DE102011122752B3

DE102011122752B3 - Hemostatic agent, useful to coat medical implant, comprises a saturated glycerol-1,2,3-trifatty acid ester, a filler, which is partially in particulate form and a compound with specified melting temperature and solubility

Info

Publication number: DE102011122752B3
Application number: DE201110122752
Authority: DE
Inventors: Dr. Vogt Sebastian
Original assignee: Heraeus Medical GmbH
Current assignee: Heraeus Medical GmbH
Priority date: 2011-04-06
Filing date: 2011-04-06
Publication date: 2013-02-21
Anticipated expiration: 2031-04-07

Abstract

Plastically deformable, biodegradable hemostatic agent comprises (a) at least one saturated glycerol-1,2,3-trifatty acid ester with a melting temperature of greater than 37[deg] C, (b) at least one filler (which is partially in particulate form) having a melting temperature of greater than 37[deg] C and (c) at least a compound with melting temperature of = 37[deg] C and a solubility of less than 50 g/l of water at 25[deg] C. An independent claim is included for forming the plastically deformable, biodegradable hemostatic agent hemostatic agent comprising providing the hemostatic agent, heating the hemostatic agent at 35-40[deg] C and forming the plastically deformable, biodegradable hemostatic agent.

Description

Die Erfindung betrifft ein medizinisches Implantat, das eine Beschichtung aufweist, die ein solches plastisch verformbares, biodegradierbares Hämostyptikum umfasst, das zur mechanischen Versiegelung von blutendem Knochengewebe einsetzbar ist.The invention relates to a medical implant which has a coating which comprises such a plastically deformable, biodegradable hemostatic agent which can be used for the mechanical sealing of bleeding bone tissue.

Bei Operationen wird die Blutstillung je nach anatomischen Gegebenheiten durch unterschiedliche Verfahren, wie z. B. die Elektrokoagulation (Kauterisierung) der Blutgefäße, durchgeführt. Bei einer Reihe von Operationen im Schädelbereich und vor allem am Sternum wird bei den dort auftretenden starken Blutungen aufgrund der anatomischen Situation Knochenwachs zur Versiegelung der Kapillargefäße und damit der Blutstillung eingesetzt. Dabei wird das Knochenwachs vom Operateur zuerst mit der Hand weich geknetet und anschließend direkt auf bzw. in die blutenden Knochenareale gedrückt. Dabei kommt es zu einer Stauung des Blutflusses, wodurch Hämatome entstehen und die versorgenden Gefäße durch Fibrin letztlich verschlossen werden.In operations, the hemostasis depending on the anatomical conditions by different methods, such. As the electrocoagulation (cauterization) of the blood vessels performed. In a series of operations in the cranial region and especially the sternum bone wax is used for the sealing of the capillaries and thus hemostasis in the occurring there strong bleeding due to the anatomical situation. The bone wax is first gently kneaded by the surgeon by hand and then pressed directly onto or into the bleeding bone areas. This leads to a congestion of blood flow, causing hematomas and the supplying vessels are ultimately closed by fibrin.

Knochenwachs ist seit dem 19. Jahrhundert bekannt und enthält im Allgemeinen gebleichtes Bienenwachs und einen Weichmacher. Als Weichmacher werden unter anderem Mandelöl, Vaseline, Palmitinsäure, Isopropylester und Myristinsäureisopropylester verwendet. Die üblichen Knochenwachse sind bei Raumtemperatur zähe und relativ schwer knetbare Massen. Der in dem Bienenwachs enthaltene Weichmacher dient dazu, dass beim Kneten des Knochenwachses das Material aufgrund der Handwärme erweicht und plastisch verformbar wird. Knochenwachse auf der Basis von Bienenwachs gelten als nicht biodegradierbar im humanen Organismus. Häufige Bestandteile des Bienenwachses sind Ester von Myristinsäure und höheren Alkoholen, wie z. B. Myristinsäuremyricylester. Es wird angenommen, dass der humane Organismus nicht über geeignete Enzyme verfügt, die die sehr hydrophen Ester in überschaubaren Zeiträumen abbauen können. Die gegenwärtig im Handel erhältlichen Knochenwachse weisen eine sehr gute hämostyptische Wirkung auf, führen andererseits jedoch nicht selten zu Schädigungen im humanen Organismus (S. E. Katz, J. Rotmann: Adverse effects of bone wax in surgery of the orbit. Ophthal Plast. Reconstr. 1996, 12 (2) 121–126; M. Lavigne et al.: Bone-wax granuloma alter femoral neckosteoplasty. Can. J. Surg. 2008, 51 (3) E58–60; R. T. Allison: Foreign body reactions and an associated histological artifact due to bone wax. Br. J. Biomed. Sci. 1994, 51 (1) 14–17; O. Eser et al.: Bone wax as a cause of foreign body reaction after lumbar disc surgery: A case report. Adv. Ther. 2007, 24 (3) 594–7). Als Hauptvorteil von konventionellen Knochenwachsen kann die sehr gute Haftwirkung auf feuchtem und auch fettigem Knochengewebe betrachtet werden.Bone wax has been known since the 19th century and generally contains bleached beeswax and a plasticizer. Almond oil, vaseline, palmitic acid, isopropyl ester and isopropyl myristate are used as plasticizers, among others. The usual bone waxes are tough at room temperature and relatively difficult to knead masses. The softener contained in the beeswax serves to soften and plastically deform the material due to the hand warmth when kneading the bone wax. Bone waxes based on beeswax are considered to be non-biodegradable in the human organism. Common constituents of beeswax are esters of myristic acid and higher alcohols, such as. B. Myristinsäuryricylylester. It is believed that the human organism does not have suitable enzymes that can degrade the very hydrophenic esters in reasonable times. The currently commercially available bone waxes have a very good hemostyptic effect, but on the other hand not infrequently lead to damage in the human organism (SE Katz, J. Rotmann: Adverse effects of bone wax in surgery of the orbit., Ophthal Plast., Reconstr. 12 (2) 121-126; M. Lavigne et al .: Bone-wax granuloma alter femoral neckosteoplasty Can. J. Surg., 2008, 51 (3) E58-60; RT Allison: Foreign body reactions and associated histological artifact due to bone wax, Br. J. Biomed., Sci., 1994, 51 (1) 14-17; O. Eser et al .: Bone wax as a cause of foreign body reaction after lumbar disc surgery: A case report. Ther. 2007, 24 (3) 594-7). The main advantage of conventional bone waxes is the very good adhesion to wet and fatty bone tissue.

Aus dem Stand der Technik sind einige Alternativen zu herkömmlichem Knochenwachs bekannt.Some alternatives to conventional bone wax are known in the art.

Beispielsweise offenbart die EP 0109310 A2 eine wachsartige Masse, die auf Calciumfettsäuresalzen und Oligomeren von Hydroxycarbonsäuren basiert.For example, the EP 0109310 A2 a waxy mass based on calcium fatty acid salts and oligomers of hydroxycarboxylic acids.

Aus der US 4595713 A , DE 3229540 A1 , DE 19858891 A1 , EP 1142597 A1 sind wachsartige Zusammensetzungen bekannt, die Oligoester von Hydroxycarbonsäuren, wie zum Beispiel Milchsäure und 6-Hydroxycarbonsäure, enthalten. Es hat sich gezeigt, dass beim Einsatz dieser wachsartigen Zusammensetzungen während des hydrolytischen Abbaus saure Degradationsprodukte entstehen, die das Knochengewebe infolge einer lokalen pH-Wert Absenkung beeinträchtigen.From the US 4595713 A . DE 3229540 A1 . DE 19858891 A1 . EP 1142597 A1 waxy compositions are known which contain oligoesters of hydroxycarboxylic acids such as lactic acid and 6-hydroxycarboxylic acid. It has been found that the use of these waxy compositions during the hydrolytic degradation acid degradation products that affect the bone tissue due to a local pH reduction.

DE 10 2005 002 703 A1 offenbart eine antibiotische Beschichtung von Implantaten, die einen Matrixbildner, ein Additiv und ein Antibiotikum enthält, wobei als Matrixbildner bspw. gesättigte Glycerin-1,2,3-trifettsäureester in Betracht kommen, die zum Teil als Partikel vorliegen können. DE 10 2005 002 703 A1 discloses an antibiotic coating of implants which contains a matrix former, an additive and an antibiotic, for example saturated glycerol-1,2,3-tri-fatty acid esters, some of which may be present as particles, being suitable as matrix formers.

DE 10 2004 060 666 B3 beschreibt ein antibiotikahaltiges Knochenersatzmaterial, das verschiedene granuläre anorganische Salze und beschichtete Antibiotikapartikel enthalten kann. Die Beschichtung der Antibiotikapartikel kann einen Glycerin-1,2,3-trifettsäureester aufweisen, wobei die granulären Antibiotikapartikel Füllstoffe sein können. DE 10 2004 060 666 B3 describes an antibiotic-containing bone substitute material that may contain various granular inorganic salts and coated antibiotic particles. The coating of the antibiotic particles may comprise a glycerol-1,2,3-triflic acid ester, wherein the granular antibiotic particles may be fillers.

US 5681873 A offenbart eine biodegradierbare pharmazeutische Zusammensetzung, die ein thermoplastisches Polymer auf der Basis von Poly(caprolacton) sowie ein Mittel zur Steuerung der Kristallisation enthält. Als Mittel zur Steuerung der Kristallisation werden anorganische Salze eingesetzt. US 5681873 A discloses a biodegradable pharmaceutical composition containing a poly (caprolactone) based thermoplastic polymer and a crystallization control agent. As means for controlling the crystallization inorganic salts are used.

Eine vielversprechende Entwicklung stellen Zusammensetzungen auf der Basis von Polyethern dar ( US 2009286886 A1 , US 2011002974 A1 ). Als Polyether können beispielsweise Poly(propylenglykol-co-ethylenglykole) verwendet werden. Diese Zusammensetzungen sind bei Handwärme knetbar und streichfähig. Als nachteilig ist jedoch die gute Löslichkeit dieser Polyether in wässrigem Milieu zu sehen. Dies führt dazu, dass die Haftung dieser Zusammensetzungen im Fall von stark blutendem Knochengewebe infolge der Anlösung der wachsartigen Zusammensetzung erschwert sein kann. Dadurch kann es unter Umständen zu Nachblutungen kommen, die wiederum eine schnelle Anlösung oder Auflösung der Siegelung bedingen. Besonders vorteilhaft an diesen Gemischen ist jedoch, dass sie keinerlei Barrierefunktion für die Knochenheilung besitzen und vollständig renal ausgeschieden werden (A. Suwan et al.: Controversial role of two different local haemostatic agents on bone healing. J. am Sci. 2010, 6 (12) 15–163).A promising development are compositions based on polyethers ( US 2009286886 A1 . US 2011002974 A1 ). As the polyether, for example, poly (propylene glycol-co-ethylene glycols) can be used. These compositions are kneadable and spreadable by hand. When However, it is disadvantageous to see the good solubility of these polyethers in an aqueous medium. As a result, the adhesion of these compositions may be aggravated in the case of severely bleeding bone tissue due to dissolution of the waxy composition. This can sometimes lead to rebleeding, which in turn cause a rapid dissolution or dissolution of the seal. However, it is particularly advantageous with these mixtures that they have no barrier function for bone healing and are excreted completely renally (A. Suwan et al .: Controversial role of two different local haemostatic agents on bone healing, J. Sci., 2010, 6 (FIG. 12) 15-163).

Es besteht daher weiterhin Bedarf an einem plastisch verformaren, biodegradierbaren Hämostyptikum, das die vorstehend beschriebenen Nachteile nicht aufweist. Dieses Hämostyptikum soll ähnlich dem bisher handelsüblichen Knochenwachs bei Körpertemperatur eine knetbare und plastisch verformbare Masse sein. Die Zähigkeit dieses Hämostyptikums sollte so hoch sein, dass die Masse dem Blutungsdruck standhält. Ferner sollte das Hämostyptikum eine hinreichend große Kohäsion aufweisen, so dass es bei Kontakt mit Blut oder anderen wässrigen Flüssigkeiten nicht auseinanderfällt oder sich innerhalb weniger Minuten auflöst. Weiterhin sollte das Hämostyptikum keine aciden oder basischen Bestandteile in größeren Mengen abgeben, um das Knochengewebe nicht durch einen nicht physiologischen pH-Wert zu schädigen. Darüber hinaus sollte das Material biodegradierbar sein oder renal ausgeschieden werden können, damit keine dauerhafte Barrierewirkung durch das Material den Heilungsprozess des Knochengewebes behindern kann. Außerdem sollte die Masse beim Weichkneten und beim Applizieren nicht an Gummihandschuhen haften bleiben.There is therefore still a need for a plastically deformable, biodegradable hemostatic agent which does not have the disadvantages described above. This hemostyptic is said to be a malleable and plastically deformable mass similar to the hitherto commercially available bone wax at body temperature. The toughness of this hemostatic should be so high that the mass withstands the bleeding pressure. Further, the hemostatic agent should have a sufficiently high cohesion such that it does not disperse upon contact with blood or other aqueous fluids or dissolve within a few minutes. Furthermore, the hemostatic agent should not deliver acidic or basic components in larger quantities in order not to damage the bone tissue by a non-physiological pH. In addition, the material should be biodegradable or renally excreted, so that no permanent barrier effect by the material can hinder the healing process of the bone tissue. In addition, the mass should not adhere to rubber gloves when kneading and applying.

