DE102011101339A1

DE102011101339A1 - Radiation source useful for brachytherapy for cancer treatment comprises carrier material and activatable substance transferable by neutron activation in radioactive isotopes and embedded in carrier material without using chemical compound

Info

Publication number: DE102011101339A1
Application number: DE201110101339
Authority: DE
Inventors: wird später genannt werden Erfinder
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-05-12
Filing date: 2011-05-12
Publication date: 2012-11-15

Abstract

Radiation source comprises a carrier material, an activatable substance, which is transferable by neutron activation in radioactive isotopes and is embedded in the carrier material without using a chemical compound, where the activatable substance together with the carrier material forms an applicable radiation source. An independent claim is also included for producing a radiation source for brachytherapy, comprising mixing a polymer solution as carrier material and an activatable substance in the form of a suspension in an organic solvent or in the form of a solution in an organic solvent and polymerizing them to an applicable radiation source. ACTIVITY : Cytostatic. No biological data given. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Die Erfindung betrifft eine Strahlenquelle zur Anwendung in der Brachytherapie, ein Verfahren zur Herstellung dieser therapeutischen Strahlenquelle sowie ihre Verwendung als therapeutische Strahlenquelle in der Brachytherapie.The invention relates to a radiation source for use in brachytherapy, a method for producing this therapeutic radiation source and their use as a therapeutic radiation source in brachytherapy.

Stand der TechnikState of the art

Die therapeutische Nutzung der ionisierenden Strahlung reicht über 100 Jahre zurück und begann kurz nach der Entdeckung der Röntgenstrahlen. Zunächst wurde die Strahlentherapie nur bei gutartigen oberflächlichen Erkrankungen beispielsweise der Haut eingesetzt, sehr bald begann man aber auch bösartige Tumoren zu behandeln. Man nutzt die zellschädigende Wirkung ionisierender Strahlen, die hauptsächlich auf der Zerstörung der DNA beruht, um Tumorzellen an der weiteren Teilung zu hindern. Mit der Verfügbarkeit höherenergetischer Röntgen- und Elektronenstrahlen wurde auch die Strahlentherapie tiefer sitzender Tumoren möglich in Form der perkutanen oder Tele-Therapie (gr.: telos, fern). Ein prinzipieller Nachteil der Methode ist jedoch die vergleichbare Strahlenempfindlichkeit des gesunden Gewebes, das die Strahlung auf dem Weg zum Tumor notwendig durchqueren muss. Bei Verwendung von Röntgenstrahlung wird wegen des Dosisabfalls in die Tiefe in diesem gesunden Gewebe zudem mehr Dosis abgegeben als im Tumor selbst. Durch fraktionierte Bestrahlungsschemen und aufwendige Bestrahlungstechnik aus mehreren Richtungen mit tumorangepasster Fokussierung (IMRT) kann die unvermeidliche Schädigung des gesunden Gewebes in Grenzen toleriert werden.The therapeutic use of ionizing radiation goes back over 100 years and began shortly after the discovery of X-rays. Initially, radiotherapy was used only for benign superficial diseases such as the skin, but very soon one began to treat malignant tumors. One uses the cell damaging effect of ionizing radiation, which is mainly based on the destruction of the DNA to prevent tumor cells from dividing further. With the availability of higher-energy X-ray and electron beams and the radiotherapy of deeper-seated tumors was possible in the form of percutaneous or tele-therapy (gr .: telos, far). A principal disadvantage of the method, however, is the comparable radiation sensitivity of the healthy tissue, which must necessarily cross the radiation on the way to the tumor. When X-radiation is used, more dose is delivered in this healthy tissue than in the tumor itself because of the drop in the dose. Fractional irradiation schemes and elaborate multi-directional irradiation with tumor-adjusted focusing (IMRT) can tolerate the inevitable damage to healthy tissue ,

Ein anderer Weg, der für das gesunde Gewebe in der Umgebung des Tumors wesentlich schonender ist, wird in der Brachytherapie (gr.: brachys, nah) beschritten.Another path, which is much gentler on the healthy tissue in the vicinity of the tumor, is used in brachytherapy (gr .: brachys, nah).

Hier wird ein kurzreichweitiger Strahler mit „therapeutischer” Reichweite im mm-Bereich entweder direkt in das Tumorgewebe (interstitiell) oder in direkter Nähe (intrakavitär) permanent oder für eine bestimmte Zeitdauer (Minuten bis Tagen) eingebracht. Dementsprechend handelt es sich entweder um eine HDR (high dose rate) oder eine LDR (low dose rate) Brachytherapie. Diese Formen der Strahlentherapie sind zwar nur bei lokal gut abgegrenzten, eher kleinvolumigen Tumoren einsetzbar, aber insbesondere in Fällen, wo das Zielvolumen von wichtigen und strahlenempfindlichen Organen umgeben ist, kann mit der Brachytherapie die therapeutisch gewünschte optimale Dosis abgegeben werden bei gleichzeitig minimaler Strahlenbelastung des gesunden Gewebes.Here, a short-range radiator with a "therapeutic" range in the mm range is introduced either directly into the tumor tissue (interstitial) or in the immediate vicinity (intracavitary) permanently or for a certain period of time (minutes to days). Accordingly, it is either an HDR (high dose rate) or an LDR (low dose rate) brachytherapy. Although these forms of radiation therapy can only be used with locally well-defined, rather small-volume tumors, in particular in cases where the target volume is surrounded by important and radiation-sensitive organs, the therapeutically desired optimum dose can be delivered with brachytherapy while at the same time minimizing the radiation exposure of the healthy one tissue.

Lange Zeit war das natürlich vorkommende Radiumisotop ²²⁶Ra das einzige Radionuklid, das in genügender Menge und Reinheit für die Brachytherapie zur Verfügung stand und so häufige zur Behandlung von Tumoren im Bereich des Uterus eingesetzt wurde. Es ist aber besonders wegen des hohen Sicherheitsrisikos mit einer gasförmigen Strahlenquelle vollständig durch andere, inzwischen verfügbare künstliche Radionuklide verdrängt worden. Die heute hauptsächlich in der Brachytherapie als Strahler verwendeten Radionuklide sind in Tab. 1 zusammengestellt. Radionuklid Halbwertszeit Zerfallsarten β-Energie (MeV) Ph-Energie (MeV) mittl. max. mittl. max. ³²P 14.3 Tage β^– 0.69 1.71 ⁹⁰Sr/Y 28.6 Jahre β^– 0.17 0.55 ⁹⁰Y 64.1 Stunden β^– 0.92 2.27 ¹⁰³Pd 17.0 Tage Ph 0.020 0.023 ¹²⁵I 59.4 Tage Ph 0.032 0.035 ¹⁶⁵W/Re 69.4 Tage β^– 0.16 0.35 0.21 0.29 ¹⁸⁸Re 16.9 Stunden β^– 0.77 2.12 0.16 0.93 ¹⁹²Ir 73.8 Tage β^– 0.17 0.67 0.37 1.06 ²²⁶Ra 1602 Jahre α, Ph 4.6 4.78 0.19 0.19 Tab. 1: Die wichtigsten Strahler für die Brachytherapie For a long time, the naturally occurring radium isotope ²²⁶ Ra was the only radionuclide that was available in sufficient quantity and purity for brachytherapy, and was widely used to treat tumors in the uterine area. However, it has been completely displaced by other, now available artificial radionuclides especially because of the high safety risk with a gaseous radiation source. The radionuclides used today mainly in brachytherapy are listed in Table 1. radionuclide Half-life decay modes β-energy (MeV) Ph energy (MeV) av. Max. av. Max. ³² p 14.3 days β ^- 0.69 1.71 ⁹⁰ Sr / Y 28.6 years β ^- 12:17 12:55 ⁹⁰ y 64.1 hours β ^- 0.92 2.27 ¹⁰³ pd 17.0 days Ph 0020 0023 ¹²⁵ I 59.4 days Ph 0032 0035 ¹⁶⁵ W / Re 69.4 days β ^- 12:16 12:35 12:21 12:29 ¹⁸⁸ Re 16.9 hours β ^- 0.77 2.12 12:16 0.93 ¹⁹² Ir 73.8 days β ^- 12:17 0.67 12:37 1:06 ²²⁶ Ra 1602 years α, Ph 4.6 4.78 12:19 12:19 Tab. 1: The most important emitters for brachytherapy

Die meisten der aufgeführten Radionuklide können mittels Neutroneneinfangreaktion des Typs A(n, γ)A + 1 in einem Reaktor (Reaktorisotope) hergestellt werden. Nach einer Neutronenbestrahlung von etwa 5 Halbwertszeiten wird die maximale oder Sättigungsaktivität erreicht, aber eine Halbwertszeit genügt schon zum Erreichen der Hälfte dieser Aktivität. Ein Beispiel ist ³²P, das durch Aktivierung von stabilem ³¹P produziert werden kann. Wegen des relativ geringen Einfangquerschnitts von 160 Millibarn ist eine wirtschaftliche Produktion nur an einem Hochflussreaktor mit einem thermischen Neutronenfluss von wenigsten 10¹⁴ n/cm² s sinnvoll. Most of the listed radionuclides can be prepared by means of neutron capture reaction of the type A (n, γ) A + 1 in a reactor (reactor isotopes). After a neutron irradiation of about 5 half-lives, the maximum or saturation activity is reached, but a half-life is enough to reach half that activity. An example is ³² P, which can be produced by activation of stable ³¹ P. Because of the relatively low capture cross-section of 160 millibams, economical production is only meaningful on a high flux reactor with a thermal neutron flux of at least 10 ¹⁴ n / cm ² s.

