eine weitere Ausführungsform betrifft die Verwendung des erfindungsgemäßenAnother embodiment relates to the use of the invention
Mehrkomponentensystems als Klebstoff in der Medizin, d. h. die vorliegende Erfindung betrifft auch das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem zur Verwendung in der Medizin. In anderen Worten betrifft die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem.Multicomponent system as an adhesive in medicine, d. H. The present invention also relates to the multicomponent system according to the invention for use in medicine. In other words, the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the multicomponent system according to the invention.
Das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem kann insbesondere für das Behandeln von Wunden und/oder geschädigtem Gewebe oder in der kosmetischen Chirurgie (jeweils bei Tier und Mensch) verwendet werden. Hierbei wird das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem vorzugsweise zum Verkleben von Organen, Weichgeweben, Schleimhäuten, insbesondere im Hals-, Nasen- und Ohrenbereich, zum Verschluss von Wunden, zur Fixierung/Befestigung von Implantaten, insbesondere im Hals-, Nasen- und Ohrenbereich, zum Verkleben von Organdefekten und zum Verkleben/Abdichten von Operationsnähten vorzugsweise im feuchten Milieu verwendet. In anderen Worten betrifft die vorliegende Erfindung ein erfindungsgemäßes Mehrkomponentensystem zum Verkleben von Organen, Weichgeweben, Schleimhäuten im Hals-, Nasen- und Ohrenbereich, zum Verschluss von Wunden, zur Fixierung von Implantaten und zum Verkleben von Organdefekten im feuchten Milieu. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung des erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystems zur Herstellung eines Mittels (Medikaments) zur Behandlung von Wunden und/oder geschädigtem Gewebe bei Tier und Mensch. In anderen Worten betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Wunden oder geschädigtem Gewebe umfassend das Verabreichen des erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystems an ein bedürftiges Individuum in einer wirksamen Menge.The multicomponent system according to the invention can be used in particular for the treatment of wounds and / or damaged tissue or in cosmetic surgery (in each case in animals and humans). In this case, the multicomponent system according to the invention is preferably used for bonding organs, soft tissues, mucous membranes, in particular in the ear, nose and throat area, for the closure of wounds, for fixation / attachment of implants, in particular in the ear, nose and throat area, for bonding Organdefekten and used for bonding / sealing surgical sutures preferably in a moist environment. In other words, the present invention relates to a multicomponent system according to the invention for bonding organs, soft tissues, mucous membranes in the ear, nose and throat area, for closing wounds, for fixing implants and for bonding organ defects in a moist environment. Furthermore, the present invention also relates to the use of the multicomponent system according to the invention for the production of an agent (medicament) for the treatment of wounds and / or damaged tissue in animals and humans. In other words, the present invention also relates to a method of treating wounds or damaged tissue comprising administering the multi-component system of the present invention to a needy individual in an effective amount.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung vermuten, dass die Verklebung von Weichgewebe, Schleimhäuten sowie Organdefekten auf der in situ Vernetzung der Komponente 2 mit dem terminal isocyanatmodifizierten Polyesterurethan sowie freien Amino- und/oder Hydroxyl- bzw. Thiolgruppen der betreffenden Substrate z. B. Kollagen, Albumin oder anderen Gewebeproteinen beruht.The inventors of the present application suspect that the bonding of soft tissue, mucous membranes and organ defects on the in situ crosslinking of the component 2 with the terminal isocyanate-modified polyester urethane and free amino and / or hydroxyl or thiol groups of the respective substrates z. Collagen, albumin or other tissue proteins.
Es ist insbesondere für die Verwendung in der Medizin vorteilhaft, wenn das erfindungsgemäße Mehrkomponentensystem steril vorliegt. Die Sterilisation des erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystems oder deren Einzelkomponenten kann durch Sterilfiltration ohne Veränderung der Struktur-Eigenschaften erreicht werden. Vorteilhafter ist die Sterilisation durch γ-Strahlung, da hierbei die bereits in Glasbehälter abgefüllten Komponenten sterilisiert werden können. Unter Einfluß der γ-Strahlung wurden keine Veränderungen bezüglich der Struktur bzw. der Eigenschaften der Klebstoffkomponenten gefunden.It is advantageous in particular for use in medicine if the multicomponent system according to the invention is sterile. The sterilization of the multicomponent system according to the invention or its individual components can be achieved by sterile filtration without changing the structure properties. Sterilization by γ-radiation is more advantageous since in this case the components already filled in glass containers can be sterilized. Under the influence of γ-radiation, no changes in the structure or properties of the adhesive components were found.
