DE102012102414A1 - Composition, used to treat diabetes mellitus, includes antidiabetic drug as active substance, preferably metformin or its salt, where the composition is divided into two compartments, which include drug and three groups of adjuvants - Google Patents

Composition, used to treat diabetes mellitus, includes antidiabetic drug as active substance, preferably metformin or its salt, where the composition is divided into two compartments, which include drug and three groups of adjuvants

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DE102012102414A1
DE102012102414A1 DE201210102414 DE102012102414A DE102012102414A1 DE 102012102414 A1 DE102012102414 A1 DE 102012102414A1 DE 201210102414 DE201210102414 DE 201210102414 DE 102012102414 A DE102012102414 A DE 102012102414A DE 102012102414 A1 DE102012102414 A1 DE 102012102414A1
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metformin
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Mazen Rajab
Michael Dittgen
Muhidien Jouma
Reinhard Neubert
Abdul Ghani Maa Bared
Mohamed Haysam Al Kamal
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Michael Dittgen
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Abstract

Composition as a solid dosage form for once daily use with two-pulse release comprises an antidiabetic drug as an active substance, preferably metformin or its salt, where the composition is divided into two compartments, which include 40-80 wt.%, preferably 46-65 wt.% of drug and at least three groups of adjuvants, and 5-35 wt.%, preferably 15-25 wt.% of a hydrophilic swelling agent, 3-30 wt.%, preferably 10-18 wt.% of a hydrophobic material and 6-36 wt.%, preferably 11-16 wt.% of a disintegrant are used to produce tablets, capsules or coated versions of these formulations. Composition as a solid dosage form for once daily use with two-pulse release comprises an antidiabetic drug as an active substance, preferably metformin or its salt, where the composition is divided into two compartments, which include 40-80 wt.%, preferably 46-65 wt.% of drug and at least three groups of adjuvants, and 5-35 wt.%, preferably 15-25 wt.% of a hydrophilic swelling agent, 3-30 wt.%, preferably 10-18 wt.% of a hydrophobic material and 6-36 wt.%, preferably 11-16 wt.% of a disintegrant are used to produce tablets, capsules or coated versions of these formulations prepared by a one-step mixing process. The compositions are formed when they are determined at humans, in-vivo blood levels of supply provided by two peaks of the concentration of the active drug in the representation of the plasma concentration versus time, where at least one of the peaks is more than 0.0001% drug per milliliter of plasma. An independent claim is included for treating diabetes mellitus with an administration to a patient, where: the treatment is necessary with the two-pulse release in the form of a tablet, capsule or coated version of these forms at a level of 500 mg of metformin hydrochloride; a two-peak profile in the plasma concentration-time display results with a peak over 500 ng per ml; the solid forms contain 750 mg of metformin hydrochloride such that a two-peak profile in the plasma concentration-time representation results with a peak above 750 ng per ml; and the solid forms contain 1000 mg of metformin hydrochloride such that a two-peak profile in the plasma concentration-time representation results with a peak over 1000 ng per ml; and #preparing the compositions, comprising performing a one-step mixing process by an effective shear double-wall mixers, planetary mixers, high-speed shear mixer, multi-shaft mixer, multi-paddle blade mixer or a technical equivalent of the mixer. ACTIVITY : Antidiabetic. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

  • Gebiet der Erfindung Field of the Invention
  • Die vorliegende Erfindung gehört in das Gebiet der pharmazeutischen Industrie und bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die anti-diabetische Arzneimittel wie Metformin oder ein pharmazeutisches Salz davon enthalten, und einen Prozess zur Herstellung solcher Arzneiformen sowie auf Arzneiformen, die durch den besagten Prozess erhalten werden. The present invention belongs to the field of pharmaceutical industry and relates to pharmaceutical compositions containing the anti-diabetic drugs such as metformin or a pharmaceutical salt thereof, and a process for preparing such dosage forms as well as to dosage forms, which are obtained by said process. Weiterhin bezieht sich die vorliegende Erfindung auf den Gebrauch der besagten Arzneiformen zur effektiven Behandlung von Diabetes, wobei die biologischen Rhythmen des menschlichen Organismus berücksichtigt werden. Furthermore, the present invention relates to the use of said dosage forms for the effective treatment of diabetes, wherein the biological rhythms of the human organism are considered.
  • Beschreibung des Standes der Technik Description of the Prior Art
  • Die beiden Hauptmängel bei Typ-2-Diabetes, Insulin-Resistenz und verminderte Funktion der β-Zellen, werden oft mit Metformin behandelt. The two main shortcomings of type 2 diabetes, insulin resistance and decreased function of the β-cells, are often treated with metformin. Über mehr als 50 Jahre wird Metformin benutzt, um eine Überzuckerung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu kontrollieren und Metformin wird aktuell als erste Wahl der Behandlung im Zusammenhang mit einer Umstellung des Lebensstils empfohlen. With more than 50 years of metformin is used to control hyperglycaemia in patients with type 2 diabetes and metformin is currently the first choice of treatment in connection with a change of lifestyle is recommended. Der beabsichtigte Wirkungsmechanismus von Metformin auf die Glukose-Homöostase umfasst eine Unterdrückung der hepatischen Ausschüttung der Glukose, eine vermehrte Aufnahme der Glukose in den Muskel und das Fettgewebe und eine vermehrte Auslastung der Glukose im Darm (siehe [1] The proposed mechanism of action of metformin on glucose homeostasis comprises a suppression of the hepatic secretion of glucose, an increased uptake of glucose into muscle and adipose tissue and an increased utilization of glucose in the intestine (see [1] ). ).
  • Metformin ist in schnell freisetzenden Tabletten (wie z. B. Diabex ® Glycophage ® , Glumetza ® ) oder verlängert freisetzenden Tabletten (wie z. B. Diabex ® XR, Fortamet ® , Glucient ® , Glucophage ® XR, Metabet ® ) erhältlich. Metformin is in immediate-release tablets (such. As Diabex ® Glycophage ®, Glumetza ®) or extended-release tablets (such. As Diabex ® XR, Fortamet ®, Glucient ®, Glucophage ® XR, Metabet ®). Glucophage ® and Glucophage ® XR sind Markenzeichen die aktuell als meist verschriebene Arzneimittel gelistet sind (siehe [2] Glucophage ® and Glucophage XR ® are trademarks currently the most prescribed medicines are listed (see [2] ). ).
  • Glucophage ® XR stellt ein duales hydrophiles Polymer-Matrix-System dar. Metforminhydrochlorid ist mit einem Polymer gemischt, welches die Arzneistofffreisetzung kontrolliert und bildet die ”innere Phase”, welche sich wiederum in Form einzelner Teilchen als ”äussere Phase” in einem zweiten Polymer befindet. Glucophage ® XR provides a dual hydrophilic polymer matrix system is. Metformin hydrochloride is mixed with a polymer, which controls the drug release and forming the "internal phase", which in turn is located in the form of individual particles as the "outer phase" in a second polymer , Nach der Verabfolgung dringt die Flüssigkeit des Verdauungstrakts (GI) in die Tablette ein, verursacht eine Hydratisierung und Quellung des Polymers. After administration, the liquid of the digestive tract permeates (GI) into the tablet, causing hydration and swelling of the polymer. Das Arzneimittel wird durch Diffusion durch die Gelmatrix hindurch, die sich im Wesentlichen unabhängig vom pH-Wert ausbildet, langsam aus der Arzneiform freigesetzt. The drug is slowly released by diffusion through the gel matrix through which essentially forms independently of the pH of the dosage form. Das hydratisierte Polymer-System ist nicht starr und es wird erwartet, dass es infolge der normalen Peristaltik im GI zerstört wird (siehe [3] Broschüre The hydrated polymer system is not rigid and it is expected that it will be destroyed as a result of normal peristalsis in the GI (see [3] Brochure ). ).
  • Neuerdings wurden die Formulierung und Anwendung verlängert freisetzender Matrixtabletten mit Metforminhydrochlorid beschrieben, die einen hydrophoben Träger (Stearinsäure) und ein hydrophiles Polymer (Polyäthylenoxid) enthalten (siehe [4] Recently, the formulation and application have been extended release matrix tablets described with metformin hydrochloride, a hydrophobic carrier (stearic acid) and a hydrophilic polymer (polyethylene oxide) (see [4] ). ). Die Granuliermethode und der Gehalt der Tablette an Stearinsäure und Polyäthylenoxid beeinflussen die Freisetzung des Arzneimittels aus den Matrixtabletten. The Granuliermethode and the content of the tablet of stearic acid and polyethylene oxide affect the release of the drug from the matrix tablets. Das Arzneimittel ist nicht in Abteile eingebettet und die Arzneistofffreisetzung wurde als langsam und ohne Gipfel oder eine stoßartige Freisetzung beschrieben. The drug is not embedded into compartments and the drug release was described as slow and with no peaks or shock-like release. Die kinetische Analyse der Freisetzungsdaten zeigte, dass die Formulierungen am besten zwei Modellen folgen, dem Higuchi- und dem Korsemeyer-Peppas Modell mit Korrelationskoeffizienten von 0,9780 beziehungsweise 0,9910. Kinetic analysis of the data release showed that the formulations follow best two models, the Higuchi- and Korsemeyer-Peppas model with correlation coefficient of 0.9780 or 0.9910.