Alternativ können Radionuklide auch über Kernreaktionen mittels hochenergetischem Teilchenbeschuss produziert werden. Dazu wird ein geeignetes stabiles Isotop mit hochenergetischen Protonen, Deuteronen oder Alphateilchen im MeV-Bereich beschossen, die üblicherweise von einem Zyklotron (Zyklotronisotope) geliefert werden. ¹⁰³Pd kann so über die Reaktion ¹⁰³Rh(p, n)¹⁰³Pd erzeugt werden, wobei man hochenergetische Resonanzen im Wirkungsquerschnitt nutzt.Alternatively, radionuclides can also be produced via nuclear reactions by means of high-energy particle bombardment. For this purpose, a suitable stable isotope is bombarded with high-energy protons, deuterons or alpha particles in the MeV range, which are usually supplied by a cyclotron (cyclotron isotopes). ¹⁰³ Pd can thus be generated via the reaction ¹⁰³ Rh (p, n) ¹⁰³ Pd, using high-energy resonances in the cross-section.

Die Radionuklide unterscheiden sich, wie aus Tab. 1 auch zu sehen ist, neben ihrer Lebensdauer vor allem in der Strahlungsart und deren Energie, es gibt reine Beta- oder Gamma- bzw. Röntgenemitter und Mischstrahler. Prinzipiell haben Elektronen eine energieabhängige endliche Reichweite im Gewebe, während Photonen nur eine energieabhängige Schwächung erfahren. Hier kann z. B. eine sog. Halbwertsdicke angegeben werden, nach der im jeweiligen Material nur noch die Hälfte der ursprünglichen Photonenintensität vorhanden ist. Dies hat erhebliche Konsequenzen sowohl für die Strahlentherapie sowie für den Strahlenschutz mit derartigen Strahlern.The radionuclides differ, as can be seen from Tab. 1, in addition to their lifetime, especially in the type of radiation and its energy, there are pure beta or gamma or X-ray emitter and mixed emitters. In principle, electrons have an energy-dependent finite range in the tissue, while photons experience only an energy-dependent weakening. Here can z. For example, a so-called half-value thickness can be specified, according to which only half of the original photon intensity is present in the respective material. This has considerable consequences both for radiotherapy and for radiation protection with such radiators.

Zur praktischen Durchführung der Brachytherapie werden wenn möglich natürliche Zugangswege im Körper zum Einbringen der Strahlenquelle genutzt, wie beispielsweise Blutgefäße, Speiseröhre, Darm, oder Uterus. Sind die Wucherungen auf diesem Wege nicht zu erreichen, so können künstliche Zugänge geschaffen werden, durch die mit Hilfe von Schläuchen oder Hohlnadeln der Strahler vor Ort gebracht wird. Ein prominentes Beispiel ist die so genannte SEED-Therapie des Prostata-Tumors. Die als Seeds bezeichneten Implantate sind typischerweise 4,5 mm lange Kapseln mit 0,8 mm Durchmesser und bestehen aus 50 μm dünnem Titanblech. Diese Kapseln enthalten eine meist aus porösem Keramik bestehende Substanz, die mit einem radioaktiven Strahler (heute meist ¹²⁵I oder ¹⁰³Pd) getränkt ist. Je nach Tumorgröße werden 50–100 solcher Seeds nach Dosisplanung minimalinvasiv über Hohlnadeln im Tumorvolumen zur LDR-Brachytherapie permanent abgesetzt und belasten durch ihre Strahlung das umliegende empfindliche Gewebe (Darm, Blase, Nerven) erheblich weniger als bei einer entsprechenden perkutanen Strahlentherapie. In einer alternativen Behandlungsmethode wird in HDR-Brachytherapie eine ¹⁹²Ir-Quelle im Afterloading-Verfahren nach Bestrahlungsplan über verschiedene, zuvor künstlich angelegte Zugangswege (Hohlnadeln, dünne Schläuche) für wenige Minuten in den Prostatatumor eingefahren.For the practical implementation of brachytherapy, if possible, natural access routes in the body are used to introduce the radiation source, such as blood vessels, esophagus, intestine, or uterus. If the growths can not be achieved in this way, then artificial accesses can be created, by means of which hoses or hollow needles bring the spotlight on site. A prominent example is the so-called SEED therapy of the prostate tumor. The implants referred to as Seeds are typically 4.5 mm long 0.8 mm diameter capsules made of 50 μm thin titanium sheet. These capsules contain a mostly porous ceramic substance, which is impregnated with a radioactive radiator (today usually ¹²⁵ I or ¹⁰³ Pd). Depending on the size of the tumor, 50-100 of these seeds are permanently minimally invasive via LDR brachytherapy via hollow needles in the tumor volume and burden the surrounding sensitive tissue (intestine, bladder, nerves) considerably less than with corresponding percutaneous radiotherapy. In an alternative treatment method, a ¹⁹² Ir source in the afterloading procedure following the treatment plan is retracted into the prostate tumor via HDR brachytherapy via various, previously artificially created access routes (hollow needles, thin tubes) for a few minutes.

Bekannt ist auch das radioaktive Implantat in der Augenheilkunde in Form eines radioaktiven Applikators zur LDR-Brachytherapie eines Aderhautmelanoms. Dazu wird eine ¹⁰⁶Ru-beschichtete Silberschale für einige Tags auf den betroffenen Bereich aufgenäht. Auch hier vermeidet der kurzreichweitige Strahler die Schädigung der benachbarten empfindlichen Organe, der Augenlinse, der Makula und des Sehnervs. Nur der Vollständigkeit halber sei erwähnt, dass die häufigste Anwendung der (HDR-)Brachytherapie die postoperative Bestrahlung von Tumoren im gynäkologischen Bereich darstellt.Also known is the radioactive implant in ophthalmology in the form of a radioactive applicator for LDR brachytherapy of a choroidal melanoma. For this purpose, a ¹⁰⁶ Ru-coated silver shell is sewn on the affected area for a few days. Again, the short-range radiator avoids damage to the adjacent sensitive organs, the eye lens, the macula and the optic nerve. For the sake of completeness, the most common application of (HDR) brachytherapy is the postoperative irradiation of tumors in the gynecological area.

Die Strahlentherapie hat neben der Tumortherapie ebenso ihren etablierten Platz in der Behandlung gutartiger Erkrankungen, vor allem entzündliche oder proliferative Prozesse können mit niedrigen Strahlendosen günstig beeinflusst werden. Eine hier besonders wichtige Indikation ist die Wundheilungsmodulation nach Entzündungen oder operativen Eingriffen zur Vermeidung von Hyperproliferation im Narbenbereich. Die beiden Phasen der Wundheilung, der anfängliche Entzündungsprozess und die anschließende Wundheilung ist ein komplexer, dynamischer Vorgang, gesteuert von zahllosen Zytokinen und Wachstumsfaktoren. Durch ionisierende Strahlung können die Signalkaskaden beeinflusst und herunterreguliert werden. Dadurch wird eine überschießende Narbenbildung und Gewebekontraktion vermieden, die zur Verringerung oder gar Verlegung des operativ geschaffenen Lumens führt. Der therapeutische Erfolg einer operativen Maßnahme zur Beseitigung einer Lumenverengung (Stenose) kann ansonsten durch die erneute Stenosierung wieder komplett zunichte gemacht werden. Operative Revisionen führen somit häufig zu keiner Problemlösung. In dieser Situation applizierte Wachstumshemmer (Zytostatika) zeigen widersprüchliche Resultate und nicht selten erhebliche Nebenwirkungen. In dieser unbefriedigenden Situation stellt ein Katheter oder Stent, in den gemäß vorliegender Erfindung ein radioaktiver Strahler für die LDR-Brachytherapie integriert ist, einen Erfolg versprechenden Therapieansatz dar. Seine besondere Stärke liegt darin, dass seine Wirkung, anders als bei systemischer Gabe von Wachstumshemmern, auf die unmittelbare Wundumgebung beschränkt bleibt.In addition to tumor therapy, radiotherapy also has its established place in the treatment of benign diseases, especially inflammatory or proliferative processes can be favorably influenced by low radiation doses. A particularly important indication here is the wound healing modulation after inflammation or surgical intervention to avoid hyperproliferation in the scar area. The two phases of wound healing, the initial inflammatory process and subsequent wound healing is a complex, dynamic process controlled by countless cytokines and growth factors. By ionizing radiation, the signal cascades can be influenced and down-regulated. This avoids excessive scarring and tissue contraction leading to the reduction or even relocation of the surgically created lumen. The therapeutic success of an operative measure to eliminate a narrowing of the lumen (stenosis) can otherwise be completely nullified by the renewed stenosis. Operational revisions thus often lead to no problem solving. Growth inhibitors (cytostatics) applied in this situation show contradictory results and not infrequently significant side effects. In this unsatisfactory situation, a catheter or stent in which a radioactive radiator for LDR brachytherapy is integrated according to the present invention represents a promising therapeutic approach. Its particular strength lies in the fact that its effect, unlike systemic administration of growth inhibitors, limited to the immediate wound environment.

