DE102011051308A1 - Production method and drug form - Google Patents

Production method and drug form

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DE102011051308A1
DE102011051308A1 DE201110051308 DE102011051308A DE102011051308A1 DE 102011051308 A1 DE102011051308 A1 DE 102011051308A1 DE 201110051308 DE201110051308 DE 201110051308 DE 102011051308 A DE102011051308 A DE 102011051308A DE 102011051308 A1 DE102011051308 A1 DE 102011051308A1
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DE
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preferably
iii
subunit
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DE201110051308
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Gernot Francas
Karl-Heinz Przyklenk
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HENNIG ARZNEIMITTEL GmbH and Co KG
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HENNIG ARZNEIMITTEL GmbH and Co KG
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Abstract

Diese Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren für Arzneiformen. This invention relates to a method of manufacturing dosage forms. Das Herstellungsverfahren macht Arzneiformen zugänglich, die auch schwer löslichen Wirkstoffen bei oraler Einnahme zu einer guten Bioverfügbarkeit verhelfen. The manufacturing process makes dosage forms available which help even poorly soluble drugs when taken orally to a good bioavailability. Ein wichtiger Vorteil des Verfahrens ist auch, dass die so hergestellten Arzneiformen eine gute Lagerstabilität aufweisen. An important advantage of the method is that the dosage forms prepared in this way have good storage stability. Die so hergestellten Arzneiformen weisen mehrere Untereinheiten auf. The dosage forms thus produced have several subunits. Auch die Arzneiformen und Verwendungen der Arzneiformen werden beschrieben. The dosage forms and uses of medicinal forms are described.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren für eine Arzneiform sowie Arzneiformen, die mit dem Verfahren hergestellt werden können. The present invention relates to a manufacturing method for a dosage form and drug formulations that can be prepared by the method.
  • In der pharmazeutischen Technologie besteht ein fortwährender Bedarf an Arzneiformen, die eine gezielte Freisetzungscharakteristik von Wirkstoffen im menschlichen Gastrointestinaltrakt ermöglichen. In pharmaceutical technology, there is a continuing need for dosage forms that allow a targeted release characteristics of active substances in the human gastrointestinal tract. Daher ist im Stand der Technik bereits eine Vielzahl verschiedener Arzneiformen bekannt. Therefore, a variety of dosage forms is already known in the prior art. Beispielsweise gibt es monolithische Arzneiformen, die Wirkstoffe in einer polymeren Matrix enthalten. For example, there are monolithic dosage forms containing active substances in a polymeric matrix. Nach Eintritt einer solchen Arzneiform in den Gastrointestinaltrakt des Menschen löst sich der Wirkstoff kontrolliert auf. After the occurrence of such a dosage form into the gastrointestinal tract of humans The active compound dissolves upon controlled. Die Auflösungsrate kann insbesondere dadurch kontrolliert werden, dass ein Matrixpolymer ausgewählt wird, welches sich im Gastrointestinaltrakt nach und nach auflöst. The rate of dissolution can be controlled in particular in that a matrix polymer is selected which dissolves gradually in the gastrointestinal tract. Durch die Auflösung der Matrix wird der Wirkstoff Stück für Stück freigegeben, löst sich in der vorhandenen Flüssigkeit und wird resorbiert. Due to the dissolution of the matrix, the active ingredient is released little by little dissolves in the liquid present and is absorbed. Ein anderer Ansatz sieht vor, dass ein Matrixpolymer verwendet wird, welches sich nicht auflöst, sondern den Wirkstoff über Poren freigibt. Another approach provides that a matrix polymer is used which does not dissolve, but releases the active ingredient over pores. Wieder andere Konzepte bedienen sich osmotischer Systeme, welche die Wirkstofffreisetzung von Membranen kontrollieren. Still other approaches employ osmotic systems that control the release of membranes.
  • Die gerade erwähnten Arzneiformen setzen allerdings voraus, dass sich der Wirkstoff sowohl im sauren pH des Magens als auch im Darm, wo pH-Werte von typischerweise größer 6 vorherrschen, schnell löst. However, the just mentioned dosage forms require that the active ingredient dissolves rapidly both in the acidic pH of the stomach and in the intestine where pH values ​​prevail typically larger. 6 Löst sich der Wirkstoff langsamer als sich beispielsweise ein erodierendes Matrixpolymer auflöst, ist nicht mehr die Erosion des Matrixpolymers bestimmend für die Freigabe des Wirkstoffes, sondern die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes. the active ingredient is released slowly than, for example, an eroding matrix polymer dissolves, is no longer the erosion of the matrix polymer determines the release of the active ingredient, but the dissolution rate of the active ingredient. Gleiche Überlegungen treffen auf Arzneiformen zu, die poröse Matrices aufweisen oder auf osmotischen Systemen beruhen. Same considerations apply to dosage forms having porous matrices or based on osmotic systems.
  • Besonders problematisch ist die kontrollierte Freisetzung von solchen Wirkstoffen, die schwache Basen sind. A particular problem is the controlled release of such agents, which are weak bases. Schwache Basen sind im sauren Milieu des Magens protoniert und somit normalerweise positiv geladen. Weak bases are protonated in the acidic environment of the stomach and thus normally positively charged. In dieser kationischen Form ist der schwach basische Wirkstoff gut wasserlöslich. In this cationic form of the weakly basic active ingredient is soluble in water. Nachdem der Wirkstoff sich in diesem Milieu leicht löst, kann er zügig resorbiert werden. After the drug is readily soluble in this environment, it can be absorbed quickly. Tritt die herkömmliche Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung allerdings in den Darm ein, befindet sie sich in einem weniger sauren Milieu. Takes the conventional pharmaceutical controlled release form but in the intestine one, it is in a less acidic environment. Folglich liegt der schwach basische Wirkstoff dort nicht mehr in der protonierten Form vor, sondern als ungeladenes Molekül. Consequently, the weakly basic drug is no longer there in the protonated form, but as an uncharged molecule. In dieser Form ist der Wirkstoff nur noch schlecht wasserlöslich. In this form, the drug is only poorly soluble in water. Hinzu kommt, dass die Flüssigkeitsmenge, die im Darm zur Auflösung des Wirkstoffes zur Verfügung steht, wesentlich geringer ist als im Magen. In addition, the amount of liquid that is available in the intestines for the dissolution of the active ingredient, is substantially less than in the stomach. Das bedeutet, dass sich der Wirkstoff, sobald die Arzneiform im Darm angekommen ist, nur noch sehr schlecht löst, so dass die Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes die Freigabe des Wirkstoffes aus der Arzneiform und damit auch die Resorptionsgeschwindigkeit bestimmt. This means that the drug once the dosage form has arrived in the gut, only very sparingly soluble, so that the dissolution rate of the active ingredient determines the release of the drug from the dosage form and hence the rate of absorption.
  • Um die Auflösung der Wirkstoffe zu verbessern, wird für gewöhnlich die Partikelgröße des wirksamen Bestandteils einer Arzneiform verringert. In order to improve the dissolution of the active ingredients, the particle size of the active ingredient of a pharmaceutical form is reduced usually. Dadurch vergrößert sich die Oberfläche der Wirkstoffpartikel und deren Auflösungsgeschwindigkeit wird erhöht. The surface of the drug particles increases and their dissolution rate is increased.
  • Bedingt durch die größere Oberfläche der Wirkstoffpartikel wird aber auch die Oxidation oxidationsempfindlicher Wirkstoffe beschleunigt. Due to the larger surface area of ​​the drug particles but also the oxidation of oxidation-sensitive active substances is accelerated. Dadurch wird einerseits die Wirkstoffmenge in der Arzneiform verringert und andererseits sammeln sich Oxidationsprodukte des Wirkstoffes an, die schlimmstenfalls gesundheitsschädlich sein können. Thereby, the amount of active compound on the one hand reduced in the dosage form and on the other hand, oxidation products of the active substance collect that may be harmful in the worst case. Dies ist ein gravierender Nachteil solcher Arzneiformen. This is a serious drawback of such dosage forms.
  • Ferner treten durch die Verringerung der Partikelgrößen von Wirkstoffen zunehmend Agglomerate auf, die wiederum eine größere Oberfläche haben und damit sowohl die Weiterverarbeitung als auch die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes negativ beeinflussen. Furthermore, the particle sizes of drugs pass through the reduction increasingly agglomerates, which in turn have a greater surface area and thus adversely affect both the processing and the dissolution rate of the active ingredient.
  • Es ist daher die Aufgabe dieser Erfindung, ein Herstellungsverfahren bereit zu stellen, das es ermöglicht, Arzneiformen herzustellen, die hinsichtlich der Bioverfügbarkeit und hinsichtlich der Haltbarkeit den Formen des Standes der Technik überlegen sind. It is therefore the object of this invention to provide a production method which makes it possible to produce pharmaceutical forms which are superior to the forms of the prior art with respect to bioavailability and in terms of durability.
  • Die Aufgabe wird durch die Gegenstände der Patentansprüche gelöst, insbesondere durch ein Herstellungsverfahren für eine Arzneiform, die wenigstens zwei und vorzugsweise wenigstens drei Untereinheiten aufweist. The object is solved by the subject matter of the claims, in particular by a manufacturing method for a pharmaceutical form which has at least two and preferably at least three subunits.
  • Jede der Untereinheiten umfasst vorzugsweise wenigstens einen Trägerstoff und wenigstens einen Wirkstoff. Each of the subunits preferably comprises at least one carrier material and at least one active ingredient. Das Herstellungsverfahren gliedert sich in zwei Phasen, eine erste Phase, in der die Untereinheiten bereitgestellt werden, und eine zweite Phase, in der die Untereinheiten gegebenenfalls unter Verwendung weiterer Inhaltsstoffe zu der Arzneiform zusammengefügt werden. The production process is divided into two phases, a first phase in which the sub-units are provided, and a second phase in which the subunits are assembled optionally with the use of other ingredients to the dosage form.
  • Die Untereinheiten der Arzneiform werden in dieser Anmeldung mit "Untereinheit I", "Untereinheit II" und "Untereinheit III" gekennzeichnet. The subunits of the dosage form are designated in this application with "subunit I", "subunit II" and "III subunit". Es soll damit zum Ausdruck gebracht werden, dass sich die Untereinheiten voneinander unterscheiden. It should be expressed so that the subunits differ. Die Arzneiform kann jeweils eine dieser Untereinheiten umfassen, so dass die ganze Arzneiform genau drei Untereinheiten enthält; The dosage form may comprise one of each sub-units, so that the whole dosage form contains exactly three subunits; es können aber auch von den jeweiligen Untereinheiten mehrere in der Arzneiform vorhanden sein. but several may be present in the pharmaceutical form and by the respective subunits. Weil das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren sehr komplex ist, wird zur Erleichterung des Verständnisses bei der Bezeichnung von Inhaltsstoffen oder Zwischenprodukten bei der Herstellung der verschiedenen Untereinheiten ein Zusatz in Form römischer Ziffern I, II oder III vorgenommen. Because the inventive production method is very complex, to facilitate understanding in the description of ingredients or intermediates in the production of the various subunits of an additive in the form of Roman numerals I, II or III is carried out. Dadurch wird die Zugehörigkeit zur entsprechenden Untereinheit angezeigt. Thus, the membership is displayed to the corresponding subunit.
  • Die erste Phase der Herstellung umfasst vorzugsweise die Herstellung der Untereinheit I und der Untereinheit II, vorzugsweise auch einer Untereinheit III. The first stage of preparation preferably comprises the preparation of the subunit I and the subunit II, and preferably also a sub-unit III.