Erfindungsgemäß besteht daher die Aufgabe, ein medizinisches Implantat bereitzustellen, das eine Beschichtung aufweist, die ein plastisch verformares, biodegradierbares Hämostyptikum umfasst, das zur mechanischen Versiegelung von blutendem Knochengewebe einsetzbar ist.The object of the invention is therefore to provide a medical implant which has a coating which comprises a plastically deformable, biodegradable hemostatic agent which can be used for mechanical sealing of bleeding bone tissue.

Diese Aufgabe wird gelöst durch den Gegenstand des unabhängigen Anspruchs.This object is solved by the subject matter of the independent claim.

Die Erfindung stellt demnach ein medizinisches Implantat bereit, aufweisend eine Beschichtung, die ein plastisch verformbares, biodegradierbares Hämostyptikum umfasst, das (a) wenigstens einen gesättigten Glycerin-1,2,3-trifettsäureester mit einer Schmelztemperatur von mehr als 37°C, (b) wenigstens einen zumindest teilweise in partikulärer Form vorliegenden Füllstoff mit einer Schmelztemperatur von mehr als 37°C und (c) wenigstens eine Verbindung mit einer Schmelztemperatur von nicht mehr als 37°C, die bei einer Temperatur von 25°C eine Löslichkeit von weniger als 50 Gramm pro Liter Wasser aufweist, enthält.The invention thus provides a medical implant comprising a coating comprising a plastically deformable, biodegradable hemostatic agent comprising (a) at least one saturated glycerol-1,2,3-triflic acid ester having a melting temperature greater than 37 ° C, (b ) at least one at least partially particulate filler having a melting temperature greater than 37 ° C and (c) at least one compound having a melting temperature of not greater than 37 ° C and having a solubility of less than 25 ° C 50 grams per liter of water contains.

Unter medizinischen Implantaten sind dabei Materialien und Vorrichtungen zu verstehen, die im Zuge eines chirurgischen Eingriffes mindestens teilweise ins Körperinnere eingebracht werden.Medical implants mean materials and devices that are introduced at least partially into the body in the course of a surgical procedure.

Die medizinischen Implantate können beispielsweise aus Metall oder aus Kunststoff gefertigt sein. Bei den medizinischen Implantaten handelt es sich vorzugsweise um Gelenkendoprothesen, Osteosynthesematerialien, Gefäßprothesen oder Herniennetze. Als Gelenkendoprothesen kommen z. B. Kniegelenkendoprothesen und Hüftgelenkendoprothesen in Betracht. Als Osteosynthesematerialien können z. B. Platten, Marknägel und Schrauben dienen.The medical implants may be made of metal or plastic, for example. The medical implants are preferably joint endoprostheses, osteosynthesis materials, vascular prostheses or hernia meshes. As joint endoprostheses z. B. knee joint endoprostheses and hip endoprostheses into consideration. As osteosynthesis materials z. As plates, intramedullary nails and screws serve.

Unter Beschichtung eines medizinischen Implantats wird erfindungsgemäß eine Schicht verstanden, die wenigstens einen Teil wenigstens einer Oberfläche des medizinischen Implantats bedeckt und auf dieser haftet.Coating of a medical implant is understood according to the invention to mean a layer which covers at least part of at least one surface of the medical implant and adheres to it.

Die Beschichtung des medizinischen Implantats umfasst das erfindungsgemäße Hämostyptikum. Demnach kann vorgesehen sein, dass die Beschichtung vollständig durch das erfindungsgemäße Hämostyptikum gebildet ist oder gegebenenfalls noch weitere Bestandteile in der Beschichtung enthalten sind.The coating of the medical implant comprises the hemostyptic according to the invention. Accordingly, it can be provided that the coating is completely formed by the hemostyptic according to the invention or optionally further constituents are contained in the coating.

Zur Beschichtung wird vorzugsweise das entsprechend erwärmte und geformte Hämostyptikum der vorliegenden Erfindung zumindest teilweise auf wenigstens eine Oberfläche des medizinischen Implantats aufgebracht. Dieses Aufbringen kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass wenigstens ein Teil des erwärmten und geformten Hämostyptikums auf die wenigstens eine Oberfläche des medizinischen Implantats aufgedrückt wird oder wenigstens ein Teil des Hämostyptikums durch eine Relativbewegung des Hämostyptikums zur zu beschichtenden Oberfläche des medizinischen Implantats, bei der das Hämostyptikum mit der zu beschichtenden Oberfläche des medizinischen Implantats in Kontakt ist (zum Beispiel durch Aufstreichen), aufgetragen wird.For coating, the appropriately heated and shaped hemostyptic of the present invention is preferably at least partially applied to at least one surface of the medical implant. This application can be carried out, for example, by pressing on at least part of the heated and shaped hemostyptic on the at least one surface of the medical implant or at least a part of the hemostyptic by a relative movement of the hemostyptic to the surface of the medical implant to be coated, in which the hemostyptic the surface of the medical implant to be coated is in contact (for example by brushing) is applied.

Die Erfindung basiert zum Teil auf der überraschenden Erkenntnis, dass durch das Zusammenwirken der Komponenten (a), (b) und (c) eine Mischung bereitgestellt werden kann, die effektiv als Hämostyptikum wirkt und zur Versiegelung von blutendem Knochengewebe eingesetzt werden kann. Besonders überraschend ist dabei, dass das erfindungsgemäße Hämostyptikum auf der Basis der Komponenten (a) bis (c) als wachsartige, knetbare Masse vorliegt, die sowohl auf trockenen als auch auf feuchten Oberflächen haftet. Die Zähigkeit und die mechanische Stabilität dieser Mischung sind überraschenderweise so hoch, dass diese als effektives Hämostyptikum für die Blutstillung verwendet werden kann und den bei Verletzungen vorherrschenden Blutungsdrücken standhält. Obgleich die Mischung biodegradierbar ist, weist sie überraschenderweise eine derart große mechanische Stabilität auf, dass sie beim Kontakt mit Blut nicht zerfällt. The invention is based, in part, on the surprising discovery that the interaction of components (a), (b) and (c) can provide a mixture which effectively acts as a hemostyptic and can be used to seal bleeding bone tissue. It is particularly surprising that the hemostyptic according to the invention based on the components (a) to (c) is present as a waxy, kneadable mass which adheres to both dry and wet surfaces. The toughness and mechanical stability of this mixture are surprisingly so high that it can be used as an effective haemostatic for haemostasis and withstand the prevailing bleeding pressures of injuries. Although the mixture is biodegradable, it surprisingly has such great mechanical stability that it does not disintegrate on contact with blood.

Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, scheinen diese vorteilhaften Eigenschaften auf der Bildung einer stabilen Matrix zu beruhen, in der die in partikulärer Form vorliegenden Füllstoffe miteinander über den wenigstens einen gesättigten Glycerin-1,2,3-trifettsäureester, der eine Schmelztemperatur von mehr als 37°C aufweist, verbunden sind. Durch den weiteren Einsatz wenigstens einer Verbindung mit einer Schmelztemperatur von nicht mehr als 37°C, die bei einer Temperatur von 25°C eine Löslichkeit von weniger als 50 Gramm pro Liter Wasser aufweist, wird gewährleistet, dass die gebildete Mischung als solche plastisch verformbar ist. Dabei wird die mechanische Stabilität des geschaffenen Hämostyptikums jedoch überraschenderweise nicht beeinträchtigt. In diesem Zusammenhang ist es insbesondere überraschend, dass die Verbindung mit einer Schmelztemperatur von nicht mehr als 37°C, die bei einer Temperatur von 25°C eine Löslichkeit von weniger als 50 Gramm pro Liter Wasser aufweist, nicht aus dem Hämostyptikum austritt oder entweicht, sondern fest in dem wohl auf der Bildung einer Matrix beruhenden System eingeschlossen bleibt.Without wishing to be bound by theory, these advantageous properties appear to be based on the formation of a stable matrix in which the particulate fillers with each other via the at least one saturated glycerol-1,2,3-trifettsäureester having a melting temperature of more than 37 ° C connected. By further use of at least one compound having a melting temperature of not more than 37 ° C, which has a solubility of less than 50 grams per liter of water at a temperature of 25 ° C, it is ensured that the mixture formed is plastically deformable as such , However, the mechanical stability of the hemostatic agent created is surprisingly not impaired. In this connection, it is particularly surprising that the compound having a melting temperature of not more than 37 ° C. and having a solubility of less than 50 grams per liter of water at a temperature of 25 ° C. does not escape or escape from the hemostyptic. but remains firmly embedded in the system, which is probably based on the formation of a matrix.

Unter einem Hämostyptikum werden erfindungsgemäß Zusammensetzungen verstanden, die blutstillende Eigenschaften aufweisen.According to the invention, a hemostyptic means compositions which have haemostatic properties.

Das Hämostyptikum ist plastisch verformbar. Unter plastischer Verformbarkeit wird vorliegend die Fähigkeit des Hämostyptikums verstanden, sich unter einer Krafteinwirkung irreversibel zu verformen und diese Form nach der Krafteinwirkung beizubehalten.The hemostyptic is plastically deformable. Plastic deformability is understood here to mean the ability of the hemostyptic to irreversibly deform under the action of force and to maintain this shape after the force has been applied.

Das Hämostyptikum ist ferner biodegradierbar. Als biodegradierbar werden vorliegend Stoffe bezeichnet, die vom humanen Organismus abgebaut werden können.The hemostyptic is also biodegradable. Substances which can be degraded by the human organism are referred to herein as biodegradable.

Das Hämostyptikum weist in Wasser bei einer Temperatur von 25°C vorzugsweise einen pH-Wert im Bereich von 5,0 bis 9,0, mehr bevorzugt einen pH-Wert im Bereich von 5,5 bis 8,5 noch mehr bevorzugt einen pH-Wert im Bereich von 6,0 bis 8,0 und besonders bevorzugt einen pH-Wert im Bereich von 6,5 bis 7,5 auf.The hemostatic agent preferably has a pH in the range of 5.0 to 9.0, more preferably a pH in the range of 5.5 to 8.5, more preferably a pH in water at a temperature of 25 ° C. Value in the range of 6.0 to 8.0, and more preferably a pH in the range of 6.5 to 7.5.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Hämostyptikum keine Oligoester von Hydroxycarbonsäuren und insbesondere keine Oligoester von Milchsäure oder 6-Hydroxycapronsäure.According to a preferred embodiment, the hemostyptic contains no oligoesters of hydroxycarboxylic acids and in particular no oligoesters of lactic acid or 6-hydroxycaproic acid.

Das erfindungsgemäße biodegradierbare Hämostyptikum enthält als Komponente (a) wenigstens einen gesättigten Glycerin-1,2,3-trifettsäureester mit einer Schmelztemperatur von mehr als 37°C.The biodegradable hemostatic agent according to the invention contains as component (a) at least one saturated glycerol-1,2,3-tri-fatty acid ester having a melting temperature of more than 37 ° C.

Unter gesättigtem Glycerin-1,2,3-trifettsäureester wird gemäß dem allgemeinen Sprachgebrauch ein Glycerinester verstanden, der drei Fettsäurereste aufweist, die jeweils frei von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen sind.Saturated glycerol-1,2,3-tri-fatty acid ester is understood, according to common usage, to mean a glycerol ester having three fatty acid residues each free of carbon-carbon multiple bonds.

Die Schmelztemperatur des als Komponente (a) eingesetzten wenigsten einen gesättigten Glycerin-1,2,3-trifettsäureesters beträgt mehr als 37°C, vorzugsweise mehr als 40°C, mehr bevorzugt mehr als 42°C und noch mehr bevorzugt mehr als 45°C.The melting temperature of the at least one saturated glycerol-1,2,3-triflic acid ester used as component (a) is more than 37 ° C, preferably more than 40 ° C, more preferably more than 42 ° C and even more preferably more than 45 ° C.

Im Rahmen der gesamten vorliegenden Erfindung bezeichnet die Schmelztemperatur die Temperatur, bei der der betreffende Stoff vom festen in den flüssigen Aggregatzustand übergeht. Vollzieht sich bei einem Stoff der Übergang vom festen in den flüssigen Aggregatzustand nicht bei einer bestimmten Temperatur, sondern in einem Schmelzbereich, so wird im Rahmen der Erfindung unter Schmelztemperatur die tiefere der beiden Grenztemperaturen dieses Schmelzbereichs verstanden.For the purposes of the present invention, the melting temperature denotes the temperature at which the substance in question changes from the solid to the liquid state of matter. If, in the case of a substance, the transition from the solid to the liquid state of aggregation does not take place at a specific temperature but in a melting range, the melting temperature within the scope of the invention is understood to be the lower of the two limit temperatures of this melting range.

Durch eine Schmelztemperatur in dem angegebenen Bereich wird gewährleistet, dass bei der Körpertemperatur von 37°C der gesättigte Glycerin-1,2,3,-trifettsureester nicht aufschmilzt und das Hämostyptikum nicht erweicht.By a melting temperature in the specified range ensures that at the body temperature of 37 ° C, the saturated glycerol-1,2,3-trifettsureester does not melt and does not soften the hemostyptic.

