DE102012019029A1 - Pharmaceutical formulation prepared by dissolving adjuvant in polyethylene glycols, useful for administration of active multiple charged anions e.g. heparin or its derivative, oligosaccharide or polysaccharide and nucleic acid sequence - Google Patents

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Abstract

Oral pharmaceutical formulation prepared by dissolving an adjuvant in polyethylene glycols or their derivatives, is claimed.

Description

Stand der TechnikState of the art

Makromoleküle von therapeutischem Interesse sind in ihrer oralen Bioverfügbarkeit stark limitiert. Neben Peptiden und Proteinen betrifft dies auch eine Reihe von Polysacchariden und Nukleinsäuresequenzen. Aufgrund ihrer Molekülgröße und starken anionischen Ladung werden diese sehr schlecht resorbiert.Macromolecules of therapeutic interest are severely limited in their oral bioavailability. In addition to peptides and proteins, this also applies to a number of polysaccharides and nucleic acid sequences. Due to their molecular size and strong anionic charge, they are absorbed very poorly.

Um dieses Problem zu lösen sind verschiedene Arzneistoffträger vorgeschlagen worden. Dabei kommt bisher der Anwesenheit eines kationischen Hilfsstoffes eine sehr große Bedeutung zu. Dieser erlaubt dem Stand der Technik folgend die Komplexierung des polyanionischen Wirkstoffes, wie Polysaccharide oder Nukleinsäuren, und führt zu einer Verringerung der anionischen Gesamtladung des Systems nach außen hin. Außerdem kann das so komplexierte Molekül kleiner im Gesamtdurchmesser werden als seine freie Form. Häufig haben solche kationischen Hilfsstoffe aber ein hohes toxisches Potential, z. B. die weit verbreiteten Moleküle Poly-lysin und Poly-ethylenimin, und sind zur dauerhaften Verwendung am Menschen nicht geeignet. Chitosan, ein häufig vorgeschlagenes polykationischen Polymer in diesem Zusammenhang birgt den großen Nachteil, dass es nicht permanent positiv geladen ist und im Laufe der Gastrointestinalpassage vom polyanionischen Wirkstoff dissoziiert, sodass die Anwendung kaum besser ist als die Wirkstofflösung allein.In order to solve this problem, various excipients have been proposed. So far, the presence of a cationic excipient is very important. This allows the prior art, the complexation of the polyanionic drug, such as polysaccharides or nucleic acids, and leads to a reduction in the total anionic charge of the system to the outside. In addition, the complexed molecule can become smaller in overall diameter than its free form. Frequently, however, such cationic adjuvants have a high toxic potential, eg. As the widely used molecules poly-lysine and poly-ethyleneimine, and are not suitable for permanent use in humans. Chitosan, a commonly proposed polycationic polymer in this context, has the great disadvantage that it is not permanently positively charged and dissociates from the polyanionic agent in the course of gastrointestinal passage, so that the application is hardly better than the drug solution alone.

Alternativen sind sogenannte ”self-micro emulsifying drug delivery systems (SMEDDS)”, die für die orale Gabe von schwer bioverfügbar Arzneistoffen verwendet werden, vor allem, wenn sie lipophile Eigenschaften besitzen, wie z. B. in WO 1995/008983 und US 6309665 beschrieben. Allerdings haben diese den Nachteil, dass eine ausgesprochen hohe Emulgator-Konzentration (30–60%) enthalten ist, was ebenfalls ein hohes toxisches Potenzial birgt und eine langfristige Anwendung ausschließt. Darüber hinaus sind sie chemisch instabil, womit eine längere Lagerzeit und damit eine kommerzielle Vermarktung ausgeschlossen werden kann.Alternatives are so-called "self-micro-emulsifying drug delivery systems (SMEDDS)", which are used for the oral administration of poorly bioavailable drugs, especially if they have lipophilic properties, such as. In WO 1995/008983 and US 6309665 described. However, these have the disadvantage that a very high emulsifier concentration (30-60%) is included, which also has a high toxic potential and excludes long-term use. In addition, they are chemically unstable, which can be a longer shelf life and thus a commercial marketing can be excluded.

Außerdem werden die kommerziell für Retardarzneiformen verwendeten Poly-aminomethacrylate erwähnt. Diese Polymergruppe, teilweise kommerzialisiert unter dem Namen Eudragit® (RS/RL) zeigt besondere Eigenschaften in Hinblick auf Bioadhesion an der gastrointestinalen Mukosa und ist daher besonders geeignet, um die orale Bioverfügbarkeit von Makromolekülen zu verbessern [ Lamprecht et al., Nanotechnology 17 (2006) 3673–3680 ].Also mentioned are the polyaminomethacrylates used commercially for sustained-release pharmaceuticals. These polymer group partially commercialized under the name Eudragit ® (RS / RL) shows special characteristics in terms of bioadhesion to the gastrointestinal mucosa and is therefore particularly suitable to improve the oral bioavailability of macromolecules [ Lamprecht et al., Nanotechnology 17 (2006) 3673-3680 ].