Ferner zeichnen sich die erfindungsgemäßen Mehrkomponentensysteme durch eine einfache Handhabung aus. Durch Einstellung der Viskositäten einzelner Bestandteile ist es möglich auf jede denkbare medizinische Anforderung bezüglich Verklebung zu reagieren.Furthermore, the multicomponent systems according to the invention are characterized by easy handling. By adjusting the viscosities of individual components, it is possible to respond to any conceivable medical requirement regarding bonding.
Die Lagerung des erfindungsgemäßen Mehrkomponentensystems sollte zwischen 0–27°C, vorzugsweise bei 4–8°C liegen.The storage of the multicomponent system according to the invention should be between 0-27 ° C, preferably 4-8 ° C.
Ferner sind die erfindungsgemäßen Mehrkomponentensysteme aufgrund der Ester-, Urethan- und Harnstoffgruppen biologisch abbaubar. Dabei kann der Abbau hydrolytisch oder enzymatisch erfolgen.Furthermore, the multicomponent systems according to the invention are biodegradable due to the ester, urethane and urea groups. The degradation can be carried out hydrolytically or enzymatically.
Zur Erfassung cytotoxischer Wirkungen wurden Klebstoffproben der Vernetzungsprodukte in Zellvitalitätsuntersuchungen, basierend auf Fluoresceindiacetat und Ethidiumbromid (Live/Dead-System, 3T3-Zellen), überprüft. Dabei wurde eine gute Zellverträglichkeit festgestellt.To assess cytotoxic effects, adhesive samples of the crosslinked products were tested in cell vitality studies based on fluorescein diacetate and ethidium bromide (live / dead system, 3T3 cells). In this case, a good cell compatibility was found.
Ausführungsbeispiele:EXAMPLES
Die Erfindung wird nachfolgend an Beispielen erläutert, ohne auf diese Beispiele beschränkt zu sein.The invention will be explained below by way of examples, without being limited to these examples.
Beispiel 1: Herstellung eines Polyesterpolyols 1Example 1: Preparation of a polyester polyol 1
In einem 350 ml Sulfierkolben, ausgestattet mit KPG-Rührer, Rückflusskühler und Stickstoffanschluss, werden 2,5 g (27,15 mmol) Glycerin, 45,12 ml (407,17 mmol) ε-Caprolacton, 141 μl (0,43 mmol) Zinnoctanoat, gelöst in 6 ml Toluen vermischt und 4 h bei 125°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in 50 ml Dichlormethan aufgenommen. Die Aufreinigung erfolgt durch dreimaliges Umfällen in n-Heptan. Die Trocknung des Reaktionsproduktes erfolgt im Vakuum bei 40°C.
IR (cm–1): 3600-3400 (-OH), 2972-2870 (-CH2), 1750 (-C=O, Ester)In a 350 ml sulfonating flask equipped with KPG stirrer, reflux condenser and nitrogen inlet, 2.5 g (27.15 mmol) of glycerol, 45.12 ml (407.17 mmol) of ε-caprolactone, 141 μl (0.43 mmol ) Tin octanoate, mixed in 6 ml toluene and stirred for 4 h at 125 ° C under a nitrogen atmosphere. Thereafter, the reaction mixture is cooled to room temperature and taken up in 50 ml of dichloromethane. The purification is carried out by reprecipitation in n-heptane three times. The drying of the reaction product is carried out in vacuo at 40 ° C.
IR (cm -1 ): 3600-3400 (-OH), 2972-2870 (-CH 2 ), 1750 (-C = O, ester)
Beispiel 2: Herstellung eines Polyesterurethans (A)Example 2 Preparation of a Polyesterurethane (A)
In einem 100 ml Zweihalskolben werden 5 g (2,77 mmol) Polyesterpolyol 1 und 5,04 ml Lysindiisocyanat 4 h bei 60°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in 5 ml Dichlormethan aufgenommen. Die Ausfällung erfolgt in Cyclohexan. Mehrmaliges Umfällen aus Dichlormethan und anschließender Trocknung im Vakuum ergibt ein schwach gelbes Öl in 84%iger Ausbeute.In a 100 ml two-necked flask, 5 g (2.77 mmol) of polyester polyol 1 and 5.04 ml of lysine diisocyanate are stirred for 4 hours at 60 ° C. under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is cooled to room temperature and taken up in 5 ml of dichloromethane. The precipitation takes place in cyclohexane. Repeated reprecipitation from dichloromethane and subsequent drying in vacuo gives a pale yellow oil in 84% yield.
