DE102012002663A1

DE102012002663A1 - Gewebesonde und Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE102012002663A1
Application number: DE201210002663
Authority: DE
Inventors: Jan Korvink; Patrick Ruther
Original assignee: Albert Ludwigs Universitaet Freiburg
Current assignee: Albert Ludwigs Universitaet Freiburg
Priority date: 2012-02-10
Filing date: 2012-02-10
Publication date: 2013-08-14

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Gewebesonde zum Sondieren von lebendem Gewebe, insbesondere neuronalem Gewebe, aufweisend: mindestens ein Trägerelement, das zur Anordnung in Kontakt mit lebendem Gewebe ausgestaltet ist und das mindestens ein Sensorelement aufweist, wobei das Trägerelement mindestens ein Strahlungselement aufweist, welches der Erzeugung von Strahlung dient und wobei das mindestens eine Strahlungselement und das mindestens eine Sensorelement so auf dem mindestens einen Trägerelement angeordnet sind, dass die durch die Strahlung im Gewebe stimulierten Effekte durch das mindestens eine Sensorelement messbar sind. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Gewebesonde und Verfahren zu ihrer Verwendung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gewebesonde zum Sondieren von Gewebe, insbesondere neuronalem Gewebe, insbesondere mittels Einführen der Gewebesonde in das Gewebe und betrifft ferner ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Verfahren zu ihrer Verwendung.
Solche Gewebesonden können insbesondere neuronale Sonden sein. Neuronale Sonden werden in den Neurowissenschaften verwendet, um Gewebe mit elektrisch aktiven Zellen zu sondieren, insbesondere Gehirngewebe mit elektrisch aktiven Gehirnzellen (Neuronen). Dabei wird eine Gewebesonde mit dem Gewebe in Kontakt gebracht, insbesondere zumindest teilweise oder vollständig in das Gewebe eingeführt, um die von den Aktionspotentialen der elektrisch aktiven Zellen erzeugten Potentialschwankungen bzw. elektrischen Felder mittels Elektroden zu messen, die auf der Gewebesonde angeordnet sind und sich in unmittelbarer Nähe zu den Zellen befinden. Besonderes Interesse besteht daran, die Aktivität von elektrisch aktiven Zellen gezielt zu stimulieren, was insbesondere bei Neuroprothesen von großer Bedeutung ist. Bei neuronalen Gewebesonden, die zur Elektrostimulation ausgebildet sind, wird das neuronale Gewebe elektrisch dazu stimuliert, neuronenspezifische Vorgänge (d. h. neuronale Vorgänge oder Effekte), insbesondere Aktionspotentiale, auszubilden. Es ist aber bei der Elektrostimulation sehr schwierig, selektiv einen bestimmten Zelltyp im Gewebe zu beeinflussen, und dabei insbesondere die benachbart angeordneten Zellen und Zelltypen im wesentlichen unbeeinflusst zu lassen. Selbst die feinsten, für die Elektrostimulation verwendeten Elektroden arbeiten zu ungenau, wodurch alle Neuronen in einem bestimmten Areal gereizt werden, unabhängig vom Zelltyp. Diese Situation wurde mit den Methoden der Optogenetik verbessert.
Innerhalb der Neurowissenschaften ist die Optogenetik ein spezielles Fachgebiet. In der Optogenetik wird Licht dazu verwendet, um ausgewählte Zelltypen gezielt zu stimulieren. Diese Zelltypen werden durch eine gentechnische Modifikation definiert. Zur Stimulation der Zellen werden bestimmte Molekülteilchen der Zellen genutzt, die auf sichtbare Strahlung reagieren und so den Strom elektrisch geladener Teilchen (Ionen) durch die Zellmembran regulieren. Diese Molekülteilchen sind insbesondere Proteinteilchen, insbesondere Proteine, die als Opsine bezeichnet werden. Zu den bekannten Opsinen zählen das Bacteriorhodopsin, Channelrhodopsin, insbesondere Typ ChR2 oder VChR1 und das Halorhodopsin, insbesondere Typ NpHR. Natürliche Opsine ermöglichen es den Organismen, aus dem Umgebungslicht einerseits Energie und andererseits Informationen zu entnehmen. In der Optogenetik werden Gene für Opsinproteine gezielt in bestimmte Zelltypen eines Gewebes eingebracht (Transfektion). Das Gewebe wird beleuchtet, wobei nur Zellen mit den Opsinen durch das Licht stimuliert werden, um insbesondere Aktionspotentiale auszubilden. Andere Zelltypen werden dagegen durch das Anregungslicht im wesentlichen nicht beeinflusst. Über die Wahl des Opsins lässt sich insbesondere die Verzögerung zwischen Stimulation und Ausbildung der strahlungsinduzierten Aktionspotenziale steuern. Zeitpunkt und Dauer der Aktionspotentiale können so beeinflusst werden. Nicht nur die Ausbildung von Aktionspotentialen lässt sich so triggern. Stimulieren lassen sich auch biochemische Vorgänge im Gewebe, insbesondere nicht-neuronale Vorgänge, und insbesondere auch bei nicht-neuronalem Gewebe.
Bekannte Instrumente, die in der Optogenetik eingesetzt werden, um genetisch funktionalisierte Neuronen optisch zu stimulieren und zu messen, verwenden Gewebesonden, die einerseits eine Glasfaseroptik zum Transportieren von Licht zum Ort der Stimulation im Gewebe aufweisen und andererseits im Gewebe angeordnete Elektroden aufweisen. In der Literatur wird zur Bezeichnung solcher Gewebesonden der Begriff „Optrode” bzw. „Optotrode” verwendet. Vorliegend wird der Begriff „Optrode”, gleichbedeutend mit „Optotrode”, in allgemeinerer Weise definiert: Eine Optrode bezeichnet eine Gewebesonde, die mindestens ein Emitterelement, insbesondere Glasfaseroptik, zum Abstrahlen von Strahlung in das Gewebe aufweist, wobei mindestens ein Elektrodenelement zum Messen vorhandener oder stimulierter elektrischer Effekte, insbesondere von Potentialschwankungen und elektrischen Feldern, vorgesehen ist, wobei das Elektrodenelement vorzugsweise Bestandteil der Optrode ist. Vorteil solcher Optroden gegenüber elektrische stimulierenden Gewebesonden ist, dass die Stimulation und die Messung im wesentlichen störungsfrei simultan erfolgen kann.
Weitere Details zu Methoden der Optogenetik finden sich in dem Übersichtsartikel „Optogenetics in Neural Systems", O. Yizhar et al., Neuron 71, July 14, 2011, Elsevier Inc..
Bei als Optroden ausgebildeten Gewebesonden sind verschiedene Ausgestaltungen bekannt: eine Gewebesonde, aufweisend ein Lichtemitterelement, insbesondere eine optische Faser, und eine unabhängig von der Gewebesonde vorgesehene Elektrode; eine Gewebesonde, aufweisend eine optische Faser in Kombination mit einer Drahtelektrode; eine Gewebesonde, aufweisend eine optische Faser mit einer teilisolierten Metallumhüllung als Elektrode; eine Gewebesonde, aufweisend eine optische Faser in Kombination mit auf einem Siliziumsubstrat angeordneten Elektroden; eine Gewebesonde, aufweisend einen optischen Wellenleiter, ausgebildet in SU-8-Photolack auf einem Siliziumsubstrat, das Elektroden aufweist, wobei eine optische Faser an dem Siliziumsubstrat angeordnet ist, um das Licht aus der optischen Faser in den optischen Wellenleiter zu leiten.
Ein Nachteil dieser bekannten Gewebesonden ist insbesondere, dass die steifen optischen Glasfasern, die an diesen Gewebesonden angeschlossen sind, relativ schwer, voluminös und dabei steif sind, was die Sondierung des Gewebes erschwert, insbesondere bei Anwendungen der Gewebesonden „in-vivo”. Bei diesen Anwendungen ist ferner problematisch, dass die Bewegungsfreiheit von freilaufenden Tieren eingeschränkt ist, die mit einer solchen Gewebesonde versehen sind, da geeignete bewegliche optische Kopplungselemente, z. B. analog zu den bei elektrischen Gewebesonden als Kommutatoren bezeichneten elektrischen Drehkontakten, zum Einkoppeln von extern erzeugtem Licht in die optischen Fasern, nicht verfügbar sind.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine effiziente Gewebesonde bereitzustellen, die insbesondere kompakt ist und flexibel verwendet werden kann, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und Verfahren zu deren Verwendung bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Gewebesonde gemäß Anspruch 1, das Verfahren zur Herstellung einer Gewebesonde gemäß Anspruch 10 und das Verfahren zur Verwendung der Gewebesonde gemäß Anspruch 9. Bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung sind Gegenstände der Unteransprüche.
Die erfindungsgemäße Gewebesonde zum Sondieren von lebendem Gewebe, insbesondere neuronalem Gewebe, weist auf: mindestens ein Trägerelement, das zur Anordnung in Kontakt mit lebendem Gewebe ausgestaltet ist und das mindestens ein Sensorelement aufweist, wobei das Trägerelement mindestens ein Strahlungselement aufweist, welches der Erzeugung von Strahlung dient und wobei das mindestens eine Strahlungselement und das mindestens eine Sensorelement so auf dem mindestens einen Trägerelement angeordnet sind, dass die durch die Strahlung im Gewebe stimulierten Effekte durch das mindestens eine Sensorelement messbar sind.