  • Eine andere Art von Formulierungen für Metformin mit kontrollierter Freisetzung wurde erfunden, bei der die verzögert freisetzenden Tabletten aus einem gleichmäßigen Kern, optional einer Siegelhülle, die den Kern umgibt, und einer modifizierten Polymermembran, welche die Siegelhülle umgibt, wenn sie da ist, oder die den Kern umgibt, wenn die Siegelhülle nicht da ist, bestehen. Another type of formulations for metformin controlled release has been invented, in which the delayed-release pellets of a uniform core, optionally a sealing sheath surrounding the core, and a modified polymer membrane, which surrounds the sealing sleeve when it is there, or surrounding the core, when the sealing cover is not there exist. (siehe [5] Cheng XX, Chen, C. -M.; Jan, S.; Chou, J.; Inventors. Controlled release metformin formulations. (See [5] Cheng XX, Chen, C. M .; January, S .; Chou, J .; Inventors. Controlled release metformin formulation tions. US2011195119 US2011195119 . , 2011). 2011). Neben dem später erwähnten Nachteil der langsamen Freisetzung des Arzneimittels schließt der Formulierungsprozess einen Kern, eine Hülle, eine Membran ein, so dass er im Vergleich zu dem Ein-Schritt-Mischprozess, der für die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formen benutzt wird, kompliziert ist. In addition to the after-mentioned disadvantage of the slow release of the drug formulation process includes a core, a sheath, a membrane, so that it is compared to the one-step mixing process is used for the preparation of the pharmaceutical forms according to the invention, complicated.
  • Weiterhin wurde eine für einen Tag therapeutisch wirksame monolithische verzögert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer oralen Arzneiform für die einmal tägliche Anwendung offenbart, die eine therapeutisch wirksame Dosis Metforminhydrochlorid als aktive Substanz und ein hydrophobes Polymer und/oder eine andere hydrophobe Substanz enthält, wobei Metforminhydrochlorid zu nicht mehrt als 40% im Magensaft freigesetzt wird und wobei die Plasmakonzentration von Metforminhydroclorid einen Gipfel aufweist, systemisch über die Zeit verfügbar ist und 24 h nach der Verabfolgung noch eine verbliebene Plasmakonzentration zeigt (siehe [6] Gidwani, S.; Singnurkar, P.; Tewari, P.; Inventors. Sustained release pharmaceutical composition containing metformin hydrochloride. Further, a therapeutically effective for a day monolithic sustained release pharmaceutical composition in the form of an oral dosage form for once-daily application has been disclosed, comprising a therapeutically effective dose of metformin hydrochloride as an active substance and a hydrophobic polymer and / or some other hydrophobic substance, wherein metformin hydrochloride to not multipart than 40% in the gastric juice is released, and the plasma concentration of Metforminhydroclorid has a peak, is systemically available over time and 24 h after administration shows still remaining plasma concentration (see [6] Gidwani, S .; Singnurkar, P. ; Tewari, P .; Inventors Sustained release pharmaceutical composition Containing metformin hydrochloride.. US2004076667 (A1) US2004076667 (A1) . , 2011). 2011). Die hier erwähnten Formulierungen zeigen ein Ein-Puls (Gipfel) Plasmaprofil und sind nicht optimal für die Therapie von Diabetes. The mentioned formulations exhibit a one-pulse (peak) plasma profile and are not optimal for the treatment of diabetes. Optimal für die Therapie von Diabetes sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen mit Zwei-Puls-Freisetzung. Ideal for the treatment of diabetes are pharmaceutical formulations according to the invention with two-pulse release.
  • Allerdings sind Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung und/oder verlängerter Freisetzung (ER) teurer als schnell freisetzende Formulierungen (IR) von Arzneiformen mit Metformin. However, formulations with controlled release and / or extended release (ER) are more expensive than fast-release formulations (IR) dosage forms of metformin. Mit den Formulierungen mit verlängerter Freisetzung wird die höchste Plasmakonzentration von Metformin langsamer erreicht als mit den konventionellen schnell freisetzende Formulierungen, obgleich beide bei einer gegebenen täglichen Gesamtdosis das gleiche Potential haben. With the sustained release formulations the highest plasma concentration of metformin is achieved more slowly than with the conventional immediate release formulations, although both have the same potential at a given total daily dose.
  • Untersuchungen haben gezeigt, dass die einmal tägliche Gabe von Metformin ER 1.500 mg/Tag genauso effektiv war wie die zweimal tägliche Gabe von Metformin IR, sofern die gleiche tägliche Gesamtdosis verabfolgt wird (siehe [7] Studies have shown that once daily administration of metformin ER 1500 mg / day was as effective as twice-daily dose of metformin IR, provided that the same total daily dose is administered (see [7] ). ).
  • Die neuerdings beschrieben, im Magen zurück bleibenden, Arzneiformen versprechen eine verzögerte und verlängerte Freisetzung von Metformin im Magen und Zwölffingerdarm, den Orten der Resorption, und damit eine kontinuierliche Zufuhr von Metformin zum Wirkort. The recently described, remaining in the stomach, pharmaceutical forms promise a delayed and extended release of metformin in the stomach and duodenum, the locations of the absorption, and thus a continuous supply of metformin the site of action. (siehe [8] (See [8] ). ).
  • Kürzlich wurde eine im Magen zurück bleibende Arzneiform erfunden, die sich auf Metformin bezieht. Recently one remaining in the stomach dosage form was invented, which refers to metformin. Bei dieser Erfindung handelt es sich um im Magen zurück bleibende Formulierung, bei welcher der Wirkstoff mit einer Mischung aus einer leicht gelierenden Substanz und einer stark gellierenden Substanz granuliert wird und den Herstellungsprozess für besagte Formulierung (siehe [9] Chaudhari M, Chandwani CD, Yelegaonkar R; Inventors. ETHYPHARM 78550 Houdan (FR), assignee. Gastroretentive formulations and manufacturing process davon. In this invention, it is remaining in the stomach formulation in which the active ingredient is granulated with a mixture of an easily gelling substance and a strong gellifying substance and the manufacturing process for said formulation (see [9] Chaudhari M, Chandwani CD, Yelegaonkar R;. Inventors Ethypharm 78550 Houdan (FR), assignee Gastroretentive Formulations and manufacturing process thereof.. EP1745775 B1 EP1745775 B1 . , 2007). 2007).
  • Aufschwimmende Tabletten und speziell brausende aufschwimmende Tabletten können als Beispiele für im Magen zurück bleibende Arzneiformen dienen. Floating tablets, especially effervescent floating tablets can serve as examples for remaining in stomach dosage forms. Eine Optimierung einer Metformin enthaltenden brausenden aufschwimmenden Tablette, die Hydroxypropylmethylzellulose und Stearinsäure enthält, wurde beschrieben (siehe [10] includes an optimization of a metformin-containing effervescent floating tablet containing hydroxypropyl methylcellulose and stearic acid, has been described (see [10] ). ). Aber die Optimierung erfolgte hier im Hinblick auf eine langsame Freisetzung des Arzneimittels und eine Freisetzung, die dem biologischen Rhythmus folgt, wie es das erfindungsgemäße Arzneimittel-Freigabesystem infolge der Formulierung in Abteile, welche eine Zwei-Puls-Freisetzung liefern, verspricht, wurde nicht berücksichtigt. But the optimization was done here in terms of a slow release of the drug and a release that follows the biological rhythm, as it promises the inventive drug delivery system as a result of formulation into compartments, which provide a two-pulse release, was not considered ,
  • Seit den 60er Jahren ist die über den Tag gegebene (zirkadiane) Schwankung von Glukose und Insulin im Verlaufe einer Langzeit-Anwendung von oralen Blutzucker senkenden Stoffen bei Diabetes mellitus bekannt (siehe [11] Since the 60s the given throughout the day (circadian) fluctuation of glucose and insulin in the course of long-term use of oral hypoglycemic agents in diabetes mellitus is known (see [11] ). ).
  • Später wurde sogar bezweifelt, ob Diabetes als Krankheit zwar gut beschrieben sein kann jedoch nicht optimal kontrolliert wird und die Frage erwuchs „können wir diese Kluft überwinden?” (siehe [12] Later, it was even doubted whether However, diabetes can not be controlled optimally and the question arose indeed be described as a disease "we can bridge this gap?" (See [12] ). ). Die Autoren kamen zu der Schlussfolgerung, dass „unser Therapieansatz wahrscheinlich nahezu ebenso verurteilt ist zu bleiben wie wir uns bemühen müssen, neue therapeutische Strategien zu finden, die so nahe wie möglich dem Ideal angenähert sind”. The authors came to the conclusion that "our therapeutic approach probably almost as doomed to stay as we must strive to find new therapeutic strategies that are approximated as closely as possible to the ideal."
  • Aktuelle Untersuchungen zeigen, dass eine in Bezug auf die zirkadiane Schwankung fehlerhafte Ausrichtung Nebenwirkungen auf metabolische und hormonale Faktoren wie Glukose und Insulin zur Folge hat (siehe [13] Recent studies show that one in relation to the circadian variation misalignment has side effects on metabolic and hormonal factors such as glucose and insulin result (see [13] ). ). Ganz aktuell wurde (bis jetzt nur für Ratten) gezeigt, das seine Zerstörung des zirkadianen Rhythmus bei Diabetes zu einer beschleunigten Weiterentwicklung der Krankheit führt (siehe [14] Most recently, it was shown (for now only for rats), which conducts its destruction of the circadian rhythm in diabetes to accelerated progression of the disease (see [14] ). ).