Ein Beispiel, das im Zusammenhang mit der hier beschriebenen Erfindung von besonderer Bedeutung ist, stellt der mit ³²P beladene Coronarstent dar. Er wurde in den 90er-Jahren in zahlreichen präklinischen und klinischen Studien sehr systematisch untersucht. Das zugrunde liegende klinische Problem bestand in der hohen Restenoserate nach Ballonangioplastie (PTCA) der Herzkranzgefäße trotz Verwendung einer Gefäßstütze (Stent). In ca. 30% aller Eingriffe trat nach der Aufdehnung (und Verletzung) des Gefäßes innerhalb des Stents eine erneute Stenose ein (In-Stent-Restenose). Offensichtlich beeinflusst der metallische Stent die Wundheilung der umgebenden Gefäßwand ungünstig. Im Sinne der oben geschilderten Wundheilungsmodulation wurde versucht, die Hyperproliferation durch einen in den Stentdrähten integrierten Strahler zu dämpfen. ³²P schien besonders geeignet, da er als reiner Beta(Elektronen)-Strahler mit 1.7 MeV Maximalenergie nur wenige Millimeter Reichweite besitzt und mit einer Halbwertszeit von 14.3 Tagen optimal zur Behandlung für die akute Phase der Wundheilung ist. Die vielversprechenden Ergebnisse der Tierstudien ließen sich allerdings nicht in die Klinik übertragen, weil zwar die In-Stent-Restenose verhindert werden konnte, aber ein neues Problem auftrat, nämlich die Restenose an den Enden des Stents. Heute ist die Ursache dieses Problems geklärt, damals verhinderte sie die Einführung des ³²P-Stents in die tägliche Routine. An example of particular importance in the context of the invention described herein is the coronary stent loaded with ³² P. It has been systematically studied in numerous preclinical and clinical studies in the 1990's. The underlying clinical problem was the high rate of restenosis after balloon angioplasty (PTCA) of the coronary arteries despite the use of a stent. In about 30% of all procedures, after the dilatation (and injury) of the vessel within the stent, a new stenosis (in-stent restenosis) occurred. Obviously, the metallic stent unfavorably affects wound healing of the surrounding vessel wall. In the sense of the wound healing modulation described above, an attempt was made to dampen hyperproliferation by means of a radiator integrated in the stent wires. ³² P appeared to be particularly suitable because, as a pure beta (electron) emitter with 1.7 MeV maximum energy, it has only a few millimeters of range and, with a half-life of 14.3 days, is optimal for the treatment of the acute phase of wound healing. The promising results of the animal studies, however, could not be transferred to the clinic, because although the in-stent restenosis could be prevented, but a new problem occurred, namely the restenosis at the ends of the stent. Today, the cause of this problem is clarified, at that time she prevented the introduction of the ³² P stent in the daily routine.

Stents werden nicht nur im Koronarbereich, sondern auch bei zahlreichen anderen Gefäßverengungen eingesetzt, damit ist die In-Stent-Restenose ein wichtiges klinisches Problem geblieben. Die endovaskuläre Brachytherapie hat wegen der geringen Erfolge medikamentöser Therapieansätze in der interventionellen Therapie der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit einen hohen Stellenwert. Mangels geeigneter Applikatoren für die LDR-Brachytherapie sind bisher nur Studien bekannt geworden, die oben geschilderten Ansatz mit HDR-Brachytherapie anzugehen versuchen. Es werden zum Einen ¹⁹²Ir-Quellen, wie sie für die Prostatatumortherapie Anwendung finden, eingesetzt, die im Afterloadingverfahren über Führungskatheter an die Bestrahlungsposition gefahren werden und dort für einige Minuten verbleiben. Alternativ werden auch mit ³²P gefüllte oder beschichtete Ballonkatheter verwendet.Stents are used not only in the coronary area, but also in many other vascular constrictions, so that the in-stent restenosis has remained an important clinical problem. The endovascular brachytherapy has a high priority in the interventional therapy of peripheral arterial occlusive disease due to the low success of drug therapies. Due to the lack of suitable applicators for LDR brachytherapy, only studies to date have attempted to address the above-described approach with HDR brachytherapy. On the one hand, ¹⁹² Ir sources, such as those used for prostate tumor therapy, are used, which are driven in the afterloading procedure via guide catheters to the irradiation position and remain there for a few minutes. Alternatively, ³² P filled or coated balloon catheters are also used.

Mit diesen Techniken wurde auch versucht, auf einem ganz anderen Feld, der Urologie, die nicht seltenen Strikturen im Bereich der Harnröhre zu behandeln. Im Zuge einer endoluminalen Brachytherapie zur Vorbeugung von rezidivierenden Strikturen nach Urethrotomia interna (Harnröhrenschlitzung) wurde wenige Stunden nach dem operativen Eingriff eine ¹⁹²Ir-Strahlenquelle kathetergestützt an die geschlitzte Stelle gefahren und für wenige Minuten bestrahlt. An den folgenden drei Tagen wurde diese Bestrahlung wiederholt um in insgesamt 4 Fraktionen 12–16 Gy Gesamtdosis zu applizieren. Allen diesen Formen der HDR-Brachytherapie ist gemeinsam, dass sie aufwendig sind, Afterloadinggeräte mit entsprechendem Fachpersonal benötigen oder den Umgang mit Kathetern erforderlich machen, die mit radioaktiver Flüssigkeit gefüllt sind und ein nicht auszuschließendes Risiko einer Freisetzung der Aktivität besitzen. Auch erfordert sie die mehrfache Bestrahlung durch eine Operation vorbelasteter und geschwächter Patienten.With these techniques was also tried to treat in a very different field, urology, which is not uncommon urethral strictures. In the course of an endoluminal brachytherapy for the prevention of recurrent strictures after urethrotomia interna (urethral slit), a ¹⁹² Ir radiation source was driven catheter-supported to the slotted area a few hours after the surgical procedure and irradiated for a few minutes. On the following three days, this irradiation was repeated to apply 12-16 Gy total dose to a total of 4 fractions. All these forms of HDR brachytherapy have in common that they are complex, require afterloading equipment with appropriate specialist personnel or require the handling of catheters which are filled with radioactive fluid and have an undeniable risk of release of the activity. It also requires multiple exposure through surgery of pre-loaded and debilitated patients.

Bisher werden für die Brachytherapie nahezu ausschließlich metallische Träger (z. B. Augenplaques) oder metallische Umhüllungen (z. B. Prostataseeds) für die radioaktiven Strahler verwendet, wodurch die potentiellen Einsatzmöglichkeiten für neue klinische Situationen stark eingeschränkt sind. Auch wird die Dosisverteilung bei Bestrahlungsfeldern, die über die wenigen Millimeter der Bestrahlungsquellen hinausgehen, durch die metallischen Träger oder Hülsen ungünstig beeinflusst. Es entstehen Dosisinhomogenitäten bei Verwendung mehrerer Strahlenquellen. Daher wurde im Stand der Technik die Verwendung von Polymeren als Träger für die Radioisotope vorgeschlagen, die in nahezu beliebigen Formen ausgebildet werden können.So far, almost exclusively metallic carriers (eg eye plaques) or metallic sheaths (eg prostate seeds) have been used for the radioactive radiators for brachytherapy, whereby the potential applications for new clinical situations are severely limited. In addition, the dose distribution in irradiation fields which exceed the few millimeters of the irradiation sources is adversely affected by the metallic carriers or sleeves. There are dose inhomogeneities when using multiple radiation sources. Therefore, the prior art has proposed the use of polymers as carriers for the radioisotopes, which can be formed in almost any shapes.