  • Dadurch, dass sich die verschiedenen Untereinheiten voneinander unterscheiden, kann die Arzneiform flexibel an die Erfordernisse angepasst werden, die der Wirkstoff an die pharmazeutische Formulierung stellt. Characterized in that the different subunits differ from one another, the dosage form may be flexibly adapted to the requirements, which provides the active ingredient in the pharmaceutical formulation.
  • Die Arzneiform dieser Erfindung ist vorzugsweise eine orale Arzneiform, das bedeutet, dass die Arzneiform zur oralen Einnahme bestimmt ist. The dosage form of this invention is preferably an oral dosage form, which means that the pharmaceutical form is intended for oral ingestion. Daher kann es sich dabei insbesondere um Pulver, Tabletten, überzogene Tabletten, Granulate, Kapseln oder Pellets handeln. Therefore, it may be in particular to powders, tablets, coated tablets, granules, capsules or pellets. Bevorzugt sind feste orale Formen. solid oral forms are preferred.
  • Im Folgenden werden drei bevorzugt verwendete Untereinheiten und ihre Herstellung vorgestellt. In the following three sub-units, and preferably used their production are presented. Das Herstellungsverfahren dieser Erfindung ermöglicht die Herstellung einer Arzneiform, die einen Wirkstoff in einer Matrix aufweist. The manufacturing method of this invention enables the production of a pharmaceutical form comprising an active agent in a matrix. Die Matrix ist geeignet, die Löslichkeit des Wirkstoffes zu fördern. The matrix is ​​likely to promote the solubility of the active ingredient.
  • 1 Untereinheit I 1 subunit I
  • Die Untereinheit I umfasst wenigstens einen Trägerstoff I und wenigstens einen Wirkstoff I. Optional können zusätzliche Inhaltsstoffe verwendet werden. The subunit I comprises at least a carrier and an active ingredient I I. Optional additional ingredients can be used at least. Zu den zusätzlichen Inhaltsstoffen können auch ein oder mehrere weitere Wirkstoffe Ib zählen. To additional ingredients, one or more other active compounds Ib can count on. Die Untereinheit I besteht vorzugsweise aus wenigstens einem Trägerstoff I, wenigstens einem Wirkstoff I und den zusätzlichen Inhaltsstoffen. The subunit I preferably consists of at least one carrier substance I, at least one active compound I and the additional ingredients.
  • 1.1 Mischen 1.1 mixing
  • Das Bereitstellen der Untereinheit I umfasst vorzugsweise das Mischen des Trägerstoffs I mit dem Wirkstoff I und den optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen. The provision of the subunit I preferably includes the mixing of the excipient with the active substance I I and the optional additional ingredients. Unter den zusätzlichen Inhaltsstoffen können weitere Wirkstoffe Ib sein. Among the additional ingredients other active ingredients may be Ib. Das Mischen kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. The mixing can be done in several ways. Vorzugsweise wird zum Mischen von Trägerstoff I, Wirkstoff I und optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen zur Herstellung der Untereinheit I ein Mischgerät verwendet. Preferably, for the mixing of carrier I, of active ingredient I and optional additional ingredients used to produce the subunit I, a mixing device. Geeignet sind folgende Mischgeräte: Suitable mixing devices are following:
    • I. Wälzmischer, insbesondere Fall-, Trommel-, Schüttel- und Rotationsmischer; I. roll mixer, in particular tumbler, drum, shaking and rotating mixer; unter den Rotationsmischern sind V-Mischer, Taumelmischer und Rhönradmischer besonders bevorzugt. under the rotary mixers V-blender, tumbling mixer and adequate mixer are particularly preferred. Wälzmischer sorgen für eine besonders schonende Vermischung des Mischgutes. Roll mixer provide a particularly gentle mixing of the mixture. Hierbei ist vorzugsweise darauf zu achten, dass der Füllungsgrad des Mischbehälters dieser Mischgeräte einen Anteil von 60 Vol.-%, vorzugsweise 50 Vol.-% und besonders bevorzugt 40 Vol.-% nicht übersteigt. Here, it is preferable to ensure that the degree of filling of the mixing vessel of the mixing equipment a proportion of 60 vol .-%, preferably 50 vol .-% and more preferably 40 volume does not exceed .-%.
    • II. Schermischer, insbesondere Pflugscharmischer; II. Shear mixer, especially ploughshare mixer;
    • III. III. Mischkneter, insbesondere Planeten-Mischkneter und Sigmakneter; Mixing kneader, in particular planetary kneader and Sigma mixer;
    • IV. Fluidmischer IV fluid mixer.
  • Aus diesem Herstellungsschritt des Mischens wird eine Mischung I erhalten, die aus Trägerstoff I, Wirkstoff I und den optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen besteht. For this preparation step of mixing a mixture I is obtained, which consists of carrier I, of active ingredient I and optional additional ingredients.
  • Die Mischung I hat vorzugsweise folgende Zusammensetzung in Gewichtsprozent: The mixture I preferably has the following composition in percent by weight:
    Trägerstoff I Carrier I 0 bis 99% 0 to 99%
    Wirkstoff I I drug 0,01 bis 100% 0.01 to 100%
    zusätzliche Inhaltsstoffe additional ingredients 0 bis 50% 0 to 50%
  • Die erforderliche Mischungsgüte wird bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erreicht, wenn die Mischungsdauer beim ersten Mischen vorzugsweise wenigstens 5 Minuten beträgt. The required mixing quality is achieved in carrying out the inventive method, when the mixing time is preferably at least 5 minutes in the first mixing. Ein zu lang andauerndes Mischen kann aufgrund der damit verbundenen Erschütterungen zu einer unerwünschten Entmischung führen. Too long lasting mixing can lead to undesirable segregation because of the associated impacts. Daher ist die Mischungsdauer in diesem Schritt erfindungsgemäß bevorzugt auf höchstens 60 Minuten, weiter bevorzugt höchstens 25 Minuten und am meisten bevorzugt höchstens 15 Minuten beschränkt. Therefore, the mixing time is preferably limited in this step according to the invention at most 60 minutes, more preferably at most 25 minutes, and most preferably at most 15 minutes.
  • Um einer Entmischung entgegen zu wirken und die erforderliche Mischungsgüte sicherzustellen, ist es bevorzugt, wenn die Partikelgrößen aller Inhaltsstoffe der Mischung I in einem Bereich von 90% bis 100%, vorzugsweise 95% bis 105%, um den Mittelwert der Partikelgrößen schwankt. To segregate to counteract and to ensure the required mixing quality, it is preferred that the particle sizes of all ingredients of the mixture I in a range of 90% to 100%, preferably 95% to 105% in order to vary the mean value of the particle sizes. Diese Mischungsgüte wird durch die Einhaltung der oben beschriebenen Parameter erreicht. This mixing quality is achieved by compliance with the parameters described above.
  • 1.2 Zerkleinerung 1.2 crushing
  • Vorzugsweise werden Trägerstoff I, Wirkstoff I und die optionalen zusätzlich Inhaltsstoffe vor dem Mischen zerkleinert. Preferably, carrier I, of active ingredient I and the optional additional ingredients comminuted prior to mixing.
  • Es ist vorzugsweise so zu Zerkleinern, dass die mittlere Partikelgröße des Wirkstoffes I einen Wert von höchstens 2 mm, insbesondere höchstens 1,2 mm, besonders bevorzugt höchstens 0,8 mm und insbesondere höchstens 0,3 mm beträgt. It is preferably to crushing, that the mean particle size of the active ingredient I amounts to a value of at most 2 mm, especially at most 1.2 mm, particularly preferably at most 0.8 mm, especially at most 0.3 mm. Dadurch wird erreicht, dass die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes I gegenüber großen Partikeln verbessert ist. It is thereby achieved that the dissolution rate of the active ingredient I is compared to large particles improved. Um die Oxidationsgefahr für den Wirkstoff I allerdings nicht zu sehr zu erhöhen und die Agglomeration der Wirkstoffpartikel zu größeren Agglomeraten zu unterdrücken, sollte die Partikelgröße vorzugsweise wenigstens 50 µm, weiter bevorzugt wenigstens 100 µm und besonders bevorzugt wenigstens 185 µm betragen. However, in order not to increase the risk of oxidation of the active substance I too much, and to suppress the agglomeration of the drug particles to form larger agglomerates, the particle size should preferably be at least 50 microns, more preferably be at least 100 microns and more preferably at least 185 microns. Vorzugsweise sind wenigstens 90% der Partikel kleiner als 250 µm. Preferably at least 90% of the particles are smaller than 250 microns.
  • Die Zerkleinerung des Wirkstoffes I erfolgt vorzugsweise durch Trockenzerkleinerung oder Nasszerkleinerung. The comminution of the active ingredient I is preferably effected by dry grinding or wet grinding. Wird Trockenzerkleinerung angewandt, kommen vorzugsweise Hammermühlen, Stiftmühlen, Mörsermühlen, Kugelmühlen oder Luftstrahlmühlen zum Einsatz. Dry grinding is employed, preferably hammer mills, pin mills, mortar mills, ball mills or air-jet mills are used. Im Falle der Nasszerkleinerung werden vorzugsweise Rührwerkskugelmühlen oder Kolloidmühlen eingesetzt. In the case of wet grinding stirred ball mills or colloid mills are preferably used. Geeignet sind auch Siebmühlen, rotierende und oszillierende Siebmaschinen. Also suitable are Screen mills, rotating and oscillating screens.
  • Die mittlere Partikelgröße des Wirkstoffes I kann bei den hier bevorzugten großen Partikeln lichtmikroskopisch bestimmt werden. The average particle size of the active compound I can be determined by light microscopy in the preferred here large particles. Gemeint ist hier der mittlere Ferret'sche Durchmesser von wenigstens 100 Partikeln. Meant here is the average Ferret'sche diameter of at least 100 particles.
  • Für den Trägerstoff I und die zusätzlichen Inhaltsstoffe der Untereinheit I gelten dieselben bevorzugten Zerkleinerungsarten und Partikelgrößen wie für den Wirkstoff I. For the carrier I and the additional ingredients of the subunit I, the same preferred crushing types and particle sizes apply as for the active ingredient I.
  • Um Entmischungen bei der Weiterverarbeitung vorzubeugen, sollten die mittleren Partikelgrößen von Wirkstoff I, Trägerstoff I und zusätzlichen Inhaltsstoffen der Untereinheit I vorzugsweise nicht mehr als 10% vom Mittelwert der mittleren Partikelgrößen der jeweils anderen Komponenten der Mischung I abweichen. To prevent separation during the further processing, the average particle sizes of active ingredient I, a carrier I and additional ingredients of the subunit I should preferably not more than 10% from the mean value of the average particle sizes of the other components of the mixture I.
  • Um dies sicherzustellen werden die einzelnen Komponenten der Mischung I gegebenenfalls vor dem Mischen, aber nach dem optionalen Zerkleinern gesiebt. To ensure this, the individual components of the mixture I are optionally sieved prior to mixing, but after the optional crushing. Dies geschieht bevorzugt mit einem Sieb, das eine Maschenweite von höchstens 2 mm aufweist. This is preferably done with a sieve having a mesh size of at most 2 mm. Besonders bevorzugt sollte die Maschenweite wenigstens 0,5 und höchstens 1,1 mm betragen. Particularly preferably, the mesh size should be at least 0.5 and at most 1.1 mm.