Die stimulierten Effekte können insbesondere Potentialschwankungen und/oder elektrische Felder im Gewebe sein oder können z. B. auch induzierte Abstrahlungen des Gewebes sein, z. B. Fluoreszenzlicht.
Die erfindungsgemäße Integration von Sensorelement(en) und Strahlungselement(en) auf demselben Trägerelement bietet verschiedene Vorteile. Eine besonders effiziente optische Stimulation wird dadurch ermöglicht, dass das mindestens eine Strahlungselement in unmittelbarer Nähe zum Sensorelement zum Messen der Antwort des Gewebes auf die Stimulation angeordnet ist, nämlich auf demselben Trägerelement, das auch das Sensorelement aufweist. Die Strahlung muss nicht erst aufwändig über Glasfasern von außen in das Gewebe hineingeführt werden, sie wird vielmehr direkt und lokal am Gewebe oder im Gewebe erzeugt. Es werden insbesondere keine optischen Fasern benötigt, um die Strahlung in das Gewebe zu leiten und dort zu emittieren.
Da optische Fasern relativ viel Volumen einnehmen und eine relativ große Masse aufweisen, kann durch das Einsparen dieser optischen Fasern eine Gewebesonde bereitgestellt werden, die insbesondere leicht ist und mit relativ geringer „Invasion” im Gewebe angeordnet werden kann, da sie nur ein kleines Volumen einnimmt. Trotz dieses relativ geringen Volumens kann die Anzahl der auf einem Trägerelement im Gewebe verfügbaren Emitterelemente deutlich erhöht werden, da diese Emitterelemente als Strahlung erzeugende Strahlungselemente und nicht als Glasfasern ausgebildet sind.
Da das mindestens eine Strahlungselement vorzugsweise elektrisch betrieben wird und insbesondere auch das mindestens eine Sensorelement vorzugsweise elektrisch betrieben wird, wird die interne Signalverbindung und Verschaltung der Gewebesonde und die Signalverbindung der Gewebesonde von/nach außen vereinfacht. Insbesondere können elektrische Kommutatoren oder vorzugsweise drahtlose Schnittstellen für den Signalaustausch verwendet werden. Dadurch wird die Bewegungsfreiheit von freilaufenden Tieren oder von Menschen verbessert, die mit einer solchen Gewebesonde versehen sind.
Ein weiterer wichtiger Vorteil der erfindungsgemäßen Integration von Sensorelement(en) und Strahlungselement(en) auf demselben Trägerelement liegt darin, dass ein verbessertes Herstellungsverfahren einer Gewebesonde verwendet werden kann, das insbesondere einfacher und kostengünstiger ist. Durch die Co-Integration dieser Bauteile können zusätzliche Herstellungsschritte, Anordnungsschritte und Verkapselungsmaßnahmen vermieden werden. Zudem werden die Vorteile einer erhöhten Robustheit, Zuverlässigkeit und/oder Kosteneffizienz erreicht.
Unter einer Gewebesonde wird eine Vorrichtung verstanden, die zur minimal-invasiven oder invasiven Verwendung an lebendem Gewebe oder in lebendem Gewebe ausgebildet ist. Eine Gewebesonde kann implantierbar, also zur Verwendung „in vivo” ausgebildet sein oder nicht-implantierbar, also zur Verwendung „in vitro”.
Durch eine Gewebesonde lassen sich insbesondere Bereiche eines lebenden Körpers durch eine Messung untersuchen, die mit nicht-invasiven Methoden einer solchen Messung nicht zugänglich sind. Bei einer invasiven Verwendung steht die Gewebesonde in direktem Kontakt mit lebenden Zellen, was bei der Verwendung am lebenden Gewebe von Tieren oder Menschen das Eindringen in den Körper und eine zumindest minimale Verletzung des Gewebes impliziert.
Ein Gewebe ist ein Verband von Zellen mit insbesondere gleichartiger Differenzierungsrichtung, gegebenenfalls einschließlich ihrer extrazellulären Matrix (Interzellularsubstanz). Die Zellen eines Gewebes besitzen ähnliche oder gleiche Funktionen und erfüllen so in der Regel gemeinsam die Aufgaben des Gewebes. Vorzugsweise wird die Gewebesonde mit Nervengewebe verwendet, deren Nervenzellen (Neuronen) insbesondere die Fähigkeit zur Reizaufnahme, Erregungsbildung, Erregungsleitung und Erregungsverarbeitung aufweisen. Das Gewebe kann ein Gehirn sein, insbesondere Teil eines Gehirns. Im Falle einer „in vitro”-Verwendung der Gewebesonde kann das Gewebe z. B. ein Gehirnschnitt sein.
Eine Gewebesonde wird insbesondere zur dauerhaften Anordnung zumindest teilweise oder vollständig im Gewebe oder am Gewebe verwendet und ist insbesondere für diesen Zweck ausgebildet. Unter einer dauerhaften Anordnung im Gewebe wird insbesondere verstanden, dass die Gewebesonde einerseits für eine Zeitdauer (Anpassungszeit) im Gewebe verbleibt, während der sich die Gewebezellen an die kontaktierende Gewebesonde angepasst haben. Dies kann implizieren, dass im Kontaktbereich zwischen Gewebesonde und Gewebe neue Zellteilung, also ein Nachwachsen von Gewebe stattfindet. Die Anpassungszeit liegt vorzugsweise mindestens (oder jeweils maximal) bei einer Stunde, mehreren Stunden, mindestens einem Tag oder mehreren Tagen. In der Praxis hängt die Dauer der Anpassungszeit von der konkreten Anwendung ab, insbesondere von der Art der gewünschten Stimulation/Messung und dem Gewebe, mit dem die Gewebesonde verwendet wird. Andererseits impliziert die dauerhafte Anordnung im Gewebe zusätzlich die Stimulations- und Messzeit, die für die gewünschten Stimulations- und Messanwendungen verwendet werden muss. Vorzugsweise ist die Gewebesonde ein Gewebeimplantat und insbesondere als Gewebeimplantat, also zur dauerhaften Anordnung im Gewebe ausgebildet.
Vorzugsweise weist die Gewebesonde ein Basiselement auf, an dem das mindestens eine Trägerelement angeordnet und/oder befestigt ist. Die Gewebesonde, aufweisend das Basiselement und mindestens ein Trägerelement ist vorzugsweise zur teilweisen oder vollständigen Anordnung im Kontakt mit lebendem Gewebe ausgebildet und ist vorzugsweise zur teilweisen oder vollständigen Anordnung im lebenden Gewebe ausgebildet. Vorzugsweise ist das Trägerelement zum zumindest einseitigen Kontakt mit Gewebe ausgebildet, wobei das Trägerelement insbesondere mit einer anderen Seite, insbesondere einer der Kontaktseite gegenüberliegenden Seite das Gewebe nicht berührt. Es ist aber auch möglich Vorzugsweise ist das Trägerelement zum vollumfänglichen Kontakt mit dem Gewebe um einen Umfang des Trägerelements ausgebildet, wobei insbesondere das Trägerelement zumindest abschnittsweise im Gewebe angeordnet ist. Vorzugsweise weist das Basiselement eine Befestigungsseite auf, an der (oder auf der) das mindestens eine Trägerelement angeordnet und/oder befestigt ist, und aus der es insbesondere in einem Winkel hervorsteht, wobei dieser Winkel vorzugsweise im wesentlichen 90° beträgt. Das Basiselement dient vorzugsweise als Trägerplattform für das mindestens eine Trägerelement. Das Basiselement kann insbesondere auch integral mit dem mindestens einen Trägerelement ausgebildet sein. Vorzugsweise ist die Gewebesonde so ausgebildet, dass das mindestens eine Trägerelement zumindest teilweise oder vollständig im Gewebe anordenbar ist und insbesondere das Basiselement im wesentlichen nicht im Gewebe anordenbar ist. Eine solche Gestaltung entspricht einer bevorzugten relativen Anordnung von Gewebe und Gewebesonde bei deren Verwendung.
Die Gewebesonde kann Bestandteil einer Messanordnung sein. Die Messanordnung weist vorzugsweise mindestens eine Gewebesonde auf. Vorzugsweise weist die Anordnung eine elektrische Steuereinrichtung auf, deren bevorzugte Ausgestaltungen weiter unten noch beschrieben werden. Ferner weist die Messanordnung oder die Steuereinrichtung vorzugsweise mindestens eine Signalverarbeitungsvorrichtung auf, die insbesondere nicht im Gewebe und nicht im Kontakt mit dem Gewebe angeordnet ist und die insbesondere entfernt vom Gewebe angeordnet ist. Die elektrische Steuereinrichtung und/oder die Signalverarbeitungsvorrichtung sind vorzugsweise mit der mindestens einen Gewebesonde signalverbunden, d. h. die signalverbundenen Bauteile können drahtgebunden oder drahtlos Signale austauschen, insbesondere Informationen und/oder elektrische Signale. Vorzugsweise weist die Messanordnung eine Leitungseinrichtung auf, mit der elektrische Signale zwischen der mindestens einen Gewebesonde und der Signalverarbeitungsvorrichtung austauschbar sind und/oder mit der die Spannungsversorgung der mindestens einen Gewebesonde erfolgt. Vorzugsweise weist die Leitungseinrichtung mindestens einen Schnittstellenabschnitt auf und insbesondere mindestens einen ersten Leitungsabschnitt auf, der zwischen der mindestens einen Gewebesonde und dem mindestens einen Schnittstellenabschnitt angeordnet ist. Vorzugsweise weist die Leitungseinrichtung insbesondere mindestens einen zweiten Leitungsabschnitt auf, der zwischen dem mindestens einen Schnittstellenabschnitt und der Signalverarbeitungsvorrichtung angeordnet ist. Die erfindungsgemäße Messanordnung oder die erfindungsgemäße Gewebesonde kann Bestandteil einer erfindungsgemäßen Neuroprothese sein.