Die wenigstens eine Komponente (a) ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus gesättigten Glycerin-1,2,3-trifettsäureestern besteht, die wenigstens einen Fettsäurerest mit 12-28 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt 14-24 Kohlenstoffatomen und noch mehr bevorzugt 12-22 Kohlenstoffatomen aufweisen. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Komponente (a) aus der Gruppe ausgewählt, die aus gesättigten Glycerin-1,2,3-trifettsäureestern besteht, die drei Fettsäurereste mit 12-28 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 14-24 Kohlenstoffatomen und noch mehr bevorzugt 12-22 Kohlenstoffatomen aufweisen. Die Fettsäurereste können verzweigt sein, sind aber vorzugsweise unverzweigt. Ferner können die Fettsäurereste gegebenenfalls substituiert sein. Vorzugsweise sind die Fettsäurereste jedoch nicht substituiert. Die Fettsäurereste sind vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Fettsäureresten von Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure und Behensäure besteht. The at least one component (a) is preferably selected from the group consisting of saturated glycerol-1,2,3-trifatty acid esters containing at least one fatty acid radical having 12-28 carbon atoms, more preferably 14-24 carbon atoms and even more preferably 12-18 carbon atoms. 22 carbon atoms. In a particularly preferred embodiment, component (a) is selected from the group consisting of saturated glycerol-1,2,3-triflic acid esters containing three fatty acid residues of 12-28 carbon atoms, preferably 14-24 carbon atoms and even more preferably 12-18 carbon atoms. 22 carbon atoms. The fatty acid residues may be branched but are preferably unbranched. Further, the fatty acid residues may optionally be substituted. Preferably, however, the fatty acid residues are not substituted. The fatty acid residues are preferably selected from the group consisting of fatty acid residues of lauric acid, myristic acid, palmitic acid, margaric acid, stearic acid, arachic acid and behenic acid.

Die als Komponente (a) eingesetzten Ester können identische Reste aufweisen. Andererseits kann es sich bei der Komponente (a) auch um einen Mischester handeln. Unter Mischester sind vorliegend Ester zu verstehen, die wenigstens zwei unterschiedliche Fettsäurereste aufweisen. In den Mischestern können insbesondere auch drei unterschiedliche Fettsäurereste vorhanden sein.The esters used as component (a) may have identical radicals. On the other hand, component (a) may also be a mixed ester. In the present case, mixed esters are esters which have at least two different fatty acid residues. In particular, three different fatty acid residues can also be present in the mixed esters.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Komponente (a) aus der Gruppe ausgewählt, die aus Glycerin-1,2,3-behensäureester, Glycerin-1,2,3-tristearinsäureester und Glycerin-1,2,3-tripalmitinsäureester besteht.According to a preferred embodiment, component (a) is selected from the group consisting of glycerol-1,2,3-benzenic acid ester, glycerol-1,2,3-tristearic acid ester and glycerol-1,2,3-tripalmitic acid ester.

Die Komponente (a) fungiert in dem erfindungsgemäßen Hämostyptikum offenbar als Matrixbildner. Sie scheint dabei die Rolle eines Bindemittels auszuüben, das für eine außergewöhnlich hohe mechanische Stabilität des Hämostyptikums durch eine starke Kohäsion mit den übrigen Komponenten, insbesondere dem als Komponente (b) vorliegenden Füllstoff, sorgt.The component (a) apparently functions as a matrix former in the hemostyptic according to the invention. It appears to play the role of a binder which provides for exceptionally high mechanical stability of the hemostatic by strong cohesion with the other components, in particular the filler present as component (b).

Bei der wenigstens einen Komponente (b) handelt es sich um wenigstens einen zumindest teilweise in partikulärer Form vorliegenden Füllstoff mit einer Schmelztemperatur von mehr als 37°C.The at least one component (b) is at least one filler, at least partially in particulate form, having a melting temperature of more than 37 ° C.

Die Schmelztemperatur des als Komponente (b) eingesetzten Füllstoffs beträgt vorzugsweise mehr als 40°C, mehr bevorzugt mehr als 42°C und noch mehr bevorzugt mehr als 45°C. Dadurch wird gewährleistet, dass bei der Körpertemperatur von 37°C der Füllstoff nicht aufschmilzt und das Hämostyptikum nicht erweicht.The melting temperature of the filler used as component (b) is preferably more than 40 ° C, more preferably more than 42 ° C and even more preferably more than 45 ° C. This ensures that at the body temperature of 37 ° C, the filler does not melt and the hemostyptic does not soften.

Der als Komponente (b) eingesetzte Füllstoff ist vorzugsweise hydrophil. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform weist der Füllstoff bei einer Temperatur von 25°C eine Löslichkeit von wenigsten 70 Gramm pro Liter Wasser, mehr bevorzugt eine Löslichkeit von wenigsten 100 Gramm pro Liter Wasser und noch mehr bevorzugt eine Löslichkeit von wenigsten 130 Gramm pro Liter Wasser auf.The filler used as component (b) is preferably hydrophilic. In a preferred embodiment, the filler at a temperature of 25 ° C has a solubility of at least 70 grams per liter of water, more preferably a solubility of at least 100 grams per liter of water and even more preferably a solubility of at least 130 grams per liter of water.

Der Füllstoff liegt wenigstens zumindest teilweise in partikulärer Form vor.The filler is at least partially present in particulate form.

Vorzugsweise liegen wenigstens 30 Prozent, mehr bevorzugt wenigstens 50 Prozent, noch mehr bevorzugt wenigstens 70 Prozent, besonders bevorzugt wenigstens 90 Prozent, ganz besonders bevorzugt wenigstens 95 Prozent und insbesondere wenigstens 99 Prozent des Füllstoffs in partikulärer Form vor.Preferably, at least 30 percent, more preferably at least 50 percent, even more preferably at least 70 percent, more preferably at least 90 percent, most preferably at least 95 percent and most preferably at least 99 percent of the filler is in particulate form.

Die Partikel des Füllstoffs können in unterschiedlichen Geometrien vorliegen. Beispielsweise können die Partikel des Füllstoffs eine sphärische Gestalt, eine kubische Gestalt oder aber eine unregelmäßige Form aufweisen.The particles of the filler can be present in different geometries. For example, the particles of the filler may have a spherical shape, a cubic shape or an irregular shape.

Die Partikel des Füllstoffs weisen vorzugsweise einen mittleren Teilchendurchmesser im Bereich von 50 nm bis 500 μm, mehr bevorzugt im Bereich von 100 nm bis 100 μm und noch mehr bevorzugt im Bereich von 500 nm bis 100 μm auf. Unter mittlerem Teilchendurchmesser wird vorliegend verstanden, dass wenigstens 50% der Teilchen den angegebenen Teilchendurchmesser aufweisen.The particles of the filler preferably have an average particle diameter in the range from 50 nm to 500 μm, more preferably in the range from 100 nm to 100 μm and even more preferably in the range from 500 nm to 100 μm. By average particle diameter is meant herein that at least 50% of the particles have the specified particle diameter.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Komponente (b) ein hydrophiler Füllstoff. Als besonders vorteilhaft haben sich als Komponente (b) Füllstoffe erwiesen, die in Gegenwart von Wasser einen pH-Wer im Bereich von 6–8 aufweisen.In a preferred embodiment, component (b) is a hydrophilic filler. Fillers which have a pH in the range of 6-8 in the presence of water have proved to be particularly advantageous as component (b).

Die Komponente (b) ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Polyethern und Calciumverbindungen besteht.Component (b) is preferably selected from the group consisting of polyethers and calcium compounds.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist der als Komponente (b) geeignete Polyether aus der Gruppe ausgewählt, die aus Polymeren von wenigsten Ethylenoxid, Polymeren von wenigsten Propylenoxid, Copolymeren von wenigstens Ethylenoxid, Copolymeren von wenigsten Propylenoxid und Copolymeren von wenigsten Ethylenoxid und Propylenoxid besteht. Bei den Copolymeren von Ethylenoxid und Propylenoxid kann es sich auch um Blockcopolymere, insbesondere Poloxamere, handeln. According to one embodiment of the invention, the polyether suitable as component (b) is selected from the group consisting of polymers of least ethylene oxide, polymers of least propylene oxide, copolymers of at least ethylene oxide, copolymers of least propylene oxide and copolymers of least ethylene oxide and propylene oxide. The copolymers of ethylene oxide and propylene oxide may also be block copolymers, in particular poloxamers.

Als besonders vorteilhaft hat sich dabei die Verwendung von Polyalkylethern, wie zum Beispiel Poloxameren, Polyethylenglykolen oder Poly(propylenglykol-co-ethylenglykol), erwiesen.The use of polyalkyl ethers, such as, for example, poloxamers, polyethylene glycols or poly (propylene glycol-co-ethylene glycol), has proved to be particularly advantageous.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der als Komponente (b) verwendete Polyether aus der Gruppe ausgewählt, die aus Polyethylenglykol 35.000, Polyethylenoxid 100.000, Polyethylenoxid 300.000, Polyethylenoxid 1.000.000 und Poly(propylenglykol-co-ethylenglycol) mit einem Polyoxyethylengehalt im Bereich von 50–80 Gewichtsprozent besteht.According to another preferred embodiment, the polyether used as component (b) is selected from the group consisting of polyethylene glycol 35,000, polyethylene oxide 100,000, polyethylene oxide 300,000, polyethylene oxide 1,000,000 and poly (propylene glycol-co-ethylene glycol) having a polyoxyethylene content in the range of 50 -80% by weight.

Ferner kann es bevorzugt sein, wenn als Komponente (b) ein hydrophiler Füllstoff eingesetzt wird, der eine Erweichungstemperatur von mehr als 45°C aufweist. Es hat sich herausgestellt, dass hydrophile Füllstoffe mit einem Erweichungspunkt von 45°C eine überraschend große mechanische Stabilität des erfindungsgemäßen Hämostyptikums bewirken.Furthermore, it may be preferred if, as component (b), a hydrophilic filler is used which has a softening temperature of more than 45 ° C. It has been found that hydrophilic fillers with a softening point of 45 ° C cause a surprisingly high mechanical stability of the hemostyptic according to the invention.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann es sich bei der Komponente (b) um eine Calciumverbindung handeln.According to a further preferred embodiment, component (b) may be a calcium compound.

Diese Calciumverbindung kann beispielsweise ein Calciumsalz sein.This calcium compound may be, for example, a calcium salt.

Unter Calciumsalz wird erfindungsgemäß ein Salz verstanden, das als kationische Komponente wenigsten Calciumionen aufweist. Neben den Calciumionen können in dem Salz weitere kationische Komponenten vorliegen. Bei diesen weiteren kationischen Komponenten kann es sich beispielsweise um Kationen von Elementen der ersten oder zweiten Hauptgruppe des Periodensystems der Elemente, insbesondere von Natrium, Magnesium oder Strontium, handeln. Als besonders vorteilhaft hat sich erwiesen, dass die als Komponente (b) eingesetzte Calciumverbindung das Salz wenigstens einer anorganischen Säure ist. Neben Anionen, die sich aus einer anorganischen Säure ableiten, können in der Calciumverbindung weitere anionische Komponenten enthalten sein. Bei diesen weiteren anionischen Komponenten kann es sich beispielsweise um Halogenidanionen oder Hydroxidanionen handeln. Vorzugsweise ist das Salz wenigstens einer anorganischen Säure aus der Gruppe ausgewählt, die aus Calciumsalzen von Kohlensäure, Phosphorsäuren und Schwefelsäure besteht. Demnach kann es sich bei dem Calciumsalz zum Beispiel um Calciumcarbonat, Dolomit, α-Tricalciumcarbonat, β-Tricalciumcarbonat, Hydroxylapatit, Carbonatapatit, Octacalciumphosphat, amorphisiertes Calciumphosphat, β-Tricalciumsulfat, Calciumsulfat-Dihydrat und Calciumsulfat-Hemihydrat handeln. Diese Calciumsalze sind sehr gut biokompatibel und werden durch Einwirkung von Osteoklasten oder auch durch einfaches Auflösen abgebaut. Als besonders vorteilhaft hat sich der Einsatz von Calciumsulfat-Hemihydrat herausgestellt. Ein erfindungsgemäßes Hämostyptikum, das Calciumsulfat-Hemihydrat als Komponente (b) enthält, kann überraschenderweise durch Einwirkung von Wasser oder wässrigen Flüssigkeiten, wie Blut, selbständig aushärten, ohne dass dabei die außerordentlich hohe Zähigkeit und mechanische Stabilität des Hämostyptikums verloren geht.Under calcium salt is understood according to the invention a salt which has as the cationic component least calcium ions. In addition to the calcium ions, further cationic components may be present in the salt. These further cationic components may, for example, be cations of elements of the first or second main group of the periodic table of the elements, in particular of sodium, magnesium or strontium. It has proved to be particularly advantageous that the calcium compound used as component (b) is the salt of at least one inorganic acid. In addition to anions which are derived from an inorganic acid, further anionic components can be contained in the calcium compound. These further anionic components may be, for example, halide anions or hydroxide anions. Preferably, the salt of at least one inorganic acid is selected from the group consisting of calcium salts of carbonic acid, phosphoric acids and sulfuric acid. Thus, for example, the calcium salt may be calcium carbonate, dolomite, α-tricalcium carbonate, β-tricalcium carbonate, hydroxyapatite, carbonate apatite, octacalcium phosphate, amorphous calcium phosphate, β-tricalcium sulfate, calcium sulfate dihydrate and calcium sulfate hemihydrate. These calcium salts are very well biocompatible and are degraded by the action of osteoclasts or by simple dissolution. Particularly advantageous is the use of calcium sulfate hemihydrate has been found. A hemostyptic according to the invention which contains calcium sulfate hemihydrate as component (b) can surprisingly self-harden by the action of water or aqueous liquids, such as blood, without losing the extremely high toughness and mechanical stability of the hemostyptic.