  • 1.3 Sieben 1.3 Seven
  • Nach dem ersten Mischen wird die Mischung I vorzugsweise gesiebt. After the first mixing, the mixture I is preferably sieved. Dies geschieht bevorzugt mit einem Sieb, das eine Maschenweite von höchstens 2 mm aufweist. This is preferably done with a sieve having a mesh size of at most 2 mm. Besonders bevorzugt sollte die Maschenweite wenigstens 0,5 und höchstens 1,1 mm betragen. Particularly preferably, the mesh size should be at least 0.5 and at most 1.1 mm. Dadurch wird gewährleistet, dass große Partikel ausgesiebt werden. This ensures that large particles are screened out. Große Partikel könnten in der weiteren Verarbeitung zu Schwankungen in der Homogenität des Gehalts an Wirkstoff I in den Arzneiformen führen. Large particles could lead to variations in the homogeneity of the content of active ingredient I in the dosage forms to the further processing.
  • 1.4 Zugabe zusätzlicher Inhaltsstoffe 1.4 the addition of additional ingredients
  • Optional werden der Mischung I nach dem ersten Mischen weitere zusätzliche Inhaltsstoffe zugefügt. Optionally, the mixture I is added more additional ingredients after the initial mixing. Unter den zusätzlichen Inhaltsstoffen können Schmiermittel sein. Among the additional ingredients lubricants may be. Als bevorzugte Schmiermittel kommen Metallseifen in Frage, insbesondere Erdalkalimetallseifen. As a preferred lubricant metal soaps are suitable, in particular alkaline earth metal. Besonders bevorzugte Schmiermittel sind Fumarate, Stearate, insbesondere Magnesiumstearat. Particularly preferred lubricants are fumarates, stearates, in particular magnesium stearate.
  • Als zusätzliche Inhaltsstoffe können an dieser Stelle Granulierhilfsmittel, Fließmittel, Sprengmittel, Bindemittel, Antioxidantien, Komplexbildner und Mischungen daraus hinzugefügt werden. As additional ingredients at this point granulating aids, flow aids, disintegrating agents, binding agents, antioxidants, chelating agents and mixtures thereof can be added. Die Granulierhilfsmittel können Bindemittel und/oder Lösungsmittel sein. The granulation may be binders and / or solvents.
  • 1.5 Granulierung 1.5 granulation
  • Optional wird die Mischung I granuliert, um ein Granulat I zu erhalten. Optionally, the mixture I is granulated to obtain a granule I. Granulate eignen sich gut zur weiteren Verarbeitung, weil sie bei erfindungsgemäßer Herstellung gut fließfähig sind und sich außerdem gut zu Tabletten verpressen lassen. Granules are well suited for further processing because they are highly fluid at inventive production and can also be pressed well into tablets.
  • Die Herstellung der Granulate erfolgt nach dem Fachmann bekannten Verfahren, insbesondere durch Extrudierung oder Kompaktierung. The preparation of the granules are known methods to the skilled person, in particular by extrusion or compaction.
  • 1.6 Trägerstoff 1.6 carrier
  • Der in Untereinheit I verwendete Trägerstoff I ist vorzugsweise ausgewählt aus Cellulosen, insbesondere mikrokristalliner Cellulose. The carrier I used in subunit I is preferably selected from celluloses, especially microcrystalline cellulose. Weitere bevorzugte Trägerstoffe sind Calciumhydrogenphosphat, Bolus alba, Mannitol, Talkum, Sorbit, Lactose (H20 oder wasserfrei), Saccharose und Stärke. Other preferred carrier materials include calcium hydrogen phosphate, bolus alba, mannitol, talc, sorbitol, lactose (H20 or anhydrous), sucrose, and starch.
  • 1.7 Wirkstoff I 1.7 active ingredient I
  • Grundsätzlich kann erfindungsgemäß nahezu jeder Wirkstoff in die Untereinheit I eingearbeitet werden. Basically, almost any drug can be incorporated into the subunit I of the invention. Der bevorzugte Wirkstoffgehalt der Untereinheit I hängt stark von der geplanten Indikation einer entsprechenden Arzneiform und somit vom eingesetzten Wirkstoff ab. The preferred active substance content of subunit I strongly depends on the intended indication an appropriate dosage form and thus the active compound employed. Es ist allerdings erfindungsgemäß bevorzugt, dass der Wirkstoffgehalt wenigstens 0,01 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,25 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 1 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit I beträgt. However, it is preferable in the invention that the active ingredient content wt .-%, more preferably at least 0.25 wt .-% and particularly preferably at least 1 wt .-%, based on relative the subunit I is at least 0.01. In besonders bevorzugten Ausführungsformen kann die Wirkstoffmatrix sogar wenigstens 8 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 12 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 18 Gew.-% Wirkstoff I enthalten. In particularly preferred embodiments, the active agent matrix can even at least 8 wt .-%, more preferably at least 12 wt .-% and particularly preferably at least 18 wt .-% active compound I contain. Damit die Förderung der Auflösung des Wirkstoffes I allerdings ausreichend stattfinden kann, sollte der Wirkstoffanteil vorzugsweise nicht höher als 60 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit I betragen. Thus promoting the dissolution of the active ingredient I can, however, sufficient to take place, the active ingredient content should be wt .-% to the subunit I is preferably not higher than 60th Besonders bevorzugt ist der Wirkstoffanteil höchstens 50 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 40 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 30 Gew.-%. Particularly preferably, the active ingredient content is at most 50 wt .-%, more preferably at most 40 wt .-% and particularly preferably at most 30 wt .-%. In besonderen Ausführungsformen kann der Anteil des Wirkstoffes I an der Untereinheit I bis zu 80 Gew.-% betragen. In particular embodiments, the proportion of the active ingredient may be I to the subunit I of up to 80 wt .-%.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist der Wirkstoff I, der in der Untereinheit I enthalten ist, schlecht wasserlöslich. In preferred embodiments, is the active ingredient I, which is included in the subunit I, poorly soluble in water. Schlecht wasserlösliche Wirkstoffe profitieren besonders von den vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Untereinheit I. Dies trifft ganz besonders auf Wirkstoffe zu, die zwar im Magen bei genügendem Flüssigkeitsangebot noch ausreichend löslich sind, aber im Darm aufgrund der dort vorhandenen geringen Flüssigkeitsmenge nicht ausreichend resorbiert werden. Poorly water-soluble drugs especially benefit from the advantageous properties of the subunit invention I. This is particularly true for drugs which, although in the stomach with sufficient liquid offer nor sufficiently soluble, but are not sufficiently absorbed in the intestine due to the presence there small amount of liquid.
  • Der Wirkstoff I weist vorzugsweise wenigstens eine Aminogruppe auf. The active ingredient I preferably has at least one amino group. Dadurch ist der Wirkstoff I im Magen üblicherweise protoniert und somit in diesem sauren Milieu wasserlöslich. Thus, the active ingredient I is typically protonated in the stomach and thus water soluble in this acid environment. Bei höheren pH-Werten im Darm hingegen kann sich der Wirkstoff I nicht auflösen. At higher pH levels in the gut, however, the active compound I can not resolve. Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff I hat bei einem pH von 1,1 eine Löslichkeit von vorzugsweise weniger als 10 mg/ml. The active compound I used in the invention has at pH 1.1 has a solubility of preferably less than 10 mg / ml.
  • Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff I hat vorzugsweise einen n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (logP OW ) bei 20 °C von mehr als 1, vorzugsweise mehr als 2, mehr bevorzugt mehr als 3 und besonders bevorzugt mehr als 4, insbesondere mehr als 5. Dieser Verteilungskoeffizient ist ein Maß für die Lipophilie einer Substanz. The active compound I used in the invention preferably has an n-octanol-water partition coefficient (log P OW) at 20 ° C of more than 1, preferably more than 2, more preferably greater than 3 and more preferably more than 4, in particular more than 5 s. this partition coefficient is a measure of the lipophilicity of a substance. Wie zuvor erwähnt profitieren besonders lipophile Wirkstoffe von der Untereinheit I dieser Erfindung. As mentioned above particularly lipophilic active ingredients benefit from the subunit I of this invention. Der Vorteil für solche Wirkstoffe ist auch deswegen besonders hoch, weil üblicherweise die Resorption lipophiler Wirkstoffe sehr gut funktioniert, sobald diese Substanzen gelöst sind. The advantage of such drugs is therefore particularly high because usually the absorption of lipophilic active ingredients works very well when these substances are released. Mit anderen Worten ist die Auflösung dieser Wirkstoffe aus einer Arzneiform der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Aufnahme des Wirkstoffes in den Körper. In other words, the dissolution of these drugs from a dosage form is the rate-limiting step in the uptake of the drug into the body. Trotzdem gibt es auch Wirkstoffe, deren Lipophilie so ausgeprägt ist, dass die hier vorgeschlagene Untereinheit I nicht ausreicht, um eine ausreichende Bioverfügbarkeit sicher zu stellen. Nevertheless, there are also active substances whose lipophilicity is so pronounced that the proposed here subunit I is not sufficient to provide adequate bioavailability safe. Daher weist der Wirkstoff I, der erfindungsgemäß eingesetzt wird, einen n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (log-P OW ) bei 20 °C von vorzugsweise höchstens 100, weiter bevorzugt höchstens 50, insbesondere höchstens 30, besonders bevorzugt höchstens 15 und insbesondere höchstens 7 auf. Therefore, the active ingredient I, which is used according to the invention, an n-octanol-water partition coefficient (log P OW) at 20 ° C of preferably at most 100, more preferably at most 50, especially at most 30, more preferably at most 15 and especially at most 7.
  • Beispiele für Wirkstoffe und Wirkstoffklassen, welche vorteilhaft als Wirkstoff I in der Untereinheit I der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind: Examples of drugs and drug classes which can be advantageously used as active ingredient I in the subunit I of the present invention are:
    Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und zur Schmerztherapie mit peripher wirkenden Analgetika, zentral wirkenden Analgetika und adjuvante Nicht-Analgetika. Drugs for the treatment of pain and in pain therapy with peripherally acting analgesics, centrally acting analgesics and adjuvant non-analgesics. Es handelt sich hier um folgende Analgetika und adjuvante Stoffe: These are the following analgesics and adjuvant substances:
    Arzneistoffe zur Behandlung von Schwindel verschiedener Genese, wie insbesondere Cinnarizin, Scopolamin, Promethazin, Dimenhydrinat, Betahistin, Flunarizin, Sulpirid und Kombinationen dieser Wirkstoffe, insbesondere Kombinationen von Cinnarizin mit Dimenhydrinat. Drugs for the treatment of vertigo of various origins, in particular cinnarizine, scopolamine, promethazine, dimenhydrinate, betahistine, flunarizine, sulpiride, and combinations of these active ingredients, in particular combinations of cinnarizine with dimenhydrinate.
  • Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin, Naproxen, Piroxicam, Paracetamol, Metamizol, Celecoxib, Parecoxib, Tramadol, Pethidin, Codein, Dihydrocodein, Piritramid, Tilidin, Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Levomethadon, Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin, Pentazocin, Naloxon, Flupirtin, Carbamazepin, Metoprolol, Metoclopramid, Amitryptilin, Doxepin, Clomipramin, Mianserin, Maprotilin, Triptane wie zB Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan, Kalziumantagonisten wie: Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure, Phenytoin, Baclofen, sonstige Mittel wie: Botulinum Toxin, Ergotamine, Lisurid, Methysergid, Pizotifen, Oxcarbazepin, Gabapentin und Lamotrigin, Dexamethaon, Methylprednisolon, Prednisolon, Triamcinolon, Diazepam, Tetrazepam, Tizanidin, Butylscopolamin, Kombination von Tilidin und Naloxon. Aspirin, ibuprofen, diclofenac, indomethacin, naproxen, piroxicam, acetaminophen, dipyrone, celecoxib, parecoxib, tramadol, pethidine, codeine, dihydrocodeine, Piritramid, tilidine, morphine, hydromorphone, oxycodone, Methadone, fentanyl, sufentanil, buprenorphine, pentazocine, naloxone, flupirtine, carbamazepine, metoprolol, metoclopramide, amitriptyline, doxepin, clomipramine, mianserin, maprotiline, triptans such as naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan, calcium channel blockers such as flunarizine, topiramate, valproate, phenytoin, baclofen, other means such as botulinum toxin ergotamine , lisuride, methysergide, pizotifen, oxcarbazepine, gabapentin and lamotrigine, Dexamethaon, methylprednisolone, prednisolone, triamcinolone, diazepam, tetrazepam, tizanidine, butylscopolamine, combination of tilidine and naloxone.
  • Arzneistoffe zur Behandlung des Nervensystems, allein oder in Kombination, zB Anfallsleiden (Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clobazam, Phenytoin, Clomethiazol, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Pregabalin, Topiramat, Ethosuximid, Levetrazetam, Mesuximid, Primidon, Nitrazepam, Vigabatrin), Parkinson-Syndrom (Levodopa, mit Benserazid/Carbidopa, Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocriptin, Lisurid, Pergolidmesilat, Pramipexol, Ropinirol, Apomorphin, Biperiden, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, Entacapon, Amantadin, Bupidin, Selegilin, Apomorphin), Schlaganfall (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Ticlopidin, Heparin, Phenprocoumon, Warfarin, Protamin, Phytomenadion, Nimodipin, Paracetamol, Tramadol, Buprenorphin), Hirndruck (Furosemid), Tremor (Propranolol, Clozapin, Alprazolam, Primidon). Drugs for the treatment of the nervous system, alone or in combination, for example, seizure disorders (clonazepam, diazepam, lorazepam, midazolam, clobazam, phenytoin, clomethiazole, valproic acid, phenobarbital, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, pregabalin, topiramate, ethosuximide, Levetrazetam, mesuximide, primidone, nitrazepam, vigabatrin), Parkinson's syndrome (levodopa with benserazide / carbidopa, bromocriptine, cabergoline, dihydroergocriptine, lisuride, pergolide, pramipexole, ropinirole, apomorphine, benztropine, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, entacapone, amantadine, Bupidin, selegiline, apomorphine), stroke (acetylsalicylic acid, clopidogrel, dipyridamole, ticlopidine, heparin, warfarin, warfarin, protamine, phytomenadione, nimodipine, paracetamol, tramadol, buprenorphine), intracranial pressure (furosemide), tremor (propranolol, clozapine, alprazolam, primidone).
  • Arzneistoffe zur Behandlung von physchiatrischen Erkrankungen wie Angststörungen (Alprazolam, Diazepam, Fluoxetin, Paroxetin, Chlorprothixen, Levomepromazin, Thioridazin, Flupentixol, Fluspirilen, etc.), Depressionen (Imipramin, Amitripytlin, Desipramin, Maprotilin, Mianserin, Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Trazodon, Moclobemid, Miratazepam etc.), Psychosen und Schizophrenien (Sulpirid, Promazin, Melperon, Thioridazin, Chlorprothixen, Perazin, Pimozid, Fluphenazin, Olanzapin, Risperidon, etc.), Schlafstörungen (Triazolam, Brotizolam, Oxazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Temazepam, Zolpidemtartrat, Zopiclon, Promethazin, Chlorprothixen, Pipamperon, Thioridazin, Chloralhydrat, etc.) Unruhezustände und Verwirrtheit (Alprazolam, Oxazepam, Doxepin, Clomipramin, Imipramin, Thioridazin, Perazin, etc.), Demenz vom Alzheimer-Typ (Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Memantin, Nimodipin, Selegilin etc.). Drugs to treat physchiatrischen disorders such as anxiety disorders (alprazolam, diazepam, fluoxetine, paroxetine, Chlorprothixen, Levomepromazine, thioridazine, flupentixol, fluspirilene, etc.), depression (imipramine, Amitripytlin, desipramine, maprotiline, mianserin, citalopram, fluoxetine, paroxetine, trazodone , moclobemide, Miratazepam etc.), psychosis, and schizophrenia (sulpiride, promazine, melperone, thioridazine, chlorprothixene, perazine, pimozide, fluphenazine, olanzapine, risperidone, etc.), sleep disorders (triazolam, brotizolam, oxazepam, flurazepam, nitrazepam, temazepam, zolpidem tartrate, zopiclone, promethazine, chlorprothixene, pipamperone, thioridazine, chloral hydrate, etc.) restlessness, and confusion (alprazolam, oxazepam, doxepin, clomipramine, imipramine, thioridazine, perazine, etc.), dementia (Alzheimer type donepezil, rivastigmine, tacrine , memantine, nimodipine, selegiline etc.).
  • Arzneistoffe zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten, wie koronare Herzkrankheit/Angina Pectoris (Acetylsalicylsäure, Clopidrogel, Ticlopidin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Nitroglycerin, Molsidomin, Trapidil, Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol, Acebutolol, Carvedilol, Nitrendipin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Benazepril, Lisinopril, Ramipril, Fosinopril, Enalapril, etc.), Herzinfarkt und Herzinsuffizienz (Isosorbidmono- und dinitrat, Clopidogrel, Ticlopidin, Captopril, Ramipril, Lisinopril, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Chlortalidon, Xipamid, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Piretanid, Triamteren, Digitalisglycoside, Carvedilol, Metoprolol, Prazosin, etc.), Herzrhythmusstörungen (Ajmalin, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Propafenon, Propranolol, Carvedilol, Amiodaron, Verapamil, Diltiazem, etc.), Hypertonie (Metoprolol, Atenolol, Urapidil, Clonidin, Dihydralazin, Chlortalidon, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Felodipin, Israpidin, Lacidipin, Diltiazem, Drugs for the treatment of cardiovascular diseases, such as coronary heart disease / angina pectoris (aspirin, clopidogrel, ticlopidine, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, nitroglycerin, molsidomine, trapidil, metoprolol, bisoprolol, atenolol, acebutolol, carvedilol, nitrendipine, nifedipine, diltiazem, verapamil , benazepril, lisinopril, ramipril, fosinopril, enalapril, etc.), myocardial infarction and heart failure (isosorbide dinitrate and, clopidogrel, ticlopidine, captopril, ramipril, lisinopril, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, chlorthalidone, xipamide, hydrochlorothiazide, furosemide, piretanide, triamterene, digitalis, carvedilol, metoprolol, prazosin, etc.), arrhythmia (ajmaline, quinidine, disopyramide, flecainide, propafenone, propranolol, carvedilol, amiodarone, verapamil, diltiazem, etc.), hypertension (metoprolol, atenolol, urapidil, clonidine, hydralazine, chlorthalidone, hydrochlorothiazide, furosemide, felodipine, Israpidin, lacidipine, diltiazem, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Ramipril, Verapamil, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Doxazosin, Bunazosin, Prazosin, Terazosin, Moxonidin, Dihydralazin, Minoxidil). Captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, ramipril, verapamil, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, doxazosin, bunazosin, prazosin, terazosin, moxonidine, hydralazine, minoxidil).
  • Arzneistoffe, allein oder in Kombination, zur Behandlung der Atemwege und der Lunge (Theophyllin, Methylprednisolon, Flucorton, Dexamethason, Montelukast, Roxithromycin, Erythromycin, Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Levofloxacin, Ofloxacin, Doxycyclin, Ampicillin und Sulbactam, Amoxicillin, Cefuroxim, Clindamycin, Cefotiam, Cefuroxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Piperacillin, Moxifloxacin, etc.). Drugs, alone or in combination, for the treatment of respiratory and (lung theophylline, methylprednisolone, Flucorton, dexamethasone, montelukast, roxithromycin, erythromycin, azithromycin, ciprofloxacin, clarithromycin, levofloxacin, ofloxacin, doxycycline, ampicillin and sulbactam, amoxicillin, cefuroxime, clindamycin , cefotiam, cefuroxime, ceftazidime, ceftriaxone, piperacillin, moxifloxacin, etc.).
  • Arzneistoffe zur Behandlung des Magen-Darm-Traktes und der Bauchspeicheldrüse (Fluconazol, Mesalazin, Sulfasalazin, Budesonid, Azathioprin, Prednison, Metronidazol, Infliximab, Loperamid, Cotrimoxazol, Ciprofloxacin, Metronidazol, Vancomycin, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Nizatidin, Sucralfat, Misoprostol, Metoclopramid, Pirenzepin, Bisacodyl, Domperidon, Sulpirid, Alizaprid, Dimenhydrinat, Cinnarizin, Flunarizin, Levomeprazin, Ondansetron, Betahistin, Aprepitant, etc.). Drugs for the treatment of the gastrointestinal tract and of the pancreas (fluconazole, mesalazine, sulfasalazine, budesonide, azathioprine, prednisone, metronidazole, infliximab, loperamide, cotrimoxazole, ciprofloxacin, metronidazole, vancomycin, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, cimetidine, famotidine , ranitidine, nizatidine, sucralfate, misoprostol, metoclopramide, pirenzepine, bisacodyl, domperidone, sulpiride, alizapride, dimenhydrinate, cinnarizine, flunarizine, Levomeprazin, ondansetron, betahistine, aprepitant, etc.).
  • Arzneistoffe zur Infektabwehr mit Antibiotika oder antiviral wirksamen Substanzen (Acyclovir, Amantadin, Azithromycin, Bacampicillin, Cefaclor, Cefazolin, Cefixim, Cefprozil, Ceftriaxon, Chloroquin, Ciprofloxacin, Clotrimazol, Dicloxacillin, Doxycyclin, Econazol, Erythromycin, Ethambutol, Fosfomycin, Flucloxacillin, Fluconazol, Fusidinsäure, Gramicidin, Idoxuridin, Indinavir, Interferon, Itraconazol, Isoniazid, Josamycin, Ketoconazol, Lamivudin, Lomefloxacin, Mafenid, Mebendazol, Mesalazin, Mezlozillin, Mupirocin, Miconazol, Naftifin, Nalidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxacillin, Oxytetracyclin, Piperacillin, Praziquantel, Primaquin, Proguanil, Ribavirin, Rifabutin, Rimantadin, Roxithromycin, Saquinavir, Spectinomycin, Spriramycin, Stavudin, Sulbactam, Teicoplanin, Terbinafin, Tetracyclin, Tetroxoprim, Ticarcillin, Tinidazol, Tromantadin, Tolnaftat, Vancomycin, Zidovudin, Zalcitabin, etc.). Drugs for defense against infections with antibiotics or antiviral agents (acyclovir, amantadine, azithromycin, bacampicillin, cefaclor, cefazolin, cefixime, cefprozil, ceftriaxone, chloroquine, ciprofloxacin, clotrimazole, dicloxacillin, doxycycline, econazole, erythromycin, ethambutol, fosfomycin, flucloxacillin, fluconazole, fusidic acid, gramicidin, idoxuridine, indinavir, interferon, itraconazole, isoniazid, josamycin, ketoconazole, lamivudine, Lomefloxacin, mafenide, mebendazole, mesalazine, Mezlozillin, mupirocin, miconazole, naftifine, nalidixic acid, norfloxacin, ofloxacin, oxacillin, oxytetracycline, piperacillin, praziquantel, primaquine, proguanil, ribavirin, rifabutin, rimantadine, roxithromycin, saquinavir, spectinomycin, Spriramycin, stavudine, sulbactam, teicoplanin, terbinafine, tetracycline, tetroxoprim, ticarcillin, tinidazole, tromantadine, tolnaftate, vancomycin, zidovudine, zalcitabine, etc.).