Dabei werden in US 6,287,249 (2001) , US 6,589,502 (2003) und US 7,686,756 (2010) ein oder mehrere Radioisotope in die Polymermatrix eingemischt, die dann mit verschiedenen Verfahren in die endgültige Form des gewünschten Implantats gebracht werden. Ähnlich wird auch beim in US 2003/0120355 A1 publizierten Verfahren eine biodegradierbare Matrix mit ein oder mehreren Radioisotopen beladen. Ein genereller Nachteil dieser Vorgehensweise ist, dass bei der Herstellung mit teilweise erheblichen Mengen offener Radioaktivität umgegangen werden muss. Dies ist umso problematischer, als die radioaktiven Substanzen in feiner Puderform vorliegen sollen. Auch sämtliche Werkzeuge und Maschinen, beispielsweise Spritzgusswerkzeuge oder Extrusionsanlagen, werden durch das radioaktive Material erheblich kontaminiert. Die Herstellung erfordert daher aufwendige Strahlenschutzmaßnahmen um die Gefahr einer radioaktiven Belastung des Personals auszuschließen. Ein weiterer Nachteil ist die im Allgemeinen relativ kurze Halbwertszeit der verwendeten Radioisotope. Die jeweils benötigten Implantate müssen für jeden Einzelfall extra hergestellt werden. Eine längere Lagerhaltung ist nicht möglich, nicht verwendete Implantatmaterialien müssen als radioaktiver Müll kostspielig entsorgt werden.It will be in US 6,287,249 (2001) . US 6,589,502 (2003) and US 7,686,756 (2010) one or more radioisotopes mixed into the polymer matrix, which are then brought into the final shape of the desired implant by various methods. Similarly, the in US 2003/0120355 A1 Published methods loaded a biodegradable matrix with one or more radioisotopes. A general disadvantage of this procedure is that it must be handled during production with in some cases considerable amounts of open radioactivity. This is all the more problematic as the radioactive substances should be in fine powder form. All tools and machines, such as injection molding tools or extrusion equipment, are significantly contaminated by the radioactive material. The production therefore requires complex radiation protection measures to eliminate the risk of radioactive contamination of the staff. Another disadvantage is the generally relatively short half-life of the radioisotopes used. The implants needed in each case must be made separately for each individual case. A longer storage is not possible, unused implant materials must be disposed of as radioactive waste expensive.

In einer Reihe von Patenten ( US 6,547,816 (2003) , US 7,118,729 (2006) und US 0081940 (2007) ) wird daher ein Isotop chemisch im Matrixpolymer gebunden und die gesamte Formgebung mit diesem stabilen Isotop durchgeführt. Erst bei Bedarf erfolgt die Aktivierung des enthaltenen Isotops. Obwohl diese Patente den Umgang mit offener Radioaktivität vermeiden, haben sie den Nachteil, dass durch den chemischen gebundenen Einbau des Isotops in das jeweilige Polymergerüst die Materialwahl dadurch beschränkt ist und für jeden Fall ein spezielles Herstellungsverfahren entwickelt werden muss.In a number of patents ( US 6,547,816 (2003) . US 7,118,729 (2006) and US 0081940 (2007) Therefore, an isotope is chemically bound in the matrix polymer and the overall shape with this stable Isotope performed. Only when needed, the activation of the contained isotope. Although these patents avoid the handling of open radioactivity, they have the disadvantage that the chemically bound incorporation of the isotope into the respective polymer framework, the choice of materials is limited thereby and for each case a special manufacturing process must be developed.

Beschreibung der ErfindungDescription of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Strahlenquelle aus einem Trägermaterial und einer aktivierbaren Substanz so auszubilden, dass für das Trägermaterial eine größere Auswahl zur Verfügung steht und die Einsatzmöglichkeiten erweitert werden.The object of the invention is to design a radiation source comprising a carrier material and an activatable substance in such a way that a larger selection is available for the carrier material and the possible uses are widened.

Dies wird erfindungsgemäß dadurch erreicht, dass eine Strahlenquelle durch Einmischen von einer aktivierbaren Substanz in ein Trägermaterial hergestellt wird, wobei das Trägermaterial keine chemische Bindung mit der aktivierbaren Substanz eingeht oder sogar am Eingehen einer chemischen Bindung gehindert ist, beispielsweise durch eine Versiegelungsschicht vorzugsweise auf der aktivierbaren Substanz.This is inventively achieved in that a radiation source is prepared by mixing an activatable substance in a carrier material, wherein the carrier material does not undergo chemical bonding with the activatable substance or even prevented from entering a chemical bond, for example by a sealing layer preferably on the activatable Substance.

Dadurch ist man bei der Auswahl des Trägermaterials nicht auf Materialien beschränkt, die mit der aktivierbaren Substanz eine chemische Verbindung eingehen können, und durch das getrennte Vorliegen von Trägermaterial und aktivierbarer Substanz in der Strahlenquelle ergeben sich Anwendungs- und Ausgestaltungsmöglichkeiten, die bei einer chemischen Bindung zwischen Trägermaterial und aktivierbarer Substanz nicht gegeben sind. Der oft möglichst hoch geforderte Gehalt an aktivierbarer Substanz ist nicht durch die chemische Bindungsfähigkeit begrenzt, sondern nur durch die viel schwächere Forderung nach ausreichenden Materialeigenschaften der Strahlenquelle. Da nicht auf eine geeignete chemische Verbindung zwischen Trägermaterial und aktivierbarer Substanz geachtet werden muss, ist auch der Wechsel auf eine andere aktivierbare Substanz oder die Verwendung einer Kombination mehrerer solcher Substanzen ohne großen Entwicklungsaufwand möglich. Auch sind dadurch leichter Kombinationen von aktivierbaren Substanzen möglich, die zu mehreren Radioisotopen führen mit verschiedenen Eigenschaften.As a result, one is not limited to materials that can form a chemical compound with the activatable substance in the selection of the carrier material, and the separate presence of carrier material and activatable substance in the radiation source, there are application and Ausgestaltungsmöglichkeiten that in a chemical bond between Carrier material and activatable substance are not given. The content of activatable substance, which is often as high as possible, is not limited by the chemical binding ability, but only by the much weaker requirement for sufficient material properties of the radiation source. Since it is not necessary to pay attention to a suitable chemical compound between the carrier material and the activatable substance, it is also possible to switch to another activatable substance or to use a combination of several such substances without great development effort. This also makes it easier combinations of activatable substances that lead to several radioisotopes with different properties.

Damit steht auch für die aktivierbare Substanz selbst eine größere Auswahl zur Verfügung und es wird insgesamt die Herstellung der Strahlenquelle dadurch erleichtert, dass Trägermaterial und aktivierbare Substanz getrennt voneinander in der Mischung vorliegen.Thus, a larger selection is also available for the activatable substance itself and, overall, the production of the radiation source is facilitated by the fact that the carrier material and the activatable substance are present separately from one another in the mixture.

Erfindungsgemäß besteht die Strahlenquelle aus einem Trägermaterial, in das eine aktivierbare Substanz vor der endgültigen Formgebung physikalisch eingemischt wird. Die aktivierbare Substanz enthält eine definierte Menge eines oder mehrerer Isotope, die durch Neutronenbestrahlung in einem Neutronenreaktor (Neutronenaktivierung) zu einem oder mehreren radioaktiven Isotopen transferiert werden können. Das aktivierte Formteil wird als solches oder aufgebracht auf ein anderes Implantat, beispielsweise einen Katheter oder Stent, im Patienten für die verordnete Brachtherapie eingesetzt.According to the invention, the radiation source consists of a carrier material, in which an activatable substance is physically mixed before the final shaping. The activatable substance contains a defined amount of one or more isotopes, which can be transferred by neutron irradiation in a neutron reactor (neutron activation) to one or more radioactive isotopes. The activated molding is used as such or applied to another implant, such as a catheter or stent, in the patient for the prescribed therapy.

Vorzugsweise wird die Strahlenquelle mit einer Beschichtung oder Umhüllung versehen, in welchen die aktivierbare Substanz nicht enthalten ist, als Abdichtung zum Schutz gegen Freisetzung, insbesondere Auswasch der radioaktiven Substanzen aus dem Trägermaterial. Die Dicke der Versiegelungsschicht beträgt etwa 10 Mikrometer, bevorzugt etwa 2 Mikrometer. Im Falle einer Umhüllung beträgt die Dicke einige Zehntel Millimeter, bevorzugt 100 Mikrometer. Besonders bevorzugt ist die Beschichtung oder Umhüllung aus biokompatiblem Material, das für die Implantation in menschliches Gewebe für mehrere Wochen geeignet ist.Preferably, the radiation source is provided with a coating or sheath in which the activatable substance is not contained, as a seal for protection against release, in particular washing out of the radioactive substances from the carrier material. The thickness of the sealing layer is about 10 microns, preferably about 2 microns. In the case of an envelope, the thickness is a few tenths of a millimeter, preferably 100 microns. Particularly preferred is the coating or sheath of biocompatible material suitable for implantation into human tissue for several weeks.

Alle verwendeten Materialien sind so gewählt, dass sie die Aktivierungsbestrahlung im Reaktor ohne die Anwendung hindernde Materialveränderungen überstehen und zudem keine die Anwendung störende Radioisotope entstehen. Der Herstellungsprozess einschließlich der endgültigen Formgebung erfolgt vor der Aktivierungsbestrahlung, die aktivierbare Substanz wird erst für die geplante Anwendung durch Neutronenaktivierung in die gewünschten Radioisotope der Strahlenquelle überführt.All materials used are chosen so that they survive the activation irradiation in the reactor without the application hindering material changes and also no application interfering radioisotopes arise. The manufacturing process including the final shaping takes place before the activation irradiation, the activatable substance is only transferred to the desired radioisotopes of the radiation source for the planned application by neutron activation.