Es hat sich herausgestellt, dass die Komponente (b) in dem Hämostyptikum für eine starke Kohäsion mit den übrigen Komponenten, insbesondere dem als Komponente (a) eingesetzten gesättigten Glycerin-1,2,3-trifettsäureester mit einer Schmelztemperatur von mehr als 37°C sorgt. Überraschenderweise scheint die Komponente (b) ferner als Volumenbildner zu wirken. So wurde festgestellt, dass die Komponente (b) nach längerem Kontakt mit Wasser oder wässrigen Flüssigkeiten, wie zum Beispiel Blut, aus dem Hämostyptikum herausgelöst werden kann, ohne dass jedoch die mechanische Stabilität des Hämostyptikums beeinträchtigt wird. Durch das Herauslösen werden in dem Hämostyptikum überraschenderweise Hohlräume und in der Folge ein Porensystem geschaffen, das es zum Beispiel Knochengewebe erlaubt, das Hämostyptikum zu penetrieren, wodurch der Heilungsprozess gegenüber Hämostyptika, die eine Barrierewirkung entfalten, deutlich beschleunigt werden kann.It has been found that component (b) in the hemostyptic for a strong cohesion with the other components, in particular the used as component (a) saturated glycerol-1,2,3-trifettsäureester having a melting temperature of more than 37 ° C. provides. Surprisingly, component (b) also appears to act as a volume former. It has thus been found that component (b) can be dissolved out of the hemostyptic after prolonged contact with water or aqueous liquids, such as blood, without, however, impairing the mechanical stability of the hemostyptic. Due to the leaching, cavities and, as a consequence, a pore system are surprisingly created in the hemostyptic which, for example, allows bone tissue to penetrate the hemostyptic, whereby the healing process against hemostyptics which develop a barrier effect can be significantly accelerated.

Das Hämostyptikum der vorliegenden Erfindung enthält als Komponente (c) wenigstens eine Verbindung mit einer Schmelztemperatur von nicht mehr als 37°C, die bei einer Temperatur von 25°C eine Löslichkeit von weniger als 50 Gramm pro Liter Wasser aufweist.The hemostatic agent of the present invention contains as component (c) at least one compound having a melting temperature of not more than 37 ° C which has a solubility of less than 50 grams per liter of water at a temperature of 25 ° C.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform weist die als Komponente (c) in dem Hämostyptikum enthaltene Verbindung eine Schmelztemperatur von nicht mehr als 36°C, mehr bevorzugt eine Schmelztemperatur von nicht mehr als 35°C, noch mehr bevorzugt eine Schmelztemperatur von nicht mehr als 34°C, besonders bevorzugt eine Schmelztemperatur von nicht mehr als 32°C und ganz besonders bevorzugt eine Schmelztemperatur von nicht mehr als 30°C auf. According to a preferred embodiment, the compound contained as component (c) in the hemostatic agent has a melting temperature of not more than 36 ° C, more preferably a melting temperature of not more than 35 ° C, even more preferably a melting temperature of not more than 34 ° C , more preferably a melting temperature of not more than 32 ° C, and most preferably a melting temperature of not more than 30 ° C.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt die Löslichkeit von Komponente (c) bei einer Temperatur von 25°C weniger als 40 Gramm pro Liter Wasser, mehr bevorzugt weniger als 30 Gramm pro Liter Wasser, noch mehr bevorzugt weniger als 25 Gramm pro Liter Wasser, besonders bevorzugt weniger als 15 Gramm pro Liter Wasser, ganz besonders bevorzugt weniger als 10 Gramm pro Liter Wasser und insbesondere weniger als 5 Gramm pro Liter Wasser.In another preferred embodiment, the solubility of component (c) at a temperature of 25 ° C is less than 40 grams per liter of water, more preferably less than 30 grams per liter of water, even more preferably less than 25 grams per liter of water preferably less than 15 grams per liter of water, most preferably less than 10 grams per liter of water, and more preferably less than 5 grams per liter of water.

Bei der Komponente (c) kann es sich zum Beispiel um einen gesättigten Fettsäureester handeln.Component (c) may be, for example, a saturated fatty acid ester.

Unter einem gesättigten Fettsäureester wird gemäß dem allgemeinen Sprachgebrauch eine Esterverbindung verstanden, die einen oder mehrere Fettsäurereste aufweist, wobei die Fettsäurereste jeweils frei von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen sind.A saturated fatty acid ester is understood to mean, according to common usage, an ester compound having one or more fatty acid residues, the fatty acid residues being each free of carbon-carbon multiple bonds.

Die Fettsäurereste der als Komponente (c) verwendeten gesättigten Fettsäureester weisen vorzugsweise 8-28 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt 8-22 Kohlenstoffatome und noch mehr bevorzugt 8-18 Kohlenstoffatome auf. Diese Fettsäurereste können verzweigt sein, sind aber vorzugsweise unverzweigt. Ferner können diese Fettsäurereste Substituenten aufweisen, sie sind jedoch vorzugsweise nicht substituiert. Als Fettsäurereste kommen beispielsweise Caprylsäurereste, Pelargonsäurereste, Caprinsäurereste, Laurinsäurereste, Myristinsäurereste, Palmitinsäurereste, Margarinsäurereste, Stearinsäurereste, Arachinsäurereste und Behinsäurereste in Betracht.The fatty acid residues of the saturated fatty acid esters used as component (c) preferably have 8-28 carbon atoms, more preferably 8-22 carbon atoms and even more preferably 8-18 carbon atoms. These fatty acid residues may be branched but are preferably unbranched. Further, these fatty acid residues may have substituents, but they are preferably unsubstituted. Suitable fatty acid residues are, for example, caprylic acid residues, pelargonic acid residues, capric acid residues, lauric acid residues, myristic acid residues, palmitic acid residues, margarine acid residues, stearic acid residues, arachidic acid residues and beetic acid residues.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist der gesättigte Fettsäureester aus der Gruppe ausgewählt, die aus (i) Estern von mehrwertigen Alkoholen mit wenigstens einer Fettsäure, (ii) Alkylfettsäureestern und (iii) Estern von Polyethern und Fettsäuren besteht.In a preferred embodiment, the saturated fatty acid ester is selected from the group consisting of (i) esters of polyhydric alcohols with at least one fatty acid, (ii) alkyl fatty acid esters and (iii) esters of polyethers and fatty acids.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei dem gesättigten Fettsäureester um einen Ester eines mehrwertigen Alkohols mit wenigstens einer Fettsäure. Dabei kann es sich beispielsweise um den Ester eines mehrwertigen Alkohols mit einer Kettenlänge von 2-4 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise um den Ester eines mehrwertigen Alkohols mit einer Kettenlänge von 3 Kohlenstoffatomen handeln. Dieser mehrwertige Alkohol kann substituiert oder nicht substituiert sein. Als besonders bevorzugt haben sich Ester von Glycerin, 1,2-Propandiol und 1,3-Propandiol herausgestellt. Bevorzugte Ester von mehrwertigen Alkoholen mit wenigstens einer Fettsäure sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Monoestern von Glycerin, Diestern von Glycerin, Triestern von Glycerin, Monoestern von 1,2-Propandiol, Diestern von 1,2-Propandiol, Monoestern von 1,3-Propandiol und Diestern von 1,3-Propandiol besteht. Die Fettsäurereste der Ester von mehrwertigen Alkoholen mit wenigstens einer Fettsäure können identisch sein. Andererseits können diese Ester auch Mischester von mehrwertigen Alkoholen mit mehr als einer Fettsäure sein. Als Beispiele für Ester von mehrwertigen Alkoholen mit wenigstens einer Fettsäure können Glycerin-1,2,3-trioctylester, Mischester von Glycerin mit Caprylsäure und Laurinsäure, Propan-1,2-dioldifettsäureester und Fettsäureester von 1,3-Dihydroxy-2,2-di(hydroxymethyl)propan genannt werden.According to one embodiment of the invention, the saturated fatty acid ester is an ester of a polyhydric alcohol with at least one fatty acid. This may be, for example, the ester of a polyhydric alcohol having a chain length of 2-4 carbon atoms, and preferably the ester of a polyhydric alcohol having a chain length of 3 carbon atoms. This polyhydric alcohol may be substituted or unsubstituted. Particularly preferred esters of glycerol, 1,2-propanediol and 1,3-propanediol have been found. Preferred esters of polyhydric alcohols with at least one fatty acid are selected from the group consisting of monoesters of glycerol, diesters of glycerol, triesters of glycerol, monoesters of 1,2-propanediol, diesters of 1,2-propanediol, monoesters of 1,3 Propanediol and diesters of 1,3-propanediol. The fatty acid residues of the esters of polyhydric alcohols with at least one fatty acid may be identical. On the other hand, these esters may also be mixed esters of polyhydric alcohols with more than one fatty acid. As examples of esters of polyhydric alcohols with at least one fatty acid, glycerol 1,2,3-trioctyl esters, mixed esters of glycerol with caprylic acid and lauric acid, propane-1,2-diol fatty acid esters and fatty acid esters of 1,3-dihydroxy-2,2- di (hydroxymethyl) propane.

Gemäß einer alternativen Ausführungsform kann es sich bei dem gesättigten Fettsäureester auch um einen Alkylfettsäureester handeln. Der Alkylrest der Alkylfettsäureester weist vorzugsweise eine Kettenlänge von 1-8 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt eine Kettenlänge von 1-6 Kohlenstoffatomen, noch mehr bevorzugt eine Kettenlänge von 1-4 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt eine Kettenlänge von 1-3 Kohlenstoffatomen auf. Der Alkylrest der Alkylfettsäureester kann verzweigt oder unverzweigt sein. Ferner kann der Alkylrest der Alkylfettsäureester gegebenenfalls substituiert sein. Dieser Alkylfettsäureester ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Methylfettsäureestern, Ethylfettsäureestern, Propylfettsäureestern und Isopropylfettsäureestern besteht. Vorzugsweise sind die Alkylfettsäureester aus der Gruppe ausgewählt, die aus Laurinsäureethylester, Myristinsäuremethylester, Myristinsäureethylester, Myristinsäureisopropylester, Palmitinsäuremethylester, Palmitinsäureethylester und Palmitinsäureisopropylester besteht.In an alternative embodiment, the saturated fatty acid ester may also be an alkyl fatty acid ester. The alkyl group of the alkyl fatty acid esters preferably has a chain length of 1-8 carbon atoms, more preferably a chain length of 1-6 carbon atoms, even more preferably a chain length of 1-4 carbon atoms, and most preferably a chain length of 1-3 carbon atoms. The alkyl radical of the alkyl fatty acid esters may be branched or unbranched. Further, the alkyl group of the alkyl fatty acid esters may be optionally substituted. This alkyl fatty acid ester is preferably selected from the group consisting of methyl fatty acid esters, ethyl fatty acid esters, propyl fatty acid esters and isopropyl fatty acid esters. Preferably, the alkyl fatty acid esters are selected from the group consisting of ethyl laurate, methyl myristate, ethyl myristate, isopropyl myristate, methyl palmitate, palmitic acid ethyl ester, and isopropyl palmitate.

Gemäß einer weiteren alternativen Ausführungsform handelt es sich bei dem gesättigten Fettsäureester, der als Komponente (c) eingesetzt wird, um den Ester eines Polyethers und einer Fettsäure. Dieser Ester ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Estern von Fettsäuren mit Polymeren von wenigstens Ethylenoxid, Estern von Fettsäuren mit Polymeren von wenigstens Propylenoxid, Estern von Fettsäuren mit Copolymeren von wenigstens Ethylenoxid und Estern von Fettsäuren mit Copolymeren von wenigstens Propylenoxid besteht. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, dass die als Komponente (c) eingesetzten Ester von Polyethern und Fettsäuren aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Ethylenglykolfettsäureestern besteht.According to another alternative embodiment, the saturated fatty acid ester used as component (c) is the ester of a polyether and a fatty acid. This ester is preferably selected from the group consisting of esters of fatty acids with polymers of at least ethylene oxide, esters of fatty acids with polymers of at least propylene oxide, esters of fatty acids Copolymers of at least ethylene oxide and esters of fatty acids with copolymers of at least propylene oxide. It has proven to be particularly advantageous that the esters of polyethers and fatty acids used as component (c) are selected from the group consisting of ethylene glycol fatty acid esters.

Die Gegenwart der Komponente (c) erniedrigt in dem Hämostyptikum den Schmelzbereich und gewährleistet so die plastische Verformbarkeit des Hämostyptikums. Ferner wirkt die Komponente (c) als Schmiermittel, indem es die auf die übrigen Komponenten zurückzuführende Reibung deutlich herabsetzt. Darüber hinaus wurde überraschend festgestellt, dass die Komponente (c) in der Lage ist, eine ansonsten nicht zu vermeidende Rekristallisation des als Komponente (a) eingesetzten Glycerin-1,2,3-trifettsäureesters in dem Hämostyptikum zu verringern.The presence of component (c) lowers the melting range in the hemostyptic and thus ensures the plastic deformability of the hemostyptic. Furthermore, the component (c) acts as a lubricant, by significantly reducing the attributable to the other components friction. In addition, it has surprisingly been found that component (c) is capable of reducing an otherwise unavoidable recrystallization of the glycerol-1,2,3-trifatty acid ester used as component (a) in the hemostyptic.