Die Reaktion kann auch in Anwesenheit von katalytischen Mengen an Dibutyl-Sn(IV)-dilaurat durchgeführt werden.
IR (cm–1): 3320 (-NH), 2972-2870 (-CH3/-CH2), 2260 (-N=C=O) 1755 (-C=O, Ester), 1727 (-NH-CO-O), 1230 (-C-N)The reaction can also be carried out in the presence of catalytic amounts of dibutyl-Sn (IV) dilaurate.
IR (cm -1 ): 3320 (-NH), 2972-2870 (-CH 3 / -CH 2 ), 2260 (-N = C = O) 1755 (-C = O, ester), 1727 (-NH-) CO-O), 1230 (-CN)
Beispiel 3: Herstellung eines Polyesterpolyols 2Example 3: Preparation of a Polyesterpolyol 2
In einem 350 ml Sulfierkolben, ausgestattet mit KPG-Rührer, Rückflusskühler und Stickstoffanschluss, werden 2,5 g (27,15 mmol) Glycerin, 18,05 ml (162,87 mmol) ε-Caprolacton, 61,6 μl (0,43 mmol) Zinnoctanoat, gelöst in 6 ml Toluen vermischt und 4 h bei 125°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 90°C gekühlt und 23,47 g (162,87 mmol) L-Laktid, 57,1 μl (0,17 mmol) Zinnoctanoat, gelöst in 6 ml Toluen, zugegeben und für 3 h bei 125°C weitergerührt. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in 60 ml Dichlormethan aufgenommen. Die Aufreinigung erfolgt durch mehrfaches Umfällen in n-Heptan. Die Trocknung des Reaktionsproduktes wird im Vakuum bei 40°C durchgeführt. Ein sauberes Endprodukt wird erhalten, wenn das Reaktionsprodukt mit ε-Caprolakton vorher isoliert wird und danach im Sinne einer Zweitopfreaktion verfahren wird.
IR (cm–1): 3600-3400 (-OH), 2972-2870 (-CH3/-CH2), 1750 (-C=O, Ester)In a 350 ml sulfonating flask equipped with KPG stirrer, reflux condenser and nitrogen inlet, 2.5 g (27.15 mmol) of glycerol, 18.05 ml (162.87 mmol) of ε-caprolactone, 61.6 μl (0, 43 mmol) tin octanoate, dissolved in 6 ml toluene and stirred for 4 h at 125 ° C under a nitrogen atmosphere. Thereafter, the reaction mixture is cooled to 90 ° C and 23.47 g (162.87 mmol) of L-lactide, 57.1 ul (0.17 mmol) of tin octanoate, dissolved in 6 ml of toluene, added and for 3 h at 125 ° C stirred. It is then cooled to room temperature and taken up in 60 ml of dichloromethane. The purification is carried out by repeated reprecipitation in n-heptane. The drying of the reaction product is carried out in vacuo at 40 ° C. A clean end product is obtained when the reaction product with ε-caprolactone is previously isolated and then proceeded in the sense of a two-pot reaction.
IR (cm -1 ): 3600-3400 (-OH), 2972-2870 (-CH 3 / -CH 2 ), 1750 (-C = O, ester)
Beispiel 4: Herstellung eines Polyesterurethans (B)Example 4 Preparation of a Polyesterurethane (B)
In einem 100 ml Zweihalskolben werden 5 g (3,05 mmol) Polyesterpolyol 2 und 5,54 ml Lysindiisocyanat 4 h bei 60°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in 5 ml Dichlormethan aufgenommen. Die Ausfällung erfolgt in Cyclohexan. Mehrmaliges Umfällen aus Dichlormethan und anschließender Trocknung im Vakuum ergibt ein viskoses Öl in 78%iger Ausbeute.In a 100 ml two-necked flask, 5 g (3.05 mmol) of polyesterpolyol 2 and 5.54 ml of lysine diisocyanate are stirred for 4 hours at 60 ° C. under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is cooled to room temperature and taken up in 5 ml of dichloromethane. The precipitation takes place in cyclohexane. Reprecipitation from dichloromethane and subsequent drying in vacuo gives a viscous oil in 78% yield.
Die Reaktion kann auch in Anwesenheit von katalytischen Mengen an Dibutyl-Sn(IV)-dilaurat durchgeführt werden.