WO 02/03960A1 beschreibt die Verkapselung von Heparinen in Mikro- und Nanopartikel mittels einer multiplen Emulsionsmethode unter Verwendung von oben genanntem Eudragit in Kombination mit mindestens einem weiteren bioabbaubaren Polymer in organischen Lösungsmittels, insbesondere Dichlormethan und Ethylacetat. Die verwendeten Lösungsmittel sind toxikologisch bedenklich und müssen daher nach der Herstellung aufwendig aus der Formulierung entfernt werden. Außerdem zeigt diese vorgenannte Formulierung eine Instabilität bei der Lagerung, wobei Desulfatisierung des Heparins durch die Kombination Polymer und Restlösungsmittel postuliert wird. WO 02 / 03960A1 describes the encapsulation of heparins in microparticles and nanoparticles by a multiple emulsion method using the above-mentioned Eudragit in combination with at least one other biodegradable polymer in organic solvent, especially dichloromethane and ethyl acetate. The solvents used are toxicologically questionable and must therefore be removed from the formulation after preparation consuming. In addition, this aforementioned formulation exhibits storage instability, with heparin desulphation being postulated by the combination of polymer and residual solvent.

Die Aufgabe der Erfindung ist also die Arzneizubereitung von Polysacchariden, insbesondere Heparin und Heparinderivaten, in einer Arzneiformulierung, dass eine orale Bioverfügbarkeit dieser Polysaccharide ermöglicht. Dabei muss eine ausreichende Stabilität des Polysaccharids gewährleistet sein, so dass die Verwendung von typischen pharmazeutischen organischen Lösungsmitteln vermieden werden muss.The object of the invention is thus the preparation of medicaments of polysaccharides, in particular heparin and heparin derivatives, in a pharmaceutical formulation which makes possible an oral bioavailability of these polysaccharides. In this case, sufficient stability of the polysaccharide must be ensured, so that the use of typical pharmaceutical organic solvents must be avoided.

Beschreibung der ErfindungDescription of the invention

Die vorliegende Erfindung betrifft Formulierungen, die mittels untoxischer Lösungsmittel, insbesondere Polyethylenglykolen oder seine Derivate hergestellt werden.The present invention relates to formulations which are prepared by means of non-toxic solvents, in particular polyethylene glycols or its derivatives.

Polyethylenglykole werden dabei im Sinne des allgemein gültigen chemischen Begriffes verstanden und sind im Sinne der Erfindung auf die Verbindungen eingegrenzt, die rein oder als Mischung bei 50°C oder darunter flüssig vorliegen.Polyethylene glycols are understood in the sense of the generally valid chemical term and are limited within the meaning of the invention to the compounds which are present in pure form or as a mixture at 50 ° C or below liquid.

Als Polysaccharide werden Substanzen im Sinne des allgemein gültigen chemischen Begriffes verstanden, die hier zur Erzielung einer pharmakologischen Wirkung, eingesetzt werden. Ein sehr bekanntes Beispiel sind hierfür die Heparine.Polysaccharides are substances in the sense of the generally valid chemical term understood, which are used here to achieve a pharmacological effect. A well-known example is the heparins.

Die Formulierung umfasst mindestens einen Hilfsstoff, der bevorzugterweise ein polykationisches Polymer ist und der mit dem Polysaccharid eine Formeinheit bildet. Dabei kann sich je nach Wahl der Parameter im Herstellungsverfahren ein festes partikuläres System oder eine Hydrogel-Struktur bilden. Insbesondere zeichnet sich die Erfindung dadurch aus, dass keine innere wäßrige Phase notwendig ist, die mittels einer Emulsion die Einarbeitung des Wirkstoffes erlaubt. Der Größenbereich betrifft Formulierungen von 1 nm bis 1000 μm. Desweiteren können Tenside zum Einsatz kommen, um die Partikelgröße besser kontrollieren zu können. Außerdem können weitere Hilfsstoffe in der Formulierung zur Anwendung kommen, beispielsweise Absorptionsverbesserer, Stabilisatoren und andere pharmazeutische Hilfsstoffe, die erhöhte Wirkstoffstabilität in der Matrix oder verbesserte Bioverfügbarkeit zum Ziel haben.The formulation comprises at least one adjuvant, which is preferably a polycationic polymer and which forms a molding unit with the polysaccharide. It can vary depending on the choice of In the manufacturing process parameters form a solid particulate system or a hydrogel structure. In particular, the invention is characterized in that no internal aqueous phase is necessary, which allows the incorporation of the active ingredient by means of an emulsion. The size range relates to formulations from 1 nm to 1000 μm. Furthermore, surfactants can be used to better control the particle size. In addition, other excipients may be used in the formulation, for example, absorption enhancers, stabilizers, and other excipients that are targeted for increased drug stability in the matrix or improved bioavailability.

Diese Formulierungen erzielen nach oraler Gabe eine Erhöhung der relativen Bioverfügbarkeit. Die relative Bioverfügbarkeit hängt von den Wirkstoffeigenschaften ab und liegt bei niedermolekularen Heparinen (NMH) zwischen 0,1 und 30%, vorzugsweise zwischen 0,2 und 10% im Vergleich zur subkutanen Gabe der Heparin-Lösung.These formulations achieve an increase in relative bioavailability after oral administration. The relative bioavailability depends on the drug properties and is between 0.1 and 30%, preferably between 0.2 and 10% in the case of low molecular weight heparins (LMWH) compared to the subcutaneous administration of the heparin solution.