Der Schnittstellenabschnitt kann ein Verbindungsabschnitt sein, mit dem sich der mindestens eine erste Leitungsabschnitt und der mindestens eine zweite Leitungsabschnitt lösbar miteinander verbinden und insbesondere elektrisch miteinander kontaktieren lassen. Dadurch wird die Verwendung der Messanordnung flexibler.
Die Messanordnung kann insbesondere einen rotierbaren elektrischen Drehkontakt, also einen elektrischen Kommutator, aufweisen oder bilden, an dem ein zu einer Gewebesonde führender Leitungsabschnitt angeschlossen ist. Der Drehkontakt ermöglicht es insbesondere, dass der Leitungsabschnitt mit reduzierter Verwindung oder ohne Verwindung des Leitungsabschnittes gegenüber einer stationären Basis verwendbar ist und rotierbar ist. Der Drehkontakt kann als Steckerabschnitt ausgebildet sein zum lösbaren Kontaktieren des Leitungsabschnitts an einer stationären Basis. Der Drehkontakt kann auch an einem Schnitstellenabschnitt angeordnet sein. Durch das Vorsehen eines Drehkontaktes wird die Verwendung der Messanordnung flexibler.
Die Messanordnung kann ferner mindestens ein Befestigungselement aufweisen, mit dem der mindestens eine erste Leitungsabschnitt und/oder der mindestens eine Schnittstellenabschnitt an einem Tier oder einem Patienten befestigbar ist. Der Befestigungsabschnitt kann insbesondere durch ein plastisch verformbares und insbesondere härtbares Material gebildet sein, insbesondere einen Zement, insbesondere cranioplastischen Zement.
Vorzugsweise weist das Basiselement eine Kontakteinrichtung auf, durch die das mindestens eine Trägerelement das Basiselement elektrisch kontaktiert. Die Kontakteinrichtung weist vorzugsweise mindestens einen Kontaktabschnitt auf, durch den vorzugsweise ein Trägerelement das Basiselement elektrisch kontaktiert. Der Kontaktabschnitt kann als Steckerabschnitt ausgebildet sein, durch den ein Trägerelement lösbar mit dem Basiselement verbindbar und/oder elektrisch kontaktierbar ist, insbesondere mit dem Basiselement kraftschlüssig und/oder formschlüssig verbindbar ist.
Vorzugsweise weist das Basiselement eine Schnittstelleneinrichtung zum Austausch von elektrischen Signalen und/oder Informationen zwischen der Gewebesonde und einer von dieser entfernt angeordneten, nämlich externen, Signalverarbeitungsvorrichtung auf. Die Schnittstelleneinrichtung kann insbesondere auch zur Spannungsversorgung der mindestens einen Gewebesonde ausgebildet sein. Die Schnittstelleneinrichtung kann dazu ausgebildet sein, einen Leitungsabschnitt, insbesondere den ersten Leitungsabschnitt einer elektrischen Leitungseinrichtung mit der Gewebesonde zu verbinden. Die Schnittstelleneinrichtung kann auch als drahtlose Signalaustauscheinrichtung ausgebildet sein und kann insbesondere Mittel zum drahtlosen Austausch von Signale aufweisen. Diese Mittel können ein Sendeelement, insbesondere zum Aussenden elektromagnetischer Wellen, und/oder ein Empfangselement, insbesondere zum Empfangen von elektromagnetischen Wellen beinhalten. Die Mittel zum drahtlosen Austausch können ferner eine elektrische Steuereinrichtung zum Steuern des drahtlosen Austausches von Signalen aufweisen.
Die Gewebesonde kann ferner eine Energiespeichereinrichtung aufweisen, die eine elektrochemische Zelle beinhalten kann, insbesondere eine Batterie oder einen Akkumulator. Die Gewebesonde kann ferner eine Induktionseinrichtung aufweisen, die insbesondere zum Aufladen der Energiespeichereinrichtung mit einem externen elektromagnetischen Wechselfeld ausgebildet sein kann.
Das Trägerelement kann ein starres, also unflexibles, Bauteil sein oder kann zumindest teilweise oder vollständig ein flexibles Bauteil sein oder flexible Trägerabschnitte aufweisen. Ein flexibler Trägerabschnitt oder ein flexibles Trägerelement kann aus einem Kunststoff bestehen oder Kunststoff aufweisen. Das Trägerelement kann starre Trägerabschnitte aufweisen, die durch mindestens einen flexiblen Tragerabschnitt miteinander verbunden sind. Mindestens ein starrer Trägerabschnitt kann auf mindestens einem flexiblen Trägerabschnitt angeordnet oder befestigt sein. Vorzugsweise weist der starre Trägerabschnitt das mindestens eine Sensorelement und/oder das mindestens eine Strahlungselement auf. Diese können aber zumindest teilweise auch auf einem flexiblen Trägerabschnitt angeordnet sein. Ein starrer Trägerabschnitt kann ein Halbleiter-Substrat (Chip) sein. Allgemeine Details zur Fertigung von flexibel verbundenen und miteinander in elektrischem Kontakt stehenden Halbleiter-Substraten finden sich z. B. in „Process technology for the fabrication of a chip-in-wire style packaging", M. V. Bulcke, IEEE Electronic Components and Technolgy Conference, 2008.
Das Trägerelement ist vorzugsweise ein Halbleitersubstrat, vorzugsweise ein Silizium-Substrat, oder weist ein solches Halbleitersubstrat auf. Dadurch ist es insbesondere möglich, dass das mindestens eine Strahlungselement und das mindestens eine Sensorelement in dieses Halbleitersubstrat integriert sind und insbesondere zumindest teilweise Bestandteile eines integrierten Schaltkreises (IC) sind, der auf diesem Halbleitersubstrat ausgebildet ist. Der integrierte Schaltkreis basiert vorzugsweise auf einer CMOS-Bauweise (CMOS-IC: Complementary metal-oxide-semiconductor IC).
CMOS ist eine Standard-Technologie zur Herstellung von ICs. Das Trägerelement mit dem mindestens einen Strahlungselement, insbesondere LED, und dem mindestens einen Sensorelement, insbesondere Elektrode, kann als CMOS-integrierter Schaltkreis ausgebildet sein. Allgemeine Details zur Fertigung eines CMOS-integrierten Schaltkreises finden sich z. B. in „An efficient low voltage, high frequency silicon CMOS light emitting device and electro-optical interface", L. W. Snyman et al., IEEE electron device letters, Vol. 20, No. 12, December 1999. Der Vorteil eines solchen Schaltkreises liegt in einer kostengünstigen Fertigung, insbesondere der Möglichkeit einer Massenfertigung, in einer hohen Integrationsdichte der funktionellen Bauteile, insbesondere der Sensorelemente und der Strahlungselemente, und in seiner Kompaktheit und Robustheit. Die Vorteile der Verwendung von Siliziumssubstraten liegen darin, dass etablierte Halbleitertechnologie eingesetzt werden kann, die kostengünstig ist, und dass solche Substrate besonders robust beim Einsatz in physiologischen Umgebungen sind. Trägerelemente mit in CMOS-Bauweise integrierten Strahlungselementen und/oder Sensorelementen weisen insbesondere den Vorteil auf, dass sie senkrecht zu ihrer Längsausdehnung nur geringe Höhenunterschiede aufweisen, wodurch das Trägerelement am Gewebe angeordnet werden kann, insbesondere in dieses eingesetzt oder eingesteckt werden kann, ohne das Gewebe zu sehr zu verletzen.
Das Trägerelement ist vorzugsweise als nadel-artiges Bauteil und/oder als Nadelelement ausgebildet. Ein solches Bauteil ist jeweils geeignet, um lebendes Gewebe zu penetrieren und diesem dabei möglichst nur geringste Verletzungen zuzufügen. Das Trägerelement ist vorzugsweise ein langgestrecktes, vorzugsweise nadel-artiges Bauteil, dessen Länge L vorzugsweise um einen Faktor f größer ist als seine Tiefe T und/oder seine Höhe H, wobei vorzugsweise 2 <= f und/oder f <= 1000 oder 10000. Das nadelartige Bauteil kann z. B. zylinderförmig, quaderförmig, plattenförmig oder vorzugsweise leistenförmig sein. Es weist vorzugsweise einen spitzen Endabschnitt auf, der zum Eindringen in Gewebe ausgebildet ist. Der Endabschnitt kann insbesondere konusartig oder keilförmig ausgebildet sein. Dadurch wird das Gewebe beim Einführen der Gewebesonde nur minimal verletzt.
Das Trägerelement kann, insbesondere angeordnet parallel zu seiner Längsausdehnung, mindestens eine Aussparung oder mindestens einen Kanal aufweisen. Solche Strukturen sind vorzugsweise geeignet, um Leitungen aufzunehmen oder zu bilden, insbesondere elektrische Leitungen, oder zum Beispiel eine Fluidleitung. Eine elektrische Leitung verbindet vorzugsweise ein Strahlungselement oder ein Sensorelement mit einem Kontaktabschnitt der Gewebesonde. Das Trägerelement kann ein Hohlkörperelement mit mindestens einem Hohlraum sein, um vorzugsweise Leitungen aufzunehmen.