  • Arzneistoffe zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Theobromin, Koffein, Theophyllin, etc.). Drugs for the treatment of erectile dysfunction (sildenafil, tadalafil, vardenafil, theobromine, caffeine, theophylline, etc.).
  • Ein bevorzugter Wirkstoff I ist Cinnarizin und/oder ein Cinnarizin-Salz. A preferred active ingredient I is cinnarizine and / or a salt cinnarizine.
  • 1.8 Zusätzliche Inhaltsstoffe 1.8 Additional ingredients
  • Als zusätzliche Inhaltsstoffe kommen insbesondere Schmiermittel, Gleitmittel, Bindemittel, weitere Wirkstoffe, Sprengmittel, Antioxidantien, Komplexbildner, Überzugsmittel, Fließmittel, Konservierungsmittel, Füllstoffe, Tenside, Weichmacher und Pigmente in Frage. As additional ingredients, in particular lubricants, glidants, binders, additional active ingredients, disintegrants, antioxidants, complexing agents, coating agents, flow agents, preservatives, fillers, surfactants, plasticizers and pigments are suitable.
  • Bevorzugt umfasst die Untereinheit I wenigstens ein Schmiermittel I. Als bevorzugtes Schmiermittel I kommen insbesondere Metallseifen und Talkum in Frage, insbesondere Erdalkalimetallseifen. Preferably, the subunit I comprises at least one lubricant I. The preferred lubricant I in particular metal soaps and talc are suitable, in particular alkaline earth metal soaps. Besonders bevorzugte Schmiermittel I sind Stearate, insbesondere Magnesiumstearat. Particularly preferred lubricants are stearates I, in particular magnesium stearate. Bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung enthalten sowohl Talkum als auch wenigstens eine Erdalkalimetallseife als Schmiermittelkombination, wobei Talkum vorzugsweise in einem auf die Masse bezogen größeren Anteil enthalten ist als die Erdalkalimetallseife. Preferred embodiments of this invention containing both talc and at least one alkaline earth metal soap as a lubricant combination, talc is preferably contained in a larger proportion relative to the mass as the alkaline earth metal soap.
  • Die zusätzlichen Inhaltsstoffe sind in einem Anteil von höchstens 50 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 40 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 32 Gew.-% in der Untereinheit I vorhanden. The additional ingredients are present in a proportion of at most 50 wt .-%, more preferably more preferably at most 32 wt .-% available at most 40 wt .-% and in the subunit I. In bestimmten Ausführungsformen ist die Untereinheit I frei von zusätzlichen Inhaltsstoffen. In certain embodiments, the subunit I is free of additional ingredients. Bevorzugt sind die zusätzlichen Inhaltsstoffe aber in einem Gehalt von wenigstens 10 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 15 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 20 Gew.-% in der Untereinheit I vorhanden. the additional ingredients are preferably but in a content of at least 10 wt .-%, more preferably at least 15 wt .-% and particularly preferably at least 20 wt .-% present in the subunit I.
  • Die Untereinheit I umfasst vorzugsweise einen weiteren Wirkstoff Ib, der vorzugsweise aus den Wirkstoffen ausgewählt ist, die oben zu Wirkstoff I angegeben sind. The subunit I preferably comprises a further active compound Ib, which is preferably selected from the active substances that are indicated above for active ingredient I. Auch für die übrigen Eigenschaften gilt vorzugsweise dasselbe wie oben für Wirkstoff I angegeben. For the other characteristics applies preferably the same as described above for active ingredient I. Besonders bevorzugt ist der weitere Wirkstoff Ib Dimenhydrinat. Particularly preferably, the further active Ib dimenhydrinate is.
  • 1.9 Fertigstellung der Untereinheit I 1.9 Completion of the subunit I
  • Nach Durchführung der oben stehenden Schritte, nämlich After performing the above steps, namely
    • • optionaler Zerkleinerung des Trägerstoffes I, Wirkstoffes I und optionaler zusätzlicher Inhaltsstoffe, • optional comminution of the carrier substance I, the active ingredient I and optional additional ingredients,
    • • optionalem Sieben des Trägerstoffes I, Wirkstoffes I und optionaler zusätzlicher Inhaltsstoffe, • optional screening the carrier substance I, the active ingredient I and optional additional ingredients,
    • • Mischen des Trägerstoffes I, Wirkstoffes I und optionaler zusätzlicher Inhaltsstoffe, um eine Mischung I zu erhalten, • mixing the carrier substance I, the active ingredient I and optional additional ingredients to obtain a mixture I,
    • • optionalem Sieben der Mischung I, • optional screening the mixture I
    • • optionaler Zugabe zusätzlicher Inhaltsstoffe, • optional addition of additional ingredients,
    • • optionaler Granulierung, um ein Granulat I zu erhalten, und • optional granulation to obtain granules I, and
    • • optionalem weiteren Sieben des Granulates I oder der Mischung I, • optional further sieving the granulate I or the mixture I,
    schließt sich die Fertigstellung der Untereinheit I an. the completion of the subunit I is adjoined. Im einfachsten Fall ist hierfür kein weiterer Bearbeitungsschritt nötig, nämlich dann, wenn die Untereinheit I selbst aus dem Produkt der oben stehenden Herstellungsschritte, also dem Granulat I oder der Mischung I, besteht. In the simplest case, no additional processing step is necessary, namely when the subunit I itself, is the product of the above manufacturing steps, so the granules I or the mixture I. So kann die Untereinheit I beispielsweise ein Pulver sein oder ein Granulat, wie es bei Beachtung der oben stehenden Anweisungen erhalten wird. Thus, the subunit I may for example be a powder or a granulate, as it is obtained in compliance with the instructions above.
  • Wenn die Untereinheit I eine Tablette ist, wird das Granulat I oder die Mischung I zu Tabletten verpresst. If the subunit I is a tablet, the granules I or the mixture I is compressed into tablets. Bevorzugte Ausführungsformen sehen vor, dass die Untereinheit I aus Pulver, Granulat, Tabletten oder Pellets besteht. Preferred embodiments provide that the subunit I of powder, granules, tablets or pellets is.
  • Die Herstellung von Tabletten oder Pellets aus Granulat I und Mischung I erfolgt nach dem Fachmann geläufigen Methoden. The preparation of tablets or pellets of granules I and mixture I is carried out according to methods familiar to the skilled worker.
  • 2 Untereinheit II 2 subunit II
  • Die Untereinheit II umfasst wenigstens einen Trägerstoff II und wenigstens einen Wirkstoff II sowie optional zusätzliche Inhaltsstoffe. The sub-assembly II comprises at least one carrier material II, and at least one active compound II, and optionally additional ingredients. Zu den zusätzlichen Inhaltsstoffen der Untereinheit II zählen vorzugsweise wenigstens ein Komplexbildner II und wenigstens ein Antioxidans II. Ferner bevorzugt zählt zu den zusätzlichen Inhaltsstoffen wenigstens ein weiterer Wirkstoff IIb. Among the additional ingredients of the subunit II preferably include at least one complexing agent and at least one antioxidant II II. Further preferably, one of the additional ingredients at least one further active compound IIb.
  • Als zusätzliche Inhaltsstoffe kommen insbesondere Schmiermittel, Gleitmittel, Bindemittel, weitere Wirkstoffe, Sprengmittel, Antioxidantien, Komplexbildner, Überzugsmittel, Fließmittel, Konservierungsmittel, Füllstoffe, Tenside, Weichmacher und Pigmente in Frage. As additional ingredients, in particular lubricants, glidants, binders, additional active ingredients, disintegrants, antioxidants, complexing agents, coating agents, flow agents, preservatives, fillers, surfactants, plasticizers and pigments are suitable.
  • 2.1 Mischen 2.1 mixing
  • Das Bereitstellen der Untereinheit II umfasst vorzugsweise das Mischen des Trägerstoffs II mit dem Wirkstoff II und den optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen. The provision of the sub-unit II preferably includes the mixing of the excipient with the active substance II II and optional additional ingredients.
  • Das Mischen umfasst vorzugsweise das Auflösen des Trägerstoffes II in einem Lösungsmittel IIa. The mixing preferably comprises dissolving the carrier material II in a solvent IIa. Ferner umfasst das Mischen vorzugsweise das Lösen zusätzlicher Inhaltsstoffe, insbesondere des Antioxidans' II und des Komplexbildners II, in wenigstens einem Lösungsmittel. Further, the mixing preferably comprises dissolving additional ingredients, particularly of the antioxidant 'II and the complexing agent II, in at least one solvent. Diese Lösungen werden vorzugsweise zu einer Vormischung II vereinigt. These solutions are preferably combined to form a pre-mix II. Der Wirkstoff II wird vorzugsweise der Vormischung II hinzugefügt, so dass eine Mischung II erhalten wird. The active substance II is preferably added to the premix II, so that a mixture II is obtained.
  • In bevorzugten Ausführungsformen, in denen die optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffe Komplexbildner II und Antioxidantien II umfassen, wird zunächst wenigstens Komplexbildner II in einem Lösungsmittel IIb und wenigstens Antioxidans II in einem Lösungsmittel IIc gelöst. In preferred embodiments in which the optional additional components include complexing agents and antioxidants II II II least complexing agent is first dissolved in a solvent and at least IIb antioxidant II in a solvent IIc. Diese werden dann wie oben beschrieben mit der Lösung des Trägerstoffes II vereinigt und sind dann Teil der Vormischung II. These are then as described above with the solution of the carrier material II combined and then are part of the pre-mix II.
  • Die Lösungsmittel IIb und IIc können gleich oder verschieden sein, vorzugsweise sind sie verschieden. The solvents IIb and IIc may be the same or different, preferably they are different.
  • Lösungsmittel IIa ist vorzugsweise ein Alkanol, Keton, Alkylhalogenid, Ester oder Glykol. IIa solvent is preferably an alkanol, ketone, alkyl halide, ester or glycol. Am besten werden Alkanole gewählt. Best alkanols are selected. Besonders bevorzugt sind kurzkettige Alkanole mit Kohlenstoffkettenlängen von 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 und bevorzugt 1 oder 2. Particularly preferred are short chain alkanols having carbon chain lengths of 1 to 5, in particular 1 to 3 and preferably 1 or. 2
  • Lösungsmittel IIb ist vorzugsweise Wasser oder ein wassermischbares organisches Lösungsmittel. IIb solvent is preferably water or a water miscible organic solvent. Wasser ist bevorzugt. Water is preferred.
  • Lösungsmittel IIc ist vorzugsweise ein Alkanol, Keton, Alkylhalogenid, Ester oder Glykol. IIc solvent is preferably an alkanol, ketone, alkyl halide, ester or glycol. Am besten werden Alkanole gewählt. Best alkanols are selected. Besonders bevorzugt sind kurzkettige Alkanole mit Kohlenstoffkettenlängen von 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 und bevorzugt 1 oder 2. Particularly preferred are short chain alkanols having carbon chain lengths of 1 to 5, in particular 1 to 3 and preferably 1 or. 2
  • 2.2 Trocknen 2.2 drying
  • Die wie gerade beschrieben hergestellte Mischung II wird getrocknet. The mixture II prepared as just described is dried. Dies geschieht vorzugsweise durch Gefriertrocknung, Hordentrocknung, Vakuumtrocknung, Walzentrocknung oder Sprühtrocknung, wobei die Sprühtrocknung bevorzugt ist. This is preferably done by freeze drying, tray drying, vacuum drying, drum drying or spray drying, wherein spray drying is preferred.