Die Herstellung der vorgenannten Formulierungen basiert auf der Verwendung von mindestens einem Polyethylenglykol oder einem Derivat von Polyethylenglykol, wobei sich insbesondere Glykofurol als vorteilhaft erwiesen hat.The preparation of the aforementioned formulations is based on the use of at least one polyethylene glycol or a derivative of polyethylene glycol, glykofurol in particular having proved to be advantageous.

Es wurde gefunden, dass die Verwendung eines toxischen Lösungsmittels für die Herstellung von Arzneistoffträgern in Mikro- und Nanometerbereich nicht weiter nötig ist, da Polyethylenglykole und ihre Derivate, insbesondere Glykofurol, als untoxisch einzustufen sind und somit nicht vor Anwendung aus der Formulierung entfernt werden müssen, sondern in der Formulierung enthalten bleiben können.It has been found that the use of a toxic solvent for the production of excipients in the micro and nanometer range is no longer necessary because polyethylene glycols and their derivatives, especially glycofurol, are classified as non-toxic and thus need not be removed from the formulation before use, but can be included in the formulation.

In der Literatur werden zurzeit nur organische Lösungsmittel als Polymer-Lösungsmittel erwähnt, wie Aceton, Tetrahydrofuran oder Ethanol. Bisher beschriebene Lösungsmittel für die Partikelherstellung werden in Klasse 2 (nur begrenzt verwendbar) oder Klasse 3 (geringes toxisches Potential) der ICH (International Conference of Harmonisation) Toxizitätsskala für Lösungsmittel eingestuft und müssen vor Anwendung aus der Formulierung entfernt werden.At present, only organic solvents are mentioned in the literature as polymer solvents, such as acetone, tetrahydrofuran or ethanol. Particle manufacturing solvents described above are classified in Class 2 (limited use) or Class 3 (low toxic potential) of the ICH (International Conference of Harmonization) Solubility Toxicity Scale and must be removed from the formulation prior to use.

Des Weiteren hat sich erfindungsgemäß gezeigt, dass Polyethylenglykole und ihre Derivate, vorzugsweise Glykofurol, auch Polymer lösende Eigenschaften besitzen, besonders von polykationischen Polymeren wie Poly-amino methacrylaten (wie z. B. Eudragit® RS und RL) und Polymilchsäuren (PLGA: poly(lactic-co-glycolic acid)). Ein weiterer Vorteil dieser Lösungsmittel stellt ihre Mischbarkeit mit Wasser dar, was die Diffusion innerhalb von physiologischem Milieu erleichtert.Furthermore, it has been found according to the invention that polyethylene glycols and their derivatives, preferably glycofurol, and polymer-dissolving properties, in particular of polycationic polymers such as poly amino methacrylates (such as Eudragit ® RS and RL.) And polylactic acids (PLGA: poly ( lactic-co-glycolic acid)). Another advantage of these solvents is their miscibility with water, which facilitates diffusion within physiological milieu.

Ein Merkmal der Herstellungsmethode der Arzneiformulierung ist die Mischbarkeit des Polymer-Lösungsmittels mit einer äußeren wäßrigen Phase. Die Partikelbildung erfolgt hier durch den Marangoni-Effekt, der an der Grenzfläche zwischen Polymer-Lösungsmittel und wässriger Phase auftritt und für eine schnelle Löslichlichkeitsverminderung des Polymers sorgt, wodurch partikuläre Arzneistoffträger entstehen.A feature of the drug formulation preparation method is the miscibility of the polymer solvent with an external aqueous phase. Particle formation occurs here through the Marangoni effect, which occurs at the polymer solvent-aqueous phase interface, and provides rapid solubility reduction of the polymer, resulting in particulate drug carriers.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung partikuläre Arzneistoffträger, die durch Desolvatisierung der Mischung aus Polysaccharid-Wirkstoff und Hilfsstoffes hergestellt wurden. Durch den Gebrauch von Polyethylenglykolen oder ihren Derivaten, wie besonders Glykofurol, Lösungsmittel wird der ansonsten mindestens zweistufige Prozess zu einer Einschrittmethode optimiert, da die genannten Lösungsmittel als untoxisch eingestuft werden und in der Formulierung erhalten bleiben können. Diese Einschrittmethode benötigt zur Herstellung von Nanopartikeln lediglich einen Rührschritt, ohne den Gebrauch von Wärme oder Vakuum-Rotationsverdampfung. Vorteilhaft gemäß der Erfindung ist die hohe Beladungsrate. Im Gegensatz zu den aus der Literatur bekannten Verkapselungsmethoden, wo je 30 bis 50% des eingesetzten Wirkstoffs bei der Herstellung verloren gehen, kann bei dieser Formulierung deutlich mehr als 70% des eingesetzten Wirkstoffs eingearbeitet werden, vorzugsweise über 90%.In particular, the present invention relates to particulate excipients prepared by desolvation of the mixture of polysaccharide active ingredient and excipient. The use of polyethylene glycols or their derivatives, such as glycofurol, solvents, the otherwise at least two-stage process is optimized to a one-step method, since the solvents mentioned are classified as non-toxic and can be retained in the formulation. This one-step method requires only one stirring step to produce nanoparticles without the use of heat or vacuum rotary evaporation. Advantageous according to the invention is the high loading rate. In contrast to the encapsulation methods known from the literature, where each 30 to 50% of the active ingredient used is lost during production, significantly more than 70% of the active ingredient used can be incorporated in this formulation, preferably more than 90%.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung hat sich gezeigt, dass die Optimierung des Prozesses zu einer Einschrittmethode, diesen besonders geeignet macht für die Formulierung von instabilen Arzneistoffen, da der Gebrauch von organischen, toxischen Lösungsmitteln, sowie Wärme und/oder Vakkum-Rotationsverdampfung zur Inaktivierung dieser Arzneistoffe führen kann.In the context of the present invention, it has been found that optimizing the process into a one-step method makes it particularly suitable for the formulation of unstable drugs, as the use of organic, toxic solvents, and heat and / or vacuum rotary evaporation to inactivate these drugs can lead.