Vorzugsweise weist das Trägerelement einen Anschlussabschnitt und/oder einen Kontaktabschnitt auf, durch den das Trägerelement mit einer Kontakteinrichtung oder einem Kontaktabschnitt der Gewebesonde, insbesondere des Basiselementes, oder einer Kontakteinrichtung der Messanordnung verbindbar ist und insbesondere elektrisch kontaktierbar ist. Der Kontaktabschnitt kann als Steckerabschnitt ausgebildet sein, durch den das Trägerelement lösbar mit dem Kontaktabschnitt an der Messanordnung oder an der Gewebesonde beziehungsweise am Basiselement verbindbar und/oder elektrisch kontaktierbar ist, insbesondere mit der Messanordnung oder der Gewebesonde beziehungsweise dem Basiselement kraftschlüssig und/oder formschlüssig verbindbar ist. Der Kontaktabschnitt des Trägerelementes weist vorzugsweise eine Mehrzahl von elektrischen Kontakten auf, die insbesondere der Ansteuerung des mindestens einen Strahlungselementes und des mindestens einen Sensorelementes des Trägerelementes dienen. Mindestens ein Kontakt, vorzugsweise jeder Kontakt, ist vorzugsweise mit mindestens einem der elektrischen Bauteile des Trägerelementes elektrisch verbunden bzw. verdrahtet. Vorzugsweise ist die Anzahl der Kontakte kleiner als die Anzahl der elektrischen Bauteile des Trägerelementes, insbesondere kleiner als die Summe der Sensorelemente und Strahlungselemente. Dies wird insbesondere bei Verwendung der CMOS-Technologie zur Realisierung des mindestens einen Strahlungselementes und/oder des mindestens einen Sensorelementes technisch möglich.
Das Trägerelement weist vorzugsweise mindestens eine Trägerseite auf, auf der mindestens ein Sensorelement oder alle Sensorelemente und/oder mindestens einen Strahlungselement oder alle Strahlungselemente angeordnet sind. Das Trägerelement weist vorzugsweise eine Anordnung von mehreren Strahlungselementen und/oder Sensorelementen auf. Die Strahlungselemente und/oder die Sensorelemente können auch auf mehreren Seiten des Trägerelementes, insbesondere auf gegenüberliegenden Seiten des Trägerelementes, verteilt sein. Vorzugsweise ist das mindestens eine Strahlungselement und/oder das mindestens eine Sensorelement derart auf der Trägerseite angeordnet, dass es um eine maximale Höhe h1 aus der Trägerseite bevorsteht, die um einen Faktor f1 kleiner ist als die maximale oder durchschnittliche Höhe H des Trägerelementes, wobei h1 < f1·H, und wobei vorzugsweise 0 <= f1 <= 0,5. Vorzugsweise ist h1 im wesentlichen gleich Null. Dies kann auch erreicht werden, indem die Übergänge zwischen Strahlungselement (bzw. Sensorelement) und der Trägerseite mit einem kantenglättenden Übergangsabschnitt versehen sind, der insbesondere durch ein Harz erzeugt werden kann, oder dass das mindestens eine Strahlungselement und/oder das mindestens eine Sensorelement in einem Harz, Kunststoff oder einem anderen Material eingegossen oder eingebettet sind. Es ist auch bevorzugt, dass das mindestens eine Strahlungselement und/oder das mindestens eine Sensorelement jeweils versenkt in dem Trägerelement angeordnet ist. Durch solche Maßnahmen wird das Gewebe beim Kontaktieren oder Einführen der Gewebesonde nur minimal verletzt.
Es ist auch möglich und bevorzugt, dass das mindestens eine Strahlungselement unmittelbar neben dem mindestens einen Sensorelement angeordnet ist, die sich insbesondere teilweise berühren können. Auf diese Weise ist eine hohe Dichte dieser funktionellen Bauteile möglich. Mindestens (oder genau) ein Strahlungselement kann auf (oder in) einem Sensorelement angeordnet sein. Mindestens (oder genau) ein Sensorelement kann auf (oder in) einem Strahlungselement angeordnet sein.
Vorzugsweise sind das mindestens eine Strahlungselement und/oder das mindestens eine Sensorelement in einem Abstand d1 nebeneinander auf dem Trägerelement angeordnet, und sind insbesondere äquidistant angeordnet, vorzugsweise entlang einer Linie ausgerichtet angeordnet, insbesondere einer geraden Linie oder einer zumindest teilweise gekrümmten Linie. Diese gedachte Linie erstreckt sich vorzugsweise parallel zur Länge des vorzugsweise langgestreckten Trägerelementes. Vorzugsweise ist 0 <= d1 <= 1000 μm.
Vorzugsweise sind mehr als ein Strahlungselement und/oder Sensorelement in mindestens zwei Gruppen auf dem Trägerelement angeordnet, wobei eine Gruppe mindestens ein Strahlungselement und/oder mindestens ein Sensorelement aufweist. Vorzugsweise weist jede Gruppe eine Mehrzahl von Strahlungselementen und eine Mehrzahl von Sensorelementen auf. Vorzugsweise weist eine Gruppe genau ein Strahlungselement und eine Mehrzahl M von Sensorelementen auf, wobei M jeweils vorzugsweise 5, 6 ,7, 8, 9, oder 10 oder größer ist, und besonders bevorzugt 2, 3 oder 4 ist. Vorzugsweise sind die Sensorelemente symmetrisch um ein zentral angeordnetes Strahlungselement verteilt. Besonders bevorzugt ist eine Tetroden-Anordnung, die vier Sensorelementen aufweist, die symmetrisch um ein zentral angeordnetes Strahlungselement verteilt sind.
In einer solchen Gruppe sind vorzugsweise die Sensorelemente jeweils äquidistant zum Strahlungselement angeordnet und vorzugsweise auch die Sensorelemente zueinander äquidistant angeordnet. Auf diese Weise lässt sich eine besonders effiziente Stimulation des Gewebes erreichen, die insbesondere mit einer minimalen Anzahl von Strahlungselementen auskommt. Vorzugsweise sind die Gruppen in einem Abstand d2 nebeneinander auf dem Trägerelement angeordnet, und sind insbesondere äquidistant angeordnet, vorzugsweise entlang einer Linie ausgerichtet angeordnet, insbesondere einer geraden Linie oder einer zumindest teilweise gekrümmten Linie. Diese gedachte Linie erstreckt sich vorzugsweise parallel zur Länge des vorzugsweise langgestreckten Trägerelementes. Eine Gruppe von Bauteilen ist vorzugsweise in einem Bereich mit einem maximalen oder durchschnittlichen Durchmesser D2 auf dem Trägerelement angeordnet, vorzugsweise einem Durchmesser D2 von weniger als 100 μm, vorzugsweise 0 < D2 <= 50 μm, vorzugsweise 1 <= D2 <= 40 μm, vorzugsweise 1 <= D2 <= 30 μm, vorzugsweise 1 <= D2 <= 30 μm Solche kleinen Bereiche nehmen nur wenig Fläche auf dem Trägerelement ein.
Vorzugsweise weist die Gewebesonde eine Mehrzahl N > 1 von Trägerelementen auf, wobei vorzugsweise 1 < N <= 100, vorzugsweise 1 < N <= 50, vorzugsweise 1 < N <= 25, vorzugsweise 1 < N <= 16. Möglich ist auch N > 100. Vorzugsweise weist die Gewebesonde mehrere Trägerelemente auf, die nebeneinander in einem Abstand d angeordnet sind, und/oder vorzugsweise parallel zueinander angeordnet sind und/oder vorzugsweise äquidistant zueinander angeordnet sind. Vorzugsweise ist 0 <= d <= 5000 μm. Vorzugsweise sind die Trägerelemente in einem zweidimensionalen Array angeordnet. Vorzugsweise sind die Trägerelemente entlang einer Linie ausgerichtet, die eine gerade Linie sein kann oder eine zumindest teilweise gekrümmte Linie, zum Beispiel eine Kreislinie. Vorzugsweise sind die Trägerelemente in einem dreidimensionalen Array angeordnet, wobei zumindest zwei Trägerelement hintereinander angeordnet sind und zumindest zwei Trägerelemente nebeneinander angeordnet sind.
Das Strahlungselement ist ein strahlungserzeugendes und vorzugsweise ein elektromagentische Strahlung erzeugendes Bauteil, insbesondere ein lichterzeugendes Bauteil, insbesondere ein Bauteil auf Halbleiterbasis, vorzugsweise eine lichtemittierende Diode (LED), oder weist mindestens eine LED oder mehrere LEDs auf. Bauteile, die Strahlung nur transportieren, aber nicht erzeugen, wie z. B. optische Glasfasern, werden nicht als strahlungserzeugendes Bauteil bezeichnet. Das lichterzeugende Bauteil, insbesondere die mindestens eine LED, ist vorzugsweise in CMOS-Bauweise gefertigt. Details zur Fertigung eines solchen CMOS-integrierten lichterzeugenden Bauteiles finden sich z. B. in „An efficient low voltage, high frequency silicon CMOS light emitting device and electro-optical interface", L. W. Snyman et al., IEEE electron device letters, Vol. 20, No. 12, December 1999. Das mindestens eine lichterzeugende Bauteil und das mindestens eine Sensorelement sind vorzugsweise in dasselbe Halbleitersubstrat eines entsprechenden Trägerelements integriert. Solche lichterzeugenden Bauteile sind besonders energieeffizient und nehmen nur wenig Volumen auf dem Trägerelement ein.
