DE102011116373A1 - Preparing substituted amino-phenylamino-phenyl-pyrazolo(3,4-d)pyrimidine derivatives useful e.g. for treating picornavirus infection, comprises reacting substituted amino-phenylamino-pyrazole-carbonitrile compounds and benzamidine compounds - Google Patents

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Abstract

Preparing substituted 4-amino-3-phenylamino-6-phenyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives (I), comprises reacting substituted 5-amino-3-phenylamino-1H-pyrazole-4-carbonitrile compounds (II) with substituted benzamidine compounds (III) in a polar organic solvent. Preparing substituted 4-amino-3-phenylamino-6-phenyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives of formula (I), comprises reacting substituted 5-amino-3-phenylamino-1H-pyrazole-4-carbonitrile compounds of formula (II) with substituted benzamidine compounds of formula (III) in a polar organic solvent. R 1, R 2aliphatic group with 1-6 atoms or alkanol with 1-6 atoms (both optionally saturated and optionally branched), NO 2, CN, CON(R 3) 2, COOR 3, CHO, CONH 2, halo, OR 3, SR 3, N(R 3) 2, SO 2N(R 3) 2or di- or trifluoromethyl, where R 1and R 2are optionally present; and R 3H, CH 3, ethyl, propyl or butyl. An independent claim is also included for purifying (I), comprising recrystallizing (I) using tetrahydrofuran or a mixture of tetrahydrofuran and water or other organic solvent, preferably toluene. [Image] [Image] ACTIVITY : Virucide. No biological data given. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Technisches GebietTechnical area

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4d]pyrimidin-DerivatenThe present invention relates to a novel process for the preparation of 4-amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo [3,4d] pyrimidine derivatives

Hintergrund der ErfindungBackground of the invention

Arylpyrazolo[3,4d]pyrimidin-Derivate, insbesondere 4-Amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine können als Medikamente für die Behandlung von Krankheiten verwendet werden, z. B. für die Behandlung von virusbedingten Krankheiten bei Säugetieren (Menschen und Tieren), die insbesondere durch Enteroviren einschließlich Rhinoviren hervorgerufen werden wie z. B. Mengitis, Enzepahilitis, Myokarditis, Erkältung, Asthma- und COPD-Schübe ( WO 2007/147401 und darin zitierte Literatur). Arylpyrazolo[3,4d]pyrimidin-Derivate sind auch als CRF-Antagonisten beschrieben ( EP 574642 ).Arylpyrazolo [3,4d] pyrimidine derivatives, especially 4-amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo [3,4-d] pyrimidines, can be used as medicaments for the treatment of diseases, e.g. B. for the treatment of virus-related diseases in mammals (humans and animals), which are caused in particular by enteroviruses including rhinoviruses such. B. Mengitis, Enzepahilitis, myocarditis, common cold, asthma and COPD relapses ( WO 2007/147401 and literature cited therein). Arylpyrazolo [3,4d] pyrimidine derivatives have also been described as CRF antagonists ( EP 574642 ).

Eine Methode zur Synthese von 4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4d]pyrimidin-Derivaten wurde bereits beschrieben. Dieses Verfahren umfasst die Reaktion der Verschmelzung von 5-Amino-4-cyano-3-(phenylamino)-pyrazolen mit optional substituierten Benzamidinen als Hydrochlorid Hydrat und Natriumacetat (siehe DE10 2006 029 074 , US20100010018 , EP2049540 ). Allerdings führt dieser Syntheseprozess zur Bildung eines stark verunreinigten Zielproduktes mit mehreren Nebenprodukten. Die ebenfalls beschriebenen Reinigungsverfahren zum Erhalt der Zielverbindungen sind sehr aufwendig und durch eine sehr geringe Ausbeute gekennzeichnet. Die aufgereinigten Endverbindungen enthalten zudem stets Spuren von DMF, was für die pharmazeutische Anwendung nicht akzeptabel ist. Darüber hinaus erschwert dies die Synthese großer Substanzmengen, wie sie für eine Arzneimittelentwicklung unabdingbar sind.A method for the synthesis of 4-amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo [3,4d] pyrimidine derivatives has already been described. This process involves the reaction of fusing 5-amino-4-cyano-3- (phenylamino) -pyrazoles with optionally substituted benzamidines as the hydrochloride hydrate and sodium acetate (see DE10 2006 029 074 . US20100010018 . EP2049540 ). However, this synthesis process leads to the formation of a highly contaminated target product with several by-products. The purification processes also described for obtaining the target compounds are very complicated and characterized by a very low yield. The purified final compounds also always contain traces of DMF, which is unacceptable for pharmaceutical use. In addition, this complicates the synthesis of large amounts of substance, as they are essential for drug development.