Zur Herstellung der vorliegenden Erfindung wird das kationische Polymer, beispielsweise Eudragit® RS oder RL, in dem untoxischen Lösungsmittel, wie Polyethylenglykol gelöst. Der Wirkstoff wird anschließend mit der Polymerphase unter Rühren gemischt. Die Methode eignet sich für therapeutische Polysaccharide, insbesondere Heparine, für Nukleinsäuresequenzen und deren Derivate, aber auch andere natürliche und synthetische mehrfach anionisch geladene Wirkstoffe, besipielsweise Biphosphonate. Die Menge an eingesetztem Wirkstoff wird entsprechend der therapeutisch relevanten Dosis gewählt. Für die hier verwendeten NMHs waren der Dosisbereich von 100 lU/kg bis 1200 lU/kg vorteilhaft. Der gelösten Polymerphase wird eine wässrige, äußere Phase zugesetzt. Auch die Zugabe der Polymerphase in die wäßrige Phase führt zu einer einsetzbaren Formulierung. Der äußeren Phase kann ein Emulgator zugesetzt werden, wobei alle pharmazeutisch relevanten Emulgatoren verwendet werden können. Vorzugsweise sind Polysorbate zu erwähnen, insbesondere Polysorbat 20 und 80. Üblicherweise werden diese in niedrigen Konzentrationen verwendet, insbesondere im Bereich von 0,001% bis 0,1%. Die entsprechende wässrige Phase wird mittels einer HPLC-Pumpe der gelösten Polymerphase tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Als weitere Zuführungsarten können auch andere Methoden gewählt werden, insbesondere sind die Verwendung von Spritze, Pipette oder Bürette geeignet. Auch die Verwendung eines Mikromischers oder andere Arten von statischen Mischern sind hierfür einsetzbar.For the preparation of the present invention, the cationic polymer, such as Eudragit ® RS or RL is dissolved in the non-toxic solvent such as polyethylene glycol. The active ingredient is then mixed with the polymer phase with stirring. The method is suitable for therapeutic polysaccharides, especially heparins, for nucleic acid sequences and their derivatives, but also other natural and synthetic multi-anionic charged active ingredients, such as biphosphonates. The amount of inserted Active ingredient is chosen according to the therapeutically relevant dose. For the LMWHs used here, the dose range from 100 IU / kg to 1200 IU / kg was advantageous. An aqueous, external phase is added to the dissolved polymer phase. The addition of the polymer phase in the aqueous phase leads to a usable formulation. An emulsifier can be added to the outer phase, wherein all pharmaceutically relevant emulsifiers can be used. Polysorbates, in particular Polysorbate 20 and 80, are to be mentioned. Usually these are used in low concentrations, in particular in the range of 0.001% to 0.1%. The corresponding aqueous phase is added dropwise with stirring by means of an HPLC pump to the dissolved polymer phase. As other types of delivery, other methods can be selected, in particular, the use of syringe, pipette or burette are suitable. Also, the use of a micromixer or other types of static mixers are used for this purpose.

Erfindungsgemäß kann auch die Polymerphase, also Wirkstoff, Polymer und Lösungsmittel so formuliert werden, dass diese in-vitro oder in-vivo einer Wasserzufuhr unterliegt und dadurch in die oben beschriebene Formulierung überführt wird. Ein Einsatz von weiteren Hilfsstoffen führt hierbei zur notwendigen Dispersität der Formulierung.According to the invention, the polymer phase, ie active ingredient, polymer and solvent can be formulated such that it undergoes a water supply in vitro or in vivo and is thereby converted into the formulation described above. The use of further auxiliaries leads to the necessary dispersity of the formulation.