Die Zusammensetzung des Hämostyptikums mit den Komponenten (a), (b) und (c) ist nicht besonders eingeschränkt.The composition of the hemostyptic with the components (a), (b) and (c) is not particularly limited.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält das Hämostyptikum 3–50 Gewichtsprozent der wenigstens einen Komponente (a), 10–80 Gewichtsprozent der wenigstens einen Komponente (b) und 10–50 Gewichtsprozent der wenigstens einen Komponente (c), bezogen auf das Gesamtgewicht des Hämostyptikums.According to a preferred embodiment of the invention, the hemostatic agent contains 3-50% by weight of the at least one component (a), 10-80% by weight of the at least one component (b) and 10-50% by weight of the at least one component (c), based on the total weight of the haemostatic.

Gemäß einer besonders besonders bevorzugten Ausführungsform enthält das Hämostyptikum der vorliegenden Erfindung 5–40 Gewichtsprozent der wenigstens einen Komponente (a), 20–75 Gewichtsprozent der wenigstens einen Komponente (b) und 20–40 Gewichtsprozent der wenigstens einen Komponente (c), bezogen auf das Gesamtgewicht des Hämostyptikums.According to a particularly particularly preferred embodiment, the hemostatic agent of the present invention contains 5-40% by weight of the at least one component (a), 20-75% by weight of the at least one component (b) and 20-40% by weight of the at least one component (c) the total weight of the hemostyptic.

Als besonders vorteilhaft im Hinblick auf die Bildung einer stabilen Matrix hat es sich herausgestellt, dass die Komponente (b) in der Komponente (c) nur eine geringe Löslichkeit aufweist. Demnach liegt die Löslichkeit der Komponente (b) bei einer Temperatur von 25°C vorzugsweise bei weniger als 50 Gramm pro Liter an Komponente (c), mehr bevorzugt bei weniger als 20 Gramm pro Liter an Komponente (c), noch mehr bevorzugt bei weniger als 10 Gramm pro Liter an Komponente (c), besonders bevorzugt bei weniger als 5 Gramm pro Liter an Komponente (c) und ganz besonders bevorzugt bei weniger als 3 Gramm pro Liter an Komponente (c).It has been found to be particularly advantageous with regard to the formation of a stable matrix that component (b) in component (c) has only a low solubility. Thus, the solubility of component (b) at a temperature of 25 ° C is preferably less than 50 grams per liter of component (c), more preferably less than 20 grams per liter of component (c), even more preferably less as 10 grams per liter of component (c), more preferably less than 5 grams per liter of component (c), and most preferably less than 3 grams per liter of component (c).

Zur Ausbildung einer stabilen Matrix hat es sich ferner als besonders vorteilhaft herausgestellt, dass die Komponente (b) in den Komponenten (a) und (c) des Hämostyptikums nur eine geringe Löslichkeit aufweist. Demnach liegt die Löslichkeit der wenigstens einen Komponente (b) bei einer Temperatur von 25°C vorzugsweise bei weniger als 5 Gewichtsprozent, mehr bevorzugt bei weniger als 3 Gewichtsprozent und noch mehr bevorzugt bei weniger als 1 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten (a) und (c).In order to form a stable matrix, it has also been found to be particularly advantageous that component (b) has only a low solubility in components (a) and (c) of the hemostatic agent. Thus, the solubility of the at least one component (b) at a temperature of 25 ° C is preferably less than 5 weight percent, more preferably less than 3 weight percent and even more preferably less than 1 weight percent, based on the total weight of the components (a ) and (c).

Das Hämostyptikum kann neben den Komponenten (a), (b) und (c) gegebenenfalls weitere Bestandteile aufweisen.The hemostyptic may, in addition to components (a), (b) and (c) optionally have further constituents.

Beispielsweise kann in dem Hämostyptikum wenigstens ein weiteres Calciumsalz enthalten sein. Dieses Calciumsalz ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Calciumchlorid, Calciumacetat und Calciumlactat besteht. Es hat sich herausgestellt, dass die in diesen Calciumsalzen enthaltenen Calciumionen als Blutgerinnungsfaktor IV auf die sekundäre Blutgerinnung einwirken und dadurch die Blutgerinnung fördern. Der Anteil des weiteren Calciumsalzes beträgt vorzugsweise weniger als 2 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des Hämostyptikums. Durch den Zusatz von wenigstens einem leicht löslichen Calciumsalz, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Calciumchlorid, Calciumacetat und Calciumlaktat besteht, oder dem wenigstens einen Fibrinolyseinhibitor kann erreicht werden, dass durch das Hämostyptikum nicht nur eine mechanische Blutstillung, sondern darüber hinaus auch eine Blutstillung auf biochemischen Wege bewirkt wird.For example, at least one further calcium salt can be contained in the hemostyptic. This calcium salt is preferably selected from the group consisting of calcium chloride, calcium acetate and calcium lactate. It has been found that the calcium ions contained in these calcium salts act as a blood coagulation factor IV on the secondary blood coagulation and thereby promote blood clotting. The proportion of the further calcium salt is preferably less than 2 percent by weight, based on the total weight of the hemostyptic. By adding at least one slightly soluble calcium salt selected from the group consisting of calcium chloride, calcium acetate and calcium lactate, or the at least one fibrinolysis inhibitor, it is possible to achieve not only a hemostatic but also a hemostatic Hemostasis is effected in a biochemical way.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält das Hämostyptikum ferner wenigstens einen Fibrinolyseinhibitor. Als Fibrinolyseinhibitor kommen insbesondere Mitglieder aus der Gruppe der ε-Aminocarbonsäuren in Betracht. ε-Aminocarbonsäuren stellen Analoga des Lysins dar und wirken auf das Plasminogen als Vorstufe des Plasmins ein, um so die Bildung von Plasmin, das normalerweise eine enzymatische Spaltung von Fibrin bewirkt, zu behindern. Dies führt in der Folge zu einer Stabilisierung des Fibrins, wodurch die Blutgerinnung lokal verstärkt wird. Als besonders vorteilhaft für diesen Zweck haben sich die ε-Aminocarbonsäuren 6-Aminocapronsäure, 4-(Aminomethyl)benzoesäure und trans-4-(Aminomethyl)cyclohexan-1-carbonsäure erwiesen. According to a further preferred embodiment, the hemostyptic further contains at least one fibrinolysis inhibitor. Suitable fibrinolysis inhibitors are in particular members from the group of ε-aminocarboxylic acids. ε-Aminocarboxylic acids are analogs of lysine and act on the plasminogen as a precursor of the plasmin, so as to hinder the formation of plasmin, which normally causes an enzymatic cleavage of fibrin. This leads to a stabilization of the fibrin, which increases blood coagulation locally. The ε-aminocarboxylic acids 6-aminocaproic acid, 4- (aminomethyl) benzoic acid and trans-4- (aminomethyl) cyclohexane-1-carboxylic acid have proved to be particularly advantageous for this purpose.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält das Hämostyptikum wenigstens eine Substanz, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Antibiotika und Antiseptika besteht. Als Antibiotika sind Mitglieder aus den Gruppen der Aminoglykosid-Antibiotika, Glykopeptid-Antibiotika, Lincosamid-Antibiotika und Peptid-Antibiotika bevorzugt. Als Antiseptika kommen beispielsweise Polyhexanid, Octenidinhydrochlorid und Chlorhexidin in Betracht. Durch die Gegenwart dieser Antibiotika und/oder Antiseptika kann ein wirksamer lokaler Infektionsschutz durch das Hämostyptikum erreicht werden.According to another preferred embodiment, the hemostyptic contains at least one substance selected from the group consisting of antibiotics and antiseptics. As antibiotics, members of the groups of aminoglycoside antibiotics, glycopeptide antibiotics, lincosamide antibiotics and peptide antibiotics are preferred. Suitable antiseptics are, for example, polyhexanide, octenidine hydrochloride and chlorhexidine. By the presence of these antibiotics and / or antiseptics effective local infection protection can be achieved by the hemostyptic.

Das Hämostyptikum kann auf unterschiedliche Weisen hergestellt werden.The hemostyptic can be prepared in different ways.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird das Hämostyptikum hergestellt, indem zunächst alle Komponenten des Hämostyptikums in ein geeignetes Mischgefäß eingebracht werden. Anschließend kann ein Vermischen der einzelnen Komponenten, beispielsweise durch Rühren, erfolgen.According to one embodiment of the invention, the hemostyptic is prepared by first introducing all components of the hemostyptic into a suitable mixing vessel. Subsequently, a mixing of the individual components, for example by stirring, take place.

Danach wird die erhaltene Mischung vorzugsweise erwärmt. Als vorteilhaft hat es sich erwiesen, die Mischung auf eine Temperatur zu erwärmen, die über dem Schmelzpunkt der Komponenten (a), (b) und (c) liegt. Beispielsweise kann das Erwärmen auf eine Temperatur von über 50°C, vorzugsweise auf eine Temperatur von über 60°C und noch mehr bevorzugt auf eine Temperatur von über 70°C erfolgen. Dabei kann die Mischung zum Beispiel auf eine Temperatur im Bereich von 50°C–100°C, vorzugsweise auf eine Temperatur im Bereich von 60°C–95°C und noch mehr bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 70°C–90°C erwärmt werden. Erfindungsgemäß kann es demnach vorteilhaft sein, dass beim Erwärmen der Mischung eine Schmelze gebildet wird.Thereafter, the obtained mixture is preferably heated. It has proven to be advantageous to heat the mixture to a temperature which is above the melting point of components (a), (b) and (c). For example, the heating may be at a temperature above 50 ° C, preferably at a temperature above 60 ° C, and more preferably at a temperature above 70 ° C. In this case, the mixture may, for example, to a temperature in the range of 50 ° C-100 ° C, preferably to a temperature in the range of 60 ° C-95 ° C and even more preferably to a temperature in the range of 70 ° C-90 ° C are heated. According to the invention, it may therefore be advantageous for a melt to be formed when the mixture is heated.

Das Erwärmen kann vorzugsweise für eine Zeitdauer von wenigstens 5 Minuten erfolgen. Zum Beispiel kann die Mischung für eine Zeitdauer von 5 Minuten–4 Stunden, vorzugsweise für eine Zeitdauer von 15 Minuten–2 Stunden und noch mehr bevorzugt für eine Zeitdauer von 30 Minuten–60 Minuten erwärmt werden. Dabei wird die Mischung vorzugsweise gerührt. Durch das Rühren der Schmelze kann eine einfache Homogenisierung der Mischung erreicht und die Ausbildung einer Matrix durch die Komponenten (a), (b) und (c) vereinfacht werden.The heating may preferably be for a period of at least 5 minutes. For example, the mixture may be heated for a period of 5 minutes-4 hours, preferably for a period of 15 minutes-2 hours and even more preferably for a period of 30 minutes-60 minutes. The mixture is preferably stirred. By stirring the melt, a simple homogenization of the mixture can be achieved and the formation of a matrix by the components (a), (b) and (c) can be simplified.

Anschließend kann die erwärmte Mischung abgekühlt werden. Das Abkühlen der Mischung erfolgt vorzugsweise auf eine Temperatur im Bereich von 15°C–30°C und mehr bevorzugt auf eine Temperatur im Bereich von 20°C–25°C.Subsequently, the heated mixture can be cooled. The cooling of the mixture is preferably carried out to a temperature in the range of 15 ° C-30 ° C and more preferably to a temperature in the range of 20 ° C-25 ° C.

Danach kann die abgekühlte Mischung, falls erforderlich, weiter homogenisiert werden. Das Homogenisieren kann zum Beispiel durch ein Kneten oder Verreiben der Mischung erfolgen.Thereafter, if necessary, the cooled mixture can be further homogenized. The homogenization can be done, for example, by kneading or triturating the mixture.

Andere Komponenten als die Komponenten (a), (b) und (c) können in die Mischung vor den Komponenten (a), (b) oder (c), gleichzeitig mit den Komponenten (a), (b) und (c) oder getrennt hiervor in einem oder mehreren der weiteren Verfahrensschritte eingebracht werden.Components other than components (a), (b) and (c) may be added to the mixture before components (a), (b) or (c), simultaneously with components (a), (b) and (c) or separately introduced hereinbefore in one or more of the further process steps.