  • Wie oben erwähnt sollte eine optimale Therapie des Krankheitsbilde Diabetes mit Metformin und/oder anderen Biguaniden den zirkadianen Rhythmus berücksichtigen und die bekannten Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung und/oder verlängerter Freisetzung wie auch die im Magen zurück bleibenden Formulierungen, soweit sie bis heute erfunden wurden, können das nicht gewährleisten. As mentioned above optimal therapy of the clinical picture of diabetes should be considered with metformin and / or other biguanides circadian rhythm and the known controlled release formulations and / or sustained release as well as remaining in the stomach formulations as far as they were invented today, can not the guarantee. Außerdem ist das späte Maximum in der Plasmakonzentration nach Gabe der verlängert freisetzenden Formulierungen ein Nachteil. In addition, the late peak in the plasma concentration is a disadvantage after administration of the extended release formulations. Allerdings könnte durch die zweimal tägliche Gabe von Metformin IR das zirkadiane Problem gelöst werden aber diese Herangehensweise schließt beträchtliche Unannehmlichkeiten und das Risiko der Patienten ein, die zweite Einnahme zu verpassen (schlechte Patienten Compliance). However, the circadian problem could be solved by the twice daily administration of metformin IR but this approach involves considerable inconvenience and risk of a patient to miss the second intake (poor patient compliance).
  • Zusammenfassung der Erfindung Summary of the Invention
  • Die dargestellte Erfindung ist in Hinblick auf ihren Gegenstand und ihre vorzugsweise Ausgestaltung, die jeweils allein oder zusammen einen Beitrag leisten, darauf gerichtet, folgende Aufgabenstellung zu lösen: The invention shown in view of its subject and its preferred feature, each alone or together contribute, aimed at solving the following tasks:
    • (1) Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die wenigstens aus zwei getrennten Abteilungen besteht, wobei beide Abteilungen eine Mischung aus Metformin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und Hilfsstoffe enthalten, wobei eine Abteilung eine Mischung aus Metformin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon in einer Teilchengröße und oder einem Arzneistoff/Hilfsstoff-Verhältnis enthält, die sich von denen in der anderen Abteilung unterscheiden. (1) A pharmaceutical composition which comprises at least two separate compartments, both compartments contain a mixture of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and excipients, one of which contains a mixture of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a particle size and or contains a drug / excipient ratio, different from those in the other compartment. Wie weiter unten noch in weiteren Einzelheiten dargelegt, wird die pharmazeutische Zusammensetzung vorteilhaft durch einen einfachen Ein-Schritt-Misch-Prozess hergestellt, wozu gut bekannte Doppelwand-Scherkraft-Mischer verwendet werden, die in der pharmazeutischen Industrie weit verbreitet sind. As will be explained below in further detail, the pharmaceutical composition is advantageously prepared by a simple one-step mixing process, including well-known double-wall shear mixer are used, which are widely used in the pharmaceutical industry. Vorzugsweise befinden sich die beiden Abteilungen in direktem Kontakt zueinander und sind nicht durch eine Barriere oder eine zusätzliche Isolierschicht getrennt. Preferably, the two compartments in direct contact with each other and are not separated by a barrier or an additional insulating layer.
    • (2) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Punkt (1), wobei dieselbe eine feste Arzneiform, vorzugsweise eine Tablette, vorzugsweise eine Ein-Schicht-Tablette, weiterhin bevorzugt eine Kapsel oder eine überzogene Tablette darstellt. (2), further preferably represents The pharmaceutical composition according to item (1), wherein the same is a solid dosage form, preferably a tablet, preferably a one-layer tablet, a capsule or a coated tablet.
    • (3) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Punkt (1) und (2), wobei die Abteilungen wenigstens eine hydrophile Substanz, wie ein Quellmittel, enthalten, welches aus der Gruppe der Substanzen, die bei Kontakt mit Wasser quellen, ausgewählt wurde einschließlich Zellulose Derivaten wie Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Methylzellulose und dergleichen; (3) The pharmaceutical composition according to item (1) and (2), wherein the compartments comprise at least one hydrophilic substance, such as a swelling agent, which has been selected from the group of substances which swell on contact with water, including cellulose derivatives such as hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose and the like; Polysaccharide, die nicht Zellulose darstellen, wie Galactomannan, Guar Gummi, Gummi Arabicum, Alginate, Pectine und dergleichen; Polysaccharides that do not represent cellulose such as galactomannan, guar gum, gum arabic, alginates, pectins and the like; Polyvinylpyrrolidone; polyvinylpyrrolidones; Polyvinylacetat Polymere und Copolymere; Polyvinyl acetate polymers and copolymers; Acrylsäure Polymere und Copolymere, Polyäthylenoxid und Mischungen davon. Acrylic acid polymers and copolymers, polyethylene oxide and mixtures thereof.
    • (4) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Punkt (1) bis (3), wobei die Abteilungen wenigstens eine hydrophobe Substanz enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt wurde, zu der Wachse, wie weißes Wachs, Bienenwachs, Carnaubawachs und dergleichen; (4) The pharmaceutical composition according to item (1) to (3), wherein the compartments comprise at least one hydrophobic substance selected from the group like to the waxes such as white wax, beeswax, carnauba wax and the like; Fettsäuren und Fettalkohole wie Stearinsäure, Palmitinsäure, Laurinsäure und dergleichen, und Cetylalkohol, Cetostearylalkohol, Stearylalkohol und dergleichen; Fatty acids and fatty alcohols such as stearic acid, palmitic acid, lauric acid and the like, and cetyl alcohol, cetostearyl alcohol, stearyl alcohol and the like; Fettsäureester wie Monostearate von Propyleneglykol und Fettsäureester von Saccharose, Saccharosedistearat und dergleichen; Fatty acid ester such as propylene glycol monostearate and fatty acid ester of sucrose, sucrose distearate and the like; und Glyceride wie Mono-, di- oder Triglyceride, wie z. and glycerides such as mono-, di- or triglycerides such. B. von Palmitinsäure, Stearinsäure, Behensäure, Laurinsäure, Myristinsäure, gesättigte Pflanzenöle, Rizinusöl, Baumwollsamenöl, Glyzerin – Ester oder Äther und dergleichen; B. from palmitic acid, stearic acid, behenic acid, lauric acid, myristic acid, saturated vegetable oils, castor oil, cottonseed oil, glycerin - ester or ether and the like; Magnesiumstearat, gesättigte Pflanzenöle, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Mineralöl, Glycerylbehenat und Mischungen davon gehören. Magnesium stearate, saturated vegetable oils, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, mineral oil, glyceryl behenate, and mixtures thereof.
    • (5) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Punkt (1) bis (4), wobei die Abteilungen wenigstens ein Zerfallhilfsmittel enthalten, das aus der Gruppe von Stärken, Natrium Stärkeglykolat, Alginaten, Zellulosen, Methylzellulose, quervernetzte Natrium Carboxymethylzellulose (Ac-Di-Sol ® ), Carboxymethylzellulose, Chitin, Chitosan, Tamarindengummi, Gellangummi, Polacrillin Kalium (Tulsion-339 ® ), Agar, und/oder einer brausenden Mischung, die Apfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure und/oder eine analoge Säure sowie eine Base wie Natriumbikarbonat, Natriumkarbonat, Kaliumbikarbonat oder Calciumkarbonat enthält, ausgewählt wurde. (5) The pharmaceutical composition according to item (1) to (4), wherein the compartments comprise at least one disintegrant, which (from the group of starches, sodium starch glycolate, alginates, celluloses, methyl cellulose, crosslinked sodium carboxymethyl cellulose Ac-Di-Sol ® ), carboxymethyl cellulose, chitin, chitosan, tamarind gum, gellan gum, Polacrillin potassium (Tulsion-339 ®), agar, and / or an effervescent mixture, malic acid, citric acid, tartaric acid and / or an analog acid and a base such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate or calcium carbonate contains, was selected.