Als alternative Ausführungsart der Erfindung kann auch der Wirkstoff separat vor der Hilfsstoffformulierung appliziert werden. Dabei übt die wirkstofffreie Formulierung einen absorptionsverbessernden Effekt aus, wodurch der danach applizierte freie Wirkstoff ebenfalls ausreichend oral bioverfügbar wird. Wichtig dabei ist die geringe Größe der Hilfsstoffformulierung, die im Mikrometerbereich liegen muss oder darunter.As an alternative embodiment of the invention, the active ingredient can also be applied separately before the excipient formulation. The active substance-free formulation exerts an absorption-improving effect, as a result of which the free active ingredient then applied is also sufficiently orally bioavailable. Important here is the small size of the excipient formulation, which must be in the micrometer range or below.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung: The following examples illustrate the invention:

Beispiel 1–4Example 1-4

Die Herstellung der Formulierung wird mit den verschiedenen flüssigen Polyethylenglykolen PEG 200, PEG 300, PEG 400 und Glykofurol durchgeführt. In diesen wird Eudragit® RL (ERL) gelöst (Tabelle 1). Heparin, vorzugsweise, wird unter Rühren (300 UpM) der gelösten Polymerphase hinzugegeben und 0,01% Polysorbat 20 als wässrige Phase mittels einer HPLC-Pumpe mit einer Geschwindigkeit von 0,5 ml/min zugetropft. Danach ist die Formulierung applizierbar.The preparation of the formulation is carried out with the various liquid polyethylene glycols PEG 200, PEG 300, PEG 400 and glykofurol. In these Eudragit ® RL (ERL) is released (Table 1). Heparin, preferably, is added with stirring (300 rpm) to the dissolved polymer phase and 0.01% polysorbate 20 as an aqueous phase is added dropwise by means of an HPLC pump at a rate of 0.5 ml / min. Thereafter, the formulation can be applied.

Beispiel 1 enthält Glycofurol als Lösungsmittel.Example 1 contains glycofurol as a solvent.

Beispiel 2 enthält PEG200 als Lösungsmittel.Example 2 contains PEG200 as a solvent.

Beispiel 3 enthält PEG300 als Lösungsmittel.Example 3 contains PEG300 as solvent.

Beispiel 4 enthält PEG400 als Lösungsmittel. Tabelle 1: Zusammensetzung der Hilfsstoffe bei der Herstellung der Formulierung am Beispiel des Wirkstoffs Heparin Substanz Gehalt Eudragit® RL oder Eudragit® RS 100 mg PEG 200, PEG 300, PEG 400, Glykofurol 1 ml Heparin-Lösung (10.000 lU/ml) 1 ml 0,01% Polysorbat 20 4 ml Example 4 contains PEG400 as a solvent. Table 1: Composition of the excipients in the preparation of the formulation using the active substance heparin as an example substance salary Eudragit ® RL and Eudragit ® RS 100 mg PEG 200, PEG 300, PEG 400, glycofurol 1 ml Heparin solution (10,000 IU / ml) 1 ml 0.01% polysorbate 20 4 ml

Die entstandenen Formulierungen wurden auf Partikelgröße und auf Verkapselungsrate analysiert (Tabelle 2). Tabelle 2: Partikelgröße (d 50) und Verkapselungsrate der Formulierung hergestellt mit wahlweise PEG oder Glykofurol und Eudragit® RL (Mittelwert ± Standardabweichung, n = 3) Formulierung Partikelgröße (d 50) [μm] Verkapselungsrate [%] ERL/Glycofurol 35,3 ± 0,4 99,6 ± 5,4 ERL/PEG200 38,9 ± 0,3 95,7 ± 3,3 ERL/PEG300 35,6 ± 1,3 100,2 ± 1,3 ERL/PEG400 41,1 ± 1,2 99,4 ± 4,4 The resulting formulations were analyzed for particle size and encapsulation rate (Table 2). Table 2: particle size (d 50) and Verkapselungsrate the formulation prepared with either PEG or glycofurol and Eudragit ® RL (mean ± standard deviation, n = 3) formulation Particle size (d 50) [μm] Encapsulation rate [%] ERL / glycofurol 35.3 ± 0.4 99.6 ± 5.4 ERL / PEG200 38.9 ± 0.3 95.7 ± 3.3 ERL / PEG300 35.6 ± 1.3 100.2 ± 1.3 ERL / PEG400 41.1 ± 1.2 99.4 ± 4.4