Alternativ werden zunächst nicht sämtliche Komponenten (a), (b) und (c) in ein geeignetes Mischgefäß eingebracht, sondern nur eine oder zwei dieser Komponenten. Welche dieser Komponenten zunächst in das Mischgefäß eingebracht werden, ist üblicherweise nicht kritisch. Wird zunächst eine dieser Komponenten in das Mischgefäß eingebracht, so handelt es sich bei dieser Komponente vorzugsweise um Komponente (a) oder Komponente (c). Werden zwei dieser Komponenten zunächst in das Mischgefäß eingebracht, so handelt es sich vorzugsweise um die Komponenten (a) und (c). Die übrige Komponente oder die übrigen Komponenten, die zunächst nicht in das Mischgefäß eingebracht werden, können zu einem späteren Zeitpunkt zugegeben werden. Beispielsweise kann die Zugabe dieser Komponente(n) nach der Erwärmung oder der Abkühlung der in dem Mischgefäß bereits vorhandenen Komponente(n) erfolgen.Alternatively, initially not all components (a), (b) and (c) are introduced into a suitable mixing vessel, but only one or two of these components. Which of these components are first introduced into the mixing vessel is usually not critical. If one of these components is initially introduced into the mixing vessel, this component is preferably component (a) or component (c). If two of these components are first introduced into the mixing vessel, they are preferably components (a) and (c). The remaining component or components that are not initially introduced into the mixing vessel may be added at a later time. For example, the addition of this component (s) can take place after the heating or the cooling of the component (s) already present in the mixing vessel.

Das vorstehend beschriebene Hämostyptikum der vorliegenden Erfindung ist so beschaffen, dass es bei einer Temperatur von 37°C plastisch verformbar und leicht knetbar ist und auf trockenen und feuchten Oberflächen stark haftet.The above-described hemostatic agent of the present invention is such that it is plastically deformable and easily kneadable at a temperature of 37 ° C and strongly adhered to dry and wet surfaces.

Bei einem Verfahren zum Formen des Hämostyptikum wird zunächst ein Hämostyptikum, wie es vorstehend beschrieben ist, bereitgestellt.In a method for shaping the hemostyptic, a hemostyptic as described above is first provided.

Die Form der Bereitstellung des Hämostyptikums ist nicht weiter eingeschränkt. Üblicherweise wird das Hämostyptikum jedoch in einem Behältnis bereitgestellt. Dieses Behältnis ist vorzugsweise so beschaffen, das es von einem Anwender einfach geöffnet werden kann. Als geeignete Behältnisse kommen beispielsweise Dosen, Flaschen, Beutel oder Kartuschen, die jeweils mit geeigneten Verschlüssen versehen sein können, in Betracht. Das Hämostyptikum wird üblicherweise von dem Anwender nach dem Öffnen des Behältnisses aus diesem entnommen.The form of delivery of the hemostatic agent is not limited. Usually, however, the hemostyptic is provided in a container. This container is preferably such that it can be easily opened by a user. Suitable containers come, for example Cans, bottles, bags or cartridges, each of which may be provided with appropriate closures into consideration. The hemostatic agent is usually removed from the user after opening the container from this.

Nach der Bereitstellung wird das Hämostyptikum erwärmt.After deployment, the hemostyptic is heated.

Das Erwärmen erfolgt vorzugsweise auf eine Temperatur im Bereich von 35–40°C. Bei dieser Temperatur ist das Hämostyptikum leicht formbar.The heating is preferably carried out at a temperature in the range of 35-40 ° C. At this temperature, the hemostyptic is easily moldable.

Bevorzugt erfolgt das Erwärmen durch wenigstens eine der Hände eines Anwenders. Das Erwärmen des Hämostyptikums durch den Anwender kann beispielsweise durch ein Kneten des Hämostyptikums erfolgen. Da das Hämostyptikum nicht an den Handschuhen des Anwenders haftet, ist es dem Anwender möglich, beim Erwärmen des Hämostyptikums durch wenigstens eine seiner Hände Handschuhe zu tragen. Dabei sind die Handschuhe vorzugsweise jedoch so auszuwählen, dass die Handwärme des Anwenders über den Handschuh auf das Hämostyptikum geleitet werden kann. Handschuhe aus Materialien, die entsprechend geeignete Wärmeleitfähigkeiten aufweisen, sind aus dem Stand der Technik gut bekannt und werden üblicherweise als für eine Labortätigkeit oder medizinische Tätigkeit geeignete Handschuhe vertrieben.Preferably, the heating is carried out by at least one of the hands of a user. The heating of the hemostyptic by the user can be done, for example, by kneading the hemostyptic. Since the hemostyptic does not adhere to the user's gloves, it is possible for the user to wear gloves by warming the hemostyptic through at least one of his hands. However, the gloves are preferably to be selected so that the hand heat of the user can be passed over the glove on the hemostyptic. Gloves of materials that have appropriate thermal conductivities are well known in the art and are commonly sold as gloves suitable for laboratory work or medical work.

Es ist ebenfalls möglich, das Hämostyptikum auf andere Weise, vorzugsweise durch externe Wärmezufuhr, wie zum Beispiel durch Bestrahlen, zu erwärmen. Nach dieser Ausführungsform erfolgt das Erwärmen demnach nicht durch eine der Hände des Anwenders.It is also possible to heat the hemostyptic in another way, preferably by external heat, such as by irradiation. Accordingly, according to this embodiment, heating is not performed by one of the user's hands.

Als besonders bevorzugt hat sich jedoch das Erwärmen durch wenigstens eine der Hände eines Anwenders erwiesen.However, heating by at least one of the hands of a user has proved to be particularly preferred.

Das Hämostyptikum der vorliegenden Erfindung wird ferner geformt.The hemostyptic of the present invention is further molded.

Unter Formen wird vorzugsweise jede Änderung der Form oder der Geometrie des bereitgestellten Hämostyptikums verstanden.Shapes are preferably understood to mean any change in the shape or geometry of the hemostyptic provided.

Das Formen erfolgt vorzugsweise durch wenigstens eine der Hände eines Anwenders. Auch das Formen kann vom Anwender durchgeführt werden, während dieser Handschuhe trägt. Ein Formen des erfindungsgemäßen Hämostyptikums kann bereits zum Erwärmen des Hämostyptikums, beispielsweise durch ein Kneten des Hämostyptikums durch einen Anwender, erfolgen. Dementsprechend liegt es im Rahmen der Erfindung, dass der Schritt des Erwärmens des Hämostyptikums und der Schritt des Formens des Hämostyptikums durch eine zusammenhängende Aktion des Anwenders erfolgt. Darüber hinaus oder stattdessen kann das Formen nach dem Erwärmen des Hämostyptikums auf eine Temperatur im Bereich von 35–40°C. Das Formen kann beispielsweise dazu dienen, das Hämostyptikum in eine Form zu bringen, die für eine mechanische Versiegelung von blutendem Knochengewebe bei einer anschließenden Operation geeignet ist.The molding is preferably carried out by at least one of the hands of a user. Also, molding can be done by the user while wearing gloves. Shaping of the hemostyptic according to the invention can already take place for heating the hemostyptic, for example by kneading the hemostyptic by a user. Accordingly, it is within the scope of the invention that the step of heating the hemostyptic and the step of shaping the hemostyptic be done by a cohesive action of the user. In addition, or instead, shaping after heating the hemostyptic to a temperature in the range of 35-40 ° C. For example, shaping may serve to shape the hemostyptic into a form suitable for mechanical sealing of bleeding bone tissue in subsequent surgery.

Nach dem Formen kann das Hämostyptikum von dem Anwender unmittelbar bei einer Operation eingesetzt werden.After molding, the hemostyptic can be used by the user immediately during surgery.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, die jedoch nicht als einschränkend zu verstehen sind.The invention is illustrated by the following examples, which are not to be construed as limiting.

BEISPIELE:EXAMPLES:

Für die nachfolgend beschriebenen Beispiele wurden folgende Chemikalien eingesetzt:
Glycerin-1,2,3-tristearat,
Glycerin-1,2,3-tripalmitat,
Glycerin-1,2,3-trimyristat,
Glycerin-1,2,3-tristearat,
Glycerin-1,2,3-triarachinat,
Glycerin-1,2,3-trioctanoat,
Glycerin-1,2,3-tripelargonat,
Glycerin-1,2,3-triheptanoat (Fluka),
Mygliol 812 (bei Raumtemperatur flüssiger, gesättigter Glycerin-1,2,3-trifettsäureester mit mittelkettigen Fettsäuren, hauptsächlich Glycerin-1,2,3-trifettsäureester aus Caprylsäure und Caprinsäure),
Calciumcarbonat (gefällt, konform Ph. Eur., Fluka),
β-Tricalciumcarbonat (Eigensynthese),
Calciumsulfat-Dihydrat (Fluka, konform Ph. Eur., Fluka),
Calciumsulfat-Hemihydrat (Eigensynthese aus Calciumsulfat-Dihydrat von Fluka durch thermische Entwässerung),
6-Aminocapronsäure (Fluka),
4-(Aminomethyl)benzoesäure (Aldrich),
trans-4-(Aminomethyl)cyclohexan-1-carbonsäure (Tranexamsäure),
Lμtrol^® micro 127 (Poly(propylenglykol-co-ethylenglycol, Aldrich), Gentamicinsulfat (Aktivitätskoeffizient 600).The following chemicals were used for the examples described below:
Glycerol-1,2,3-tristearate,
Glycerol-1,2,3-tripalmitate,
Glycerol-1,2,3-trimyristate,
Glycerol-1,2,3-tristearate,
Glycerol-1,2,3-triarachinat,
Glycerol-1,2,3-trioctanoin,
Glycerol-1,2,3 tripelargonate,
Glycerol-1,2,3-triheptanoate (Fluka),
Mygliol 812 (saturated room temperature saturated glycerol-1,2,3-triflic acid ester with medium-chain fatty acids, mainly glycerol-1,2,3-tri-fatty acid esters of caprylic acid and capric acid),
Calcium carbonate (conforms to Ph. Eur., Fluka),
β-tricalcium carbonate (own synthesis),
Calcium sulfate dihydrate (Fluka, Ph. Eur., Fluka compliant),
Calcium sulfate hemihydrate (self-synthesis of calcium sulfate dihydrate from Fluka by thermal dehydration),
6-aminocaproic acid (Fluka),
4- (aminomethyl) benzoic acid (Aldrich),
trans-4- (aminomethyl) cyclohexane-1-carboxylic acid (tranexamic acid),
Lμtrol ^® micro 127 (poly (propylene glycol-co-ethylene glycol, Aldrich), gentamicin sulfate (activity coefficient 600).

Beispiele 1–6:Examples 1-6:

In den Beispielen 1–6 wurden Hämostyptika hergestellt, die Zusammensetzungen und Eigenschaften gemäß der nachstehenden Tabelle 1 aufwiesen.In Examples 1-6, hemostyptics were prepared having compositions and properties according to Table 1 below.

Hierzu wurden zunächst die angegebenen Mengen an Glyerin-1,2,3-tripalmitat und Glyerin-1,2,3-trioctanoat in ein Becherglas eingewogen. Danach wurden die erhaltenen Mischungen für 30 Minuten auf 80°C unter Rühren erwärmt, wobei eine homogene Schmelze entstand. Nach Abkühlung der Schmelze auf Raumtemperatur erfolgte die Zugabe von Lμtrol^® micro 127 und gegebenenfalls Gentamicinsulfat. Die Mischungen wurden durch Kneten oder Verreiben homogenisiert, bis jeweils eine homogene, farblose Masse entstanden war. Beispiel Glycerin-1,2,3-tripalmitat Lμtrol^® micro 127 Glycerin-1,2,3-tri-octanoat Gentamicinsulfat Beurteilung 1 7,0 g 9,5 g 7,0 g - Knetbar, fest 2 3,5 g 9,5 g 7,0 g - Knetbar, sehr weich 3 3,5 g 9,5 g 6,0 g - Knetbar, fest 4 7,0 g 9,5 g 7,0 g 0,38 g Knetbar, fest 5 3,5 g 9,5 g 7,0 g 0,33 g Knetbar, sehr weich 6 3,5 g 9,5 g 6,0 g 0,31 g Knetbar, fest Tabelle 1: Zusammensetzungen und Eigenschaften der Hämostyptika gemäß den Beispielen 1–6. For this purpose, the stated amounts of glycerol-1,2,3-tripalmitate and glycerol-1,2,3-trioctanoate were first weighed into a beaker. Thereafter, the resulting mixtures were heated for 30 minutes at 80 ° C with stirring to form a homogeneous melt. After cooling the melt to room temperature, the addition of micro Lμtrol ^® 127 and, optionally, gentamicin sulfate was carried out. The mixtures were homogenized by kneading or trituration until each had formed a homogeneous, colorless mass. example Glycerol-1,2,3-tripalmitate Lμtrol ^® micro 127 Glycerol-1,2,3-tri-octanoate Gentamicin sulfate evaluation 1 7.0 g 9.5 g 7.0 g - Kneadable, firm 2 3.5 g 9.5 g 7.0 g - Kneadable, very soft 3 3.5 g 9.5 g 6.0 g - Kneadable, firm 4 7.0 g 9.5 g 7.0 g 0.38 g Kneadable, firm 5 3.5 g 9.5 g 7.0 g 0.33 g Kneadable, very soft 6 3.5 g 9.5 g 6.0 g 0.31 g Kneadable, firm Table 1: Compositions and properties of the hemostyptics according to Examples 1-6.

Beispiele 7–24:Examples 7-24:

In den Beispielen 7–24 wurden Hämostyptika hergestellt, die Zusammensetzungen und Eigenschaften gemäß der nachstehenden Tabelle 2 aufwiesen.In Examples 7-24, hemostyptics were prepared having compositions and properties according to Table 2 below.