    • (6) Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Punkt (1) bis (5), wobei die Abteilungen in Gänze Metformin oder ein pharmazeutische annehmbares Salz davon in einer Menge im Bereich von 40–80 Gew.-%, vorzugsweise 45–65 Gew.-% enthalten, und wobei die Abteilungen in Gänze die hydrophile Substanz als Quellmittel in einer Menge im Bereich von 5–35 Gew.-%, vorzugsweise 15–25 Gew.-% enthalten, und wobei die Abteilungen in Gänze die hydrophobe Substanz in einer Menge im Bereich von 3–30 Gew.-%, vorzugsweise 10–18 Gew.-% enthalten, und wobei die Abteilungen in Gänze das Zerfallhilfsmittel in einer Menge im Bereich von 6–36 Gew.-%, vorzugsweise 11–16 Gew.-% enthalten. (6) The pharmaceutical composition according to item (1) to (5), wherein the compartments in their entirety metformin or a pharmaceutical acceptable salt thereof in an amount in the range of 40-80 wt .-%, preferably 45-65 wt .-% included, and wherein the sections contain in its entirety the hydrophilic substance as a swelling agent in an amount in the range of 5-35 wt .-%, preferably 15-25 wt .-%, and the compartments in entirely the hydrophobic substance in an amount in the range of 3-30 wt .-%, preferably 10-18 wt .-%, and the compartments in entirely the disintegrant in an amount in the range of 6-36 wt .-%, preferably 11-16 wt .-% contain.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung, die mit allen anderen hier beschriebenen Ausführungsformen kombiniert werden kann, enthalten die Abteilungen ein anderes Biguanid anstelle von Metformin, das als Antidiabetikum bekannt ist. In another embodiment of the invention, which can be combined with all other embodiments described herein, the compartments containing a different biguanide instead of metformin, which is known as an antidiabetic. Insbesondere ist es vorteilhaft, eine Zusammensetzung bereit zu stellen, die zumindest auch Metformin oder nur Metformin enthält, das in die Abteilungen in einer Menge von 45–65 Gew.-% eingebettet ist, wenn die pharmazeutische Arzneiform Metformin in einer Menge von zumindest 500 mg, weiterhin bevorzugt von zumindest 750 mg, und auch bevorzugt von zumindest 1.000 mg enthält. In particular, it is advantageous to provide a composition containing at least also metformin or metformin alone, which is embedded in the compartments in an amount of 45-65 wt .-% when the pharmaceutical dosage form of metformin in an amount of at least 500 mg , more preferably of at least 750 mg, and preferably from at least 1000 mg contains.
    • (7) Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Punkt (1) bis (6), wobei das Freisetzungsprofil des betreffenden Arzneimittels, das sich in den Abteilungen befindet, die Metformin und/oder ein verwandtes anti-diabetisch wirkendes Arzneimittel enthalten, eine Reduzierung der Häufigkeit der Anwendung auf einmal täglich anstelle von zweimal oder dreimal täglich, wie für die schnell freisetzenden Tabletten, gewährleistet und dadurch unerwünschte Nebenwirkungen, ein Vergessen der Einnahme vermeidet. (7) A pharmaceutical composition according to item (1) to (6), wherein the release profile of the medicinal product, located in the compartments containing metformin a related anti-diabetic acting drug and / or a reduction in the frequency of application to once a day instead of twice or three times daily, as for the immediate-release tablets, guarantees, thus avoiding undesirable side-effects, a forgetting taking. Die abgestufte Freisetzung von Metformin in den Verdauungstrakt (GI) erbringt zwei Gipfel des wirksamen Arzneimittels in der Darstellung der Blutplasma-Konzentration gegen die Zeit, wodurch die Übereinstimmung der Arzneimittelwirkung mit dem biologischen Rhythmus verbessert wird. The graduated release of metformin in the digestive tract (GI) provides two peaks of the active drug in the representation of the plasma concentration versus time, whereby the consistency of the drug effect is improved with the biological rhythm. Zusätzlich werden durch die Zwei-Puls-freisetzenden Formulierungen wirksamere Blutplasmaspiegel für Metformin erreicht. In addition, more effective blood plasma levels of metformin be achieved by the two-pulse release formulations. Diese Vorteile tragen zu einer verbesserten Einhaltung der Therapie mit Metformin und/oder deren Analoga durch den Patienten bei. These benefits contribute to improved adherence to therapy with metformin and / or their analogs by the patient. Die vorgelegte Erfindung erlaubt sogar Freisetzungs/Auflösungs-Profile und Blutplasma-Profile von Metformin, die das späte Maximum in der Arzneimittelkonzentration im Plasma, das für die verlängert freisetzenden Formulierungen bekannt ist, nicht zeigen. The invention presented even allows release / dissolution profiles and blood plasma profile of metformin, which do not show the late peak in the plasma drug concentration, which is known for the extended release formulations.
    • (8) Die dargelegte Erfindung stellt insbesondere einen sehr einfachen Prozess für die Herstellung der pharmazeutischen Arzneiformen bereit, bei dem die Abteilungen gleichzeitig in der Weise Metformin enthalten, dass Zwei-Puls-Plasmaprofile resultieren. (8) The invention set forth in particular provides a very simple process for the preparation of pharmaceutical dosage forms, in which the compartments contained the same time in the manner metformin that two-pulse plasma profiles result. Zum Beispiel besteht die Möglichkeit, die Quellung der Arzneiform im GI durch hydrophobe Wechselwirkungen und das Anhaften an der Schleimhaut des GI durch Quervernetzung der freien Carboxylgruppen der hydrophilen Stoffe mit der Schleimhaut einzustellen. For example, there is the possibility of adjusting the swelling of the dosage form in the GI by hydrophobic interactions, and adhesion to the mucosa of the GI by cross-linking the free carboxyl groups of the hydrophilic material with the mucosa. Eine derart eingestellte Zwei-Abteilungen-Arzneiform ist insbesondere vorteilhaft wenn ein Teil des Arzneimittels sich unmittelbar auflöst und die Freisetzung des verbleibenden Teils des Arzneimittels nach dem Anhaften der gequollenen Arzneiform an der Wand des GI langsam beginnt. A thus set two departments dosage form is particularly advantageous when a portion of the drug immediately dissolve and release the remaining portion of the drug starts slowly after adhesion of the swollen dosage form on the wall of the GI.
  • Weiterhin wurde gefunden, dass verbesserte pharmazeutische Arzneiformen mit Metformin und einer Mischung von hydrophilen und hydrophoben Hilfsstoffen durch Verpressen der Mischungen, die aus einem Ein-Schritt-Mischprozess resultieren, hergestellt werden können. Furthermore, it was found that improved pharmaceutical dosage forms with metformin and a mixture of hydrophilic and hydrophobic excipients by compression of mixtures that result from a one-step mixing process can be prepared. Im Vergleich zum Stand der Technik sind Arzneiformen wie z. Compared with the prior art dosage forms are such. B. Tabletten, Kapseln, überzogene Tabletten, wie sie aus besagtem Ein-Schritt-Mischprozess, dem erfindungsgemäßen Prozess, resultieren, schneller herzustellen und billiger. To produce as tablets, capsules, coated tablets, as they result from said one-step mixing process, the process according to the invention is faster and cheaper. Es wird erwartet, dass Arzneiformen gemäß dieser Erfindung verbesserte Eigenschaften haben wie z. It is expected that dosage forms of this invention have improved properties such. B. im Hinblick auf eine verkürzte Verlustzeit („time lag”) wenn die Arzneimittelfreisetzung beginnt und der therapeutische Effekt ausgelöst wird. B. in view of a reduced loss of time ( "time lag") when the drug release begins and the therapeutic effect is triggered. Infolge der sehr einfachen Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Arzneiform, welche nur das Arzneimittel und drei Gruppen von Hilfsstoffen enthält ist weiterhin zu erwarten, dass die erfindungsgemäße Arzneiform eine verbesserte Stabilität aufweist. Due to the very simple composition of the dosage form according to the invention containing only the drug and three groups of adjuvants is further to be expected that the dosage form according to the invention has an improved stability. Die drei Gruppen von Stoffen stellen hydrophile, hydrophobe Bestandteile und Zerfallhilfsmittel dar. The three groups of substances represent hydrophilic, hydrophobic constituents and disintegrators.
  • Daher bezieht sich die vorgelegte Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, vorzugsweise eine pharmazeutische Arzneiform, die wenigstens zwei getrennte Abteilungen umfasst, wobei beide Abteilungen eine Mischung enthalten, die Metformin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und Hilfsstoffe enthält, die drei Gruppen von Stoffen darstellen, eine hydrophile Gruppe, die das Quellen und den bioadhäsiven Effekt bewirkt, eine hydrophobe Gruppe, welche die Arzneistofffreisetzung und/oder das Schmieren bewirkt und Zerfallhilfsmittel, die den Zeitverlauf der Arzneistofffreisetzung, das Quellen und die Entwicklung der Haftkraft bewirken. Therefore, the invention presented in a pharmaceutical composition relates, preferably a pharmaceutical dosage form comprising two separate compartments, at least, both compartments contain a mixture containing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and excipients, representing three groups of substances, a hydrophilic group, which causes swelling and bioadhesive effect, a hydrophobic group, which causes the drug release and / or lubricating and disintegrating agents which cause the time course of drug release, the swelling and the development of the adhesive force.
  • Der Begriff „Abteilung” (engl. ”compartment”) bedeutet im Sinne der vorgelegten Erfindung einen Teil der Arzneiform, der die Wirkstoffe (Metformin oder ein anderes anti-diabetisches Arzneimittel) zusammen mit Hilfsstoffen, wie anderenorts erwähnt, enthält. According to the invention submitted the term "department" (Engl. "compartment") means a portion of the dosage form containing the active ingredients (metformin or any other antidiabetic drug) together with auxiliaries, as mentioned elsewhere. Vorzugsweise enthalten die Abteilungen eine homogene Mischung der Bestandteile. Preferably, the compartments comprise a homogeneous blend of ingredients. Im Sinne der vorgelegten Erfindung ist der Wirkstoff Metformin oder ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz. For the purposes of the invention provided the drug is metformin or a corresponding pharmaceutically acceptable salt.