In diesem Zusammenhang besteht die dringliche Aufgabe, ein skalierbares, einfaches Verfahren zur Synthese und Reinigung zu erhalten, welches erlaubt, hochreine 4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4d]pyrimidin-Derivate in beliebiger Menge zu erhalten.In this context, there is an urgent need to obtain a scalable, simple method of synthesis and purification which allows to obtain high purity 4-amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo [3,4d] pyrimidine derivatives in any amount.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen substituierten 3-Arylamino-6-arylpyrazolo[3,4d]pyrimidine in guter Ausbeute und ohne schwer abtrennbare Nebenprodukte synthetisieren lassen, wenn die Benzamidin-Komponente als freie Base verwendet und die Reaktion in polaren Lösungsmitteln durchgeführt wird.It has surprisingly been found that the substituted 3-arylamino-6-arylpyrazolo [3,4-d] pyrimidines described in the present invention can be synthesized in good yield and without readily separable by-products, if the benzamidine component is used as the free base and the reaction in polar solvents is carried out.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Umsetzung von optional substituierten 5-Amino-4-cyano-3-phenylamino-pyrazolen (I) mit optional substituierten Benzamidinen als freie Base (II) zu 4-Amino-3-(phenylamina)-6-phenylpyrazol[3,4-d]pyrimidinen (III) in polaren Lösungsmitteln gelöst, die die folgende Reaktion einschließt:

Figure 00020001
wobei:

  • – die Reste R1 und R2 voneinander unabhängig NO2, CN, CONR3 2, COOR3, CHO, CONH2, ein Halogen, ein gesättigtes oder ungesättigtes, lineares oder verzweigtes aliphatisches Radikal (auch Alkylgruppe genannt) mit 1–6 Kettengliedern, ein gesättigtes oder ungesättigtes, lineares oder verzweigtes alkanoles Radikal (auch Alkoxygruppe genannt) mit 1–6 Kettengliedern, OR3, SR3, NR3 2, SO2NR3 2, Di- oder Trifluoromethyl sein können, und
  • – der Rest R3 aus H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl-Gruppen bestehen kann.
According to the invention, this object is achieved by the reaction of optionally substituted 5-amino-4-cyano-3-phenylamino-pyrazoles (I) with optionally substituted benzamidines as the free base (II) to give 4-amino-3- (phenylamina) -6-phenylpyrazole [3,4-d] pyrimidines (III) dissolved in polar solvents, including the following reaction:
Figure 00020001
in which:
  • - The radicals R 1 and R 2 are independently NO 2 , CN, CONR 3 2 , COOR 3 , CHO, CONH 2, a halogen, a saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic radical (also called alkyl group) with 1-6 chain members , a saturated or unsaturated, linear or branched alkanoles radical (also called alkoxy group) with 1-6 chain members, OR 3 , SR 3 , NR 3 2 , SO 2 NR 3 2 , di- or trifluoromethyl, and
  • - The radical R 3 may consist of H, methyl, ethyl, propyl or butyl groups.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (III) und die daraus hergestellten Salze, Solvate und Solvate der Salze. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfansäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Compounds according to the invention are the compounds of the formula (III) and the salts, solvates and solvates of the salts prepared therefrom. Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, eg. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Alkyl sowie die Alkylteile in Alkoxy stehen für geradliniges oder verzweigtes Alkyl und umfassen, wenn nicht anders angegeben, (C1-C6)-Alkyl, insbesondere (C1-C4)-Alkyl, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl.In the context of the present invention, unless specified otherwise, the substituents have the following meanings: Alkyl and the alkyl moieties in alkoxy represent straight-chain or branched alkyl and, unless stated otherwise, include (C 1 -C 6) -alkyl, in particular (C 1 -C 4) -alkyl. C4) alkyl, such as. For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl.

Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest insbesondere mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.In the context of the invention, alkoxy preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical, in particular having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.

Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl, besonders bevorzugt Phenyl. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, bevorzugt Fluor und Chlor.Aryl is a mono- to tricyclic aromatic, carbocyclic radical of usually 6 to 14 carbon atoms; by way of example and preferably phenyl, naphthyl and phenanthrenyl, particularly preferably phenyl. Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.

Die Reaktion wird in inerten, polaren organischen Lösungsmittel durchgeführt. Inerte polare organische Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Glykoldiethylether oder Diethylenglykoldimethylother, cyclische Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Ethylbenzol, Xylol, Toluol oder Alkohole wie Ethanol, Propanol, Butanol, Isobutanol, Isopropanol. Besonders reine Produkte werden durch Verwendung von n-Butanol als Lösungsmittel erhalten.The reaction is carried out in inert, polar organic solvents. Examples of inert polar organic solvents are ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, glycol diethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, cyclic ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran, hydrocarbons, such as ethylbenzene, xylene, toluene or alcohols, such as ethanol, propanol, butanol. Isobutanol, isopropanol. Especially pure products are obtained by using n-butanol as a solvent.