Das mindestens eine lichterzeugende Bauteil oder die mindestens eine LED ist vorzugsweise ein Mikro-Bauteil, oder eine Mikro-LED. Ein Mikro-Bauteil, oder eine Mikro-LED, weist einen Durchmesser D von weniger als 100 μm auf, vorzugsweise 0 < D <= 50 μm, vorzugsweise 1 <= D <= 40 μm, vorzugsweise 1 <= D <= 30 μm, vorzugsweise 1 <= D <= 30 μm. Solche kleinen Bauteile sind besonders energieeffizient und nehmen nur wenig Volumen auf dem Trägerelement ein.
Das mindestens eine lichterzeugende Bauteil ist vorzugsweise elektrisch betrieben. Es emittiert vorzugsweise sichtbares Licht. Das Emissionsspektrum ist vorzugsweise im wesentlichen monochromatisch. Es kann aber auch ein breiteres Emissionsspektrum, z. B. ein Mischspektrum vorgesehen sein. Das Emissionsspektrum kann einem weißen Licht entsprechen. Das Strahlungselement oder das lichterzeugende Bauteil kann zur gesteuerten, selektiven Abstrahlung von Licht mit mehreren unterschiedlichen Emissionsspektren oder einem Misch-Spektrum, insbesondere einem weißen Lichtspektrum, ausgebildet sein, wobei diese Strahlungen mit unterschiedlichen Spektren gleichzeitig oder nacheinander emittiert werden können. Dies kann zum Beispiel dadurch erreicht werden, dass das Licht erzeugenden Bauteil mehrere Unterabschnitte aufweist, wobei ein Unterabschnitt eine einzeln ansteuerbare LED sein kann, und wobei die Unterabschnitte unterschiedliche Emissionsspektren aufweisen, was zum Beispiel durch die Verwendung von Farbfiltern erreicht werden kann. Dadurch ist es möglich, im Gewebe Empfängerstoffe mit unterschiedlichem Anregungsspektrum, insbesondere Opsine, zu adressieren, die sich insbesondere in ihrem Anregungsspektrum unterscheiden. Es ergeben sich verschiedenste Anwendungsmöglichkeiten dieser Gewebesonde, insbesondere optische Anwendungen, wie z. B. die Möglichkeit der Messung von mehrfarbig optisch induzierten Gewebeeffekten, insbesondere von mehrfarbig optisch induzierten elektrischen Effekten, insbesondere von elektrischen Feldern und Potentialschwankungen, oder die Durchführung von Fluoreszenzmessungen.
Das Strahlungselement bzw. das lichterzeugende Bauteil kann auch ein Laserelement sein oder mindestens ein Laserelement aufweisen. Das Laserelement kann insbesondere ein vertikal emittierender Halbleiterlaser (VCSEL) sein.
Vorzugsweise ist mindestens ein optisches Hilfselement an dem (oder auf dem) Trägerelement vorgesehen, das die Strahlung mindestens eines Strahlungselementes beeinflusst. Das Hilfselement kann insbesondere ein optischer Filter sein, der die Strahlung nur teilweise transmittiert und teilweise aufhält. Das Hilfselement kann ferner eine optische Linse sein, um die Strahlung zu fokussieren, zu parallelisieren oder aufzuweiten. Das Hilfselement kann ferner einen für die Strahlung nicht transparenten oder teiltransparenten Spiegel aufweisen. Dies ist insbesondere vorteilhaft für die Messung von mehrfarbig optisch induzierten Gewebeeffekten, insbesondere von mehrfarbig optisch induzierten elektrischen Effekten, insbesondere von elektrischen Feldern und Potentialschwankungen, oder die Durchführung von Fluoreszenzmessungen.
Das Sensorelement ist vorzugsweise ein Elektrodenelement, das zur Messung von Ladungsverschiebungen, elektrischen Feldern und/oder Potentialschwankungen im Gewebe, insbesondere Nervengewebe, ausgebildet ist. Das Elektrodenelement weist vorzugsweise eine Metallelektrode auf. Die Metallelektrode kann eine Goldelektrode sein, die zum Beispiel mit einer Platinschicht versehen ist, oder kann eine Elektrode sein, die Titan aufweist oder im wesentlichen daraus besteht. Das mindestens eine Sensorelement ist vorzugsweise in dasselbe Halbleitersubstrat des Trägerelements integriert, das auch das mindestens eine Strahlungselement aufweist. Diese Integration wird vorzugsweise in einem kombinierten Herstellungsprozess für ein IC-Trägerelement erreicht, insbesondere mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung einer Gewebesonde.
Das mindestens eine Sensorelement ist vorzugsweise ein Mikro-Bauteil, insbesondere ein Mikro-Elektrodenelement, das Bestandteil eines MEA (Micro Electrode Array) sein kann, welches auf dem Trägerelement oder auf der Gewebesonde vorgesehen ist.
Das Sensorelement kann aber auch ein anderes funktionelles Bauteil sein, insbesondere ein Strahlungsdetektor, z. B. eine Fotodiode. Diese Anordnung ist insbesondere für die Verwendung der Gewebesonde zur Durchführung von Floreszenzmessungen geeignet.
Das Trägerelement kann eine Abdeckschicht aufweisen, die insbesondere einen Schaftabschnitt und/oder elektrische Leitungen und/oder mindestens ein funktionelles Bauteil des Trägerelementes, insbesondere das mindestens eine Strahlungselement und/oder das mindestens eine Sensorelement abdecken kann, insofern dies technisch mit der Funktion des Bauteils vereinbar ist. Durch eine Abdeckschicht kann insbesondere das Gewebe vor unerwünschten Wechselwirkungen mit dem Trägerelement und/oder umgekehrt, das Trägerelement vor unerwünschten Wechselwirkungen mit dem Gewebe geschützt werden.
Vorzugsweise weist die Gewebesonde und/oder die Messanordnung eine elektrische Steuereinrichtung auf, die eine Signalverarbeitungsvorrichtung beinhalten kann, und/oder eine Datenverarbeitungsvorrichtung, insbesondere CPU oder Mikroprozessor, und/oder eine Signalverbindungseinrichtung mit dem mindestens einem Strahlungselement und/oder dem mindestens einen Sensorelement. Die elektrische Steuereinrichtung ist vorzugsweise dazu ausgebildet, die Zeitpunkte der Aktivität des mindestens einen Strahlungselementes und/oder des mindestens einen Sensorelementes zu steuern, insbesondere festzulegen, abzustimmen und/oder zu synchronisieren. Vorzugsweise weist die elektrische Steuereinrichtung einen Zeitgeber auf, insbesondere einen Schwingquarz bzw. Quarzoszillator. Die Steuereinrichtung kann ferner digitale Schaltkreise und/oder analoge Schaltkreise aufweisen, um die von dem mindestens einen Sensorelement gemessenen Signale vorzuverarbeiten, bevor sie an eine Signalverarbeitungsvorrichtung weitergegeben werden, die Bestandteil der Gewebesonde sein kann oder extern angeordnet sein kann. Die Steuereinrichtung kann ferner digitale Schaltkreise und/oder analoge Schaltkreise aufweisen, um die von mindestens einer Signalverarbeitungsvorrichtung an ein funktionelles Bauteil der Gewebesonde ausgegebenen Signale, insbesondere Steuersignale, zu verarbeiten, bevor sie an dieses funktionelle Bauteil weitergegeben werden. Dieses funktionelle Bauteil kann insbesondere das mindestens eine Strahlungselement und/oder das mindestens eine Sensorelement oder ein anderes funktionelles Bauteil sein. Die elektrische Steuereinrichtung kann programmierbar ausgebildet sein.
Die elektrische Steuereinrichtung oder mindestens eines ihrer Bestandteile ist vorzugsweise in dasselbe Halbleitersubstrat des Trägerelements integriert, das auch das mindestens eine Strahlungselement und/oder das mindestens eine Sensorelement aufweist. Diese Integration wird vorzugsweise in einem kombinierten Herstellungsprozess für ein IC-Trägerelement erreicht, insbesondere mit dem erfindungsgemäßen Verfahren.
Das Trägerelement kann, insbesondere zusätzlich zu dem mindestens einen Strahlungselement und/oder dem mindestens einen Sensorelement mindestens ein weiteres funktionelles Bauteil aufweisen, das insbesondere elektrisch betriebenen ist. Dieses funktionelle Bauteil ist vorzugsweise in dasselbe Halbleitersubstrat des Trägerelements integriert, das auch das mindestens eine Strahlungselement und/oder das mindestens eine Sensorelement aufweist. Die Formulierung „Integration von mindestens einem Sensorelement und mindestens einem Strahlungselement auf demselben Trägerelement” bedeutet insbesondere, dass das mindestens eine Sensorelement und das mindestens eine Strahlungselement vorzugsweise zumindest teilweise durch das Trägerelement gebildet werden, oder im vorzugsweise wesentlichen vollständig durch das Trägerelement gebildet werden. Diese Integration wird vorzugsweise in einem kombinierten Herstellungsprozess für ein IC-Trägerelement erreicht, insbesondere mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung einer Gewebesonde:
Ein funktionelles Bauteil kann eine Fotodiode sein, um zum Beispiel Strahlungsereignisse des Gewebes, insbesondere Nervengewebes, qualitativ und/oder quantitativ zu messen, insbesondere um zum Beispiel Fluoreszenz zu messen.
Ein funktionelles Bauteil kann ein mechanischer Spannungssensor sein, der z. B. auf piezoresistiven Effekten basiert oder einen Feldeffekttransistor aufweisen. Ein mechanischer Spannungssensor kann die mechanische Wechselwirkung zwischen der Gewebesonde und dem Gewebe, insbesondere Nervengewebe, messen.