  • Es gibt Tabletten mit Metformin oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, bei denen die Arzneistofffreisetzung durch ein hydrophobes Polymer kontrolliert wird, wobei das hydrophobe Polymer ein neutrales Acrylpolymer, wie vorher beschrieben (siehe oben), darstellt. There are tablets with metformin or pharmaceutically acceptable salts thereof, in which the drug release is controlled by a hydrophobic polymer wherein the hydrophobic polymer is a neutral acrylic polymer as previously described (see above). Diese Tabletten verkörpern nicht das erfindungsgemäße Zwei-Abteilungs-Verfahren und sie haben den oben beschriebenen Nachteil einer kontrollierten und oder verlängerten Freisetzung. These tablets do not embody two-compartment method of the invention and they have the above-described disadvantage and a controlled or extended release.
  • Im Sinne der vorgelegten Erfindung schließen die Begriffe ”Metformin” und ”anti-diabetisches Arzneimittel” jeweils auch die entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze davon ein. In the context of the invention also provided, the terms "metformin" and "antidiabetic drug" in each case the corresponding pharmaceutically acceptable salts thereof. In jeder Abteilung ist mindestens eine Art von Wirkstoff enthalten. In every department, at least one type of active ingredient. In einer Ausführungsform, mindestens in einer, meistens in beiden Abteilungen ist Metformin enthalten. In one embodiment, at least one, usually in both departments metformin is included. Die Abteilungen können Metformin in verschiedener Teilchengröße enthalten. The departments may contain metformin in various particle sizes. Entsprechend der Erfindung enthält wenigstens eine Abteilung eine größere Menge des Arzneimittels. According to the invention, at least one compartment contains a larger amount of the drug.
  • Der Begriff ”Zusammensetzung”, wie er hier gebraucht wird, bezieht sich auf eine Mischung von Metformin und optional eine oder mehrere der drei Gruppen von Hilfstoffen, die in den Abteilungen enthalten sind. The term "composition" as used herein, refers to a mixture of metformin and optionally one or more of the three groups of adjuvants that are included in the departments. Das bedeutet, dass die Abteilungen aus Mischungen bestehen, wobei der Begriff ”Abteilung” einen gebietlichen Teil der pharmazeutischen Mischung oder Arzneiform bezeichnet und der Begriff ”Zusammensetzung” die Bestandteile der Abteilung bezeichnet. This means that the compartments consist of mixtures, wherein the term "unit" refers to an area union part of the pharmaceutical mixture or dosage form and the term "composition", the components of the department. Im Sinne der vorgelegten Erfindung bezeichnet der Begriff ”Zwei-Puls-Gipfel”, dass vor zwei Stunden, vorzugsweise innerhalb 1,5 h, weiter vorzugsweise zwischen 1 h und 3 h, entsprechend oder mehr als 20%, vorzugsweise entsprechend oder mehr als 30% des Arzneimittels im Blutplasma vorhanden sind und vorher entsprechend gelöst oder freigesetzt wurden; According to the invention presented, the term "two-pulse peak" means that h two hours ago, preferably within 1.5 h, more preferably between 1 h and 3, corresponding to or more than 20%, preferably corresponding to or more than 30 % of the drug present in the blood plasma and have been previously achieved in accordance with or released; und nach zwei Stunden, vorzugsweise innerhalb 3 und 6 h, weiter vorzugsweise nach 4 h, gleich oder mehr als 40%, vorzugsweise zwischen 25 und 55% des Arzneimittels im Blutplasma vorhanden sind und vorher entsprechend gelöst oder freigesetzt wurden. and after two hours, preferably are present in 3 and 6 h, more preferably after 4 hours, equal to or more than 40%, preferably between 25 and 55% of the drug in the blood plasma and previously solved according to or were released.
    • (9) Die bevorzugte Stärke einer einzelnen Dosierung von Metforminhydrochlorid die sich in einer Arzneiform gemäß der vorgelegten Erfindung befindet beträgt vorzugsweise 500, 750, und 1.000 mg und widerspiegelt die Stärke der Dosierungen, die in den USA für die Behandlung von Typ-II-Diabetes am Markt zugelassen sind. (9) The preferred thickness of a single dosage of metformin hydrochloride which is in a dosage form according to the submitted invention is preferably 500, 750, and 1,000 mg, and reflects the strength of the doses in the United States for the treatment of type II diabetes are permitted on the market. Folglich beträgt die Gesamtmenge an Metforminhydrochlorid, die in der pharmazeutischen Zusammensetzung oder der pharmazeutischen Arrzneiform enthalten ist gemäß der vorgelegten Erfindung vorzugsweise zwischen 400 mg und 1500 mg, vorzugsweise zwischen 450 und 1.000 mg. Consequently, the total amount of metformin hydrochloride which is contained in the pharmaceutical composition or the pharmaceutical Arrzneiform according to the submitted invention, preferably between 400 mg and 1500 mg, preferably 450-1000 mg. Wenn andere pharmazeutisch akzeptierbare Salze anstelle Metforminhydrochlorid benutzt werden, wird die Menge eines solchen Salzes, die in die pharmazeutische Zusammensetzung oder Arzneiform gelangen soll, auf der Basis der oben erwähnten Menge Metforminhydrochlorid berechnet, wobei das Molekulargewicht des pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Metformin und das Molekulargewicht von Metforminhydrochlorid berücksichtigt werden. If other pharmaceutically acceptable salts are used instead of metformin hydrochloride, the amount of such a salt, which is to reach in the pharmaceutical composition or dosage form is calculated on the basis of the above-mentioned amount of metformin hydrochloride, wherein the molecular weight of the pharmaceutically acceptable salt of metformin and the molecular weight of metformin hydrochloride be taken into account.
  • Überraschend hat die erfindungsgemäße in zwei Pulsen freisetzende pharmazeutische Mischung, besagte feste Form für den einmal täglichen Gebrauch von Metformin und/oder verwandter antidiabetischer Arzneimittel eine beachtliche bessere Bioverfügbarkeit des Arzneimittels im Vergleich zu den bekannten Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung und/oder verzögerter Freisetzung von Metformin gezeigt. Surprisingly, it has according to the invention in two pulses release pharmaceutical mixture, said solid form for once daily use of metformin and / or a related anti-diabetic drug showed a significant better bioavailability of the drug in comparison to the known formulations with controlled release and / or sustained release of metformin , Der Spiegel im Blutplasma nach Verabfolgung der erfindungsgemäßen Tabletten (Beispiel 1a, 500 mg Metformin) wurde verglichen mit dem nach Verabfolgung von Glucophage ® XR Tabletten, die 750 mg Metformin enthalten (Referenz, The levels in the blood plasma after administration of the tablets of the invention (Example 1a, 500 mg metformin) was compared with that (after administration of Glucophage ® XR tablets containing 750 mg of metformin reference, ). ). Beide Tabletten waren bioäquivalent in Bezug auf die Richtlinie für industrielle statische Methoden zur Feststellung von Bioäquivalenz (siehe [15] Both tablets were bioequivalent (in terms of the policy for industrial static methods for the detection of bioequivalence see [15] ). ). Das bedeutet, dass 500 mg Metformin, das in die erfindungsgemäße Tablette eingeschlossen ist, genauso wirksam ist wie 750 mg Metformin, das in die bekannte Metformin-Formulierung mit verzögerter Freisetzung eingeschlossen ist. This means that 500 mg of metformin, which is incorporated into the inventive tablet, just as effective as 750 mg of metformin, which is incorporated in the known metformin sustained release formulation. Man kann rund 30% des Arzneimittels einsparen, um den gleichen Effekt zu erzielen wie mit dem Handelsprodukt und das wird gleichfalls mit Sicherheit Nebenwirkungen herabsetzen. You can save about 30% of the drug to achieve the same effect as with the commercial product and that will also decrease with safety side effects. Die erfindungsgemäße Tablette umfasst einen hydrophilen hydrophoben Abteilungs-Aufbau, der das Arzneimittel in Abteilungen enthält, die direkt für die GI-Flüssigkeit erreichbar sind. The tablet of the invention comprises a hydrophilic hydrophobic departmental structure which contains the drug in places which are directly accessible for the GI fluid. Daher ist das Arzneimittel aus der einen Abteilung unmittelbar nach der Einnahme verfügbar und kann so den ersten Gipfel im Blutplasma-Profil noch vor zwei Stunden hervorbringen. Therefore, the medicament from one department is available immediately after taking, and can thus produce the first peak in the plasma profile two hours ago. Das Arzneimittel aus der zweiten Abteilung wird freigesetzt während diese Abteilung sich in innigem Kontakt mit der GI-Wand befindet, der durch hydrophobe Wechselwirkungen sowie auch bioadhäsive Kräfte der Bestandteile dieser Abteilung bewirkt wird. The drug from the second compartment is released during this division is in intimate contact with the GI wall, which is caused by hydrophobic interactions as well as bioadhesive forces of the components of this department.
  • Die folgenden Beispiele erläutern den Prozess der vorgelegten Erfindung in nicht beschränkender Weise. The following examples illustrate the process of the invention presented in non-limiting manner.