IR (cm–1): 3320 (-NH), 2972-2870 (-CH3/-CH2), 2260 (-N=C=O) 1755 (-C=O, Ester), 1727 (-NH-CO-O), 1230 (-C-N)The reaction can also be carried out in the presence of catalytic amounts of dibutyl-Sn (IV) dilaurate.
IR (cm -1 ): 3320 (-NH), 2972-2870 (-CH 3 / -CH 2 ), 2260 (-N = C = O) 1755 (-C = O, ester), 1727 (-NH-) CO-O), 1230 (-CN)
Beispiel 5: Bereitstellung eines Mehrkomponentensystems (1)Example 5: Provision of a multicomponent system (1)
In dem Mehrkomponentensystem (1) liegen die folgenden Komponenten getrennt voneinander vor:
Beispiel 6: Bereitstellung eines Mehrkomponentensystems (2)Example 6: Provision of a multicomponent system (2)
In dem Mehrkomponentensystem (2) liegen die folgenden Komponenten getrennt voneinander vor:
Beispiel 7: Durchführung der Verklebung an porcinen WeichgewebeExample 7: Adhesion to Porcine Soft Tissue
Zur Verklebung der Weichgewebe wurden diese zunächst mit Cyanoacrylatklebstoff (Sekundenkleber) auf Messing-Probehalter geklebt. Als Weichgewebe wurde auf den unteren Probehalter Muskelgewebe aus der Backentasche eines frischen Schweinekopfes fixiert und auf den oberen Probehalter die porcine Mundschleimhaut. Die Größe der Weichgewebeteile ist jeweils 1 cm2.For gluing the soft tissues, they were first glued with cyanoacrylate adhesive (superglue) on brass sample holder. Muscle tissue from the cheek pouch of a fresh pig's head was fixed on the lower sample holder as soft tissue and the porcine oral mucosa on the upper sample holder. The size of the soft tissue parts is 1 cm 2 each.
Die Substratoberflächen wurden jeweils gleichmäßig dünn mit Polyesterurethan (A) oder (B) aus den Mehrkomponentensystemen (1) und (2) inklusive Katalysator bestrichen. 80 μl der Vernetzerlösung, ED-600, 50 Gew.-%ig in Wasser, werden einseitig auf die vorher behandelte Substratoberfläche aufgetragen und anschließend werden die beiden Substratoberflächen aufeinandergelegt.The substrate surfaces were each uniformly thin coated with polyester urethane (A) or (B) from the multicomponent systems (1) and (2) including catalyst. 80 .mu.l of the crosslinker solution, ED-600, 50 wt .-% in water, are applied on one side of the previously treated substrate surface and then the two substrate surfaces are stacked.
Nach 10 min wurden die Probehalter in eine Prüfmaschine TA.XT2 Texture Analyser (SMS, Godalming, England) eingespannt und die Klebefuge auf ihre Zugfestigkeit mit einer Zuggeschwindigkeit von 10 mm/s geprüft.After 10 minutes, the sample holders were clamped in a testing machine TA.XT2 Texture Analyzer (SMS, Godalming, England) and the adhesive joint was tested for tensile strength at a tensile speed of 10 mm / s.
Zur Verklebung im feuchten Milieu werden die Probekörper zuvor in physiologischer Kochsalzlösung gelagert, anschließend verklebt, 10 min getrocknet bei Raumtemperatur, danach nochmals für 1 h in physiologischer Kochsalzlösung aufbewahrt und anschließend auf deren Zug-/Klebefestigkeit untersucht.For bonding in a moist medium, the specimens are previously stored in physiological saline solution, then glued, dried for 10 min at room temperature, then stored again for 1 h in physiological saline solution and then examined for their tensile / adhesive strength.
Beispiele für die Klebfestigkeit sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1:
Natürlich können auch beide Substratoberflächen mit Vernetzerlösung, dann jeweils 40 μl, behandelt werden. Dies hat bei Messung der Klebfestigkeit zu äquivalenten Werten wie in Tabelle 1 geführt.Of course, both substrate surfaces with crosslinker solution, then each 40 ul, treated. This has resulted in equivalent values as in Table 1 when measuring the adhesive strength.
Für tierexperimentelle Studien wurden die Komponenten vorher für 30 s gemischt und über eine feine Kanüle mittels einer Spritze auf die entsprechende Stelle dosiert.For animal studies, the components were previously mixed for 30 seconds and dosed via a fine cannula by means of a syringe to the appropriate location.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION
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