Das Volumen von n-Butanol ist am Besten in einem Molverhältnis von 1–10 einzusetzen, vorzugsweise 1,5 bis 3, bezogen auf den Anfangswert des Pyrazolderivats.The volume of n-butanol is best used in a molar ratio of 1-10, preferably 1.5 to 3, based on the initial value of the pyrazole derivative.

Die Benzamidine (II) in Grundform (als freie Basen) sollen frisch zubereitet verwendet werden. Die Synthese erfolgt nach üblichen Methoden aus dem entsprechenden verfügbaren Salz. Es ist am besten, Benzamidine (II) in einem Molverhältnis von 1–1,5 ausgehend von den Pyrazolderivaten (I) einzusetzen.The benzamidines (II) in their basic form (as free bases) should be used freshly prepared. The synthesis is carried out by conventional methods from the corresponding available salt. It is best to use benzamidines (II) in a molar ratio of 1-1.5 starting from the pyrazole derivatives (I).

Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 60–110°C, vorzugsweise bei 85–95°C, im Laufe von 10–30 Stunden, vorzugsweise von 18–20 Stunden durchgeführt.The reaction is carried out at a temperature of 60-110 ° C, preferably at 85-95 ° C, over the course of 10-30 hours, preferably 18-20 hours.

Die Reinigung der so erhaltenen 4-Amino-3-(phenylamino)-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine (III) erfolgt durch Umkristallisation. Hierfür wird beispielsweise Tetrahydrofuran oder ein Gemisch von Tetrahydrofuran/Toluol verwendet.The purification of the resulting 4-amino-3- (phenylamino) -6-phenylpyrazolo [3,4-d] pyrimidines (III) by recrystallization. For this example, tetrahydrofuran or a mixture of tetrahydrofuran / toluene is used.

4-Amino-3-(Phenyl)amino-6-phenylpyrazol[3,4-d]pyrimidine (III) können weiter in geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen umgewandelt, zum Beispiel durch Mischen mit geeigneten Hilfsstoffen.4-Amino-3- (phenyl) amino-6-phenylpyrazolo [3,4-d] pyrimidines (III) can be further converted to suitable pharmaceutical compositions, for example by mixing with suitable excipients.

Falls pharmazeutisch erforderlich können so hergestellten die 4-Amino-3-(phenylamino)-6-phenylpyrazol[3,4-d]pyrirnidine (III) nach üblichen Methoden in pharmazeutisch verträgliche Salzformen überführt werden, um die Löslichkeit und andere pharmazeutische Parameter zu beeinflussen.If pharmaceutically required, the 4-amino-3- (phenylamino) -6-phenylpyrazolo [3,4-d] pyrirnidines (III) prepared in this way can be converted into pharmaceutically acceptable salt forms by customary methods in order to influence the solubility and other pharmaceutical parameters ,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Virusinfektionen, geeignet sind, verwendet werden.The compounds of general formula (III) and their pharmaceutically acceptable salts can be used because of their special properties for the preparation of medicaments which are suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular viral infections.

Diese Erfindung wird im Folgenden näher in den folgenden Beispielen beschrieben. Die Auswahl der Beispiele soll jedoch nicht zur Einschränkung der Erfindung auf die hier aufgeführten Beispiele dienen.This invention will be further described below in the following examples. However, the selection of examples is not intended to limit the invention to the examples listed here.

Beispiele Examples

Chemikalien und Lösungsmittel wurden von der Firma Alfa-Aesar (UK) oder Aldrich Co. gekauft. (Sigma-Aldrich Company, St-Louis, USA). Sie wurden ohne Nachreinigung verwendet.Chemicals and solvents were purchased from Alfa-Aesar (UK) or Aldrich Co. (Sigma-Aldrich Company, St Louis, USA). They were used without post-purification.

Weitere Ausgangsstoffe können beispielweise nach den in WO 2007/14701 beschriebenen Verfahren erhalten werden.Other starting materials may, for example, according to the in WO 2007/14701 can be obtained.

Schmelzpunkte wurden in Obereinstimmung mit dem Verfahren des britischen Arzneibuches bestimmt und wurden nicht korrigiert (Elektrothermal 9001, UK).Melting points were determined in accordance with the method of the British Pharmacopoeia and were not corrected (Elektrothermal 9001, UK).

Wenn die Analyse nur die Symbole der Elemente anweisen, sind die analytischen Ergebnisse innerhalb von ±0,3% vom theoretischen wert (Carlo Erba-5500, Italien).If the analysis only instructs the symbols of the elements, the analytical results are within ± 0.3% of the theoretical value (Carlo Erba-5500, Italy).

NMR-Spektren wurden mit einem Spektrometer Varian Unity Plus-400 (US) bestimmt. Verschiebungen für 1H NMR sind in ppm relativ zum Signal TMS (δ).NMR spectra were determined on a Varian Unity Plus-400 spectrometer (US). Shifts for 1 H NMR are in ppm relative to the signal TMS (δ).