  • Beispiele 1a bis c beziehen sich auf 500 mg Metformin/Tablette Examples 1a-c relate to 500 mg metformin / tablet
    Beispiel 1a example 1a Für eine Tablette (mg) For one tablet (mg) % % Für 100 Tabletten (g) For 100 tablets (g)
    Metformin HCl metformin HCl 500 500 49,90 49,90 50,0 50.0
    Stearinsäure stearic acid 134 134 13,37 13.37 13,4 13.4
    HPMC K4M HPMC K4M 200 200 19,96 19,96 20,0 20.0
    Ntrium-bicarbonat Ntrium bicarbonate 140 140 13,97 13.97 14,0 14.0
    Zitronensäure citric acid 20 20 2,00 2.00 2,0 2.0
    Magnesiumstearat magnesium stearate 4 4 0,40 0.40 0,4 0.4
    Aerosil ® 200 Aerosil ® 200 4 4 0,40 0.40 0,4 0.4
    Gesamt total 1002 1002 100,00 100.00 100,2 100.2
    Beispiel 1b example 1b Für eine Tablette (mg) For one tablet (mg) % % Für 100 Tabletten (g) For 100 tablets (g)
    Metformin HCl metformin HCl 500 500 49,90 49,90 50,0 50.0
    Stearinsäure stearic acid 166 166 16,57 16.57 16,6 16.6
    HPMC K4M HPMC K4M 190 190 18,96 18.96 19 19
    Natriumbikarbonat Sodium bicarbonate 118 118 11,78 11.78 11,8 11.8
    Zitronensäure citric acid 20 20 2,00 2.00 2,0 2.0
    Magnesiumstearat magnesium stearate 4 4 0,40 0.40 0,4 0.4
    Aerosil ® 200 Aerosil ® 200 4 4 0,40 0.40 0,4 0.4
    Gesamt total 1002 1002 100,00 100.00 100,2 100.2
    Beispiel 1c example 1c Für eine Tablette (mg) For one tablet (mg) % % Für 100 Tabletten (g) For 100 tablets (g)
    Metformin HCl metformin HCl 500 500 49,90 49,90 50,0 50.0
    Stearinsäure stearic acid 119 119 11,88 11.88 11,9 11.9
    HPMC K4M HPMC K4M 213 213 21,26 21.26 21,3 21.3
    Natriumbikarbonat Sodium bicarbonate 142 142 14,17 14.17 14,2 14.2
    Zitronensäure citric acid 20 20 2,00 2.00 2,0 2.0
    Magnesiumstearat magnesium stearate 4 4 0,40 0.40 0,4 0.4
    Aerosil ® 200 Aerosil ® 200 4 4 0,40 0.40 0,4 0.4
    Gesamt total 1002 1002 100 100 100,2 100.2
  • Stearinsäure wurde in einem Scherkraft-Doppelwandmischer geschmolzen und die erforderlichen Menge Metforminhydrochlorid wurde der geschmolzenen Masse zugesetzt. Stearic acid was melted in a high-shear jacketed blender and the required amount of metformin hydrochloride was added to the molten mass. Die vorher hergestellte Mischung aus Zitronensäure, Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), Natriumbikarbonat wurde zugegeben und die Mischung wurde bis zur gleichmäßigen Mischung gemischt. The mixture previously prepared from citric acid, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), sodium bicarbonate was added and the mixture was mixed until uniform mixture. Die geschmolzene Masse wurde nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur durch ein Sieb mit der Maschenweite von 3,4 mm passiert und die resultierenden Granulatkörner wurden erneut gesiebt, wobei ein Sieb mit 17 mm Maschenweite benutzt wurde, um die Feinanteile abzutrennen. The molten mass was passed at room temperature through a sieve having a mesh width of 3.4 mm, after cooling, and the resulting granules were screened again, using a sieve having a mesh size of 17 mm was used to separate the fines. Beide Granulate, die vom 3,4 mm Sieb und die vom 17 mm Sieb wurden gesammelt und mit dem Magnesiumstearat und dem kolloidalen Siliziumdioxid (Aerosil ® 200) gemischt. Both granulates were mm sieve and the sieve 17 mm from the 3.4 and collected with the magnesium stearate and the colloidal silicon dioxide (Aerosil ® 200) was mixed. Die Mischung wurde mittels eines 16 mm flachflächigen Presswerkzeugs auf einer SHAKTI Rotations-Tablettenpresse zu Tabletten gepresst. The mixture was pressed using a 16 mm flat-faced pressing tool on a SHAKTI rotary tablet press into tablets. Die Presskraft wurde so eingestellt, dass Tabletten mit einer Härte im Bereich von 5 bis 14 kg/cm 2 resultierten. The pressing force was adjusted so that tablets resulted with a hardness in the range of 5 to 14 kg / cm 2. Für das Beispiel 1a wurde 45% vom Metformin vor dem Kühlen zugesetzt (Abteilung 1) und der Rest an Metformin (55%) wurde hinterher unter fortgesetztem Mischen zugesetzt (Abteilung 2). For Example 1a 45% was added to the metformin before cooling (division 1) and the rest of metformin (55%) was afterwards added with continued mixing (division 2). Für Beispiel 1b war dieses Verhältnis 55%:45%, und für Beispiel 1c war es 60%:40%. For example 1b, this ratio was 55%: 45%, and for example 1c was 60%: 40%.
  • Beispiele 2a bis c beziehen sich auf 750 mg Metformin/Kapsel Examples 2a-c relate to 750 mg metformin / capsule
    Beispiel 2a example 2a Für eine Kapsel (mg) For a capsule (mg) % % Für 100 Kapseln (g) For 100 capsules (g)
    Metformin HCl metformin HCl 750 750 49,90 49,90 75,0 75.0
    Stearinsäure stearic acid 201 201 13,37 13.37 20,1 20.1
    HPMC K4M HPMC K4M 300 300 19,96 19,96 30,0 30.0
    Natriumbikarbonat Sodium bicarbonate 210 210 13,97 13.97 21,0 21.0
    Zitronensäure citric acid 30 30 2,00 2.00 3,0 3.0
    Magnesium stearate magnesium stearate 6 6 0,40 0.40 0,6 0.6
    Aerosil ® 200 Aerosil ® 200 6 6 0,40 0.40 0,6 0.6
    Gesamt total 1503 1503 100,00 100.00 150,3 150.3
    Beispiel 2b example 2b Für eine Kapsel (mg) For a capsule (mg) % % Für 100 Kapseln (g) For 100 capsules (g)
    Metformin HCl metformin HCl 750 750 49,90 49,90 75,0 75.0
    Stearinsäure stearic acid 249 249 16,57 16.57 24,9 24.9
    HPMC K4M HPMC K4M 285 285 18,96 18.96 28,5 28.5
    Natriumbikarbonat Sodium bicarbonate 177 177 11,78 11.78 17,7 17.7
    Zitronensäure citric acid 30 30 2,00 2.00 3,0 3.0
    Magnesiumstearat magnesium stearate 6 6 0,40 0.40 0,6 0.6
    Aerosil ® 200 Aerosil ® 200 6 6 0,40 0.40 0,6 0.6
    Gesamt total 1503 1503 1,00 1.00 150,3 150.3
    Beispiel 2c example 2c Für eine Kapsel (mg) For a capsule (mg) % % Für 100 Kapseln (g) For 100 capsules (g)
    Metformin HCl metformin HCl 750 750 49,90 49,90 75,0 75.0
    Stearinsäure stearic acid 178,5 178.5 11,88 11.88 17,85 17.85
    HPMC K4M HPMC K4M 319,5 319.5 21,26 21.26 31,95 31,95
    Natriumbikarbonat Sodium bicarbonate 213 213 14,17 14.17 21,3 21.3
    Zitronensäure citric acid 30 30 2,00 2.00 3,0 3.0
    Magnesium stearate magnesium stearate 6 6 0,40 0.40 0,6 0.6
    Aerosil ® 200 Aerosil ® 200 6 6 0,40 0.40 0,6 0.6
    Gesamt total 1503 1503 100,00 100.00 150,3 150.3
    • – Herstellung wie für Beispiele 1a bis c beschrieben. - Preparation as for Examples 1a to c described. Der Endprozess zur Fertigstellung der Mischung wurde an die Arzneiform Kapsel wie folgt angepasst: Die Mischung wird mittels einer Bosch GKF 701 Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln eingefüllt. The final process to the completion of the mixture was adapted to the capsule dosage form as follows: The mixture is filled by means of a Bosch GKF 701 capsule filling into hard gelatin capsules. Für das Beispiel 2a, wurden 70% des Metformin vor der Kühlung zugesetzt (Abteilung 1) und der Rest vom Metformin (30%) wurde danach unter fortgesetztem Mischen zugesetzt (Abteilung 2). For example, 2a, 70% of the metformin was added before cooling (Division 1) and the rest of the metformin (30%) was then added with continued mixing (division 2). Für Beispiel 2b war dieses Verhältnis 50%:50%, und für Beispiel 2c war es 45%:55%. For Example 2b, this ratio was 50%: 50%, and for example 2c was 45%: 55%.
