DE102012001146A1 - Use of mannitol-/glucose mixture for producing drugs having diuretic effect during administration, preferably intravenous administration of iodinated X-ray contrast agent - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Mannitol-/Glukose Mischungen zur Herstellung von Arzneimitteln mit diuretischer Wirkung bei Gabe von jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln.The invention relates to the use of mannitol / glucose mixtures for the preparation of medicaments with diuretic action when administering iodine-containing X-ray contrast media.
Die Injektion jodhaltiger Röntgenkontrastmittel (contrast media, CM) in Venen oder Arterien kann zu einer akuten Nierenschädigung, der Kontrastmittel-induzierten Nephropathie (contrast-induced nephropathy, CIN) führen. Neben den zytotoxischen und vasoaktiven Eigenschaften der Röntgenkontrastmittel spielen für die Entstehung einer Kontrastmittel-induzierten Nephropathie auch deren physikochemische Eigenschaften, insbesondere deren Viskosität und Osmolalität, eine Rolle. Röntgenkontrastmittel werden in den Glomeruli der Nieren frei filtriert, können aber in den Nierentubuli nicht rückresorbiert werden. Da in den Tubuli große Mengen Wasser rückresorbiert werden, werden die Röntgenkontrastmittel hier konzentriert, was zu einem Anstieg der Viskosität der Tubulusflüssigkeit führt. Dieser potentiell Nieren-schädigende Viskositätsanstieg ist nach Injektion sogenannter iso-osmolarer Röntgenkontrastmittel (iso-osmolar CM, IOCM) besonders massiv; bei sogenannten niedrig-osmolaren Röntgenkontrastmittel (low-osmolar CM, LOCM) ist er geringer, weil deren höhere Osmolalität die tubuläre Wasserrückresorption vermindert.Injection of iodine-containing contrast media (CM) into veins or arteries can lead to acute kidney injury, contrast-induced nephropathy (CIN). In addition to the cytotoxic and vasoactive properties of the X-ray contrast agents, their physicochemical properties, in particular their viscosity and osmolality, also play a role in the development of contrast agent-induced nephropathy. X-ray contrast agents are freely filtered in the glomeruli of the kidneys, but can not be resorbed in the renal tubules. Since large quantities of water are reabsorbed in the tubules, the X-ray contrast agents are concentrated here, which leads to an increase in the viscosity of the tubule fluid. This potentially kidney-damaging increase in viscosity is particularly massive after injection of so-called iso-osmolar X-ray contrast media (iso-osmolar CM, IOCM); it is lower in so-called low-osmolar X-ray contrast media (low-osmolar CM, LOCM) because their higher osmolality reduces tubular water reabsorption.
Eine anerkannte Präventionsmaßnahme gegen Kontrastmittel-induzierten Nephropathie aus dem Stand der Technik ist die Prähydrierung der Patienten durch Infusion einer isotoner Natriumchlorid-Lösung. Die Infusion isotoner Natriumchlorid bewirkt eine Expansion des Extrazellulärvolumens (volume expansion), die durch Hemmung von Salz- und Wasser-konservierenden Regulationssystemen zu einer Verminderung der tubulären Wasserrückresorption führt, wodurch die tubuläre Konzentrationserhöhung der Röntgenkontrastmittel und damit die Zunahme der Viskosität der Tubulusflüssigkeit vermindert wird.A recognized prior art preventive measure for contrast agent-induced nephropathy is the prehything of patients by infusion of an isotonic sodium chloride solution. The infusion of isotonic sodium chloride causes an expansion of the volume expansion, which leads to a reduction of the tubular water reabsorption by inhibition of salt and water-conserving regulatory systems, whereby the tubular concentration increase of the X-ray contrast agent and thus the increase in the viscosity of the Tubulusflüssigkeit is reduced.
Aufgabe der Erfindung ist es, dass bei einer quantitativ ausreichenden Volumenexpansion das Risiko einer Kontrastmittel-induzierten Nephropathie nach der intravenöser Gabe von jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln reduziert wird.The object of the invention is that, with quantitatively adequate volume expansion, the risk of contrast agent-induced nephropathy after intravenous administration of iodine-containing X-ray contrast agents is reduced.