Das Massenspektrum wurde unter Verwendung eines Massenspektrometers Finnigan SSQ-700 (USA) mit Direkteinspritzung erhalten.The mass spectrum was obtained using a Finnigan SSQ-700 mass spectrometer (USA) with direct injection.

Der Reaktionsablauf und die Reinheit der Verbindungen wurden mit TLC (Dünnschichtchromatographie) unter Verwendung von Aluminium-Platten mit Kieselgel 60 F254 (Merck Co, Deutschland) überwacht.The course of the reaction and the purity of the compounds were monitored by TLC (thin layer chromatography) using aluminum plates with Kieselgel 60 F 254 (Merck Co, Germany).

Beispiel 1example 1

4-Amino-3-(phenylamino)-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin (Verbindung 1)4-Amino-3- (phenylamino) -6-phenylpyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Compound 1)

5,22 g Benzamidin Hydrochlorid, das zuvor 2,5 h lang bei 115°C getrocknet wurde, wird langsam zu einer Lösung von 1,74 g Natriummethylate in 100 ml Methanol gegeben und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des anorganischen weissen Niederschlages gibt man 3,5 ml n-Butanol hinzu und reduziert das Volumen im Vakuum auf 3 ml. Der Rückstand ist ein weißliches D1, und entspricht 4,0 g Benzamidin, das sofort im nächsten Rektionsschritt verwendet wird.5.22 g of benzamidine hydrochloride, which had been previously dried for 2.5 hours at 115 ° C, is slowly added to a solution of 1.74 g of sodium methylate in 100 ml of methanol and stirred for 30 min at room temperature. After filtering off the inorganic white precipitate, add 3.5 ml of n-butanol and reduce the volume in vacuo to 3 ml. The residue is a whitish D1, and corresponds to 4.0 g of benzamidine, which is used immediately in the next step of the reaction.

5-Amino-4-cyano-3-(phenylamino)-pyrazol (6,0 g; Pulver) löst man in 10 ml n-Butanol und fügt 4,0 g Benzamidin in 3 ml n-Butanol bei Raumtemperatur hinzu. Die Reaktion erfolgt im Laufe von 20 Stunden bei 85°C. Dann kühlt man die Lösung, filtriert den gelben Niederschlag und spült mit 5 ml n-Butanol und 5 ml Toluol.
Ausbeute: 68%
Schmelzpunkt: 265–267°C (Tetrahydrofuran)
MS (m/z): 302 (M+)
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.38 (1H, s, NH), 8.30-8.36 (2H, q, 2CH), 8.23 (1H, br. s., NH), 7.67 (2H, d, 2CH), 7.48 (2H, br. s., NH2), 7.42 (3H, m, 3CH), 7.12 (2H, d, 2CH) and 6.98 (1H, m, CH) ppm
Elementaranalyse C17H14N6:
Berechnet %: C, 67,54; H, 4,67; N, 27,80
Gefunden %: C, 67,49; H, 4,53; N, 27,745-Amino-4-cyano-3- (phenylamino) -pyrazole (6.0 g, powder) is dissolved in 10 ml of n-butanol and 4.0 g of benzamidine in 3 ml of n-butanol are added at room temperature. The reaction takes place over 20 hours at 85 ° C. Then the solution is cooled, the yellow precipitate filtered and rinsed with 5 ml of n-butanol and 5 ml of toluene.
Yield: 68%
Melting point: 265-267 ° C (tetrahydrofuran)
MS (m / z): 302 (M + )
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.38 (1H, s, NH), 8.30-8.36 (2H, q, 2CH), 8.23 (1H, br, s, NH), 7.67 (2H, d, 2CH ), 7.48 (2H, br, s, NH 2 ), 7.42 (3H, m, 3CH), 7.12 (2H, d, 2CH) and 6.98 (1H, m, CH) ppm
Elemental Analysis C 17 H 14 N 6 :
Calculated%: C, 67.54; H, 4.67; N, 27.80
Found%: C, 67.49; H, 4.53; N, 27.74

Beispiel 2Example 2

4-Amino-3-[(4-flourophenyl)amino]-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin (Verbindung 2)4-Amino-3 - [(4-fluorophenyl) amino] -6-phenylpyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Compound 2)