Hierzu wurden zunächst die angegebenen Mengen an den jeweiligen Glyerin-1,2,3-trifettsäureestern in ein Becherglas eingewogen. Danach wurden die erhaltenen Mischungen für 30 Minuten auf 80°C unter Rühren erwärmt, wobei eine homogene Schmelze entstand. Nach Abkühlung der Schmelze auf Raumtemperatur erfolgte die Zugabe von Lμtrol^® micro 127 und gegebenenfalls Gentamicinsulfat. Die Mischungen wurden durch Kneten oder Verreiben homogenisiert, bis jeweils eine homogene, farblose Masse entstanden war. Beispiel Glycerin-1,2,3-trifettsäureester Lμtrol^® micro 127 Flüssiger Glycerin-1,2,3-trifettsäureester Gentamicinsulfat Beurteilung 7 3,5 g Glycerin-1,2,3-trimyristat 9,5 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat - Knetbar, sehr weich 8 3,5 g Glycerin-1,2,3-tristearat 9,5 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat - Knetbar, weich 9 3,5 g Glycerin-1,2,3-triarachinat 9,5 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat - Knetbar, weich 10 3,5 g Glycerin-1,2,3-trimyristat 9,5 g 7,0 g Mygliol 812 - Knetbar, weich 11 3,5 g Glycerin-1,2,3-tristearat 9,5 g 7,0 g Mygliol 812 - Knetbar, weich 12 3,5 g Glycerin-1,2,3-triarachinat 9,5 g 7,0 g Mygliol 812 - Knetbar, 13 3,5 g Glycerin-1,2,3-tripalmitat 9,5 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-triheptanoat - Knetbar, weich 14 3,5 g Glycerin-1,2,3-stearat 9,5 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-triheptanoat - Knetbar, sehr weich 15 3,5 g Glycerin-1,2,3-tripalmitat 9,5 g 7,0 g glycerin-1,2,3-tripelargonat - Knetbar, sehr weich 16 3,5 g Glycerin-1,2,3-trimyristat 9,5 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat 0,31 g Knetbar, sehr weich 17 3,5 g Glycerin-1,2,3-tristearat 9,5 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat 0,31 g Knetbar, weich 18 3,5 g Glycerin-1,2,3-triarachinat 9,5 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat 0,31 g Knetbar, weich 19 3,5 g Glycerin-1,2,3-trimyristat 9,5 g 7,0 g Mygliol 812 0,31 g Knetbar, sehr weich 20 3,5 g Glycerin-1,2,3-tristearat 9,5 g 7,0 g Mygliol 812 0,31 g Knetbar, weich 21 3,5 g Glycerin-1, 2, 3-triarachinat 9,5 g 7,0 g Mygliol 812 0,31 g Knetbar, 22 3,5 g Glycerin-1,2,3-tripalmitat 9,5 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-triheptanoat 0,31 g Knetbar, weich 23 3,5 g Glycerin-1,2,3-stearat 9,5 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-triheptanoat 0,31 g Knetbar, sehr weich 24 3,5 g Glycerin-1,2,3-tripalmitat 9,5 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-tripelargonat 0,31 g Knetbar, sehr weich Tabelle 2: Zusammensetzungen und Eigenschaften der Hämostyptika gemäß den Beispielen 7–24. For this purpose, first the amounts of the respective glycerol-1,2,3-trifatty acid esters were weighed into a beaker. Thereafter, the resulting mixtures were heated for 30 minutes at 80 ° C with stirring to form a homogeneous melt. After cooling the melt to room temperature, the addition of micro Lμtrol ^® 127 and, optionally, gentamicin sulfate was carried out. The mixtures were homogenized by kneading or trituration until each had formed a homogeneous, colorless mass. example Glycerol-1,2,3-tri fatty acid esters Lμtrol ^® micro 127 Liquid glycerol-1,2,3-triflic acid ester Gentamicin sulfate evaluation 7 3.5 g of glycerol-1,2,3-trimyristate 9.5 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate - Kneadable, very soft 8th 3.5 g of glycerol-1,2,3-tristearate 9.5 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate - Kneadable, soft 9 3.5 g of glycerol-1,2,3-triarachinate 9.5 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate - Kneadable, soft 10 3.5 g of glycerol-1,2,3-trimyristate 9.5 g 7.0 g of mygliol 812 - Kneadable, soft 11 3.5 g of glycerol-1,2,3-tristearate 9.5 g 7.0 g of mygliol 812 - Kneadable, soft 12 3.5 g of glycerol-1,2,3-triarachinate 9.5 g 7.0 g of mygliol 812 - Kneadable, 13 3.5 g glycerol-1,2,3-tripalmitate 9.5 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-triheptanoate - Kneadable, soft 14 3.5 g glycerol-1,2,3-stearate 9.5 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-triheptanoate - Kneadable, very soft 15 3.5 g glycerol-1,2,3-tripalmitate 9.5 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-tripelargonate - Kneadable, very soft 16 3.5 g of glycerol-1,2,3-trimyristate 9.5 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate 0.31 g Kneadable, very soft 17 3.5 g of glycerol-1,2,3-tristearate 9.5 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate 0.31 g Kneadable, soft 18 3.5 g of glycerol-1,2,3-triarachinate 9.5 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate 0.31 g Kneadable, soft 19 3.5 g of glycerol-1,2,3-trimyristate 9.5 g 7.0 g of mygliol 812 0.31 g Kneadable, very soft 20 3.5 g of glycerol-1,2,3-tristearate 9.5 g 7.0 g of mygliol 812 0.31 g Kneadable, soft 21 3.5 g glycerol 1, 2, 3-triarachinate 9.5 g 7.0 g of mygliol 812 0.31 g Kneadable, 22 3.5 g glycerol-1,2,3-tripalmitate 9.5 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-triheptanoate 0.31 g Kneadable, soft 23 3.5 g glycerol-1,2,3-stearate 9.5 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-triheptanoate 0.31 g Kneadable, very soft 24 3.5 g glycerol-1,2,3-tripalmitate 9.5 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-tripelargonate 0.31 g Kneadable, very soft Table 2: Compositions and properties of the hemostyptics according to Examples 7-24.

Beispiele 25–58:Examples 25-58:

In den Beispielen 25–8 wurden Hämostyptika hergestellt, die Zusammensetzungen und Eigenschaften gemäß den nachstehenden Tabellen 3 bis 7 aufwiesen.In Examples 25-8, hemostyptics were prepared having compositions and properties as shown in Tables 3 to 7 below.