  • Bei der Sprühtrocknung ist vorzugsweise so zu verfahren, dass der in die Sprühtrocknungsvorrichtung eingeleitete Gasstrom Temperaturen von wenigstens 100°C aufweist. In the spray-drying is preferably to proceed so that the flow into the spray-drying device gas stream having a temperature of at least 100 ° C. Zu niedrige Temperaturen würden keine ausreichende Trocknung gewährleisten. At low temperatures sufficient drying would guarantee. Bevorzugt soll der eingeleitete Gasstrom Temperaturen von wenigstens 110°C und besonders bevorzugt wenigstens 120°C aufweisen. Preferably, the introduced gas stream temperatures of at least 110 ° C and more preferably at least 120 ° C should have. Um den Energieverbrauch gering zu halten, soll dieser Gasstrom Temperaturen von höchstens 180°C, weiter bevorzugt 170°C und besonders bevorzugt 160°C nicht übersteig en. To keep energy consumption low, should this gas stream temperatures exceeding 180 ° C., more preferably not en 170 ° C. and more preferably 160 ° C over sidewalk. Ist die Temperatur zu hoch, kann es leicht zu Agglomeration der Wirkstoffpartikel führen, was dringend zu vermeiden ist. If the temperature is too high, it can lead to agglomeration of the drug particles easily, which should be strictly avoided.
  • Im Gasstrom verdunstet das Lösungsmittel oder das Lösungsmittelgemisch, die Abgastemperatur liegt daher unterhalb der Temperatur des eingeleiteten Gasstroms. In the gas stream, the solvent or the solvent mixture evaporates, so the exhaust gas temperature is below the temperature of the introduced gas stream. Das Trocknungsverfahren ist vorzugsweise so zu führen, dass die Abgastemperatur höchstens 110°C beträgt. The drying method is preferably conducted so that the exhaust gas temperature is at most 110 ° C. Ist die Abgastemperatur höher, ist der Energieaufwand zu hoch, das Verfahren möglicherweise unwirtschaftlich. If the exhaust temperature is higher, the energy consumption, the process is too high, possibly uneconomical. Bevorzugt beträgt die Abgastemperatur höchstens 99°C. Preferably, the exhaust gas temperature is at most 99 ° C. Damit in der Sprühtrockenanlage kei ne Kondensation des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches auftritt, soll die Abgastemperatur einen Wert von 75°C vorzugsweise nicht unterschreiten. Thus ne condensation of the solvent or solvent mixture occurs in the spray-drying apparatus kei, the exhaust gas temperature should preferably not fall below a value of 75 ° C. Bevorzugt s ollte die Abgastemperatur wenigstens 80°C betragen. Preferably, the exhaust gas temperature s hould at least 80 ° C.
  • Durch das Trocknen wird ein Trocknungsgut II erhalten, welches einen Lösungsmittelgehalt von weniger als 5000 ppm aufweist. a drying material II is obtained by drying, which has a solvent content of less than 5000 ppm.
  • Dieses Trocknungsgut II besteht aus einer Wirkstoffmatrix II, die aus Trägerstoff II, Wirkstoff II und optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen, insbesondere Komplexbildner II und/oder Antioxidans II, besteht. This drying product II consists of a matrix of active ingredient II, which consists of carrier material II, of a compound II and optional additional ingredients, in particular complexing II and / or antioxidant II. Bevorzugt wird der Trägerstoff II so gewählt, dass das Trocknungsgut II eine feste Dispersion des Wirkstoffes II in der Wirkstoffmatrix II darstellt. the carrier will preferably II chosen such that the drying material II is a solid dispersion of the active ingredient II in the active matrix II. Dieses Trocknungsgut II ist besonders wichtig, um die Auflösung des Wirkstoffes II im Magen-Darm-Trakt zu fördern. This drying material II is particularly important to promote the dissolution of the active ingredient II in the gastrointestinal tract.
  • Die Partikelgröße des Trocknungsgutes II soll einen Wert von höchstens 0,8 mm, bevorzugt höchstens 0,6 mm aufweisen. The particle size of the drying II should preferably have a value of at most 0.8 mm, at most 0.6 mm. Um Agglomeratbildung zu vermeiden soll die Partikelgröße des Trocknungsgutes II wenigstens 200 µm betragen. To avoid agglomeration should be at least 200 microns, the particle size of the drying II. Dies wird vorzugsweise durch Sieben sichergestellt. This is preferably ensured by sieving.
  • Die Partikelgröße wird vorzugsweise durch lichtmikroskopische Verfahren bestimmt, die bereits weiter oben erwähnt wurden. The particle size is preferably determined by light microscopic methods which have already been mentioned further above.
  • 2.3 Fertigstellung der Untereinheit II 2.3 Construction of the subunit II
  • Die Fertigstellung der Untereinheit II sieht vorzugsweise vor, dass entweder das Trocknungsgut II bereits als Untereinheit II verwendet wird oder die Untereinheit II unter Verwendung des Trocknungsgutes II hergestellt wird. The completion of the subunit II preferably provides that either the material to be dried is already used as II subunit II or the subunit II is produced using the material to be dried II. Unter Verwendung des Trocknungsgutes II können vorzugsweise Granulate, Tabletten, überzogene Tabletten oder Pellets, insbesondere Mikrotabletten oder Pellets hergestellt werden. Using the drying product II preferably granules, tablets, coated tablets or pellets, in particular micro-tablets or pellets can be prepared.
  • Um die erfindungsgemäße Aufgabe zu lösen, wurden die einzelnen Inhaltsstoffe des Trocknungsgutes II hinsichtlich ihrer Art und Menge aufeinander abgestimmt. In order to achieve the object of the present invention, the individual ingredients of the drying II were matched in terms of their nature and amount.
  • Das Trocknungsgut II umfasst wenigstens einen Trägerstoff II, wenigstens einen Wirkstoff II, und vorzugsweise zusätzliche Inhaltsstoffe, darunter bevorzugt wenigstens ein Antioxidans II und wenigstens einen Komplexbildner II. Erfindungsgemäß bevorzugt ist der Wirkstoff II in eine Matrix II eingebettet (Wirkstoffmatrix II), die den Trägerstoff II und zusätzliche Inhaltsstoffe umfasst. The drying material II comprises at least one carrier material II, at least one active compound II, and preferably additional ingredients, including preferably at least one antioxidant II and at least one complexing II. According to the invention the active substance II is embedded in a matrix II (active matrix II), the carrier of the II and includes additional ingredients. Dadurch wird unter anderem die Agglomeratbildung der Wirkstoffpartikel unterdrückt. Among other things, the agglomeration of the drug particles is suppressed. Das Trocknungsgut II ist vorzugsweise eine feste Dispersion des Wirkstoffes II, was die Auflösung des Wirkstoffes II ebenfalls positiv beeinflusst. The drying material II is preferably a solid dispersion of the active compound II, which is also positively influenced the dissolution of the active substance II.
  • Durch die bevorzugte Kombination von Antioxidans II und Komplexbildner II wird eine einzigartige Verbesserung der Haltbarkeit des Wirkstoffes II in der Matrix II erzielt. The preferred combination of antioxidant and chelating agent II II a unique improvement in the durability of the active ingredient II in the matrix II is obtained. Besonders stark ausgeprägt ist die antioxidative Wirkung dieser Kombination in einem Trocknungsgut II, das folgende Inhaltsstoffe in den angegebenen Mengen enthält: Particularly strong is the antioxidant effect of this combination in a drying material II, which contains the following ingredients in the amounts indicated:
    Wirkstoff II drug II 0,01 Gew.-% bis 50 Gew.-% 0.01 wt .-% to 50 wt .-%
    Trägerstoff II Excipient II 20 Gew.-% bis 99 Gew.-% 20 wt .-% to 99 wt .-%
    Antioxidans II antioxidant II 0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-% 0.1 wt .-% to 5 wt .-%
    Komplexbildner II complexing II 0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-% 0.1 wt .-% to 5 wt .-%
    zusätzliche Inhaltsstoffe additional ingredients 0 Gew.-% bis 50 Gew.-% 0 wt .-% to 50 wt .-%
  • Es hat sich gezeigt, dass der Effekt besonders hervortritt, wenn als Antioxidans II ein Phenolether und als Komplexbildner II ein Essigsäurederivat eingesetzt wird. It has been found that the effect is especially prominent when a phenol as an antioxidant and as a complexing II II an acetic acid derivative is used. Dabei sollte das Stoffmengenverhältnis von Antioxidans II zu Komplexbildner II wenigstens 0,5 zu 1 und höchstens 10 zu 1 betragen. In this case, the molar ratio of antioxidant II should be to complexing agent II least 0.5: 1 and at most 10: 1. Wirkstoffe, die bei der Verwendung in einer festen Dispersion sehr zu unerwünschter Oxidation neigen, sind Cinnarizin und seine Salze. Agents that tend, when used in a solid dispersion very undesirable oxidation are cinnarizine and its salts. Daher profitieren diese Wirkstoffe besonders von der erfindungsgemäßen Matrix II im Trocknungsgut II. Therefore, these drugs particularly benefit from the inventive matrix II II be dried.
  • Das Trocknungsgut II kann neben den Komponenten Trägerstoff II, Wirkstoff II, Antioxidans II und Komplexbildner II auch zusätzliche Inhaltsstoffe enthalten. The drying material II may also contain additional ingredients besides components carrier II, II drug, antioxidant and complexing II II. Diese zusätzlichen Inhaltsstoffe können Lösungsvermittler umfassen. These additional ingredients may include solubilizing agents. Bevorzugte Lösungsvermittler sind Cyclodextrine, Zuckerester und andere Tenside. Preferred solubilizers are cyclodextrins, Zuckerester and other surfactants. Besonders bevorzugt sind Sucrose-Fettsäureester und/oder Natriumlaurylsulfat. Particularly preferred sucrose fatty acid ester and / or sodium lauryl sulfate are. Die Lösungsvermittler können in einem Anteil von wenigstens 1 Gew.-% und bevorzugt in Mengen von höchstens 20 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 10 Gew.-% im Trocknungsgut II eingesetzt werden. The solubilizers can be used preferably at most 10 wt .-% in the drying product II in a proportion of at least 1 wt .-%, and preferably in amounts of at most 20 wt .-%.