Die Freisetzung der vier verschiedenen Heparin-Formulierungen wurde bei pH 7,4 im Wasserschüttelbad bei 75 UpM durchgeführt. Hierbei wurden jeweils 50 μl der Heparin-Formulierung in einen Erlenmeyerkolben mit 50 ml Phosphatpuffer (nach USP 32) überführt. Zu vorgebebenen Zeiten wurden je 1 ml Proben entnommen und das entnommene Volumen wurde mit frischem Puffer wieder aufgefüllt. Die Proben wurden 10 Minuten bei 18.000 g zentrifugiert und der klare Überstand nephelometrisch auf den Heparingehalt analysiert. Bereits nach 30 Minuten wurde eine 100%ige Freisetzung aller Formulierungen erreicht. (Tabelle 3) Tabelle 3: Prozentuale Freisetzung von Heparin nach 0,25; 0,5 und 2 h hergestellt mit wahlweise Glykofurol oder PEG hergestellten Eudragit® RL Formulierungen (Mittelwert ± Standardabweichung, n = 3) Formulierung Zeit [h] Freisetzung [%] ERL/Glycofurol 0,25 0,5 2 79,2 ± 1,6 100,8 ± 5,0 100,7 ± 1,3 ERL/PEG200 0,25 0,5 2 79,2 ± 8,3 100,5 ± 1,3 100,1 ± 1,0 ERL/PEG300 0,25 0,5 2 71.3 ± 3,4 100,0 ± 1,4 100,7 ± 1,6 ERL/PEG400 0,25 0,5 2 78,9 ± 3,0 100,1 ± 1,6 100,4 ± 0,6 The release of the four different heparin formulations was carried out at pH 7.4 in a water shaking bath at 75 rpm. In each case, 50 μl of the heparin formulation were transferred into an Erlenmeyer flask containing 50 ml of phosphate buffer (according to USP 32). At predetermined times, 1 ml samples were taken and the volume removed was replenished with fresh buffer. The samples were centrifuged for 10 minutes at 18,000 g and the clear supernatant was nephelometrically analyzed for heparin content. Already after 30 minutes, a 100% release of all formulations was achieved. (Table 3) Table 3: Percent release of heparin after 0.25; 0.5 and 2 h made with optional glycofurol or PEG prepared Eudragit ® RL formulations (mean ± standard deviation, n = 3) formulation Time [h] Release [%] ERL / glycofurol 0.25 0.5 2 79.2 ± 1.6 100.8 ± 5.0 100.7 ± 1.3 ERL / PEG200 0.25 0.5 2 79.2 ± 8.3 100.5 ± 1.3 100.1 ± 1.0 ERL / PEG300 0.25 0.5 2 71.3 ± 3.4 100.0 ± 1.4 100.7 ± 1.6 ERL / PEG400 0.25 0.5 2 78.9 ± 3.0 100.1 ± 1.6 100.4 ± 0.6

Beispiel 5–8Example 5-8

Die Herstellung der Formulierung wird mit den verschiedenen flüssigen Polyethylenglykolen PEG 200, PEG 300, PEG 400 und Glykofurol durchgeführt. In diesen wird Eudragit® RS (ERS) gelöst (Tabelle 1). Heparin, vorzugsweise, wird unter Rühren (300 UpM) der gelösten Polymerphase hinzugegeben und 0,01% Polysorbat 20 als wässrige Phase mittels einer HPLC-Pumpe mit einer Geschwindigkeit von 0,5 ml/min zugetropft. Danach ist die Formulierung applizierbar.The preparation of the formulation is carried out with the various liquid polyethylene glycols PEG 200, PEG 300, PEG 400 and glykofurol. These are used to dissolve Eudragit ® RS (ERS) (Table 1). Heparin, preferably, is added with stirring (300 rpm) to the dissolved polymer phase and 0.01% polysorbate 20 as an aqueous phase is added dropwise by means of an HPLC pump at a rate of 0.5 ml / min. Thereafter, the formulation can be applied.

Beispiel 5 enthält Glykofurol als Lösungsmittel.Example 5 contains glycofurol as a solvent.

Beispiel 6 enthält PEG200 als Lösungsmittel.Example 6 contains PEG200 as a solvent.

Beispiel 7 enthält PEG300 als Lösungsmittel.Example 7 contains PEG300 as a solvent.

Beispiel 8 enthält PEG400 als Lösungsmittel.Example 8 contains PEG400 as a solvent.

Die entstandenen Formulierungen wurden auf Partikelgröße und auf Verkapselungsrate analysiert (Tabelle 4). Tabelle 4: Partikelgröße (d 50) und Verkapselungsrate der Formulierung hergestellt mit wahlweise PEG oder Glykofurol und Eudragit® RS; (Mittelwert ± Standardabweichung, n = 3) Formulierung Partikelgröße (d 50) [μm] Verkapselungsrate [%] ERS/Glycofurol 37,8 ± 0,4 98,7 ± 3,1 ERS/PEG200 34,8 ± 0,7 99,5 ± 1,1 ERS/PEG300 43,7 ± 1,2 98,7 ± 4,1 ERS/PEG400 39,4 ± 0,7 95,1 ± 4,4 The resulting formulations were analyzed for particle size and encapsulation rate (Table 4). Table 4: Particle size (d 50) and Verkapselungsrate the formulation prepared with either PEG or glycofurol and Eudragit ® RS; (Mean ± standard deviation, n = 3) formulation Particle size (d 50) [μm] Encapsulation rate [%] ERS / glycofurol 37.8 ± 0.4 98.7 ± 3.1 ERS / PEG200 34.8 ± 0.7 99.5 ± 1.1 ERS / PEG300 43.7 ± 1.2 98.7 ± 4.1 ERS / PEG400 39.4 ± 0.7 95.1 ± 4.4