Hierzu wurden zunächst die Inhaltsstoffe gemäß den Tabellen 3 bis 7 in den angegebenen Mengen in ein Becherglas eingewogen und durch Rühren miteinander vermischt. Danach wurden die erhaltenen Mischungen für 30 bis 60 Minuten auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlung der Schmelze auf Raumtemperatur erfolgte die Homogenisierung durch Kneten oder Verreiben, bis jeweils eine homogene farblose Masse entstanden war. Beispiel Glycerin-1,2,3-trifettsäureester Calciumcarbonat Flüssiger Glycerin-1,2,3-fettsäureester Beurteilung 25 7,0 g Glycerin-1,2,3-tristearat 9,5 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat Wachsartig, plastisch verformbar 26 7,0 g Glycerin-1,2,3-tristearat 9,0 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat Wachsartig, plastisch verformbar 27 7,0 g Glycerin-1,2,3-tristearat 8,0 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat Wachsartig, plastisch verformbar 28 7,0 g Glycerin-1,2,3-trimyristat 9,0 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat Wachsartig, plastisch verformbar 29 7,0 g Glycerin-1,2,3-tripalmitat 9,0 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat Wachsartig, plastisch verformbar 30 7,0 g Glycerin-1,2,3-trisarachinat 9,0 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat Wachsartig, zäh, plastisch verformbar 28 7,0 g Glycerin-1,2,3-trimyristat 9,0 g 7,0 g Mygliol 812 Wachsartig, plastisch verformbar 29 7,0 g Glycerin-1,2,3-tripalmitat 9,0 g 7,0 g Mygliol 812 Wachsartig, plastisch verformbar 30 7,0 g Glycerin-1,2,3-tristearat 9,0 g 7,0 g Mygliol 812 Wachsartig, plastisch verformbar 31 7,0 g Glycerin-1,2,3-trisarachinat 9,0 g 7,0 g Mygliol 812 Wachsartig, zäh, plastisch verformbar Tabelle 3: Zusammensetzungen und Eigenschaften der Hämostyptika gemäß den Beispielen 25–31. Beispiel Glycerin-1,2,3-trifettsäureester Calciumsulfat-Hemihydrat Calciumcarbonat Flüssiger Glycerin-1,2,3-trifettsäureester Beurteilung 32 6,5 g Glycerin-1,2,3-tripalmitat 52,8 13,2 g 27,5 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat Ohne Erwärmung plastisch verformbar, 33 6,8 g Glycerin-1,2,3-tripalmitat 54,6 g 13,6 g 25,0 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat Ohne Erwärmung plastisch verformbar, etwas fester als in Beispiel 32 34 6,5 g Glycerin-1,2,3-trimyristat 52,8 13,2 g 27,5 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat Ohne Erwärmung plastisch verformbar, 35 6,5 g Glycerin-1,2,3-stearat 52,8 13,2 g 27,5 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat Ohne Erwärmung plastisch verformbar, 36 6,5 g 6,5 g Glycerin-1,2,3-arachinat 52,8 13,2 g 27,5 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat Ohne Erwärmung plastisch verformbar, 37 6,5 g Glycerin-1,2,3-tripalmitat 52,8 13,2 g 27,5 g Mygliol 812 Ohne Erwärmung plastisch verformbar, 38 6,5 g Glycerin-1,2,3-trimyristat 52,8 13,2 g 27,5 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat Ohne Erwärmung plastisch verformbar, 39 6,5 g Glycerin-1,2,3-stearat 52,8 13,2 g 27,5 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat Ohne Erwärmung plastisch verformbar, 40 6,5 g 6,5 g Glycerin-1,2,3-arachinat 52,8 13,2 g 27,5 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat Ohne Erwärmung plastisch verformbar, Tabelle 4: Zusammensetzungen und Eigenschaften der Hämostyptika gemäß den Beispielen 32 bis 40. Beispiel Glycerin-1,2,3-tripalmitat Calciumsulfat-Dihydrat Calciumcarbonat Flüssiger Glycerin-1,2,3-trifettsäureester Gentamicin-sulfat Beurteilung 41 6,4 g 51,9 g 13,0 g 27,1 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat 1,6 g Ohne Erwärmung plastisch verformbar 42 6,7 g 53,7 g 13,4 g 24,6 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat 1,6 g Ohne Erwärmung plastisch verformbar 43 6,4 g 51,9 g 13,0 g 27,1 g Mygliol 812 1,6 g Ohne Erwärmung plastisch verformbar 44 6,7 g 53,7 g 13,4 g 24,6 g Mygliol 812 1,6 g Ohne Erwärmung plastisch verformbar Tabelle 5: Zusammensetzungen und Eigenschaften der Hämostyptika gemäß den Beispielen 41 und 44. Beispiel Glycerin-1,2,3-tristearat β-Tricalciumsulfat Calciumcarbonat Glycerin-1,2,3-trioctanoat ε-Aminocarbonsäure Beurteilung 45 7,0 g 3,5 g 6,5 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat 0,2 g 6-Aminocapronsäure Ohne Erwärmung plastisch verformbar, 46 7,0 g 3,5 g 6,5 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat 0,2 g trans-4-(Aminomethyl)-cyclohexan-1-carbonsäure Ohne Erwärmung plastisch verformbar, 47 7,0 g - 9,5 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat 0,2 g 4-(Aminomethyl)benzoesäure Ohne Erwärmung plastisch verformbar, 48 7,0 g 3,5 g 6,5 g 7,0 g Mygliol 812 0,2 g 6-Aminocapronsäure Ohne Erwärmung plastisch verformbar, 49 7,0 g 3,5 g 6,5 g 7,0 g Mygliol 812 0,2 g trans-4-(Aminomethyl)-cyclohexan-1-carbonsäure Ohne Erwärmung plastisch verformbar, 50 7,0 g - 9,5 g 7,0 g Mygliol 812 4-(Aminomethyl)benzoe0,2 g säure Ohne Erwärmung plastisch verformbar, Tabelle 6: Zusammensetzungen und Eigenschaften der Hämostyptika gemäß den Beispielen 45–50. Rezeptur Glycerin-1,2,3-trifettsäureester Calciumcarbonat Flüssiger Glycerin-1,2,3-trifettsäureester Calciumchlorid ε-Aminocarbonsäure Beurteilung 51 7,0 g Glycerin-1,2,3-tristearat 9,5 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat 0,3 g 0,2 g 6-Aminocapronsäure Ohne Erwärmung plastisch verformbar, 52 7,0 g Glycerin-1,2,3-tristearat 9,5 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat 0,3 g 0,2 g trans-4-(Aminomethyl)-cyclohexan-1-carbonsäure Ohne Erwärmung plastisch verformbar, 53 7,0 g Glycerin-1,2,3-tristearat 9,5 g 7,0 g Glycerin-1,2,3-trioctanoat 0,2 g 0,2 g 4-(Aminomethyl)benzoesäure Ohne Erwärmung plastisch verformbar, 54 7,0 g Glycerin-1,2,3-tristearat 9,5 g 7,0 g Mygliol 812 0,3 g 0,2 g 6-Aminocapronsäure Ohne Erwärmung plastisch verformbar, 55 7,0 g Glycerin-1,2,3-tristearat 9,5 g 7,0 g Mygliol 812 0,3 g 0,2 g trans-4-(Aminomethyl)-cyclohexan-1-carbonsäure Ohne Erwärmung plastisch verformbar, 56 7,0 g Glycerin-1,2,3-tristearat 9,5 g 7,0 g Mygliol 812 0,2 g 0,2 g 4-(Aminomethyl)benzoesäure Ohne Erwärmung plastisch verformbar, 57 7,0 g Glycerin-1,2,3-trimyristat 9,5 g 7,0 g Mygliol 812 0,2 g 0,2 g 4-(Aminomethyl)benzoesäure Ohne Erwärmung plastisch verformbar, 58 7,0 g Glycerin-1,2,3-tripalmitat 9,5 g 7,0 g Mygliol 812 0,2 g 0,2 g 4-(Aminomethyl)benzoesäure Ohne Erwärmung plastisch verformbar, Tabelle 7: Zusammensetzungen und Eigenschaften der Hämostyptika gemäß den Beispielen 51–58. For this purpose, first the ingredients according to Tables 3 to 7 were weighed in the specified amounts in a beaker and mixed together by stirring. Thereafter, the resulting mixtures were heated at 80 ° C for 30 to 60 minutes. After cooling the melt to room temperature, the homogenization was carried out by kneading or trituration until each had formed a homogeneous colorless mass. example Glycerol-1,2,3-tri fatty acid esters calcium carbonate Liquid glycerol-1,2,3-fatty acid ester evaluation 25 7.0 g of glycerol-1,2,3-tristearate 9.5 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate Waxy, plastically deformable 26 7.0 g of glycerol-1,2,3-tristearate 9.0 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate Waxy, plastically deformable 27 7.0 g of glycerol-1,2,3-tristearate 8.0 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate Waxy, plastically deformable 28 7.0 g of glycerol-1,2,3-trimyristate 9.0 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate Waxy, plastically deformable 29 7.0 g of glycerol-1,2,3-tripalmitate 9.0 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate Waxy, plastically deformable 30 7.0 g of glycerol-1,2,3-trisarachinate 9.0 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate Waxy, tough, plastically deformable 28 7.0 g of glycerol-1,2,3-trimyristate 9.0 g 7.0 g of mygliol 812 Waxy, plastically deformable 29 7.0 g of glycerol-1,2,3-tripalmitate 9.0 g 7.0 g of mygliol 812 Waxy, plastically deformable 30 7.0 g of glycerol-1,2,3-tristearate 9.0 g 7.0 g of mygliol 812 Waxy, plastically deformable 31 7.0 g of glycerol-1,2,3-trisarachinate 9.0 g 7.0 g of mygliol 812 Waxy, tough, plastically deformable Table 3: Compositions and properties of the hemostyptics according to Examples 25-31. example Glycerol-1,2,3-tri fatty acid esters Calcium sulfate hemihydrate calcium carbonate Liquid glycerol-1,2,3-triflic acid ester evaluation 32 6.5 g of glycerol-1,2,3-tripalmitate 52.8 13.2 g 27.5 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate Plastically deformable without heating, 33 6.8 g of glycerol-1,2,3-tripalmitate 54.6 g 13.6 g 25.0 g glycerol-1,2,3-trioctanoate Plastically deformable without heating, slightly stronger than in Example 32 34 6.5 g of glycerol-1,2,3-trimyristate 52.8 13.2 g 27.5 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate Plastically deformable without heating, 35 6.5 g of glycerol-1,2,3-stearate 52.8 13.2 g 27.5 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate Plastically deformable without heating, 36 6.5 g of 6.5 g of glycerol-1,2,3-arachinate 52.8 13.2 g 27.5 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate Plastically deformable without heating, 37 6.5 g of glycerol-1,2,3-tripalmitate 52.8 13.2 g 27.5 g mygliol 812 Plastically deformable without heating, 38 6.5 g of glycerol-1,2,3-trimyristate 52.8 13.2 g 27.5 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate Plastically deformable without heating, 39 6.5 g of glycerol-1,2,3-stearate 52.8 13.2 g 27.5 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate Plastically deformable without heating, 40 6.5 g of 6.5 g of glycerol-1,2,3-arachinate 52.8 13.2 g 27.5 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate Plastically deformable without heating, Table 4: Compositions and properties of the hemostyptics according to Examples 32 to 40. example Glycerol-1,2,3-tripalmitate Calcium sulfate dihydrate calcium carbonate Liquid glycerol-1,2,3-triflic acid ester Gentamicin sulfate evaluation 41 6.4 g 51.9 g 13.0 g 27.1 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate 1.6 g Plastically deformable without heating 42 6,7 g 53.7 g 13.4 g 24.6 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate 1.6 g Plastically deformable without heating 43 6.4 g 51.9 g 13.0 g 27.1 g mygliol 812 1.6 g Plastically deformable without heating 44 6,7 g 53.7 g 13.4 g 24.6 g of mygliol 812 1.6 g Plastically deformable without heating Table 5: Compositions and properties of the hemostyptics according to Examples 41 and 44. example Glycerol-1,2,3-tristearate β-Tricalciumsulfat calcium carbonate Glycerol-1,2,3-trioctanoin ε-amino-carboxylic acid evaluation 45 7.0 g 3.5 g 6.5 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate 0.2 g of 6-aminocaproic acid Plastically deformable without heating, 46 7.0 g 3.5 g 6.5 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate 0.2 g of trans-4- (aminomethyl) -cyclohexane-1-carboxylic acid Plastically deformable without heating, 47 7.0 g - 9.5 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate 0.2 g of 4- (aminomethyl) benzoic acid Plastically deformable without heating, 48 7.0 g 3.5 g 6.5 g 7.0 g of mygliol 812 0.2 g of 6-aminocaproic acid Plastically deformable without heating, 49 7.0 g 3.5 g 6.5 g 7.0 g of mygliol 812 0.2 g of trans-4- (aminomethyl) -cyclohexane-1-carboxylic acid Plastically deformable without heating, 50 7.0 g - 9.5 g 7.0 g of mygliol 812 4- (Aminomethyl) benzoic acid, 0.2 g Plastically deformable without heating, Table 6: Compositions and properties of the hemostyptics according to Examples 45-50. recipe Glycerol-1,2,3-tri fatty acid esters calcium carbonate Liquid glycerol-1,2,3-triflic acid ester calcium chloride ε-amino-carboxylic acid evaluation 51 7.0 g of glycerol-1,2,3-tristearate 9.5 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate 0.3 g 0.2 g of 6-aminocaproic acid Plastically deformable without heating, 52 7.0 g of glycerol-1,2,3-tristearate 9.5 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate 0.3 g 0.2 g of trans-4- (aminomethyl) -cyclohexane-1-carboxylic acid Plastically deformable without heating, 53 7.0 g of glycerol-1,2,3-tristearate 9.5 g 7.0 g of glycerol-1,2,3-trioctanoate 0.2 g 0.2 g of 4- (aminomethyl) benzoic acid Plastically deformable without heating, 54 7.0 g of glycerol-1,2,3-tristearate 9.5 g 7.0 g of mygliol 812 0.3 g 0.2 g of 6-aminocaproic acid Plastically deformable without heating, 55 7.0 g of glycerol-1,2,3-tristearate 9.5 g 7.0 g of mygliol 812 0.3 g 0.2 g of trans-4- (aminomethyl) -cyclohexane-1-carboxylic acid Plastically deformable without heating, 56 7.0 g of glycerol-1,2,3-tristearate 9.5 g 7.0 g of mygliol 812 0.2 g 0.2 g of 4- (aminomethyl) benzoic acid Plastically deformable without heating, 57 7.0 g of glycerol-1,2,3-trimyristate 9.5 g 7.0 g of mygliol 812 0.2 g 0.2 g of 4- (aminomethyl) benzoic acid Plastically deformable without heating, 58 7.0 g of glycerol-1,2,3-tripalmitate 9.5 g 7.0 g of mygliol 812 0.2 g 0.2 g of 4- (aminomethyl) benzoic acid Plastically deformable without heating, Table 7: Compositions and properties of the hemostyptics according to Examples 51-58.

Von den in den Beispielen 1–58 hergestellten knetbaren Massen wurde jeweils 5 g in 20 ml entionisiertes Wasser gegeben. Nach Lagerung bei Raumtemperatur für 24 Stunden wurde der pH-Wert geprüft. Es wurde in allen Fällen keine Veränderung des pH-Wertes gegenüber dem pH-Wert des entionisierten Wassers von 6,5 gemessen.Of the kneadable masses prepared in Examples 1-58, 5 g each of 20 ml of deionized water was added. After storage at room temperature for 24 hours, the pH was checked. In all cases, no change in pH was measured against the pH of the deionized water of 6.5.

Weiterhin wurde eine Beschichtung einer Zweymueller-Hüftprothese mit den Mischungen der Beispiele 1–6 dadurch vorgenommen, dass die Mischungen zu Zylindern geformt wurden und anschließend diese Zylinder über die Prothesenoberflächen gestrichen wurden. Durch die Relativbewegung der strukturierten Prothesenoberfläche gegen die Zylinder wurde Material von dem Zylinder auf die Prothesenoberfläche übertragen. Es wurden je nach Anpressdruck und Wiederholung der Übertragungsvorgänge zwischen 80 und 150 mg Material der Mischungen aus den-Beispielen 1–6 übertragen.Furthermore, a coating of a Zweymueller hip prosthesis with the mixtures of Examples 1-6 was made by molding the mixtures into cylinders and then painting these cylinders over the surfaces of the prostheses. The relative movement of the structured prosthesis surface against the cylinders transferred material from the cylinder to the prosthesis surface. Depending on the contact pressure and repetition of the transfer processes, between 80 and 150 mg of material of the mixtures from Examples 1-6 were transferred.

Claims

A medical implant comprising a coating comprising a plastically deformable, biodegradable hemostatic agent, wherein the hemostatic (a) at least one saturated glycerol-1,2,3-trifatty acid ester having a melting temperature of more than 37 ° C, (B) at least one partially present in particulate filler having a melting temperature of more than 37 ° C and (c) at least one compound having a melting temperature of not more than 37 ° C having a solubility of less than 50 grams per liter of water at a temperature of 25 ° C; contains.

A medical implant according to claim 1, characterized in that the hemostyptic in water at a temperature of 25 ° C has a pH in the range of 5.0-9.0, and preferably in the range of 5.5-8.5.

A medical implant according to claim 1 or 2, characterized in that the solubility of component (b) at a temperature of 25 ° C at less than 50 grams per liter of component (c).

A medical implant according to claim 1 or 2, characterized in that component (a) is selected from the group consisting of saturated glycerol-1,2,3-trifatty acid esters containing at least one fatty acid radical having 12-28 carbon atoms and preferably 14- 24 carbon atoms.

The medical implant of any of claims 1-4 _'wherein the component (a) is selected from the group consisting of glycerol 1,2,3-tribehensäureester, glycerol-1,2,3-tristearinsureester and glycerol-1 , 2,3-tripalmitinsäureester consists.

A medical implant according to any one of claims 1-5, characterized in that the component (b) at a temperature of 25 ° C has a solubility of at least 100 grams per liter of water.

A medical implant according to any one of claims 1-6, characterized in that component (b) is selected from the group consisting of polymers of at least one alkylene oxide, copolymers of at least one alkylene oxide and calcium compounds.

A medical implant according to claim 7, characterized in that component (b) is selected from the group consisting of poloxamers, polyethylene glycols and poly (propylene glycol-co-ethylene glycol).

A medical implant according to claim 7, characterized in that the calcium compound is selected from the group consisting of calcium carbonate, dolomite, α-tricalcium carbonate, β-tricalcium carbonate, Hydroxyapatite, carbonate apatite, octacalcium phosphate, amorphized calcium phosphate, calcium sulfate dihydrate and calcium sulfate hemihydrate.

A medical implant according to any one of claims 1-9, characterized in that component (c) is a saturated fatty acid ester.

A medical implant according to claim 10, characterized in that the saturated fatty acid ester is selected from the group consisting of (i) esters of polyhydric alcohols with at least one fatty acid, (ii) alkyl fatty acid esters and (iii) esters of polyethers and fatty acids.

A medical implant according to claim 11, characterized in that the saturated fatty acid ester is selected from the group consisting of glycerol-1,2,3-trioctyl esters, mixed esters of glycerol with caprylic acid and lauric acid, propane-1,2-diol fatty acid esters, and fatty acid esters of 1,3-dihydroxy-2,2-di (hydroxymethyl) propane, ethyl laurate, methyl myristate, ethyl myristate, isopropyl myristate, palmitic acid methyl ester, palmitic acid ethyl ester, isopropyl palmitate and ethylene glycol fatty acid esters.

A medical implant according to any one of claims 1-12, containing 3-50% by weight of the at least one component (a), 10-80% by weight of the at least one component (b) and 10-50% by weight of the at least one component (c) Total weight of the hemostyptic.

Medical implant according to one of claims 1-13, characterized in that the hemostyptic further comprises at least one fibrinolysis inhibitor selected from the group of ε-aminocarboxylic acids.

A medical implant according to any one of claims 1-14, characterized in that the hemostatic agent further comprises at least one substance selected from the group consisting of antibiotics and antiseptics.