Als Trägermaterial werden bevorzugt strahlenresistente Polymere oder Metalle verwendet, bei den Polymeren besonders bevorzugt PEEK (Polyetheretherketon) und PI (Polyimid), bei den Metallen besonders bevorzugt Cu und Al. Die Strahlenquelle kann in Form eines Formteiles vorliegen, beispielsweise in Form einer Folie, eines Röhrchens oder eines Drahtes. Im Falle einer Folie oder eines Röhrchens wird bevorzugt eine Dicke von unter 200 Mikrometern verwendet, besonders bevorzugt etwa 50 Mikrometer. Im Falle eines Drahtes ist vorzugsweise ein Drahtdurchmesser von etwa 500 Mikrometer vorgesehen, insbesondere von unter 300 Mikrometern.Radiation-resistant polymers or metals are preferably used as carrier material, PEEK (polyether ether ketone) and PI (polyimide) being particularly preferred in the case of the polymers, Cu and Al being particularly preferred for the metals. The radiation source may be in the form of a molded part, for example in the form of a foil, a tube or a wire. In the case of a film or tube, it is preferred to use a thickness of less than 200 microns, more preferably about 50 microns. In the case of a wire, a wire diameter of about 500 micrometers is preferably provided, in particular of less than 300 micrometers.

Die aktivierbare Substanz kann in Pulverform vorliegen, wobei die Korngröße unter 100 Mikrometern liegt, insbesondere unter 50 Mikrometer und besonders bevorzugt unter 1 Mikrometer. The activatable substance can be present in powder form, the particle size being less than 100 micrometers, in particular less than 50 micrometers and more preferably less than 1 micrometer.

Wenn eine pulverförmige Substanz zum Einmischen verwendet wird, kann das Pulver vorher geeignet beschichtet werden um einerseits die Mischbarkeit mit dem Trägermaterial zu verbessern, andererseits damit es weder in Wasser noch in organischen Lösungsmitteln löslich ist. Durch die Versiegelung bzw. Beschichtung der Pulverkörner kann eine chemische Verbindung der aktivierbaren Substanz mit dem Trägermaterial verhindert werden, wenn die Materialauswahl eine chemische Bindung nicht ohnehin ausschließt.When a powdery substance is used for blending, the powder may be suitably coated beforehand to improve miscibility with the support material on the one hand, and to be soluble in neither water nor organic solvents on the other hand. By sealing or coating the powder grains, a chemical combination of the activatable substance with the carrier material can be prevented if the choice of material does not preclude a chemical bond anyway.

Wenn ein Polymer als Trägermaterial zum Einsatz kommt, wird bevorzugt eine pulverförmige aktivierbare Substanz dem Trägermaterial in Granulatform zugemischt. in diesem Fall kann das Granulat mit zugemischter aktivierbarer Substanz durch Extrusion oder Spritzguss oder ein anderes Formgebungsverfahren als Formteil gestaltet werden. Bei Metallen als Trägermaterial wird die aktivierbare Substanz vorzugsweise als Legierungsbestandteil zugemischt.If a polymer is used as the carrier material, a pulverulent activatable substance is preferably admixed to the carrier material in granular form. in this case, the admixed activatable substance granules may be formed by extrusion or injection molding or other molding as a molding. For metals as a carrier material, the activatable substance is preferably mixed in as an alloy constituent.

Die verwendeten aktivierbaren Substanzen führen nach Aktivierung vorzugsweise zu solchen radioaktiven Isotopen (Therapieisotopen), die beim Zerfall entweder reine Betastrahlung, niederenergetische Röntgen- bzw. Gammastrahlung oder beides zusammen abgeben. Besonders bevorzugt werden die Radioisotope ³²P, ⁵¹Cr, ⁷¹Ge, ¹⁰³Pd, ¹⁷⁰Tm, ¹⁹²Ir, ¹⁹⁴Ir, ¹⁹⁸Au verwendet.The activated substances used after activation preferably lead to such radioactive isotopes (therapy isotopes), which emit either pure beta radiation, low-energy X-ray or gamma radiation or both together on decay. The radioisotopes ³² P, ⁵¹ Cr, ⁷¹ Ge, ¹⁰³ Pd, ¹⁷⁰ Tm, ¹⁹² Ir, ¹⁹⁴ Ir, ¹⁹⁸ Au are particularly preferably used.

Die aktivierbare Substanz kann auch eine Komponente enthalten, die nach Aktivierung zu einem radioaktiven Isotop (Messisotop) führt mit kurzer Halbwertszeit, vorzugsweise unter einem Tag, das unter Abgabe von Gammastrahlung oberhalb 50 keV, bevorzugt oberhalb 100 keV zerfällt. Das Mess- oder Monitorisotop dient nicht zur therapeutischen Bestrahlung, sondern damit kann der Gehalt der für die Therapie verwendeten Komponente nach der Aktivierung mittels Gammaspektroskopie bestimmt werden. Gammastrahlung oberhalb 50 bzw. 100 keV kann erheblich einfacher quantitativ nachgewiesen werden als Betastrahlung mit einer breiten Energieverteilung oder Gammastrahlung deutlich unterhalb 50 keV.The activatable substance may also contain a component which, after activation, results in a radioactive isotope (Messisotop) with a short half-life, preferably less than one day, which decomposes to gamma radiation above 50 keV, preferably above 100 keV. The measurement or monitor isotope is not used for therapeutic radiation, but so that the content of the component used for the therapy after activation by gamma spectroscopy can be determined. Gamma radiation above 50 or 100 keV can be quantitatively detected much easier than beta radiation with a broad energy distribution or gamma radiation well below 50 keV.

Das Trägermaterial kann auch so gewählt werden, dass ein geeignetes Messisotop im gewählten Trägermaterial selbst entsteht.The carrier material can also be chosen so that a suitable Messisotop arises in the selected substrate itself.

Aus den Radioisotopen, die durch Neutronenaktivierung erzeugt werden können, gibt es eine Vielzahl möglicher Kombinationen von Therapie- und Messisotopen. Für drei typische Gruppen von Kombinationen soll hier jeweils ein Beispiel genannt werden.From the radioisotopes that can be generated by neutron activation, there are a variety of possible combinations of therapy and measurement isotopes. For each of three typical groups of combinations, an example will be given here.

Wenn Phosphor in ein Polymer eingemischt werden soll, kann als aktivierbare Substanz NaPO₃ verwendet werden. Neben dem Therapieisotop ³²P, einem reinen Betastrahler mit 14.3 Tagen Halbwertszeit, entsteht bei der Neutronenaktivierung gleichzeitig ²⁴Na als Messisotop, das mit einer Halbwertszeit von 15 Stunden zu ²⁴Mg unter Aussendung zweier Gamma-Quanten mit 2.754 und 1.368 MeV zerfällt. Diese sind einfach mit Gammaspektroskopie nachzuweisen und erlauben aus der Stöchiometrie im NaPO₃ den Gehalt an ³²P zu bestimmen.If phosphorus is to be mixed in a polymer, can be used as activatable substance NaPO ₃ . In addition to the therapy isotope ³² P, a pure beta emitter with 14.3 days of half-life, produced during neutron activation simultaneously ²⁴ Na as Messisotop, which decays with a half-life of 15 hours to ²⁴ Mg while emitting two gamma quanta with 2,754 and 1,368 MeV. These are easily detected by gamma spectroscopy and allow to determine the content of ³² P from the stoichiometry in NaPO ₃ .

Ein Beispiel für ein aktivierbares Trägermaterial ist Kupfer. Wenn als aktivierbare Substanz Phophor zulegiert wird, entsteht bei der Neutronenaktivierung neben ³²P als Therapieisotop das Kupferisotop ⁶⁴Cu mit 12.7 Stunden Halbwertszeit, das als Messisotop dient mit einer 1.346 MeV Gammalinie vom Zerfall zum ⁶⁴Ni bzw. der 511 keV Vernichtungsstrahlung.An example of an activatable carrier material is copper. If Phophor is alloyed as activatable substance, the copper isotope ⁶⁴ is formed in the neutron activation next ³² P as a therapy isotope Cu with 12.7 hour half-life, which serves as a measuring isotope with a 1.346 MeV gamma line from decay to ⁶⁴ Ni or the 511 keV annihilation radiation.

Wenn als Trägermaterial Aluminium gewählt wird, kann als aktivierbare Substanz neben Phophor zusätzlich Gold zulegiert werden. Hieraus entsteht das Messisotop ¹⁹⁸Au, das mit 2.7 Tagen Halbwertszeit zu ¹⁹⁸Hg zerfällt und dabei 411 keV Gammastrahlung abgibt.If aluminum is chosen as the carrier material, in addition to phosphorus, additional gold can be added as the activatable substance. This results in the measurement isotope ¹⁹⁸ Au, which decays to ¹⁹⁸ Hg with 2.7 days of half-life and gives off 411 keV gamma radiation.