Gelöst wird diese Aufgabe durch Verwendung von Mannitol-/Glukose Mischungen zur Herstellung von Arzneimitteln bei Röntgenuntersuchungen; konkret mit einer niedrig-osmolaren Mannitol/Glukose-Lösung.This object is achieved by using mannitol / glucose mixtures for the production of medicaments in X-ray examinations; concretely with a low-osmolar mannitol / glucose solution.
Osmodiuretika wie Mannitol-/Glukose -Lösungen haben eine stärkere diuretische Wirkung als isotone Natriumchlorid-Lösung, die auf ihrer unmittelbaren Hemmung der tubulären Wasserrückresorption beruht, wodurch eine anhaltende und quantitativ ausreichende Volumenexpansion erreicht wird. Nachteilig ist jedoch, dass die durch Osmodiuretika bewirkte Mehrausscheidung eine Verminderung des Extrazellulärvolumens (rebound volume contraction) nach sich zieht, die insbesondere bei Gabe hypertoner Lösungen von Osmodiuretika sehr massiv sein kann. Wird dem Volumenverlust nicht durch adäquate Volumensubstitution begegnet, dann kommt es zu einer Stimulation Salz- und Wasser-konservierender Regulationssystemen mit der Folge einer vermehrten tubulären Wasserrückresorption, wodurch die tubuläre Konzentrierung der Röntgenkontrastmitteln und damit der Zunahme der Viskosität der Tubulusflüssigkeit gesteigert wird.Osmodiuretics, such as mannitol / glucose solutions, have a stronger diuretic effect than isotonic sodium chloride solution, which relies on their immediate inhibition of tubular water reabsorption, thereby achieving sustained and quantitatively adequate volume expansion. However, it is disadvantageous that the increased excretion caused by osmmodiuretics results in a reduction in the extra volume of the volume (rebound volume contraction), which can be very massive, especially when administering hypertonic solutions of osmmodiuretics. If volume loss is not counteracted by adequate volume replacement, then stimulation of saline and water-conserving regulatory systems results in increased tubular water reabsorption, thereby increasing the tubular concentration of X-ray contrast agents and thus increasing the viscosity of the tubule fluid.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Mannitol-/Glukose-Mischung erfolgt in Form von wässrigen Lösungen, worin die Gewichtskonzentration von Mannitol und Glukose im Bereich von 1,0 bis 5,0 Gewichtsprozent der einzelnen Bestandteile liegt. Mit Vorteil liegt der Bereich zwischen 2,0 bis 4,0; mit besonderem Vorteil zwischen 3,0 bis 3,5 Gewichtsprozent der einzelnen Bestandteile.The use of the mannitol / glucose mixture according to the invention takes place in the form of aqueous solutions in which the weight concentration of mannitol and glucose is in the range from 1.0 to 5.0 percent by weight of the individual constituents. Advantageously, the range is between 2.0 and 4.0; with particular advantage between 3.0 to 3.5 percent by weight of the individual components.
Mannitol wird in Form von D-Mannitol oder des D/L-Gemisches und Glukose wird in Form von D-Glukose (Traubenzucker, Dextrose bzw. Glucose) verwendet.Mannitol is used in the form of D-mannitol or the D / L mixture and glucose is used in the form of D-glucose (glucose, dextrose or glucose).
Die erfindungsgemäße Verwendung kann bei der diagnostischen Anwendung aller bekannter jodhaltiger Röntgenkontrastmittel (contrast media, CM), wie beispielsweise Iohexol, Iopamidol, Ioversol, Iopromide, Iomeprol, Ioxaglate, Iopentol, Iobitridol, Ioxilan, Iosarcol, Iodixanol, Iotrolan oder Iosimenol erfolgen.The use according to the invention can be carried out in the diagnostic use of all known iodine-containing contrast media (contrast media, CM), such as iohexol, iopamidol, ioversol, iopromide, iomeprol, ioxaglate, iopentol, iobitridol, ioxilane, iosarcol, iodixanol, iotrolan or iosimenol.
Ein Prähydrierungs-Regime, das die osmodiuretische Wirkung einer niedrig-osmolaren Mannitol-Glukose-Lösung mit anhaltender Volumenexpansion kombiniert, reduziert die Zunahme der Urinviskosität und verhindert die Abnahme der glomeruläre Filtrationsrate (GFR), die beispielsweise durch das IOCM Iodixanol ausgelöst werden. Für LOCM sind die präventiven Effekte klein, da LOCM per se eine stärkere diuretische Wirkung als IOCM entfalten.A prehydration regimen that combines the osmodiuretic effect of a low-osmolar mannitol-glucose solution with sustained volume expansion reduces the increase in urinary viscosity and prevents the decrease in glomerular filtration rate (GFR) caused, for example, by IOCM iodixanol. For LOCM, the preventive effects are small, since LOCM per se have a stronger diuretic effect than IOCM.