  • 2.4 Der Trägerstoff der Untereinheit II 2.4 The carrier of the subunit II
  • Der erfindungsgemäß verwendete Trägerstoff II muss im Trocknungsgut II in einem ausreichenden Anteil vorhanden sein. The carrier material II used in the invention must be present in the material to be dried II in an amount sufficient. Wird der Trägerstoff II in einem zu geringen Anteil im Trocknungsgut II eingesetzt, kann er die Auflösung des Wirkstoffes nicht hinreichend unterstützen. If the excipient used II in a too small content in the material to be dried II, it can not sufficiently support the resolution of the active ingredient. Die Obergrenze des Anteils an Trägerstoff II im Trocknungsgut II wird üblicherweise durch das begrenzte Volumen entsprechender Arzneiformen vorgegeben. The upper limit of the proportion of excipient material to be dried in the II II is usually dictated by the limited volume of appropriate dosage forms. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, den Trägerstoff II in einem Anteil von wenigstens 20 Gew.-% im Trocknungsgut II zu verwenden. It has proved advantageous to use the carrier material II in a proportion of at least 20 wt .-% in the drying material II. Besonders bevorzugt soll der Gehalt an Trägerstoff II im Trocknungsgut II wenigstens 30 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 40 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 45 Gew.-% betragen. More preferably, the content of carrier material II should be at least 30 wt .-%, more preferably at least 40 wt .-% and particularly preferably at least 45 wt .-% in the drying material II. In besonderen Ausführungsformen beträgt der Gehalt an Trägerstoff II am Trocknungsgut II wenigstens 50 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 60 Gew.-%. In particular embodiments, the content of carrier material II is on the drying material II at least 50 wt .-%, more preferably at least 60 wt .-%. Üblicherweise wird der Trägerstoff II in Mengen von höchstens 99 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 95 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 90 Gew.-% im Trocknungsgut II eingesetzt. Typically, the carrier will II in amounts of at most 99 wt .-%, more preferably used at most 95 wt .-% and particularly preferably at most 90 wt .-% in the drying material II. Besonders bevorzugte Ausführungsformen enthalten den Trägerstoff II in Mengen von höchstens 80 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 70 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 68 Gew.-%. Particularly preferred embodiments include the carrier material II in amounts of at most 80 wt .-%, more preferably at most 70 wt .-% and particularly preferably at most 68 wt .-%. Der Trägerstoff II ist vorzugsweise ein Polymer. The carrier is preferably a polymer II.
  • Der Trägerstoff II ist vorzugsweise wasserlöslich. The carrier material II is preferably water soluble. Dadurch wird erreicht, dass sich das Trocknungsgut II nach Eintritt in den Magen-Darm-Trakt zügig auflöst und es dem Wirkstoff erlaubt, sich bei Kontakt mit der im Magen-Darm-Trakt enthaltenen Flüssigkeit zu lösen. It is thereby achieved that the material to be dried quickly II dissolves after entry into the gastrointestinal tract and allows the drug to dissolve on contact with the contained in the gastrointestinal tract fluid. Die Wasserlöslichkeit des Trägerstoffs II beträgt vorzugsweise wenigstens 1 g/100 ml, weiter bevorzugt wenigstens 5 g/100 ml und besonders bevorzugt wenigstens 10 g/100 ml. The water solubility of the carrier II is preferably at least 1 g / 100 ml, more preferably at least 5 g / 100 ml and more preferably at least 10 g / 100 ml.
  • Bevorzugte Trägerstoffe II haben eine Glasübergangstemperatur von wenigstens 85°C und weiter bevorzugt wenigstens 100°C. Preferred carrier materials II have a glass transition temperature of at least 85 ° C and more preferably at least 100 ° C. Liegt die Gl asübergangstemperatur der Trägerstoffe II unterhalb dieser Werte, so ist die Verarbeitbarkeit der Trägerstoffe II im Rahmen des Herstellungsverfahrens des Trocknungsgutes II erschwert. If the Gl asübergangstemperatur the carrier materials II below these values, the processability of the excipients II is more difficult in the context of the manufacturing process of the drying II. Erfindungsgemäß einsetzbare Trägerstoffe II haben insbesondere eine Glasübergangstemperatur von höchstens 225°C, weiter bevorzugt höchstens 190 °C. According to the invention usable excipients II have in particular a glass transition temperature of at most 225 ° C, more preferably at most 190 ° C. Es hat sich gezeigt, dass der Einsatz solcher Trägerstoffe II die Agglomeration der Wirkstoffpartikel in der Matrix II unterdrückt. It has been found that the use of such excipients II suppresses the agglomeration of the drug particles in the matrix II.
  • Die als Trägerstoffe II bevorzugt eingesetzten Substanzen sind überwiegend amorph. The substances preferably used as carriers II are predominantly amorphous. Insbesondere weisen die Trägerstoffe II kristalline Anteile von höchstens 20 Vol.-% auf. In particular, the excipients comprise II crystalline content of at most 20 vol .-%. Kristallinität verzögert die Auflösungsgeschwindigkeit des Trägerstoffs II, was wiederum die Auflösung des Wirkstoffes II behindert und damit seine Resorption beeinträchtigt. Crystallinity delay the dissolution rate of the carrier II, which in turn hinders the resolution of the active substance II and thus affect its absorption.
  • Wenn ein Polymer als Trägerstoff II verwendet wird, hat dieses vorzugsweise ein mittleres Molekulargewicht (Zahlenmittel M N ) von wenigstens 5.000, weiter bevorzugt wenigstens 12.000 und besonders bevorzugt wenigstens 20.000. When a polymer is used as the carrier material II, it preferably has an average molecular weight (number average M n) of at least 5000, further preferably at least 12,000 and particularly preferably at least 20,000. Polymere mit kleineren mittleren Molekulargewichten weisen oft nicht die nötigen Festigkeiten auf, um stabile und abriebfeste Arzneiformen mit dem Trocknungsgut II herstellen zu können. Polymers with smaller average molecular weights often do not have the necessary strength to be able to produce stable and abrasion-resistant dosage forms with the material to be dried II. Polymere mit zu hohen mittleren Molekulargewichten hingegen lösen sich oft schlechter auf, so dass die Trägerstoffe II vorzugsweise mittlere Molekulargewichte von höchstens 200.000, weiter bevorzugt höchstens 100.000 und am meisten bevorzugt höchstens 50.000 aufweisen. Polymers with high average molecular weights, however, often dissolve worse, so that the carriers have II preferably have average molecular weights of more than 200,000, more preferably more than 100,000, and most preferably at most 50,000. Überzeugende Ergebnisse wurden mit Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 35.000 bis 45.000 als Trägerstoff II erzielt. Convincing results have been obtained with polyvinyl pyrrolidone having an average molecular weight from 35,000 to 45,000 as a carrier II.
  • Der Trägerstoff II ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidonen, Cellulosederivaten, Polyethern, Poloxameren, Harnstoff, Zuckern, Zuckeralkoholen, Zuckerderivaten, Bernsteinsäure und Mischungen daraus. The carrier material II is preferably selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidones, cellulose derivatives, polyethers, poloxamers, urea, sugars, sugar alcohols, sugar derivatives, succinic acid and mixtures thereof.
  • Unter den Zuckeralkoholen ist Mannit besonders bevorzugt, unter den Zuckerderivaten Dextrin. Among the sugar alcohols mannitol is particularly preferred among the sugar derivatives dextrin.
  • Der Trägerstoff II kann ein Polymer umfassen oder daraus bestehen. The carrier material II may include a polymer or consist thereof. Der Trägerstoff II ist vorzugsweise wasserlöslich und insbesondere ein wasserlösliches Polymer. The carrier material II is preferably water soluble, and especially a water-soluble polymer. Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Polyvinylpyrrolidon, wasserlösliche Cellulosen, Polyethylenglykole und Poloxamere. Preferred water-soluble polymers are polyvinyl pyrrolidone, water soluble celluloses, polyethylene glycols and poloxamers. Bevorzugte Polymere sind Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglykole mit mittleren Molekülmassen von 6000 bis 20000. Preferred polymers are hydroxypropyl methyl cellulose and polyethylene glycols having average molecular masses 6000-20000.
  • Unter den Cellulosederivaten sind solche besonders bevorzugt, die Hydroxylgruppen aufweisen. Among the cellulose derivatives, particularly preferred are those having hydroxyl groups. Besonders bevorzugt ist Hydroxypropylmethylcellulose. Particularly preferred is hydroxypropyl methylcellulose. Unter den Polyethern sind Poloxamere und Polyethylenglykole besonders bevorzugt. Among the polyethers poloxamers and polyethylene glycols are particularly preferred. Ein besonders bevorzugter Trägerstoff II ist Polyvinylpyrrolidon. A particularly preferred carrier material II is polyvinylpyrrolidone.
  • Der Trägerstoff II im Trocknungsgut II dieser Erfindung ist vorzugsweise bei Raumtemperatur fest. The carrier material to be dried in the II II of this invention is preferably solid at room temperature.
  • Um eine hinreichende Wasserlöslichkeit und Förderung der Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes II zu ermöglichen, weist der Trägerstoff II eine Wasserspeicherkapazität von vorzugsweise wenigstens 10 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 20 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 30 Gew.-% auf. In order to enable a sufficient water solubility and promote the dissolution rate of the active compound II, the carrier material II a water storage capacity of preferably at least 10 wt .-%, more preferably at least 20 wt .-% and particularly preferably at least 30 wt .-% to. Damit ist die Wasserspeicherkapazität bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75 % und einer Temperatur von 23 °C gemeint. Thus, the water retention capacity, it is meant at a relative humidity of 75% and a temperature of 23 ° C. Die Wasserspeicherkapazität sollte gleichwohl vorzugsweise einen Wert von höchstens 50 Gew.-% und insbesondere höchstens 45 Gew.-% nicht überschreiten, um die Stabilität des Trocknungsgutes II und insbesondere des Wirkstoffes nicht zu gefährden. The water storage should not exceed a value of at most 50 wt .-% and in particular at most 45 wt .-%, preferably however, in order not to jeopardize the stability of the material to be dried and in particular of the active substance II.
  • Der Fachmann wird zweckmäßigerweise solche Trägerstoffe II einsetzen, die physiologisch unbedenklich und inert gegenüber den Wirkstoffen sind. The expert will conveniently use such carriers II which are physiologically harmless and inert to the active ingredients.
  • 2.5 Antioxidans II Untereinheit II 2.5 antioxidant II subunit II
  • Das Antioxidans II im Trocknungsgut II dient der Eindämmung der Oxidation des Wirkstoffes II. Dies ist besonders wichtig, wenn der Wirkstoff II in kleinen Partikeln vorliegt. The antioxidant in the material to be dried II II serves to curb oxidation of the active substance II. This is particularly important when the active substance II is present in small particles. Zu diesem Zweck beträgt der Anteil an Antioxidans II am Trocknungsgut II vorzugsweise wenigstens 0,1 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,2 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 0,3 Gew.-%. For this purpose, the proportion of antioxidant in the material to be dried II II is preferably at least 0.1 wt .-%, more preferably at least 0.2 wt .-% and particularly preferably at least 0.3 wt .-%. Die Menge an Antioxidans II ist gesetzlichen Grenzen unterworfen. The amount of anti-oxidant II is subject to legal limits. Deshalb sollte die Menge nicht zu hoch sein. Therefore, the amount should not be too high. Es ist ein Vorteil dieser Erfindung, dass der Gehalt des Antioxidans' II gering gehalten werden kann. It is an advantage of this invention that the content of the antioxidant 'II can be kept low. Vorzugsweise ist der Gehalt des Antioxidans' II am Trocknungsgut II höchstens 5 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 3 Gew.-%, insbesondere höchstens 2 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 1,1 Gew.-%. Preferably, the content of the antioxidant 'II II on the material to be dried is not more than 5 wt .-%, more preferably at most 3 wt .-%, in particular at most 2 wt .-% and particularly preferably at most 1.1 wt .-%.