  • Beispiele 3a bis c beziehen sich auf 1.000 mg Metformin/Tablette Examples 3a to c refer to 1,000 mg metformin / tablet
    Beispiel 3a example 3a For 1 tablet (mg) For 1 tablet (mg) % % For 100 tablets (g) For 100 tablets (g)
    Metformin HCl metformin HCl 1000 1000 49,90 49,90 100,0 100.0
    Stearinsäure stearic acid 268 268 13,37 13.37 26,8 26.8
    HPMC K4M HPMC K4M 400 400 19,96 19,96 40,0 40.0
    Natriumbikarbonat Sodium bicarbonate 280 280 13,97 13.97 28,0 28.0
    Zitronensäure citric acid 40 40 2,00 2.00 4 4
    Magnesiumstearat magnesium stearate 8 8th 0,40 0.40 0,8 0.8
    Aerosil ® 200 Aerosil ® 200 8 8th 0,40 0.40 0,8 0.8
    Gesamt total 2004 2004 100,00 100.00 200,4 200.4
    Beispiel 3b example 3b Für eine Tablette (mg) For one tablet (mg) % % Für 100 Tabletten (g) For 100 tablets (g)
    Metformin HCl metformin HCl 1000 1000 49,90 49,90 100,0 100.0
    Stearinsäure stearic acid 332 332 16,57 16.57 33,2 33.2
    HPMC K4M HPMC K4M 380 380 18,96 18.96 38,0 38.0
    Natriumbikarbonat Sodium bicarbonate 236 236 11,78 11.78 23,6 23.6
    Zitronensäure citric acid 40 40 2,00 2.00 4,0 4.0
    Magnesiumstearat magnesium stearate 8 8th 0,40 0.40 0,8 0.8
    Aerosil ® 200 Aerosil ® 200 8 8th 0,40 0.40 0,8 0.8
    Gesamt total 2004 2004 100,00 100.00 200,4 200.4
    Beispiel 3c example 3c Für eine Tablette (mg) For one tablet (mg) % % Für 100 Tabletten (g) For 100 tablets (g)
    Metformin HCl metformin HCl 1000 1000 49,90 49,90 100,0 100.0
    Stearinsäure stearic acid 238 238 11,88 11.88 23,8 23.8
    HPMC K4M HPMC K4M 426 426 21,26 21.26 42,6 42.6
    Natriumbikarbonat Sodium bicarbonate 284 284 14,17 14.17 28,4 28.4
    Zitronensäure citric acid 40 40 2,00 2.00 4,0 4.0
    Magnesium stearate magnesium stearate 8 8th 0,40 0.40 0,8 0.8
    Aerosil 200 Aerosil 200 8 8th 0,40 0.40 0,8 0.8
    Gesamt total 2004 2004 100 100 200,4 200.4
    • – Herstellung wie für Beispiele 1a bis c beschrieben. - Preparation as for Examples 1a to c described. Für Beispiel 2a wurden 45% vom Metformin vor dem Kühlen zugesetzt (Abteilung 1) und der Rest des Metformins (55%) wurde hinterher unter fortgesetztem Mischen zugemischt (Abteilung 2). For Example 2a 45% were added before cooling of metformin (division 1) and the rest of metformin (55%) was afterwards added with continued mixing (division 2). Für Beispiel 2b war dieses Verhältnis 55%:45%, und für Beispiel 2c war es 65%:35%. For Example 2b, this ratio was 55%: 45%, and for Example 2c was 65%: 35%.
  • Zwei der Produkte, die in dieser Erfindung beschrieben sind, wurden in einer offenen Einzeldosis-Studie als Testprodukt begutachtet (Bezeichnung Diaphage ® GR 500 mg, Beispiel 1a oder 1b) und mit dem Referenzprodukt Glucophage ® XR 750 mg an wenigstens 6 gesunden Männern verglichen. Two of the products described in this invention were in an open single-dose study evaluated as a test product (designation Diaphage ® GR 500 mg, Example 1a or 1b) and compared with the reference product Glucophage ® XR 750 mg to at least 6 healthy men. Die Probanden wurden eine Nacht vor Studienbeginn hospitalisiert und sie erhielten ein Standard-Abendessen vor 19.30 Uhr und danach fasteten sie über Nacht für 10 Stunden, danach bekamen sie eine Einzeldosis entweder vom Test- oder vom Referenzprodukt in Übereinstimmung mit dem Randomisierungsschlüssel. The subjects were hospitalized for one night prior to the study and were given a standard dinner before 19:30 and after they had fasted overnight for 10 hours, after which they were given a single dose of either the test or of the reference product in accordance with the Randomisierungsschlüssel. Dieser wurde durch vorherige Verpackung und Bezeichnung entweder des Test- oder des Referenzproduktes sichergestellt. This was ensured by previous Packing and designation of either the test or of the reference product. Blutproben wurden mittels einer im Unterarm oder in der Handvene plazierten Kanüle gezogen und zwar vor der Einnahme und danach zu folgenden Zeitabständen 0,50; Blood samples were drawn by means of a placed in the forearm or in the hand vein cannula and prior to ingestion and then at the following time intervals 0.50; 1,00; 1.00; 1,50; 1.50; 2,00; 2.00; 2,50; 2.50; 3,00; 3.00; 4,00; 4.00; 5,00; 5.00; 6,00; 6.00; 8,00; 8.00; 10,00 und 12,00 Stunden nach Verabfolgung des Arzneimittels. 10.00 to 12.00 hours after administration of the drug. Nach der Einnahme des Arzneimittels erhielten die Probanden ein Standardfrühstück und ein Standardmittagessen 4 beziehungsweise 9 Stunden nach der Einnahme. After taking the drug the subjects received a standard breakfast and a standard lunch 4 and 9 hours after administration. Die Probanden wurden über die Zeitdauer der Studie beaufsichtigt. Subjects were supervised over the duration of the study. Die Blutproben (5 ml) wurden in 5 ml Röhrchen gesammelt und mit Heparin als Anti-Koagulum versetzt. Blood samples (5 ml) were collected into 5 ml tubes and treated with heparin as an anti-coagulum. Unmittelbar nach der Probenahme wurden die Röhrchen zentrifugiert (4.000 U/min, Raumtemperatur, 5,0 min), die abgetrennten Plasmaproben wurden in Polypropylenröhrchen übergeführt, unmittelbar eingefroren und danach bei unter –20°C aufbewahrt bis die Analytik mittels validierter HPLC-Methode durchgeführt wurde. Immediately after sampling, the tubes were centrifuged (4,000 r / min, room temperature, 5.0 min), the separated plasma samples were transferred into polypropylene tubes, immediately frozen, and then stored until analysis performed using a validated HPLC method at below -20 ° C has been.
  • Beschreibung der Abbildungen: DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • – zeigt die mittlere Metformin-Plasma-Konzentration in Abhängigkeit von der Zeit nach der Gabe von Diaphage ® 500 mg Tabletten (Test; bezieht sich auf Beispiel 1a) und Glucophage ® XR (Referenz) 750 mg Tabletten unter Fasten. - shows the mean metformin plasma concentration in function of time after administration of Diaphage ® 500 mg tablets (test; refers to Example 1a) and Glucophage XR ® (reference) 750 mg tablets under fasting.
  • – zeigt die mittlere Metformin-Plasma-Konzentration in Abhängigkeit von der Zeit nach der Gabe von Diaphage ® 500 mg Tabletten (Test; bezieht sich auf Beispiel 1b) und Glucophage ® XR (Referenz) 750 mg Tabletten unter Fasten. - shows the mean metformin plasma concentration in function of time after administration of Diaphage ® 500 mg tablets (Test, referred to in Example 1b) and Glucophage XR ® (reference) 750 mg tablets under fasting.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDED IN THE DESCRIPTION
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Claims (8)

  1. Eine Pharmazeutische Zusammensetzung als feste Arzneiform für die einmal tägliche Anwendung mit Zwei-Puls-Freisetzung, die hauptsächlich ein antidiabetisches Arzneimittel als aktive Substanz, vorzugsweise Metformin oder dessen Salz, enthält und die in zwei Abteilungen aufgeteilt ist, welche in Gänze zwischen 40–80 Gew.-% Arzneimittel, vorzugsweise zwischen 46–65 Gew.-% Arzneimittel und wenigstens drei Gruppen von Hilfsstoffen beinhalten, wobei 5–35 Gew.-%, vorzugsweise 15–25 Gew.-%, eines hydrophilen quellfähigen Mittels, 3–30 Gew.-%, vorzugsweise 10–18 Gew.-%, eines hydrophoben Materials und 6–36 Gew.-%, vorzugsweise 11–16% Gew.-%, eines Zerfallhilfsmittels verwendet werden, um die genannten Tabletten, Kapseln oder überzogene Varianten dieser pharmazeutischen Formulierungen durch einen Ein-Schritt-Mischprozess herzustellen; A pharmaceutical composition as a solid dosage form for once-daily administration with two-pulse release, primarily an antidiabetic drug as the active substance, preferably metformin or a salt thereof, contains and which is divided into two compartments, which is present in its entirety between 40-80 .-% drug, preferably include wt .-% drug and at least three groups of adjuvants between 46-65 wherein 5-35 wt .-%, preferably 15-25 wt .-%, of a hydrophilic swellable agent 3-30 be used 10-18 wt .-%, of a hydrophobic material and 6-36 wt .-%, preferably 11-16% wt .-%, of a disintegrant .-% preferably about said tablets, capsules or coated versions of these produce the pharmaceutical formulations are prepared by a one-step mixing process; wobei die besagten pharmazeutischen Formen, wenn sie am Menschen untersucht werden, in-vivo Blutspiegel liefern die durch zwei Gipfel der Konzentration des aktiven Arzneimittels in der Darstellung der Plasmakonzentration gegen die Zeit charakterisiert sind, worin mindestens einer der Gipfel mehr als 0,0001% Arzneimittel je Milliliter Plasma bezogen auf den Gesamtgehalt des antidiabetischen Arzneimittels in der besagten Arzneiform beträgt. wherein said pharmaceutical forms when they are tested in humans, provide in-vivo blood levels which are characterized by two peaks of the concentration of the active drug in the representation of the plasma concentration versus time, wherein at least one of the peaks more than 0.0001% drug per milliliter plasma by weight based on the total content of the anti-diabetic drug in said drug form.