Die Freisetzung der vier verschiedenen Formulierungen wurde bei pH 7,4 im Wasserschüttelbad bei 75 UpM durchgeführt. Hierbei wurden jeweils 50 μl der Heparin-Formulierung in einen Erlenmeyerkolben mit 50 ml Phosphatpuffer (nach USP 32) überführt. Zu vorgebebenen Zeiten wurden je 1 ml Proben entnommen und das entnommene Volumen wurde mit frischem Puffer wieder aufgefüllt. Die Proben wurden 10 Minuten bei 18.000 g zentrifugiert und der klare Überstand nephelometrisch analysiert. Bereits nach 30 Minuten wurde eine 100%ige Freisetzung aller Formulierungen erreicht. (Tabelle 5) Tabelle 5: Prozentuale Freisetzung von Heparin nach 0,25; 0,5 und 2 h hergestellt mit wahlweise Glykofurol oder PEG hergestellten Eudragit® RS Formulierungen (Mittelwert ± Standardabweichung, n = 3) Formulierung Zeit [h] Freisetzung [%] ERS/Glycofurol 0,25 0,5 2 72,1 ± 5,5 100,4 ± 2,2 100,5 ± 4,8 ERS/PEG200 0,25 0,5 2 74,2 ± 4,3 100,3 ± 1,8 99,5 ± 3,4 ERS/PEG300 0,25 0,5 2 74,2 ± 5,8 101,2 ± 0,8 101,4 ± 0,6 ERS/PEG400 0,25 0,5 2 68,7 ± 3,7 99,6 ± 1,6 100,8 ± 2,9 The release of the four different formulations was carried out at pH 7.4 in a water shaking bath at 75 rpm. In each case, 50 μl of the heparin formulation were transferred into an Erlenmeyer flask containing 50 ml of phosphate buffer (according to USP 32). At predetermined times, 1 ml samples were taken and the volume removed was replenished with fresh buffer. The samples were centrifuged for 10 minutes at 18,000 g and the clear supernatant analyzed nephelometrically. Already after 30 minutes, a 100% release of all formulations was achieved. (Table 5) Table 5: Percent release of heparin after 0.25; 0.5 and 2 h prepared with Eudragit ® RS formulations prepared optionally with glycofurol or PEG (mean ± standard deviation, n = 3) formulation Time [h] Release [%] ERS / glycofurol 0.25 0.5 2 72.1 ± 5.5 100.4 ± 2.2 100.5 ± 4.8 ERS / PEG200 0.25 0.5 2 74.2 ± 4.3 100.3 ± 1.8 99.5 ± 3.4 ERS / PEG300 0.25 0.5 2 74.2 ± 5.8 101.2 ± 0.8 101.4 ± 0.6 ERS / PEG400 0.25 0.5 2 68.7 ± 3.7 99.6 ± 1.6 100.8 ± 2.9

Beispiel 9Example 9

Alle acht verschiedenen Formulierungen, die bereits in den oberen Kapiteln beschrieben wurden, wurden in vivo getestet. Zur Überprüfung der oralen Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes in Beispiel 1 bis 8, wurden die Formulierungen weißen Neuseeländer Kaninchen (3,7–5,2 kg) verabreicht. Jede Formulierung wurde an einer Gruppe, die aus vier Kaninchen bestand, getestet. Die orale Verabreichung der Formulierung wurde mittels einer Sonde durchgeführt und zu den vorgegebenen Zeiten wurden Blutproben aus der Ohrvene entnommen. Die systemische Verfügbarkeit von Heparin wurde anhand der Faktor 10a-Aktivität im Plasma bestimmt.All eight different formulations already described in the upper chapters were tested in vivo. To check the oral bioavailability of the drug in Examples 1-8, the formulations were administered to New Zealand white rabbits (3.7-5.2 kg). Each formulation was tested on a group consisting of four rabbits. Oral administration of the formulation was carried out by means of a probe and blood samples were taken from the ear vein at the given times. The systemic availability of heparin was determined by factor 10a activity in plasma.

Alle acht Formulierungen zeigten einen Effekt eine Stunde nach Verabreichung ( + ). Die ERL/Glycofurol-Formulierung ( ) als auch die ERS/PEG200-Formulierung ( ) wiesen die höchsten oralen Bioverfügbarkeiten auf (Tabelle 6).All eight formulations showed an effect one hour after administration ( + ). The ERL / glycofurol formulation ( ) as well as the ERS / PEG200 formulation ( ) had the highest oral bioavailabilities (Table 6).