Beispiel:Example:
Bei anästhesierten Ratten wurde das Urinzeitvolumen, die Urin-Viskosität und die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) vor und nach intraarterieller Gabe von Röntgenkontrastmitteln gemessen. Die Prähydrierung begann 60 Minuten vor Röntgenkontrastmitteln-Injektion und wurde während der gesamten Untersuchungszeit fortgeführt. Die Infusion einer wässrigen 3,2 Gew.-% Mannitol-/3,2 Gew.-% Glukose-Lösung mit einer Infusionsrate von 12 ml pro kg Körpermasse pro Stunde (Mannit-Glukose-Regime) wurde verglichen mit einem an klinische Studien angelehnten Prähydrierungsregime, nämlich der Infusion isotoner Natriumchlorid-Lösung mit 4 ml pro kg pro Stunde (Natriumchlorid-Regime); die höhere Infusionsrate für das Mannitol-Glukose-Regime ist wegen des starken diuretischen Effekts des Mannitol geboten. Die Effekte von zwei Röntgenkontrastmitteln wurden untersucht: das iso-osmolarer Röntgenkontrastmittel Iodixanol (320 mg Jod/ml) und das niedrig-osmolaren Röntgenkontrastmittel Iopromide (370 mg Jod/ml), sie wurden als Bolus von 1,5 ml in die thorakale Aorta injiziert.In anesthetized rats, urine volume, urine viscosity, and glomerular filtration rate (GFR) were measured before and after intra-arterial X-ray contrast media. Prehyration started 60 minutes before X-ray contrast agent injection and continued throughout the study period. The infusion of an aqueous 3.2% by weight mannitol / 3.2% by weight glucose solution with an infusion rate of 12 ml per kg of body mass per hour (mannitol-glucose regime) was compared with one based on clinical studies Prehyperation regime, namely the infusion of isotonic sodium chloride solution at 4 ml per kg per hour (sodium chloride regime); the higher infusion rate for the mannitol-glucose regimen is due to the strong diuretic effect of mannitol. The effects of two X-ray contrast agents were examined: the iso-osmolar X-ray contrast agent iodixanol (320 mg iodine / ml) and the low-osmolar X-ray contrast agent Iopromide (370 mg iodine / ml) injected as a 1.5 ml bolus into the thoracic aorta ,
Das Mannitol-Glukose-Regime bewirkte ein deutlich höheres Urinzeitvolumen als das Natriumchlorid-Regime sowie eine anhaltend gute Volumenexpansion. Dank seiner stärkeren diuretischen Wirkung verminderte das Mannitol-Glukose-Regime die Effekte von Iodixanol deutlich gegenüber dem Natriumchlorid-Regime: die Iodixanol-induzierte Steigerung der Urinviskoität war unter dem Mannit-Glukose-Regime deutlich geringer und die Abnahme der glomeruläre Filtrationsrate komplett aufgehoben. Die Unterschiede zwischen den Regimes waren nach Iopromid-Gabe deutlich geringer, da Iopromid das Urinzeitvolumen viel stärker steigerte als Iodixanol, sodass schon unter dem Natriumchlorid-Regime der Anstieg der Harnviskosität nach Iopromide viel geringer ausfiel als nach Iodixanol und eine Abnahme der glomeruläre Filtrationsrate nicht auftrat.The mannitol-glucose regime resulted in a significantly higher urine volume than the sodium chloride regime and continued good volume expansion. Thanks to its greater diuretic activity, the mannitol-glucose regime significantly reduced the effects of iodixanol over the sodium chloride regimen: the iodixanol-induced urinary viscosity increase was significantly lower under the mannitol-glucose regimen and the decrease in glomerular filtration was completely abolished. The differences between the regimens were significantly lower after iopromide administration, since iopromide increased the urine volume much more than iodixanol, so that even under the sodium chloride regime the increase in urinary viscosity after iopromide was much lower than after iodixanol and a decrease in the glomerular filtration rate did not occur ,
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