Verbindung 2 wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, aber als Ausgangsstoff Pyrazol (I) wird 5-Amino-4-cyano-3-[(4-fluorophenyl)amino]-pyrazol verwendet. Dabei bildet sich ein hellgelber kristalliner Niederschlag.
Ausbeute: 70%
Schmelzpunkt: 262–263°C (THF/Toluol)
MS (m/z): 320 (M+)
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.69 (1H, s, NH), 8.33-8.41 (4H, m, 4CH), 8.18 (1H, br. s., NH), 7.58-7.65 (5H, m, NH2, 3CH), 7.27-7.31 (2H, m, 2CH) ppm
Elementaranalyse C17H14FN6:
Berechnet %: C, 63,74; H, 4,09; N, 26,24
Gefunden %: C, 63,81; H, 4,11; N, 26,27Compound 2 is prepared in the same manner as in Example 1, but as the starting material pyrazole (I), 5-amino-4-cyano-3 - [(4-fluorophenyl) amino] pyrazole is used. This forms a pale yellow crystalline precipitate.
Yield: 70%
Melting point: 262-263 ° C (THF / toluene)
MS (m / z): 320 (M +)
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.69 (1H, s, NH), 8.33-8.41 (4H, m, 4CH), 8.18 (1H, br, s, NH), 7.58-7.65 (5H, m , NH 2 , 3CH), 7.27-7.31 (2H, m, 2CH) ppm
Elemental Analysis C 17 H 14 FN 6 :
Calculated%: C, 63.74; H, 4.09; N, 26,24
Found%: C, 63.81; H, 4:11; N, 26,27

Beispiel 3 Example 3

4-Amino-6-phenyl-3-[(4-trifluoromethyl)-phenyl]amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (Verbindung 3)4-Amino-6-phenyl-3 - [(4-trifluoromethyl) -phenyl] -amino-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Compound 3)

Die Verbindung 3 wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, aber als Pyrazol (I) wird 5-Amino-4-cyano-3-[(4-trifluoromethyl)phenyl]aminopyrazal verwendet. Dabei bildet sich ein hellgelber kristalliner Niederschlag.
Ausbeute: 58%
Schmelzpunkt: 313–314°C (THF/Toluol)
MS (m/z): 370 (M+)
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.77 (1H, s, NH), 8.91 (1H, s, NH), 8.47 (2H, s, NH2), 7.81, 7.79, 7.63, 7.58 and 7.47 (9H, m, C6H4 and C6H5) ppm
Elementaranalyse C18H13F3N6:
Berechnet %: C, 58,38; H, 3,54; N, 22,69
Gefunden %: C, 58,41; H, 3,58; N, 22,74
HPLC: 99,30% (Säule Luna C18 (2), Acetonitril/Wasser – 90:10, Durchfluss von 0,6 ml/min, UV 254 nm; tR = 5,3 min)Compound 3 is prepared in the same manner as in Example 1, but as pyrazole (I), 5-amino-4-cyano-3 - [(4-trifluoromethyl) phenyl] aminopyrazal is used. This forms a pale yellow crystalline precipitate.
Yield: 58%
Melting point: 313-314 ° C (THF / toluene)
MS (m / z): 370 (M +)
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.77 (1H, s, NH), 8.91 (1H, s, NH), 8.47 (2H, s, NH 2 ), 7.81, 7.79, 7.63, 7.58 and 7.47 (9H , m, C 6 H 4 and C 6 H 5) ppm
Elemental Analysis C 18 H 13 F 3 N 6 :
Calculated%: C, 58.38; H, 3.54; N, 22.69
Found%: C, 58.41; H, 3.58; N, 22.74
HPLC: 99.30% (column Luna C18 (2), acetonitrile / water - 90:10, flow rate of 0.6 ml / min, UV 254 nm, t R = 5.3 min)

Beispiel 4Example 4

4-Amino-3-[(3-flourophenyl)amino]-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin (Verbindung 4)4-Amino-3 - [(3-fluorophenyl) amino] -6-phenylpyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Compound 4)

Verbindung 4 wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten, aber als Pyrazolkomponente (I) wird 5-Amino-4-cyano-3-[(3-fluorphenyl)amino]-pyrazol verwendet. Dabei bildet sich ein heilgelber kristalliner Niederschlag.
Ausbeute: 76%
Schmelzpunkt: 278–279°C (THF/Toluol)
MS (m/z): 320 (M+)
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.61 (1H, s, NH), 8.34-8.42 (2H, q, 2CH), 8.14 (1H, br. s., NH), 7.48 (2H, br. s., NH2), 7.3-7.43 (6H, m, 6CH), 6.60 (1H, s, CH) ppm
Elementaranalyse für C17H14FN6:
Berechnet %: C, 63,74; H, 4,09; N, 26,24
Gefunden %: C, 63,81; H, 4,11; N, 26,27Compound 4 is obtained in the same manner as in Example 1, but as the pyrazole component (I), 5-amino-4-cyano-3 - [(3-fluorophenyl) amino] pyrazole is used. This forms a salubrious crystalline precipitate.
Yield: 76%
Melting point: 278-279 ° C (THF / toluene)
MS (m / z): 320 (M +)
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.61 (1H, s, NH), 8.34-8.42 (2H, q, 2CH), 8.14 (1H, br, s, NH), 7.48 (2H, br , NH 2 ), 7.3-7.43 (6H, m, 6CH), 6.60 (1H, s, CH) ppm
Elemental analysis for C 17 H 14 FN 6 :
Calculated%: C, 63.74; H, 4.09; N, 26,24
Found%: C, 63.81; H, 4:11; N, 26,27