Neben Kunststoff und Metall kann als Trägermaterial gegebenenfalls auch eine Flüssigkeit oder ein gelförmiges Trägermaterial verwendet werden, die bzw. das vorzugsweise in einer Umhüllung eingeschlossen ist.In addition to plastic and metal, a liquid or a gelatinous carrier material which is preferably enclosed in an envelope may also be used as the carrier material.

Anwendungsbeispiele applications

Anwendungsbeispiel 1:Application Example 1

Ein Anwendungsbeispiel für diese Erfindung ist die Behandlung von Harnröhrenstrikturen. Diese treten häufig als Folge von Langzeitanwendungen mit Kathetern auf, oder im Zusammenhang mit Harnsteinen, oder nach operativen Eingriffen an der Prostata, um nur einige Ursachen zu benennen. Wenn die Striktur die Lebensqualität fühlbar beeinträchtigt, oder wenn es gar zu einem Harnstau kommt, muss die Striktur beseitigt werden. Dafür gibt es verschiedene Methoden, u. a. erfolgt eine Aufdehnung oder Schlitzung an der Engstelle. Danach besteht ein 10–30% Risiko, dass beim Abheilen dieser Verletzung eine erneute Stenose (Restenose) auftritt. Bisher gibt es keine ursächliche Behandlungsform für diese Problematik, davon betroffene Patienten sind oft lebenslang an einen Urologen zur Beseitigung dieser Restenosen gebunden, und benötigen im schlimmsten Fall schließlich eine Harnröhrenplastik.An example of application of this invention is the treatment of urethral strictures. These often occur as a result of long-term use with catheters, or in connection with urinary stones, or after surgery on the prostate, to name but a few causes. If the stricture noticeably affects the quality of life, or if it comes to a urinary blockage, the stricture must be eliminated. There are different methods, u. a. there is an expansion or slit at the bottleneck. Thereafter, there is a 10-30% risk of re-stenosis (restenosis) when healing this injury. So far, there is no causal treatment for this problem, affected patients are often lifelong to a urologist to eliminate these restenosis bound, and in the worst case, ultimately need a urethral plastic.

Mit Hilfe der beschriebenen Erfindung besteht die Möglichkeit den Heilungsprozess nach dem chirurgisch operativen Eingriff positiv zu beeinflussen und eine erneute Stenose zu verhindern. Hierzu wird ein Harnröhrenkatheter mit typisch 18F verwendet, bei dem an gewünschter und definierter Stelle als Strahlenquelle ein Röhrchen aus ³²P-radioaktiver Folie aufgebracht ist. Der Katheter wird wie üblich in die behandelte Harnröhre eingebracht, so dass der radioaktive Bereich die kritische Region gut überdeckt und die von den radioaktiven Coronarstents bekannte Endenproblematik vermieden wird. Der ³²P-Zerfall hat eine Halbwertszeit von 14,3 Tagen und führt zur Abstrahlung von Elektronen mit max. 1,7 MeV Zerfallsenergie und nur wenigen Millimetern Reichweite, somit wird ausschließlich das anliegende Harnröhrengewebe bestrahlt. Der mit der Strahlenquelle bestückte Harnröhrenkatheter wird üblicherweise für eine Zeit von typisch 7 Tagen in der Harnröhre belassen und gibt während dieser Zeit eine integrierte Gesamtdosis von 15–30 Gray in 1 mm Tiefe des zu behandelnden Gewebebereichs ab. Für den Urologen ist der Behandlungsablauf unverändert bis auf den zum Strahlenschutz notwendigen Plexiglaszylinder, in dem der Katheter angeliefert und eingesetzt wird.With the help of the described invention, it is possible to positively influence the healing process after the surgical operation and to prevent a renewed stenosis. For this purpose, a urethral catheter with typical 18F is used, in which a tube of ³² P radioactive film is applied at the desired and defined location as the radiation source. As usual, the catheter is inserted into the treated urethra, so that the radioactive area covers the critical region well and the end problem known from radioactive coronary stents is avoided. The ³² P decay has a half-life of 14.3 days and leads to the emission of electrons with max. 1.7 MeV decay energy and only a few millimeters range, thus only the adjacent urethral tissue is irradiated. The urethral catheter loaded with the radiation source is typically left in the urethra for a typical 7-day period, during which time it delivers a total integrated dose of 15-30 Gray at 1 mm depth of the tissue area to be treated. For the urologist, the treatment procedure is unchanged except for the Plexiglas cylinder required for radiation protection, in which the catheter is delivered and used.

Im Beispiel ist das Matrixmaterial des ³²P-haltigen Folienröhrchens PI (Polyimid). Dazu wird von Poly(pyromellitic dianhydrid-co-4,4'-oxydianilin), gelöst mit 15.0–16.0 Gew% in N-Methyl-2-Pyrrolidon (NMP), ausgegangen. Diese PI-Lösung wird mit 1–10 Gew% Trimethylphosphinoxid (TMPO) vermischt. Zunächst werden aus der reinen PI-Lösung im Tauchverfahren auf einen metallischen Vollzylinder mit 6 mm Durchmesser (18F) Schichten mit einer Gesamtdicke von 10 Mikrometern aufgebaut. Diese werden im anschließenden Tauchverfahren mit der TMPO/PI-Mischlösung beschichtet zu einer Dicke von insgesamt 100 Mikrometern. Es folgt eine abschließende Beschichtung mit reiner PI-Lösung von nochmal 10 Mikrometern. Nach der Polymerisation wird das Folienröhrchen mit insgesamt etwa 120 Mikrometer Wandstärke von der Tauchform getrennt und auf die erforderliche Länge von 3–4 cm zugeschnitten. Zur Abdichtung werden beide Enden nochmal mit reinem PI versiegelt. Die so hergestellte Strahlenquelle wird auf dem Harnröhrenkatheter mit 50 Mikrometer dickem, selbstklebenden Schrumpfschlauch (Creative Materials, Tyngsboro, MA, USA) aus biokompatiblen Material fixiert und zusätzlich abgedichtet.In the example, the matrix material of the ³² P-containing film tube is PI (polyimide). For this purpose, poly (pyromellitic dianhydride-co-4,4'-oxydianiline), dissolved with 15.0-16.0% by weight in N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), is assumed. This PI solution is mixed with 1-10 wt% trimethylphosphine oxide (TMPO). First of all, layers of a total thickness of 10 micrometers are built up from the pure PI solution by immersion on a 6 mm diameter (18F) solid metal cylinder. These are coated in the subsequent dipping process with the TMPO / PI mixed solution to a total thickness of 100 microns. This is followed by a final coating with a pure PI solution of a further 10 micrometers. After the polymerization, the film tube is separated from the dip mold with a total of about 120 microns wall thickness and cut to the required length of 3-4 cm. To seal both ends are sealed again with pure PI. The source of radiation produced in this way is fixed on the urethral catheter with 50 micron self-adhesive shrink tubing (Creative Materials, Tyngsboro, MA, USA) made of biocompatible material and additionally sealed.

Anwendungsbeispiel 2:Application Example 2:

Ein Harnleitertumor stellt eine lokale Wucherung dar, die zu einer lebensbedrohenden Striktur führt und nur schwer zu behandeln ist. Bestrahlung von außen wird vermieden wegen der erheblichen Strahlenbelastung der umgebenden Organe. Mit der beschriebenen Erfindung wird zur Beseitigung des Tumors ein üblicher Harnleiterstent in den Harnleiter eingeführt, der mit einer Strahlenquelle aus PI als Matrixmaterial bestückt ist, in das Ge-Pulver als aktivierbare Substanz eingemischt ist. Bei der Aktivierung des Ge-Pulvers im Neutronenreaktor entsteht aus ⁷⁴Ge, das zu 20.5% im natürlichen Isotopengemisch von Ge vorliegt, als langlebiges Radioisotop ⁷¹Ge mit 11.8 Tagen Halbwertszeit und rund 10 keV Röntgenstrahlung. Dies dient als therapeutischer Strahler.A ureteral tumor is a localized growth that leads to a life-threatening stricture and is difficult to treat. Radiation from the outside is avoided because of the considerable radiation exposure of the surrounding organs. With the described invention, a conventional ureteral stent is inserted into the ureter to remove the tumor, which is equipped with a radiation source of PI as a matrix material, is mixed in the Ge powder as an activatable substance. When activating the Ge powder in the neutron reactor, ⁷⁴ Ge, which is 20.5% present in the natural isotopic mixture of Ge, is formed as a long-lived radioisotope ⁷¹ Ge with 11.8 days half-life and about 10 keV X-rays. This serves as a therapeutic spotlight.