Die ERL/Glycofurol-Formulierung als auch die ERS/PEG200-Formulierung wurden daraufhin auf Lagerstabilität analysiert. Beide Formulierungen wurden nach Herstellung einen Monat gelagert und verabreicht. Beide Formulierungen zeigten vergleichbare Heparin-Blutkonzentration zu den frisch hergestellten Formulierungen. Heparin bleibt demnach auch ein Monat nach Lagerung stabil und es findet kein Zersetzungsprozess statt (Tabelle 7). Tabelle 6: AUCs und Bioverfügbarkeiten der verschiedenen acht Formulierungen (Mittelwert ± Standardabweichung, n = 4) Formulierung NMH Dosis [lU/kg] AUC (0–6 h) [mg·h/l] F (0–6 h) [%] ERL/Glycofurol 600 0,37 ± 0,08 7,6 ± 1,5 ERL/PEG200 600 0,01 ± 0,05 0,3 ± 1,1 ERL/PEG300 600 0,13 ± 0,17 2,7 ± 3,4 ERL/PEG400 600 0,03 ± 0,09 0,6 ± 1,8 ERS/Glycofurol 600 0,11 ± 0,16 2,3 ± 3,2 ERS/PEG200 600 0,35 ± 0,15 7,3 ± 3,1 ERS/PEG300 600 0,10 ± 0,18 2,0 ± 3,7 ERS/PEG400 600 0,04 ± 0,08 0,9 ± 1,6 Tabelle 7: AUCs und Bioverfügbarkeiten der Stabilitätsuntersuchungen mit ERL/Glycofurol und ERS/PEG200-Formulierungen (Mittelwert ± Standardabweichung) Formulierung NMH Dosis [lU/kg] AUC (0–6 h) [mg·h/l] F (0–6 h) [%] ERL/Glyco MPs 600 0,37 ± 0,08 7,6 ± 1,5 ERL/Glyco MPs stability 1 month 600 0,27 ± 0,07 5,6 ± 1,5 ERS/P200 MPs 600 0,35 ± 0,15 7,3 ± 3,1 ERS/P200 MPs stability 1 month 600 0,40 ± 0,31 8,3 ± 6,4 The ERL / glycofurol formulation as well as the ERS / PEG200 formulation were then analyzed for storage stability. Both formulations were stored and administered for one month after preparation. Both formulations showed comparable heparin blood concentration to the freshly prepared formulations. Accordingly, heparin remains stable even one month after storage and there is no decomposition process (Table 7). Table 6: AUCs and bioavailabilities of the different eight formulations (mean ± standard deviation, n = 4) formulation NMH dose [lU / kg] AUC (0-6 h) [mg.h / l] F (0-6 h) [%] ERL / glycofurol 600 0.37 ± 0.08 7.6 ± 1.5 ERL / PEG200 600 0.01 ± 0.05 0.3 ± 1.1 ERL / PEG300 600 0.13 ± 0.17 2.7 ± 3.4 ERL / PEG400 600 0.03 ± 0.09 0.6 ± 1.8 ERS / glycofurol 600 0.11 ± 0.16 2.3 ± 3.2 ERS / PEG200 600 0.35 ± 0.15 7.3 ± 3.1 ERS / PEG300 600 0.10 ± 0.18 2.0 ± 3.7 ERS / PEG400 600 0.04 ± 0.08 0.9 ± 1.6 Table 7: AUCs and bioavailabilities of the stability studies with ERL / glycofurol and ERS / PEG200 formulations (mean ± standard deviation) formulation NMH dose [lU / kg] AUC (0-6 h) [mg.h / l] F (0-6 h) [%] ERL / Glyco MPs 600 0.37 ± 0.08 7.6 ± 1.5 ERL / Glyco MPs stability 1 month 600 0.27 ± 0.07 5.6 ± 1.5 ERS / P200 MPs 600 0.35 ± 0.15 7.3 ± 3.1 ERS / P200 MPs stability 1 month 600 0.40 ± 0.31 8.3 ± 6.4

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Claims (9)

Arzneiformulierungen zur oralen Gabe von therapeutisch aktiven mehrfach geladenen Anionen, die unter Verwendung von mindestens einem Hilfsstoff, gelöst in Polyethylenglykolen oder deren Derivaten hergestellt werden.Pharmaceutical formulations for the oral administration of therapeutically active multiply charged anions, which are prepared using at least one excipient, dissolved in polyethylene glycols or derivatives thereof. Arzneiformulierungen zur oralen Gabe von therapeutisch aktiven mehrfach geladenen Anionen, die unter Verwendung von mindestens einem Hilfsstoff, gelöst in Dimethylsulfoxid hergestellt werden.Drug formulations for the oral administration of therapeutically active multiply charged anions prepared using at least one excipient dissolved in dimethyl sulfoxide. Arzneiformulierungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der therapeutisch aktive Stoff ein Heparin oder ein Heparinderivat ist.Pharmaceutical formulations according to claim 1 and 2, characterized in that the therapeutically active substance is a heparin or a heparin derivative. Arzneiformulierungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der therapeutisch aktive Stoff ein Oligo- oder Polysaccharid ist.Pharmaceutical formulations according to claim 1 and 2, characterized in that the therapeutically active substance is an oligo- or polysaccharide. Arzneiformulierungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der therapeutisch aktive Stoff eine Nukleinsäuresequenz ist.Pharmaceutical formulations according to claim 1 and 2, characterized in that the therapeutically active substance is a nucleic acid sequence. Arzneiformulierungen nach Anspruch 1–5, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens einen kationischen Hilfsstoff enthalten.Pharmaceutical formulations according to claims 1-5, characterized in that they contain at least one cationic excipient. Arzneiformulierungen nach Anspruch 1–5, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens Poly-amino-methacrylat als Hilfsstoff enthalten.Pharmaceutical formulations according to claims 1-5, characterized in that they contain at least poly-amino-methacrylate as an excipient. Arzneiformulierungen, die nach Anspruch 1–7 hergestellt wurden und bei dem das untoxische Lösungsmittel in der Formulierung verbleiben kann.Pharmaceutical formulations prepared according to claims 1-7 and wherein the non-toxic solvent may remain in the formulation. Arzneiformulierungen, die nach Anspruch 1–8 hergestellt wurden und die die orale Bioverfügbarkeit eines mehrfach anionischen Wirkstoffes ermöglichen.Pharmaceutical formulations prepared according to claims 1-8 which enable the oral bioavailability of a multi-anionic agent.
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