Beispiel 5Example 5

4-Amino-6-phenyl-3-[(4-trifluoromethoxy)phenylamino]-pyrarolo[3,4-d]pyrimidin (Verbindung 5)4-Amino-6-phenyl-3 - [(4-trifluoromethoxy) phenylamino] -pyrarolo [3,4-d] pyrimidine (Compound 5)

Verbindung 5 wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten, aber als Pyrazolkomponente (I) wird 5-Amino-4-cyano-3-[(4-trifluoromethoxyphenyl)amino]-pyrazol verwendet. Dabei bildet sich ein weißer kristalliner Niederschlag.
Ausbeute: 68%
Schmelzpunkt: 260–262°C (Tetrahydrofuran/DMF)
MS (m/z): 386 (M+)
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.56(1H, s, NH), 8.82 (2H, q, 2CH), 8.16 (1H, br. s., NH), 7.48 (2H, br. s., NH2), 7.3-7.43 (4H, m, C6H5), 7.05-7.11 (2H, 2 s, 2CH), 6.98 (1H, m, CH) ppm
Elementaranalyse C18H13F3N6O
Berechnet %: C, 55,96; H, 3,39; N, 21,75
Gefunden %: C, 56,07; H, 3,36; N, 21,61Compound 5 is obtained in the same manner as in Example 1, but as the pyrazole component (I), 5-amino-4-cyano-3 - [(4-trifluoromethoxyphenyl) amino] pyrazole is used. This forms a white crystalline precipitate.
Yield: 68%
Melting point: 260-262 ° C (tetrahydrofuran / DMF)
MS (m / z): 386 (M +)
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.56 (1H, s, NH), 8.82 (2H, q, 2CH), 8.16 (1H, br, s, NH), 7.48 (2H, br, s., NH 2 ), 7.3-7.43 (4H, m, C 6 H 5), 7.05-7.11 (2H, 2 s, 2CH), 6.98 (1H, m, CH) ppm
Elemental Analysis C 18 H 13 F 3 N 6 O
Calculated%: C, 55.96; H, 3.39; N, 21.75
Found%: C, 56.07; H, 3.36; N, 21.61

Beispiel 6Example 6

Reinigung von 4-Amino-6-phenyl-3-[(4-trifluoromethyl)-phenyl]amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin (Verbindung 3)Purification of 4-amino-6-phenyl-3 - [(4-trifluoromethyl) phenyl] amino-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Compound 3)

50 g trockenes 4-Amino-6-phenyl-3-[(4-trifluoromethyl)phenyl]amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, synthetisiert nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, werden unter Erwärmen in 300 ml von THF gelöst. Diese Lösung wird mit 300 ml kaltem Toluol behandelt. Die resultierende Lösung wird bei einer Temperatur unter 0°C im Laufe von 6 Stunden in einem Gefrierschrank gehalten. 36 g 4-Amino-3-(4-trifluorophenyl)amino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin in gelben Kristallen werden durch Filtration erhalten.
Schmelzpunkt: 313–314°C (THF/DMF)
HPLC: 99,16% (Säule Luna C18(2), Acetonitril/Wasser – 90:10, Durchfluss von 0,6 ml/min, UV 254 nm; tR = 5.3 min)50 g of dry 4-amino-6-phenyl-3 - [(4-trifluoromethyl) phenyl] amino-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine, synthesized by the method described in Example 3, are added with heating in 300 ml of THF solved. This solution is treated with 300 ml of cold toluene. The resulting solution is kept at a temperature below 0 ° C for 6 hours in a freezer. 36 g of 4-amino-3- (4-trifluorophenyl) amino-6-phenylpyrazolo [3,4-d] pyrimidine in yellow crystals are obtained by filtration.
Melting point: 313-314 ° C (THF / DMF)
HPLC: 99.16% (column Luna C18 (2), acetonitrile / water - 90:10, flow rate of 0.6 ml / min, UV 254 nm, t R = 5.3 min)

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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  • EP 574642 [0002] EP 574642 [0002]
  • DE 102006029074 [0003] DE 102006029074 [0003]
  • US 20100010018 [0003] US 20100010018 [0003]
  • EP 2049540 [0003] EP 2049540 [0003]
  • WO 2007/14701 [0022] WO 2007/14701 [0022]

Claims (10)

Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4d]pyrimidin-Derivaten der Formel (III), umfassend die Reaktion eines Pyrazols der Formel (I) mit einem Benzamidin-Derivat der Formel (II) in einem polaren organischen Lösungsmittel, nach folgendem Schema,
Figure 00120001
wobei – die Reste R1 und R2 voneinander unabhängig NO2, CN, CONR3 2, COOR3, CHO, CONH2, ein Halogen, ein gesättigtes oder ungesättigtes, lineares oder verzweigtes aliphatisches Radikal (auch Alkylgruppe genannt), mit 1–6 Kettengliedern, ein gesättigtes oder ungesättigtes, lineares oder verzweigtes alkanoles Radikal (auch Alkoxygruppe genannt), mit 1–6 Kettengliedern, OR3, SR3, NR3 2, SO2NR3 2, Di- oder Trifluoromethyl sein können, und – der Rest R3 aus H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl-Gruppen bestehen kann.A process for the preparation of 4-amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo [3,4d] pyrimidine derivatives of the formula (III) comprising the reaction of a pyrazole of the formula (I) with a benzamidine derivative of the formula (II) in a polar organic solvent, according to the following scheme,
Figure 00120001
where R 1 and R 2 are each independently NO 2 , CN, CONR 3 2 , COOR 3 , CHO, CONH 2 , a halogen, a saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic radical (also called alkyl group), with 1- 6 chain members, a saturated or unsaturated, linear or branched alkanoles radical (also called alkoxy group), with 1-6 chain members, OR 3 , SR 3 , NR 3 2 , SO 2 NR 3 2 , di- or trifluoromethyl, and the radical R 3 may consist of H, methyl, ethyl, propyl or butyl groups. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die Arylkomponente ein substituierter oder unsubstituierter Phenylring ist, zur Herstellung von 4-Amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4d]pyrimidin-Derivaten der Formel (III), umfassend die Reaktion eines Pyrazols der Formel (I) mit einem Benzamidin-Derivat der Formel (II) in einem polaren organischen Lösungsmittel, nach folgendem Schema,
Figure 00130001
wobei – die Reste R1 und R2 voneinander unabhängig NO2, CN, CONR3 2, COOR3, CHO, CONH2, ein Halogen, ein gesättigtes oder ungesättigtes, lineares oder verzweigtes aliphatisches Radikal (auch Alkylgruppe genannt), mit 1–6 Kettengliedern, ein gesättigtes oder ungesättigtes, lineares oder verzweigtes alkanoles Radikal (auch Alkoxygruppe genannt), mit 1–6 Kettengliedern, OR3, SR3, NR3 2, SO2NR3 2, Di- oder Trifluoromethyl sein können, und – der Rest R3 aus H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl-Gruppen bestehen kann.A method according to claim 1, characterized in that the aryl moiety is a substituted or unsubstituted phenyl ring, for the preparation of 4-amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo [3,4d] pyrimidine derivatives of the formula (III), comprising the reaction of a pyrazole of the formula (I) with a benzamidine derivative of the formula (II) in a polar organic solvent, according to the following scheme,
Figure 00130001
where R 1 and R 2 are each independently NO 2, CN, CONR 3 2 , COOR 3 , CHO, CONH 2 , a halogen, a saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic radical (also called alkyl group), with 1- 6 chain members, a saturated or unsaturated, linear or branched alkanoles radical (also called alkoxy group), with 1-6 chain members, OR 3 , SR 3 , NR 3 2 , SO 2 NR 3 2 , di- or trifluoromethyl, and the radical R 3 may consist of H, methyl, ethyl, propyl or butyl groups. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in n-Butanol abläuft.A method according to claim 1 or 2, characterized in that the reaction proceeds in n-butanol. 4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass diese aus der Gruppe der 6-Phenylaminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine ausgewählt sind, umfassend: 4-Amino-3-(3-fluorophenyl)amino-o-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin, 4-Amino-3-(3-fluorophenyl)amino-o-(4-chlorophenyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, 4-Amino-3-(3-chloro)amino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin, 4-Amino-3-(3-methoxy)amino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin, 4-Amino-3-(4-fluorophenyl)amino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin, 4-Amino-3-(4-fluorophenyl)amino-6-(4-chlorophenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, 4-Amino-3-(4-chlorophenyl)amino-6-phenylpyrazolo(3,4-d]pyrimidin, 4-Amino-3-(3-fluorophenyl)amino-1-methyl-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin, 4-Amino-1-benzyl-3-(3-fluorophenyl)amino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin.4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo [3,4-d] pyrimidine derivatives according to claim 2 or 3, characterized in that they are selected from the group of 6-phenylaminopyrazolo [3,4-d] pyrimidines, full: 4-amino-3- (3-fluorophenyl) amino-o-phenylpyrazolo [3,4-d] pyrimidine, 4-amino-3- (3-fluorophenyl) amino-o- (4-chlorophenyl) -pyrazolo [3,4-d] pyrimidine, 4-amino-3- (3-chloro) amino-6-phenylpyrazolo [3,4-d] pyrimidine, 4-amino-3- (3-methoxy) amino-6-phenylpyrazolo [3,4-d] pyrimidine, 4-Amino-3- (4-fluorophenyl) amino-6-phenylpyrazolo [3,4-d] pyrimidine, 4-Amino-3- (4-fluorophenyl) amino-6- (4-chlorophenyl) pyrazolo [3,4-d] pyrimidine, 4-Amino-3- (4-chlorophenyl) amino-6-phenylpyrazolo pyrimidine (3,4-d], 4-amino-3- (3-fluorophenyl) amino-1-methyl-6-phenylpyrazolo [3,4-d] pyrimidine, 4-amino-1-benzyl-3- (3-fluorophenyl) amino-6-phenylpyrazolo [3,4-d] pyrimidine. Reinigung von 4-Amino-3-(Phenyl)amino-6-phenylpyrazol[3,4d]pyrimidinen erhalten nach einem der Ansprüche 1 bis 4 durch Umkristallisation aus Tetrahydrofuran oder aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Wasser oder anderen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol. Purification of 4-amino-3- (phenyl) amino-6-phenylpyrazolo [3,4-d] pyrimidines obtained according to one of claims 1 to 4 by recrystallization from tetrahydrofuran or from a mixture of tetrahydrofuran and water or other organic solvent, preferably toluene. Reinigung von 4-Amino-3-(Phenyl)amino-6-phenylpyrazol[3,4d]pyrimidinen erhalten nach einem der Ansprüche 1 bis 4 durch Ausfällen aus einer heißen Lösung von Tetrahydrofuran mit Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol.Purification of 4-amino-3- (phenyl) amino-6-phenylpyrazolo [3,4d] pyrimidines obtained according to one of claims 1 to 4 by precipitation from a hot solution of tetrahydrofuran with water or an organic solvent, preferably toluene. Verwendung der nach Ansprüchen 1–6 hergestellten 4-Amino-3-(Phenyl)amino-6-phenylpyrazol[3,4d]pyrimidine zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.Use of the prepared according to claims 1-6 4-amino-3- (phenyl) amino-6-phenylpyrazolo [3,4d] pyrimidines for the treatment and / or prophylaxis of diseases. Verwendung der nach Ansprüchen 2–6 hergestellten Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Virusinfektionen.Use of the compounds prepared according to claims 2-6 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of viral infections. Verwendung von 4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivaten nach Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, dass diese zur prophylaktischen und therapeutischen Anwendung gegen Virusinfektionen, insbesondere zur Behandlung von Picornavirusinfektionen, eingesetzt werden.Use of 4-amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo [3,4-d] pyrimidine derivatives according to claim 8, characterized in that they are used for prophylactic and therapeutic use against viral infections, in particular for the treatment of picornavirus infections. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Virusinfektionen.Medicament according to claim 8 or 9 for the treatment and / or prophylaxis of viral infections.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3064207A1 (en) * 2015-03-04 2016-09-07 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft mbH & Co. KG 4-amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives for use as BCRP inhibitors in therapeutic treatments