Darüber hinaus ist im natürlichen Isotopengemisch mit 8.5% auch ⁷⁶Ge vorhanden, aus dem durch Neutronenaktivierung ⁷⁷Ge entsteht, das mit 11.3 Stunden Halbwertszeit über Beta- und Gammazerfall zu ⁷⁷As übergeht. Die dabei auftretende Gammalinie mit 215.5 keV kann wieder gut zur Aktivitätsmessung des ⁷¹Ge-Zerfalls verwendet werden, da die damit verbundene Röntgenstrahlung von nur 10 keV schwer messbar ist.In addition, in the natural isotope mixture with 8.5% and ⁷⁶ Ge is present, from which by neutron activation ⁷⁷ Ge is formed, which merges with 11.3 hours of half-life over beta and gamma decay to ⁷⁷ As. The occurring gamma line with 215.5 keV can again be used well for measuring the activity of the ⁷¹ Ge decay, since the associated X-ray radiation of only 10 keV is difficult to measure.

Zur Herstellung der Strahlenquelle wird wie im Beispiel 1 von einer NMP-Lösung ausgegangen, in die hier ein Ge-Puder von unter 1 Mikrometer Korngröße mit 10–30 Gew% eingemischt wird. Aus diesem Gemisch wird wie im Beispiel 1 ein mit reinem PI allseitig versiegeltes Röhrchen gefertigt, das auf den Harnleiterstent aufgesetzt und mit 50 Mikrometer dicker, selbstklebenden Schrumpfschlauch (Creative Materials, Tyngsboro, MA, USA) aus biokompatiblen Material fixiert und zusätzlich abgedichtet wird. Wenn ein Strahler mit einer weiterreichenden Dosisverteilung notwendig ist, kann alternativ angereichertes ¹⁰²Pd-Pulver eingemischt werden, aus dem nach Aktivierung ¹⁰³Pd entsteht mit ca 21 keV Röntgenenergie und einer Halbwertszeit von 17 Tagen. Die Liegezeit des Stents beträgt je nach Verordnung 10–20 Tage, innerhalb dieser Zeit kann eine Dosis von typisch 100 Gy in einigen mm Entfernung akkumuliert werden.For the preparation of the radiation source is as in Example 1 is based on an NMP solution, in which here a Ge powder of less than 1 micron particle size is mixed with 10-30 wt%. From this mixture, as in Example 1, a tube sealed with pure PI is produced, which is placed on the ureteral stent and fixed with 50 micron thick, self-adhesive shrink tubing (Creative Materials, Tyngsboro, MA, USA) of biocompatible material and additionally sealed. If a spotlight with a Alternatively, enriched ¹⁰² Pd powder can be mixed in, from which after activation ¹⁰³ Pd arises with about 21 keV X-ray energy and a half-life of 17 days. Depending on the prescription, the duration of the stent is 10-20 days, during which time a dose of typically 100 Gy can be accumulated in a few mm distance.

Anwendungsbeispiel 3:Application Example 3

Eine Stenose der Gallenwege tritt nicht selten als Folge operativer Eingriffe (Leber-Transplantation, Gallensteinentfernung, Restenose nach vorangegangenen Eingriffen) oder entzündlicher Prozesse auf. Ähnlich wie im Anwendungsbeispiel 1 führt die Wiederaufdehnung der Stenose oft zu einer erneuten Stenose und in Folge zu einem Dauereinsatz eines Stents. Dieser muss allerdings etwa alle 4 Monate ausgewechselt werden, ein für den Patienten sehr belastender und gefährlicher Eingriff, bei dem auch der Gallengang weiter geschädigt oder bakteriell infiziert werden kann. Sowohl der Patient wie der endoskopierende Arzt sind während der Operation einer nicht unerheblichen Strahlenbelastung ausgesetzt, da der endoskopische Eingriff unter Röntgenkontrolle erfolgen muss. Zur Vermeidung einer Restenose nach Gallenwegsdilatation wird erfindungsgemäß der Stent mit einem ³²P-haltigen PI-Röhrchen bestückt, das mit einem selbstklebenden Schrumpfschlauch fixiert wird, analog den vorangegangenen Beispielen.Stenosis of the biliary tract is not uncommon as a result of surgery (liver transplantation, gallstones, restenosis after previous procedures) or inflammatory processes. Similar to the application example 1, the re-expansion of the stenosis often leads to a renewed stenosis and consequently to a continuous use of a stent. However, this must be replaced every 4 months, a very stressful and dangerous procedure for the patient in which the bile duct can be further damaged or bacterially infected. Both the patient and the endoscopist are exposed to significant radiation exposure during surgery, as the endoscopic procedure must be performed under X-ray control. To avoid restenosis after bile duct dilatation, according to the invention, the stent is equipped with a ³² P-containing PI tube, which is fixed with a self-adhesive shrink tubing, analogously to the preceding examples.

Zur Herstellung des PI-Röhrchens wird wieder ein Tauchverfahren verwendet mit Versiegelung wie in den vorangegangenen Beispielen. Die Fixierung und weitere Abdichtung auf dem Katheter erfolgt ebenfalls mit einem selbstklebenden Schrumpfschlauch wie zuvor. Die aktivierbare Substanz ist hier NaPO₃ mit einer Korngröße unter 5 Mikrometer. Dieses Pulver wird im ALD-Verfahren (atomic layer deposition) mit typisch 20 nm Al₂O₃ beschichtet, um das Pulver wasserunlöslich zu machen. Durch die ALD-Beschichtung wird auch die anschließende Einmischung des Pulvers in die NMP-Lösung erleichtert.For the preparation of the PI tube, a dipping method is used again with sealing as in the preceding examples. The fixation and further sealing on the catheter also takes place with a self-adhesive shrink tubing as before. The activatable substance here is NaPO ₃ with a particle size of less than 5 micrometers. This powder is coated in the ALD method (atomic layer deposition) with typically 20 nm Al ₂ O _{3 in} order to render the powder water-insoluble. The ALD coating also facilitates subsequent mixing of the powder into the NMP solution.

Die Na-Komponente im Pulver ist bewusst gewählt, da sie vorteilhaft zur Bestimmung des ³²P-Gehalts mit üblicher Gammaspektroskopie der ²⁴Na-Gamma-Aktivität genutzt werden kann. ²⁴Na entsteht bei der Neutronenaktivierung des NaPO₃-Pulvers neben dem ³²P und zerfällt mit einer Halbwertszeit von 15 Stunden zu ²⁴Mg unter Aussendung zweier Gamma-Quanten mit 2.754 und 1.368 MeV. Mithilfe dieser hochenergetischen Gammaquanten ist der Na-Gehalt wesentlich einfacher nachzuweisen als über Betastrahlung der des P. Aus dem stöchiometrischen Verhältnis von P und Na, sichergestellt durch die ALD-Beschichtung, kann so quantitativ der Gehalt an ³²P in der Strahlenquelle bestimmt werden.The Na component in the powder has been deliberately chosen, since it can be used to advantage in determining the ³² P content by conventional gamma spectroscopy of ²⁴ Na gamma activity. ²⁴ Na is formed during the neutron activation of the NaPO ₃ powder next to the ³² P and decomposes with a half-life of 15 hours to ²⁴ Mg while emitting two gamma quanta with 2,754 and 1,368 MeV. Using these high-energy gamma quanta, the Na content is much easier to detect than the beta radiation of P. From the stoichiometric ratio of P and Na, ensured by the ALD coating, the content of ³² P in the radiation source can be determined quantitatively.

Anwendungsbeispiel 4:Application Example 4:

Innenaugenüberdruck (Glaukom, grüner Star) führt unbehandelt zur Erblindung. Wenn die medikamentöse Therapie nicht wirksam ist, kann chirurgisch ein künstlicher Abfluss (Fistel) geschaffen werden, der aber nicht selten durch überschießende Fibroblastenbildung bei der Heilung wieder verschlossen wird. Weitere Eingriffe sind oft nicht mehr von Erfolg gekrönt. Hier kann das erfindungsgemäße Prinzip in Form eines ³²P-radioaktiven Implantats zum Einsatz kommen. Dazu wird PEEK (Polyetheretherketon) als Matrixmaterial mit einer Phosphorverbindung als aktivierbarer Substanz in Form eines Folienplättchen aktiviert und während der Trabekulektomie unter dem präparierten Lederhautlappen platziert und vernäht. Nach Abdeckung des Implantats mit Leder- und Bindehaut ist wegen der kurzen Reichweite der Elektronenstrahlung nur der umgebende Wundrand während der Heilung unter Bestrahlung, nicht aber die besonders strahlenempfindliche Augenlinse oder gar die Netzhaut. Tierversuche am Kaninchen haben die Wirksamkeit dieser Variante der Brachytherapie gezeigt, wie auch die Einsatzmöglichkeit am Tier selbst, beispielsweise bei Hunden oder Pferden.Intraocular pressure (glaucoma, glaucoma) leads to blindness if left untreated. If the drug therapy is not effective, an artificial drainage (fistula) can be surgically created, which is often closed again by excessive fibroblast formation during healing. Further interventions are often no longer successful. Here, the inventive principle in the form of a ³² P radioactive implant can be used. For this purpose, PEEK (polyetheretherketone) is activated as a matrix material with a phosphorus compound as an activatable substance in the form of a foil plate and placed and sutured under the prepared scleral flap during trabeculectomy. After covering the implant with leather and conjunctiva because of the short range of the electron beam radiation only the surrounding edge of the wound during healing under irradiation, but not the particularly radiosensitive eye lens or even the retina. Animal experiments on rabbits have shown the effectiveness of this variant of brachytherapy, as well as the use of the animal itself, for example in dogs or horses.