Ein funktionelles Bauteil kann ein mikrofluidisches Bauteil sein, insbesondere eine mikrofluidische Kanaleinrichtung oder Leitungseinrichtung sein. Mit einem mikrofluidischen Bauteil können Flüssigkeiten in das Gewebe transportiert werden, insbesondere Lösungen mit pharmazeutisch aktiven Substanzen oder mit Substanzen zur transgenetischen Infektion der Zellen des Gewebes, insbesondere Nervengewebes, nahe der Gewebesonde, insbesondere Lösungen mit Gewebenährstoffen oder stimulierenden Substanzen. Ein mikrofluidisches Bauteil erstreckt sich vorzugsweise parallel der Langsausdehnung des Trägerelementes. Es erstreckt sich vorzugsweise zumindest zwischen einem Anschlussabschnitt der Gewebesonde oder des Trägerelementes und dem Bereich des Trägerelementes, in dem das mindestens eine Strahlungselement und/oder das mindestens eine Sensorelement angeordnet ist.
Ein funktionelles Bauteil kann ein Mikrobiosensor sein, der insbesondere zur Detektion einer biochemischen Substanz ausgebildet ist, die insbesondere vom Gewebe, insbesondere Nervengewebe, produziert werden kann. Diese biochemische Substanz kann insbesondere ein Neurotransmitter sein, insbesondere Cholin oder Glutamat.
Die Gewebesonde ist vorzugsweise als Optrode ausgebildet oder weist mindestens eine Optrode auf. Die Gewebesonde ist vorzugsweise als MEA (Micro Electrode Array) ausgebildet oder weist mindestens ein MEA auf. Vorzugsweise ist die Gewebesonde oder das Trägerelement als MEMS (Micro Elektro Mechanisches System) ausgebildet.
Bevorzugte Verfahren der Verwendung der erfindungsgemäßen Gewebesonde sind jeweils:
Das Verfahren zur Verwendung der erfindungsgemäßen Gewebesonde oder Messanordnung mit lebenden Gewebe, insbesondere Nervengewebe.
Das Verfahren zur „in vitro”-Verwendung der erfindungsgemäßen Gewebesonde oder Messanordnung mit lebenden Gewebe, insbesondere Nervengewebe.
Das Verfahren zur „in vivo”-Verwendung der erfindungsgemäßen Gewebesonde oder Messanordnung mit lebenden Gewebe, insbesondere Nervengewebe, vorzugsweise Gehirngewebe, vorzugsweise von lebenden Menschen, vorzugsweise von lebenden Tieren, insbesondere Vertebraten, insbesondere Säugetieren.
Das Verfahren zur Verwendung der erfindungsgemäßen Gewebesonde oder Messanordnung für optogenetische Anwendungen, insbesondere das Verfahren zur Verwendung der erfindungsgemäßen Gewebesonde mit Gewebe, das Opsine aufweist.
Das Verfahren zur Verwendung der erfindungsgemäßen Gewebesonde bei Gewebe, des zuvor transgenetisch infiziert wurde, um Opsine zu produzieren.
Das Verfahren zur Verwendung der erfindungsgemäßen Gewebesonde oder Messanordnung zur optischen Stimulation von Zellen eines Gewebes, insbesondere von Nervenzellen, insbesondere zusätzlich zur Verwendung der erfindungsgemäßen Gewebesonde zur Messung von optisch im Gewebe, insbesondere Nervengewebe, induzierten Effekten, insbesondere elektrischen Effekten, wie z. B. elektrischen Feldern, Potentialschwankungen oder Ladungsverschiebungen.
Das Verfahren zur Verwendung der erfindungsgemäßen Gewebesonde oder Messanordnung zur optischen Anregung von farbempfindlichen Stoffen in einem Gewebe, insbesondere Farbstoffen, insbesondere Fluoreszenz-Farbstoffen, und insbesondere zusätzlich zur Messung von durch diese optische Anregung im Gewebe induzierten Effekten, insbesondere zur Messung von Fluoreszenzlicht.
Das Verfahren zur Verwendung der erfindungsgemäßen Gewebesonde oder Messanordnung zur Diagnostik oder Therapie von Krankheiten, insbesondere von Erkrankungen des Gehirns, insbesondere vor, während oder nach Applikation eines pharmazeutisch wirksamen Stoffes zu dem mit der Gewebesonde versehenen Gewebe, insbesondere Nervengewebe, vorzugsweise „in vitro” oder vorzugsweise „in vivo”.
Verfahren zur maschinellen, insbesondere robotergesteuerten, Positionierung der erfindungsgemäßen Gewebesonde in lebendes Gewebe, oder der maschinellen, insbesondere robotergesteuerten, Entfernung der erfindungsgemäßen Gewebesonde vom lebenden Gewebe, jeweils vorzugsweise „in vitro” oder „in vivo”, insbesondere jeweils unter Verwendung eines bildgebenden Verfahrens, insbesondere eines Röntgenverfahrens, insbesondere computertomographischen Verfahrens.
Verfahren zur computergestützten Ansteuerung der erfindungsgemäßen Gewebesonde zur Durchführung eines der oben genannten Verfahren.
Die Erfindung betrifft ferner einen Computerprogrammcode für diese Ansteuerung und ein Speichermedium zum Speichern dieses Computerprogrammcodes. Das Verfahren zur computergestützten Ansteuerung der erfindungsgemäßen Gewebesonde ist vorzugsweise dazu ausgebildet, um die Aktivität des mindestens einen Strahlungselementes und des mindestens einen Sensorelementes durch Steuersignale zu steuern, und/oder abzustimmen, insbesondere zu synchronisieren, insbesondere um die von der Gewebesonde erfassten Signale als digitale Messdaten zu speichern, insbesondere um die Messdaten auszuwerten, insbesondere um in Abhängigkeit von diesen Messdaten neue Steuersignale zu erzeugen.
Verfahren zur Erzeugung einer zellulären, insbesondere neuronalen, mehrdimensionalen Antwortfunktion in Abhängigkeit von verschiedenen Parametern, insbesondere in Echtzeit, wobei diese Parameter den Messkanälen der an der erfindungsgemäßen Gewebesonde verfügbaren funktionellen Bauteile, insbesondere Aufnahmebauteile zum Aufnehmen von Signalen, Stoffen oder Information, entsprechen, oder einer Untermenge dieser Messkanäle entsprechen, wobei diese Messkanäle bzw. Aufnahmebauteile wahlweise betreffen können: Sensorelemente, insbesondere Elektroden, Fotodioden, mechanische Spannungssensoren, Biosensoren, und andere Bauteile. Insbesondere kann diese Antwortfunktion in Abhängigkeit von Parametern der an der erfindungsgemäßen Gewebesonde verfügbaren funktionellen Ausgabebauteile abgebildet werden, wobei diese Ausgabebauteile der Stimulation des Gewebes dienen können, insbesondere der optischen und/oder elektrischen Stimulation, wobei die Ausgabebauteile strahlungserzeugende oder lichterzeugende Bauteile sein können, oder zum Beispiel mikrofluidische Bauteile zur Ausgabe von Gewebenährstoffen, pharmazeutischen Substanzen oder stimulierenden Substanzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer Gewebesonde, insbesondere der erfindungsgemäßen Gewebesonde, weist die Schritte auf:

– Bereitstellen eines Trägerelementes, insbesondere eines Halbleitersubstrates;
– Anordnen mindestens eines Strahlungselementes, insbesondere einer Micro-LED, auf diesem Trägerelement, vorzugsweise unter Verwendung einer CMOS-Technologie, insbesondere Integration des mindestens einen Strahlungselementes in das als Halbleitersubstrat ausgebildete Trägerelement, insbesondere Anordnen zumindest eines Bestandteils mindestens eines Strahlungselementes während eines Prozessierungsschrittes;
– Anordnen mindestens eines Sensorelementes, insbesondere Elektrodenelementes, auf diesem Trägerelement, vorzugsweise unter Verwendung einer CMOS-Technologie, insbesondere Integration des mindestens eines Strahlungselementes in das als Halbleitersubstrat ausgebildete Trägerelement, insbesondere Anordnen zumindest eines Bestandteils mindestens eines Sensorelementes während dieses Prozessierungsschrittes;

Weitere bevorzugte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung einer Gewebesonde können aus der Beschreibung der erfindungsgemäßen Gewebesonde abgeleitet werden. Weitere bevorzugte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Gewebesonde können aus der Beschreibung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung einer Gewebesonde abgeleitet werden.
Weitere bevorzugte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Gewebesonde und der erfindungsgemäßen Verfahren ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung der Ausführungsbeispiele in Zusammenhang mit den Figuren. Gleiche Bezugszeichen bezeichnen im wesentlichen gleiche Bauteile.
1a zeigt in Aufsicht ein erstes Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Gewebesonde.
1b zeigt die Verwendung der Gewebesonde aus 1a zur teilweisen Anordnung in Gewebe.
2 zeigt in Aufsicht ein zweites Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Gewebesonde.
3 zeigt in Aufsicht ein drittes Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Gewebesonde.
4a zeigt in Aufsicht ein viertes Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Gewebesonde.
4b zeigt die Verwendung der Gewebesonde aus 4a zur teilweisen Anordnung in Gewebe.
5 zeigt ein Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Messanordnung mit der erfindungsgemäßen Gewebesonde.
6a zeigt einen Querschnitt durch ein Trägerelement gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Gewebesonde.