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0574642A1 (en) 1992-06-19 1993-12-22 Cu Chemie Uetikon Ag Procedure for the preparation of powders and suspensions of amorphous silicon dioxide microspheres
WO2007014701A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Cairos Technologies Ag Apparatus and method for measuring a rotation frequency for a moving toy
DE102006029074A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Friedrich-Schiller-Universität Jena 4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo [3,4-d] pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as antiviral agents

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0574642A1 (en) 1992-06-19 1993-12-22 Cu Chemie Uetikon Ag Procedure for the preparation of powders and suspensions of amorphous silicon dioxide microspheres
WO2007014701A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Cairos Technologies Ag Apparatus and method for measuring a rotation frequency for a moving toy
DE102006029074A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Friedrich-Schiller-Universität Jena 4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo [3,4-d] pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as antiviral agents
EP2049540A1 (en) 2006-06-22 2009-04-22 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft mbH & Co.KG 4-amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, methods for their preparation and their use as antiviral agents
US20100010018A1 (en) 2006-06-22 2010-01-14 Vadim Makarov 4-Amino-3-Arylamino-6-Arylpyrazolo[3,4-D) Pyrimidine Derivatives, Methods for their Preparation and their Use as Antiviral Agents

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3064207A1 (en) * 2015-03-04 2016-09-07 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft mbH & Co. KG 4-amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives for use as BCRP inhibitors in therapeutic treatments
WO2016139093A1 (en) * 2015-03-04 2016-09-09 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg 4-amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives for use as bcrp inhibitors in therapeutic treatments
US10975079B2 (en) 2015-03-04 2021-04-13 Scandion Oncology A/S 4-amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives for use as BCRP inhibitors in therapeutic treatments
AU2016227883B2 (en) * 2015-03-04 2021-05-27 Scandion Oncology A/S 4-amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives for use as BCRP inhibitors in therapeutic treatments

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