Zur Herstellung der radioaktiven Folie geht man von biokompatiblem PEEK-Granulat aus. NaPO₃-Pulver wird auf typisch 40 Mikrometer Korngröße gemahlen und mittels ALD-Technik mit typisch 20 nm Al₂O₃ wasserunlöslich beschichtet. Dieses Pulver wird mit 10–30 Gew% dem PEEK-Granulat beigemischt (compoundiert) und daraus eine typisch 50–100 Mikrometer dicke Folie extrudiert. Im selben Produktionsschritt wird die Folie zusätzlich beidseitig mit einer 10 Mikrometer dicken, pulverfreien PEEK-Schicht laminiert und versiegelt. Mit Laserschneidverfahren werden daraus runde Plättchen von typisch 2–4 mm Durchmesser ausgeschnitten.To produce the radioactive foil one starts from biocompatible PEEK granules. NaPO ₃ powder is ground to a typical grain size of 40 microns and coated by means of ALD technology with typically 20 nm Al ₂ O ₃ insoluble in water. This powder is mixed with 10-30 wt% of the PEEK granules (compounded) and extruded from a typically 50-100 micrometer thick film. In the same production step, the film is additionally laminated on both sides with a 10 micron thick, powder-free PEEK layer and sealed. With laser cutting process round platelets of typically 2-4 mm diameter are cut out.

Anwendungsbeispiel 5:Application Example 5:

Narbenhypertrophie ist bei einigen Patiententypen häufig und führt zu einem oft entstellenden Erscheinungsbild eines an sich erfolgreichen Eingriffs, beispielsweise nach Brust- oder Gesichtsoperationen. Ein besonderes Problem stellen diesbezüglich Brandwunden dar. Präventiv erfolgt hier oft eine Röntgenbestrahlung, die aber unvermeidlich einen unnötig großen Gewebsbereich betrifft, bei schweren Brandverletzungen ist dies für den Patienten eine zusätzliche schwere Belastung. Mit der vorliegenden Erfindung kann intraoperativ ein Fadenstrahler zur unmittelbaren Bestrahlung der frischen Operationsnarbe ähnlich wie eine Drainage, eventuell auch kombiniert damit, eingesetzt werden.Scar hypertrophy is common in some types of patients and often results in a disfiguring appearance of successful surgery, such as after breast or facial surgery. Burns are a particular problem in this regard. X-ray radiation is often used as a preventive measure, but this inevitably affects an unnecessarily large area of tissue, which is the case in severe burn injuries for the patient an additional heavy burden. With the present invention, intraoperatively, a filament radiator for direct irradiation of the fresh operation scar similar to a drainage, possibly combined with it, can be used.

Zur Herstellung der hier verwendeten Strahlenquelle wird von Kupfer als Matrixmaterial mit einer Zumischung von 4–8 Gew% Phosphor als aktivierbare Substanz, sog. Kupferbronze ausgegangen. Daraus wird ein 200–300 Mikrometer dünner Draht gezogen, der nach Aktivierung im Neutronenreaktor mit einem Silikonschlauch überzogen wird mit typisch 0.5 mm Innendurchmesser und 100 Mikrometer Wandstärke. Silikon ist biokompatibel und dichtet die Strahlenquelle gegen Aktivitätsaustritt ab.For the preparation of the radiation source used here, copper is assumed to be a matrix material with an admixture of 4-8% by weight of phosphorus as activatable substance, so-called copper bronze. From this, a 200-300 micron thin wire is drawn, which is coated after activation in the neutron reactor with a silicone tube with typical 0.5 mm inner diameter and 100 microns wall thickness. Silicone is biocompatible and seals the radiation source against activity leakage.

Bei der Aktivierung entsteht neben dem für den therapeutischen Einsatz relevanten ³²P aus der Kupfermatrix das ⁶⁴Cu mit 12.7 Stunden Halbwertszeit. Da das Mischungsverhältnis von Kupfer zu Phosphor bei der Herstellung genau bestimmt wird, kann wieder über eine einfache Messung der 190.7 keV Gammalinie aus dem ⁶⁴Cu-Zerfall auf die exakte ³²P-Aktivität geschlossen werden. 10 Tage nach der Aktivierung ist die ⁶⁴Cu-Aktivität auf ein vernachlässigbares Aktivitätsniveau abgeklungen.Upon activation, in addition to the ³² P from the copper matrix relevant for therapeutic use, the ⁶⁴ Cu with a half-life of 12.7 hours is formed. Since the mixing ratio of copper to phosphorus is precisely determined during production, the exact ³² P activity can again be concluded by a simple measurement of the 190.7 keV gamma line from the ⁶⁴ Cu decay. Ten days after activation, the ⁶⁴ Cu activity has subsided to a negligible level of activity.

Der entsprechend der Dosisplanung aktivierte Draht verbleibt, umhüllt von einem dünnen Silikonschlauch, während der Wundheilungsperiode für 7 Tage ähnlich einer Drainage in der Operationsnarbe, danach wird er gezogen. Bei flächigen Brandverletzungen kann hier auch eine ³²P-haltige Folie, entsprechend dem vorherigen Beispiel 4 mit geeigneten Abmessungen zugeschnitten, aufgelegt und strahlendicht abgedeckt werden.The dose planning enabled wire, similar to drainage in the surgical scar, wrapped in a thin silicone tube during the wound healing period for 7 days, then is pulled. In the case of extensive burn injuries, a ³² P-containing foil, corresponding to the previous example 4, can be cut to size, laid out and covered in a radiopaque manner.

Anwendungsbeispiel 6:Application Example 6:

Abflusswege der Nasennebenhöhlen können bei chronischen Entzündungsprozessen verschließen und müssen operativ wieder eröffnet werden. Auch hier kann es beim Heilungsprozess trotz eines eingelegten Silikonschlauchs als Platzhalter zu einem Wiederverschluss (Restenose des Neoostiums) kommen. Zur Prävention kann erfindungsgemäß der Silikonschlauch mit einem CuP-Draht an der entsprechenden Position bestückt werden, ähnlich dem Verfahren im Anwendungsbeispiel 5.Outflow passages of the paranasal sinuses may close in chronic inflammatory processes and must be reopened surgically. Again, it can come in the healing process despite a silicone tube inserted as a placeholder to re-occlusion (restenosis of Neoostium). For prevention according to the invention, the silicone tube can be equipped with a CuP wire at the corresponding position, similar to the method in Application Example 5.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

US 6287249 [0016]
US 6589502 [0016]
US 7686756 [0016]
US 2003/0120355 A1 [0016]
US 6547816 [0017]
US 7118729 [0017]
US 0081940 [0017]

Claims

Radiation source for brachytherapy, comprising A carrier material, An activatable substance, which can be transferred into radioactive isotopes by neutron activation and embedded in the carrier material without forming a chemical compound with the carrier material, wherein the activatable substance forms an administrable radiation source together with the carrier material.

Radiation source according to claim 1, wherein the applicable radiation source is present as a molded part, for. B. in the form of a film, a tube or a wire.

Radiation source according to claim 1, wherein the applicable radiation source forms a coating on a molded part or an implant.

Radiation source according to one of the preceding claims, wherein the applicable radiation source is provided with a coating for protection against the release of radioactive substances.

Radiation source according to one of the preceding claims, wherein the activatable substance is present in powder form with a particle size of less than 100 micrometers, in particular less than 50 micrometers and preferably less than 1 micrometer.

Radiation source according to claim 5, wherein the powder grains are provided with a coating which is soluble neither in water nor in organic solvent.

Radiation source according to claim 5 or 6, wherein the carrier material is in granular form and the pulverulent activatable substance is mixed with the granules.

Radiation source according to one of the preceding claims, wherein the activatable substance as ³¹ P, ⁵⁰ Cr, ⁷⁰ Ge, ¹⁰² Pd, ¹⁶⁹ Tm, ¹⁹¹ Ir, ¹⁹³ Ir, ¹⁹⁷ Au individually or in combination in the carrier material.

Radiation source according to one of the preceding claims, wherein in addition to the isotope used for the therapy after activation of the activatable substance, a radioactive isotope with a short half-life as Messisotop in the radiation source is present, the decay contains at least one gamma transition.

A method for producing a radiation source for brachytherapy, wherein a polymerizable solution in the form of a suspension in organic solvent or in the form of a solution in organic solvent is added to a polymer solution and is then brought by polymerization in the form of an administrable radiation source.