  2. Eine Methode zur Behandlung von Diabetes mellitus mit einer Verabreichung an einen Patienten, der diese Behandlung nötig hat, mit einer Zwei-Puls-Freisetzung nach Anspruch 1, in Form einer Tablette, Kapsel oder überzogenen Variante dieser Formen mit einem Gehalt von 500 mg Metforminhydroclorid, wobei ein Zwei-Gipfel Profil in der Plasmakonzentration-Zeit-Darstellung resultiert mit einem Gipfel über 500 ng je ml; A method for treating diabetes mellitus with an administration to a patient who has this treatment necessary, with a two-pulse release composition according to claim 1, in the form of a tablet, capsule or coated version of these forms at a level of 500 mg Metforminhydroclorid, wherein a two-peak profile in the plasma concentration-time representation of results with a peak about 500 ng per ml; ebenso Formen, die 750 mg Metforminhydrochlorid enthalten und ein Zwei-Gipfel Profil in der Plasmakonzentration-Zeit-Darstellung ergeben mit einem Gipfel über 750 ng je ml; also forms containing 750 mg metformin hydrochloride, and a two-peak profile in the plasma concentration-time representation give a peak about 750 ng per ml; und auch Formen, die 1.000 mg Metforminhydrochlorid enthalten und ein Zwei-Gipfel Profil in der Plasmakonzentration-Zeit-Darstellung ergeben mit einem Gipfel über 1.000 ng je ml; and also forms containing 1000 mg of metformin hydrochloride, and a two-peak profile in the plasma concentration-time representation give a peak more than 1,000 ng per ml; und so weiter und so fort soweit es therapeutisch vorteilhaft ist. so on as far as it is and so on and therapeutically beneficial.
  3. Eine Methode zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen als feste Arzneiformen für die einmal tägliche Anwendung mit Zwei-Puls-Freisetzung nach Anspruch 1 und 2, bei der ein Ein-Schritt Mischprozess in einem effektiven Scherkraft-Doppelwandmischer, Planetenmischer, Hochgeschwindigkeits-Scherkraft-Mischer, Mehrwellen-Mischer, Multi-Rührblatt-Mischer oder einem technischen Äquivalent dieser Mischer durchgeführt wird. A method for the preparation of pharmaceutical compositions as solid dosage forms for once-daily administration with two-pulse release composition according to claim 1 and 2, in which a one-step mixing process in an effective shear double-wall mixers, planetary mixers, high-speed shear mixers, multishaft mixer, multi-paddle blade mixer or a technical equivalent of the mixer is carried out.
  4. Zusammensetzungen mit Zwei-Puls-Freisetzung eines antidiabetischen Arzneimittels aus festen Arzneiformen für die einmal tägliche Anwendung nach Anspruch 1 bis 3, die besagte hydrophilen Inhaltsstoffe aus der Gruppe von Polymeren wie Zellulosederivate, wie zum Beispiel Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Methylzellulose, und ähnliche Polysaccharide, die nicht Zellulose darstellen, wie zum Beispiel Galactomannan, Guar Gummi, Arabisch Gummi, Alginate, Pektine, und desgleichen Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylacetat-Polymere und Copolymere; Compositions with two-pulse release of an antidiabetic drug from solid dosage forms for once-daily application according to claim 1 to 3, said hydrophilic ingredients from the group of polymers such as cellulose derivatives such as hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, and similar polysaccharides that do not represent cellulose, such as galactomannan, guar gum, arabic gum, alginates, pectins, and the like polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate polymers and copolymers; Acrylsäure-Polymere und Copolymere, Polyäthylenoxid und Mischungen davon als Quellmittel ethalten. Acrylic acid polymers and copolymers, polyethylene oxide and mixtures thereof ethalten as a swelling agent.
  5. Zusammensetzungen mit Zwei-Puls-Freisetzung eines antidiabetischen Arzneimittels aus festen Arzneiformen für die einmal tägliche Anwendung nach Anspruch 1 bis 4, die besagte hydrophobe Inhaltsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wachsen wie weißem Wachs, Bienenwachs, Carnaubawachs und dergleichen; Compositions with two-pulse release of an antidiabetic drug from solid dosage forms for once-daily application according to claim 1 to 4, said hydrophobic ingredients selected from the group consisting of waxes such as white wax, beeswax, carnauba wax and the like; Fettsäuren und Fettalkohole wie Stearinsäure, Palmitinsäure, Laurinsäure und dergleichen, Cetylalkohol, Cetostearylalkohol, Stearylalkohol und dergleichen; Fatty acids and fatty alcohols such as stearic acid, palmitic acid, lauric acid and the like, cetyl alcohol, cetostearyl alcohol, stearyl alcohol and the like; Fettsäureester wie Monostearate von Propylenglycol und Fettsäureester von Saccharose, Saccharosedistearat und dergleichen; Fatty acid ester such as propylene glycol monostearate and fatty acid ester of sucrose, sucrose distearate and the like; und Glyzeride wie Mono-, Di- oder Triglyzeride, wie zum Bespiel mit Palmitin-, Stearin-, Behen-, Laurin-, Myristinsäure, gesättigte Pflanzenglyzeride, Rizinusöl, Baumwollsamenöl, jeweils als Glyzerinester oder -äther und dergleichen; and glycerides such as mono-, di- or triglycerides, such recordable with palmitic, stearic, behenic acid, lauric acid, myristic acid, saturated Pflanzenglyzeride, castor oil, cottonseed oil, each as a glycerol ester or ether and the like; Magnesiumstearat, gesättigte pflanzliche Öle, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Mineralöle, Glyzerinbehenat und Mischungen davon enthalten. Magnesium stearate, saturated vegetable oils, sodium lauryl sulfate, sodium, mineral oils, Glyzerinbehenat and mixtures thereof.
  6. Zusammensetzungen mit Zwei-Puls-Freisetzung eines antidiabetischen Arzneimittels aus festen Arzneiformen für die einmal tägliche Anwendung nach Anspruch 1 bis 5, die besagte Zerfallhilfsmittel ausgewählt aus der Gruppe von Stärken, Natrium Stärkeglycolat, Alginat, Zellulose, Methylzellulose, quervernetzte Natrium Carboxymethylzellulose (Ac-Di-Sol ® ), Carboxymethylzellulose, Chitin, Chitosan, Tamarinden-Gummi, Gall-Gummi, Kaliumpolacrillin (Tulsion ® -339), Agar, und/oder eine brausende Mischung enthalten, welche Apfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure und/oder analoge Säuren sowie einen basischen Stoff, wie Natriumbikarbonat, -karbonat, Kaliumbikarbonat oder Calciumkarbonat beinhaltet. Compositions with two-pulse release of an antidiabetic drug from solid dosage forms for once-daily application according to claim 1 to 5, said disintegrant is selected from the group of starches, sodium starch glycolate, alginate, cellulose, methyl cellulose, cross-linked sodium carboxymethylcellulose (Ac-Di sol ®), carboxymethyl cellulose, chitin, chitosan, tamarind gum, Gall gum, Kaliumpolacrillin (Tulsion ® -339), agar, and / or an effervescent mixture contained, which malic acid, citric acid, tartaric acid and / or analog acids as well as a basic substance, such as sodium bicarbonate, carbonate, potassium bicarbonate or calcium carbonate contains.
  7. Zusammensetzungen mit Zwei-Puls-Freisetzung eines antidiabetischen Arzneimittels aus festen Arzneiformen für die einmal tägliche Anwendung nach Anspruch 1 bis 6, die eine Schwankung des ersten Plasmagipfels von nicht mehr als etwa +/–70% in Bezug auf den zweiten Plasmagipfel zeigen. Compositions with two-pulse release of an antidiabetic drug from solid dosage forms for once-daily application according to claim 1 to 6, showing a variation of the first plasma peak of not more than about +/- 70% in relation to the second plasma peaks.
  8. Zusammensetzungen mit Zwei-Puls-Freisetzung von Metforminhydrochlorid aus festen Arzneiformen nach Anspruch 1 bis 7, die nach der Verabreichung eines erfindungsgemäßen Produkts mit 500 mg des Arzneimittels oder seines Salzes eine mittlere Fläche unter der (Blutspiegel-)Kurve, AUC(0-t), von 3.000 bis 4.000 ± 1.000 Nanogramm je Milliliter je Stunde, von 4.500 bis 6.000 ± 1.000 Nanogramm je Milliliter je Stunde für die 750 mg Dosierung, und von 6.000 bis 8.000 ± 1.000 Nanogramm je Milliliter je Stunde für die 1.000 mg Dosierung erzielen. Compositions with two-pulse release of metformin hydrochloride from solid dosage forms according to claim 1 to 7, after the administration of a product according to the invention with 500 mg of the drug or its salt, a mean area under the (Blutspiegel-) curve, AUC (0-t) , 3000-4000 ± 1.000 nanograms per milliliter per hour, 4500-6000 ± 1.000 nanograms per milliliter per hour for the 750 mg dosage, and of 6000 to 8000 ± 1000 nanograms per milliliter per hour for the 1.000 mg to achieve dosage.
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