6b zeigt einen Querschnitt durch ein Trägerelement gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Gewebesonde.
6c zeigt einen Querschnitt durch ein Trägerelement gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Gewebesonde.
6d zeigt einen Querschnitt durch ein Trägerelement gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Gewebesonde.
6e zeigt einen Querschnitt durch ein Trägerelement gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Gewebesonde.
6f zeigt einen Querschnitt durch ein Trägerelement gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Gewebesonde.
1a zeigt die Gewebesonde 1, die als neuronale Sonde, nämlich als Optrode, zum Sondieren von Nervengewebe ausgebildet ist, insbesondere zum Sondieren von Gehirngewebe. Dazu ist es insbesondere erforderlich, dass das Trägerelement der Gewebesonde derart in das Gewebe einführbar und insbesondere herausnehmbar ist, dass das Gewebe nicht zu sehr verletzt wird. Dazu ist die Gewebesonde insbesondere als Nadelelement ausgebildet. 1b zeigt die Verwendung der Gewebesonde 1, die in Richtung der Achse A in das Gewebe 9 eingestochen wurde.
Die Gewebesonde 1 weist das Trägerelement 2 auf, das als Nadelelement ausgebildet ist. Das Trägerelement 2 weist einen nadelartigen und leistenförmigen Schaftabschnitt 2b auf, dessen Ende 2a spitz und integral mit dem Schaftabschnitt 2b ausgebildet ist. Das andere Ende des Nadelelementes 2 bildet einen Anschlussabschnitt 2c, der als Kontaktabschnitt zum elektrischen Kontaktieren der elektrischen Kontakte 7 integral mit dem Schaftabschnitt 2b ausgebildet ist, wobei die Kontakte 7 auf der Kontaktierseite 6 des Kontaktabschnitts ausgebildet sind. Es kann insbesondere auch jene Seite des Anschlussabschnitt 2c mit Kontakten versehen sein, die der Kontaktierseite 6 gegenüberliegt.
Das Trägerelement 2 wird durch ein starres Siliziumssubstrat gebildet. Auf dem Siliziumssubstrat sind im Bereich des Schaftabschnittes 2b eine Vielzahl von Mikro-Elektroden 3 und Mikro-LEDs 4 angeordnet, die parallel und an der Achse A ausgerichtet sind, entlang der sich auch das langgestreckt geformte Trägerelement erstreckt. Die Mikro-Elektroden 3 und die Mikro-LEDs 4 sind in Gruppen auf dem Schaftabschnitt 2b angeordnet. Eine Gruppe weist hier eine Mikro-LED und zwei Mikro-Elektroden auf, die parallel zur Achse A und äquidistant zueinander angeordnet sind, wie es im vergrößerten Ausschnitt der Gruppe 5 der 1a nochmals dargestellt ist. Insgesamt sind auf der sichtbaren Seite des Schaftabschnittes 2b insgesamt 16 dieser Gruppen 5 angeordnet und entlang der Achse A ausgerichtet.
Die Mikroelektroden 3 sind in konventioneller Weise als MEA auf dem Trägerelement angeordnet. Details zur Herstellung solcher MEA für die Messung von neuronalen Vorgängen in Nervengewebe können zum Beispiel gefunden werden in „Fabrication technology for silicon-based microprobe-arrays used in acute and sub-chronic neural recording", S. Herwik et al., Journal of Micromechanics and Microengineering, 2009, 19, 074008 (11 pp). Die Mikro-LEDs 4 sind als CMOS-LEDs realisiert und in dasselbe Siliziumsubstrat integriert, in das auch die Mikroelektroden 3 integriert sind. Die Mikro-Elektroden 3 und Mikro-LEDs 4 sind insbesondere Bestandteile desselben CMOS-IC. Details zur Fertigung eines CMOS-integrierten Schaltkreises und einer CMOS-LED finden sich z. B. in „An efficient low voltage, high frequency silicon CMOS light emitting device and electro-optical interface", L. W. Snyman et al., IEEE electron device letters, Vol. 20, No. 12, December 1999. Durch diese integrierte Bauweise und die Verwendung von Mikro-LEDs ist es möglich, die Dichte der Gruppen pro Fläche bzw. pro Strecke auf dem Trägerelement so zu gestalten, dass die Stimulation und Messung von Zellen mit einer hohen Ortsauflösung auf Einzelzellniveau oder sogar darunter erfolgen können.
2 zeigt die Gewebesonde 10 mit dem Trägerelement 12, das ein Siliziumssubstrat ist. Die Gewebesonde 10 ist als neuronale Sonde, nämlich als Optrode, zum Sondieren von Nervengewebe ausgebildet, insbesondere zum Sondieren von Gehirngewebe. Auf diesem sind im Bereich des Schaftabschnittes 12b eine Vielzahl von Mikro-Elektroden 13 und Mikro-LEDs 14 angeordnet, die parallel und an der Achse A ausgerichtet sind, entlang der sich auch das langgestreckt geformte Trägerelement erstreckt. Die Mikro-Elektroden 13 und die Mikro-LEDs 14 sind in Gruppen auf dem Schaftabschnitt 12b angeordnet. Das Trägerelement 12 weist zwölf Gruppen 15 auf, wobei eine Gruppe eine Tetrode mit vier Mikroelektroden 13 aufweist, die symmetrisch um eine zentrale Mikro-LED 14 angeordnet sind, wie es im vergrößerten Ausschnitt der Gruppe 15 der 2 nochmals dargestellt ist. Der maximale Durchmesser der Mikro-LED 14 beträgt 5 μm. Der maximale Abstand benachbarter Mikroelektroden 13 der Gruppe beträgt ca. 35 μm.
3 zeigt die Gewebesonde 20 mit dem Trägerelement 22, das ein flexibles Polymersubstrat aufweist. Die Gewebesonde 20 ist als neuronale Sonde, nämlich als Optrode, zum Sondieren von Nervengewebe ausgebildet, insbesondere zum Sondieren von Gehirngewebe. Auf diesem Polymersubstrat sind, fest mit diesem verbunden, eine Vielzahl, hier acht, von Siliziumsubstraten 21 als starre Trägerabschnitte vorgesehen, wobei die Siliziumsubstrate bzw. deren Mikro-LEDs 24 und Mikroelektroden 23 über eine Leitungseinrichtung 26 kontaktiert sind. Mikro-LEDs 24 und Mikroelektroden 23 bilden Gruppen, analog zu den Gruppen 15 in 2.
4a zeigt die Gewebesonde 30, die mit einem 3-D-Array von Mikro-LEDs und Mikroelektroden ausgebildet ist. Die Gewebesonde 30 ist als neuronale Sonde, nämlich als Optrode, zum Sondieren von Nervengewebe ausgebildet, insbesondere zum Sondieren von Gehirngewebe. Die Gewebesonde 30 weist ein plattenartiges Basiselement 31 auf, auf dem senkrecht eine Vielzahl, hier acht, von nadelartigen Trägerelementen angeordnet ist, wobei ein Trägerelement z. B. gemäß 1a, oder 2, gestaltet sein kann. Die Trägerelemente sind parallel zueinander und entlang einer geraden Linie ausgerichtet auf dem Basiselement angeordnet. Das Basiselement weist eine Vielzahl von Kontaktabschnitten bzw. Anschlussabschnitten 31a auf, die als elektrische Stecker ausgebildet sind. In einem Kontaktabschnitt 31a ist jeweils der als Steckerabschnitt ausgeführte Anschlussabschnitt 2c eines Trägerelements 2 angeordnet. Über diese Kontaktabschnitte werden die Mikro-LEDs und Mikroelektroden eines Trägerelementes einerseits elektrisch kontaktiert. Andererseits werden die Trägerelemente durch diese Steckeinrichtung fest am Basiselement 31 gehalten, so dass die Gewebesonde in ein Gewebe 9 hineingesteckt (siehe 4b) und wieder herausgezogen werden kann, ohne dass sich die Trägerelemente vom Basiselement 31 lösen. Alternativ könnten die Trägerelemente 2 insbesondere auch integral ausgebildet sein oder sich insbesondere einen gemeinsamen Kontaktabschnitt teilen, entlang dem ihre Schaftabschnitte angeordnet sind.
Wie in 4a durch gestrichelte Linien und schwarze Punkte angedeutet ist, kann die Gewebsonde 30 auch so ausgestaltet werden, dass die Trägerelemente 2 parallel zueinander und an den Kreuzungspunkten eines gedachten quadratischen Gitters auf dem Basiselement angeordnet bzw. ausgerichtet sind.
5 zeigt die Messanordnung 100 mit der Gewebesonde 30. Es wird die Anwendung bei einem Lebewesen 8 gezeigt, das ein Gehirngewebe 9 aufweist. Die Messanordnung 100 weist eine Leitungseinrichtung auf, die einen ersten Leitungsabschnitt 101 umfasst, der die Gewebesonde 30 im Lebewesen 101 mit dem als Verbindungsabschnitt ausgebildeten Schnittstellenabschnitt 103 verbindet. Der zweiter Leitungsabschnitt 102 ist über einen Verbindungsabschnitt 105 mit einer elektrischen Steuereinrichtung 104 der Messanordnung verbunden. Der Verbindungsabschnitt 105 ist ein elektrischer Kommutator, also ein Drehkontakt, der eine Rotation des zweiten Leitungsabschnittes 102 und somit des freilaufenden Lebewesens 8 um eine senkrechte Achse z erlaubt. Die Steuereinrichtung 104 weist eine Datenverarbeitungsvorrichtung auf, insbesondere eine CPU, und kann durch einen PC repräsentiert sein. Die Messanordnung ist für die optische Stimulation von Nervenzellen des Nervengewebes 9 und die elektrische Messung der durch die Stimulation bewirkten elektrischen Effekte, insbesondere die elektrische Messung der Aktionspotentiale der Nervenzellen, ausgebildet. Das Nervengewebe, das zuvor transgenetisch infiziert wurde, um Opsine zu produzieren, weist Opsine auf, mit denen bestimmte Zelltypen selektiv optisch stimuliert werden können und gemessen werden können.
6a bis 6f zeigen jeweils einen Querschnitt durch ein Trägerelement gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel der erfindungsgemäßen Gewebesonde. Der Querschnitt wird senkrecht zur Längsausdehnung entlang der Achse A eines Trägerelementes gebildet, z. B. entsprechend einem Querschnitt entlang der Linie S in 1a.
Durch die gezeigten Anordnungen gemäß 6a bis 6d kann jeweils insbesondere bei Anordnung der Trägerelemente im Gewebe eine Sondierung des Gewebes in mehreren Richtungen vom Trägerelement weg erreicht werden.
6a zeigt den Querschnitt eines zylinderförmigen Trägerelementes 42. In Umfangsrichtung um den zylinderförmigen Schaft des Trägerelementes 42 sind funktionelle Bauteile 43 der Gewebesonde angeordnet, insbesondere in gleichen Abständen.
6b zeigt den Querschnitt eines hohlzylinderförmigen Trägerelementes 52. In Umfangsrichtung um den hohlzylinderförmigen Schaft mit zylinderförmigem Hohlraum 54 des Trägerelementes 52 sind funktionelle Bauteile 53 der Gewebesonde angeordnet, insbesondere in gleichen Abständen. Das hohlzylinderförmige Trägerelement 52 kann durch Biegen eines biegsamen, zunächst planaren Trägerelementes erzeugt worden sein. Der Hohlraum 54 kann zur Anordnung weiterer Bauteile, z. B. elektrischer oder fluidischer oder mikrofluidischer Leitungen genutzt werden.
6c zeigt den – hier quadratischen – Querschnitt eines quaderförmigen Trägerelementes 62. In Umfangsrichtung um den quaderförmigen Schaft des Trägerelementes 62 sind funktionelle Bauteile 63 der Gewebesonde auf den sich jeweils gegenüberliegenden Seiten der Trägerelementes 62 angeordnet, insbesondere in gleichen Abständen und gleicher Anzahl pro Seite.
6d zeigt den – hier quadratischen – Querschnitt eines quaderförmigen Trägerelementes 72, das eine Vielzahl von Hohlräumen 74 aufweist, die sich entlang der Längsrichtung des Trägerelementes erstrecken und die hier als Borungen 74 ausgebildet sind. In Umfangsrichtung um den quaderförmigen Schaft des Trägerelementes 72 sind funktionelle Bauteile 73 der Gewebesonde auf den sich jeweils gegenüberliegenden Seiten der Trägerelementes 72 angeordnet, insbesondere in gleichen Abständen und gleicher Anzahl pro Seite.
6e zeigt den – hier rechteckigen – Querschnitt eines quaderförmigen Trägerelementes 82. Auf einer Seite des quaderförmigen Schaftes des Trägerelementes 82 sind funktionelle Bauteile 83 der Gewebesonde angeordnet, insbesondere in gleichen Abständen.
6f zeigt das Trägerelement 92, das dem Trägerelement 82 entspricht, aber eine Vielzahl von Hohlräumen 94 aufweist, die sich entlang der Längsrichtung des Trägerelementes erstrecken und die hier als Borungen 94 ausgebildet sind. Auf einer Seite des quaderförmigen Schaftes des Trägerelementes 92 sind funktionelle Bauteile 93 der Gewebesonde angeordnet.
Weitere dieser Bauteile können in 6a bis 6f jeweils ferner auch entlang der Längsausdehnung des Trägerelementes angeordnet sein, was im Querschnitt nicht sichtbar ist. Diese Bauteile können insbesondere jeweils mindestens ein Sensorelement und/oder mindestens ein Strahlungselement beinhalten.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

„Optogenetics in Neural Systems”, O. Yizhar et al., Neuron 71, July 14, 2011, Elsevier Inc. [0005]
„Process technology for the fabrication of a chip-in-wire style packaging”, M. V. Bulcke, IEEE Electronic Components and Technolgy Conference, 2008 [0028]
„An efficient low voltage, high frequency silicon CMOS light emitting device and electro-optical interface”, L. W. Snyman et al., IEEE electron device letters, Vol. 20, No. 12, December 1999 [0030]
„An efficient low voltage, high frequency silicon CMOS light emitting device and electro-optical interface”, L. W. Snyman et al., IEEE electron device letters, Vol. 20, No. 12, December 1999 [0040]
„Fabrication technology for silicon-based microprobe-arrays used in acute and sub-chronic neural recording”, S. Herwik et al., Journal of Micromechanics and Microengineering, 2009, 19, 074008 (11 pp) [0087]
„An efficient low voltage, high frequency silicon CMOS light emitting device and electro-optical interface”, L. W. Snyman et al., IEEE electron device letters, Vol. 20, No. 12, December 1999 [0087]

Claims

Gewebesonde (1; 10; 20; 30) zum Sondieren von lebendem Gewebe (9), insbesondere neuronalem Gewebe, aufweisend mindestens ein Trägerelement (2; 12; 22; 42; 52; 62; 72; 82; 92), das zur invasiven Anordnung in Kontakt mit lebendem Gewebe ausgestaltet ist und das mindestens ein Sensorelement (3 ; 13; 23) aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägerelement (2; 12; 22; 42; 52; 62; 72; 82; 92) mindestens ein Strahlungselement (4; 14; 24) aufweist, wobei das mindestens eine Strahlungselement (4; 14; 24) der Erzeugung von Strahlung dient und das mindestens eine Strahlungselement (4; 14; 24) und das mindestens eine Sensorelement (3; 13; 23) so auf dem mindestens einen Trägerelement (2; 12; 22) angeordnet sind, dass die durch die Strahlung im Gewebe (9) stimulierten Effekte durch das mindestens eine Sensorelement (3; 13; 23) messbar sind.
Gewebesonde (1; 10; 20; 30) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Strahlungselement (4; 14; 24) eine Mikro-LED ist.
Gewebesonde (1; 10; 20; 30) gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Sensorelement (3; 13; 23) ein Mikro-Elektrodenelement ist.
Gewebesonde (1; 10; 20; 30) gemäß mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägerelement (2; 12; 22) ein Halbleitersubstrat aufweist, in welches das mindestens eine Strahlungselement (4; 14; 24) und das mindestens einen Sensorelement (3; 13; 23) als Bestandteile eines integrierten Schaltkreises (IC) integriert sind.
Gewebesonde (1; 10; 20; 30) gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der integrierte Schaltkreis ein CMOS-IC ist.
Gewebesonde (1; 10; 20; 30) gemäß mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mehr als ein Strahlungselement (4; 14; 24) und mehr als ein Sensorelement (3; 13; 23) in mindestens zwei Gruppen (5; 15) auf dem Trägerelement (2; 12; 22) angeordnet sind, wobei eine Gruppe (5; 15) mindestens ein Strahlungselement (4; 14; 24) und mindestens ein Sensorelement (3; 13; 23) aufweist.
Gewebesonde (1; 10; 20; 30) gemäß mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gewebesonde (1; 10; 20; 30) ein Basiselement aufweist, auf dem eine Mehrzahl von Trägerelementen (2; 12; 22) vorgesehen sind, die jeweils mindestens ein Strahlungselement (4; 14; 24) und mindestens ein Sensorelement (3; 13; 23) aufweisen, und die in einem 3-D-Array auf dem Basiselement angeordnet sind.
Messanordnung zur Messung von mittels Strahlung lokal stimuliertem Gewebe (9), insbesondere lokal stimulierten Nervenzellen, aufweisend – mindestens eine Gewebesonde (1; 10; 20; 30) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7; – mindestens eine elektrische Steuereinrichtung (104), die mit der mindestens einen Gewebesonde (1; 10; 20; 30) signalverbunden ist.
Verwendung der Gewebesonde (1; 10; 20; 30) gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder der Messanordnung (100) gemäß Anspruch 8 für die optische Stimulation von Nervenzellen eines Nervengewebes und die elektrische Messung der durch die Stimulation bewirkten elektrischen Effekte im Gewebe (9).
Verfahren zur Herstellung einer Gewebesonde (1; 10; 20; 30), insbesondere der erfindungsgemäßen Gewebesonde (1; 10; 20; 30), aufweisend die Schritte: – Bereitstellen mindestens eines Trägerelementes (2; 12; 22) der Gewebesonde (1; 10; 20; 30), insbesondere eines Halbleitersubstrates; – Anordnen mindestens eines Strahlungselementes (4; 14; 24) auf diesem Trägerelement (2; 12; 22), wobei das mindestens eine Strahlungselement (4; 14; 24) der Erzeugung von Strahlung dient; – Anordnen mindestens eines Sensorelementes (3; 13; 23) auf diesem Trägerelement, wobei das mindestens eine Strahlungselement (4; 14; 24) und das mindestens eine Sensorelement so auf dem mindestens einen Trägerelement (2; 12; 22) angeordnet sind, dass die durch die Strahlung im Gewebe (9) stimulierten Effekte durch das mindestens eine Sensorelement messbar sind.