  • Das Antioxidans II dient in erster Linie dazu, die Oxidation des Wirkstoffes II zu verhindern. The antioxidant II serves primarily to prevent oxidation of the active substance II. Da der Wirkstoff II vorteilhaft in kleinen Partikelgrößen eingesetzt wird, ist die Oberfläche der Wirkstoffpartikel sehr groß und den Angriffen oxidativ wirksamer Stoffe ausgesetzt. Since the active substance II is advantageously used in small particle sizes, the surface of the drug particles is very large and subject to attack oxidatively active substances. Daher orientiert sich die Menge des Antioxidans' II an der Wirkstoffmenge. Therefore, the amount of the antioxidant 'II oriented to the amount of active ingredient. Das Stoffmengenverhältnis von Antioxidans II zu Wirkstoff II soll vorzugsweise wenigstens 1 zu 50, weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 30 und besonders bevorzugt wenigstens 1 zu 15 betragen. The molar ratio of antioxidant II to active compound II should preferably be at least 1 to 50, more preferably at least 1 to 30 and particularly preferably at least 1 to 15 °. Dadurch wird gewährleistet, dass die antioxidative Aktivität zur effektiven Verhinderung der Oxidation ausreicht. This ensures that the antioxidant activity to effectively prevent oxidation sufficient. Dieses Stoffmengenverhältnis soll dabei vorzugsweise höchstens 1 zu 5, weiter bevorzugt höchstens 1 zu 7 und besonders bevorzugt höchstens 1 zu 10 betragen. This molar ratio should preferably not exceed 1 to 5, more preferably at most 1 to 7 and particularly preferably at most 1 to 10 degrees.
  • Das Antioxidans II wirkt synergistisch mit dem erfindungsgemäß vorzugsweise eingesetzten Komplexbildner II. Daher orientiert sich die Menge des Antioxidans' II auch an der Menge an eingesetztem Komplexbildner II in der Wirkstoffmatrix II. Das Stoffmengenverhältnis von Antioxidans II zu Komplexbildner II soll vorzugsweise wenigstens 0,5 zu 1, weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 1, besonders bevorzugt wenigstens 1,15 zu 1 und insbesondere wenigstens 1,18 zu 1 betragen. The antioxidant II acts synergistically with the present invention is preferably used complexing II. Therefore, the amount of the antioxidant 'II oriented also on the amount of added chelating agent II in the active matrix II. The molar ratio of antioxidant II to complexing agent II is preferably at least 0.5 to 1, more preferably particularly preferably from 1 to at least 1 to 1, at least 1.15 to 1 and in particular at least 1.18. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, eine Obergrenze dieses Stoffmengenverhältnisses von vorzugsweise höchstens 10 zu 1, weiter bevorzugt höchstens 5 zu 1, besonders bevorzugt höchstens 3 zu 1 und insbesondere höchstens 2 zu 1 einzuhalten. It has proved advantageous, an upper limit of this molar ratio of preferably at most 10: 1, more preferably at most 5: 1, more preferably 1 to comply with more than 3 to 1 and in particular at most. 2 Werden diese Verhältnisse eingehalten, kommt der synergistische Effekt dieser beiden zusätzlichen Inhaltsstoffe im Trocknungsgut II besonders ausgeprägt zum Tragen. If these conditions met, the synergistic effect of these two additional ingredients is particularly pronounced for wearing in the drying material II.
  • Bevorzugte Antioxidantien II sind Ascorbinsäure, Hydrogensulfite, Sulfite, Disulfit, Cystein, Butylhydroxyanisol (BHA), Tocopherole, Nordihydroguajaretsäure (NDGA), Coniferylbenzoat, Isoascorbinsäure, Gallate (Ester der Gallussäure), t-Butylhydrochinon (TBHQ), Butylhydroxytoluol (BHT) Preferred antioxidants are ascorbic acid II, hydrogen sulfites, sulfites, bisulfite, cysteine, butylhydroxyanisole (BHA), tocopherols, nordihydroguaiaretic acid (NDGA), coniferyl benzoate, isoascorbic acid, gallates (esters of gallic acid), t-butylhydroquinone (TBHQ), butylated hydroxytoluene (BHT)
  • In bevorzugten Ausführungsformen werden die Antioxidantien II in Kombination mit Säuren, insbesondere Zitronensäure, Weinsäure und/oder Fumarsäure oder deren Salzen eingesetzt. In preferred embodiments the antioxidants are used in combination with acids, in particular citric acid, tartaric acid and / or fumaric acid or their salts II. Durch diese Kombination kann die Wirkung der Antioxidantien II weiter verbessert werden. Through this combination the effect of antioxidants II can be further improved.
  • Das Antioxidans II ist vorzugsweise ein Radikalfänger oder eine leicht oxidierbare Substanz, wobei auch Kombinationen mehrerer Antioxidantien und auch Kombinationen von Radikalfänger mit leicht oxidierbarer Substanz eingesetzt werden können. The antioxidant II is preferably a radical scavenger or a readily oxidizable substance, wherein combinations of several antioxidants and combinations of radical scavenger with easily oxidizable substance can be used. Zu den leicht oxidierbaren Substanzen zählen Hydrogensulfite, Sulfite, Disulfit, Ascorbinsäure und Isoascorbinsäure. Among the easily oxidizing substances include bisulfites, sulfites, bisulfite, ascorbic acid and isoascorbic. Zu den Radikalfängern zählen BHA, BHT, NDGA, TBHQ, Tocopherole, Coniferylbenzoat und Gallate. Among the free radical scavengers include BHA, BHT, NDGA, TBHQ, tocopherols, and coniferyl gallate.
  • Das Antioxidans II ist vorzugsweise ein Radikalfänger. The antioxidant II is preferably a radical scavenger. Insbesondere ist das Antioxidans II ausgewählt aus Phenolderivaten. In particular, the anti-oxidant II is selected from phenol derivatives. Phenolderivate sind insbesondere substituierte und unsubstituierte Phenolether sowie substituierte Phenole. Phenol derivatives are in particular substituted and unsubstituted phenol and substituted phenols. Bevorzugt sind alkylsubstituierte Phenolderivate wie BHA, BHT und TBHQ. alkyl phenol derivatives such as BHA, BHT and TBHQ are preferred. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Antioxidans BHA. In particularly preferred embodiments, the antioxidant is BHA.
  • 2.6 Komplexbildner II Untereinheit II 2.6 complexing II subunit II
  • Der Komplexbildner II im Trocknungsgut II wirkt synergistisch mit dem Antioxidans II, insbesondere dann, wenn er in den Verhältnissen eingesetzt wird, die weiter oben beschrieben wurden. The chelating agent II in the material to be dried II acts synergistically with the antioxidant II, particularly when it is used in the ratios that have been described above. Um sicherzustellen, dass die Wirkung des Komplexbildners II ausreichend ist, soll sein Gehalt vorzugsweise wenigstens 0,1 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,2 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 0,3 Gew.-% bezogen auf das Trocknungsgut II betragen. To ensure that the effect of the complexing agent II is sufficient to be content is preferably at least 0.1 wt .-%, more preferably at least 0.2 wt .-% and particularly preferably at least 0.3 wt .-% based on the material to be dried be II. Besonders gute Wirkung wird erzielt, wenn der Gehalt an Komplexbildner II einen Wert von höchstens 5 Gew.-%, insbesondere höchstens 3 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 2 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 1 Gew.-% beträgt. Particularly good effect is obtained when the content of complexing agent II a value of at most 5 wt .-%, in particular more than 3 wt .-%, more preferably at most 2 wt .-% wt .-% and particularly preferably at most. 1
  • Die synergistische Wirkung von Antioxidans II und Komplexbildner II ist am stärksten ausgeprägt, wenn Komplexbildner verwendet werden, die stabile Komplexe mit zweiwertigen Metallionen bilden. The synergistic effect of antioxidant and complexing II II is most pronounced when complexing agents are used that form stable complexes with divalent metal ions. Besonders geeignet sind Chelatbildner. Particularly useful are chelating agents. Bevorzugt ist der Komplexbildner II im Trocknungsgut II ein organisches Molekül. Preferably, the chelating agent II is an organic molecule in the drying material II. Der Komplexbildner II weist vorzugsweise wenigstens 2 Carboxylgruppen und besonders bevorzugt wenigstens 3 Carboxylgruppen pro Molekül auf. The chelating agent II is preferably at least 2 carboxyl groups and more preferably at least 3 carboxyl groups per molecule. Der bevorzugte Komplexbildner II ist ein Essigsäurederivat. The preferred complexing II is an acetic acid derivative. Besonders bevorzugte Substanzen sind Nitrilotriessigsäure (NTA), Ethylenglykol-bis(aminoethylether)-N,N'-tetraessigsäure (EGTA), Ethylendiamindibernsteinsäure (EDDS), Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Zitronensäure, Polycarboxylate und Mischungen daraus. Particularly preferred compounds are nitrilotriacetic acid (NTA), ethylene glycol bis (aminoethyl ether) -N, N'-tetraacetic acid (EGTA), ethylenediamine disuccinic acid (EDDS), ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), citric acid, polycarboxylates, and mixtures thereof. Die besten Ergebnisse werden mit EDTA erzielt. The best results are obtained with EDTA.
  • Wenn das Trocknungsgut II selbst nicht die Untereinheit II darstellt, wird das Trocknungsgut II vorzugsweise mit zusätzlichen Inhaltsstoffen weiter verarbeitet. When the material to be dried II itself is not the subunit II, the drying material II is preferably further processed with additional ingredients.
  • Die zusätzlichen Inhaltsstoffe sind abhängig von der Form, in welcher die Untereinheit II verwendet werden soll. The additional ingredients are dependent on the form in which the sub-unit II should be used. Mögliche Formen sind unter anderem Tabletten, überzogene Tabletten, Pellets, Pulver, Granulate und MUPS. Possible forms include tablets, coated tablets, pellets, powders, granules and MUPS. Eine bevorzugte Form sind Tabletten, insbesondere Mikrotabletten. A preferred form are tablets, in particular micro-tablets. Eine andere bevorzugte Form sind Pellets. Another preferred form is pellet.
  • 2.7 Wirkstoff II 2.7 active ingredient II
  • Grundsätzlich kann erfindungsgemäß nahezu jeder Wirkstoff in die Untereinheit II eingearbeitet werden. Basically, almost any drug can be incorporated into the subunit II according to the invention. Der bevorzugte Wirkstoffgehalt der Untereinheit II hängt stark von der geplanten Indikation einer entsprechenden Arzneiform und somit vom eingesetzten Wirkstoff II ab. The preferred active ingredient content of the subunit II is highly dependent on the intended indication an appropriate dosage form and thus the active compound employed II. Es ist allerdings erfindungsgemäß bevorzugt, dass der Wirkstoffgehalt wenigstens 0,01 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,25 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 1 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit II beträgt. However, it is preferable in the invention that the active ingredient content wt .-%, more preferably at least 0.25 wt .-% and particularly preferably at least 1 wt .-%, based on based subunit II is at least 0.01. In besonders bevorzugten Ausführungsformen kann die Untereinheit II sogar wenigstens 4 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 5 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 7 Gew.-% Wirkstoff enthalten. In particularly preferred embodiments, the subunit II may even be at least four more preferably at least 5 wt .-% and particularly preferably at least 7 wt .-% contained, wt .-% of active ingredient. Damit die Förderung der Auflösung des Wirkstoffes II allerdings ausreichend stattfinden kann, sollte der Wirkstoffanteil vorzugsweise nicht höher als 40 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit II betragen. Thus promoting the dissolution of the active ingredient II may, however, sufficient to take place, the active ingredient content should preferably be not related higher than 40 wt .-% based on the subunit II. Besonders bevorzugt ist der Wirkstoffanteil höchstens 30 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 20 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 10 Gew.-%. Particularly preferably, the active ingredient content is at most 30 wt .-%, more preferably at most 20 wt .-% and particularly preferably at most 10 wt .-%. In besonderen Ausführungsformen kann der Anteil des Wirkstoffes II an der Untereinheit II bis zu 50 Gew.-% betragen. In particular embodiments, the proportion of the active ingredient II may be of the subunit II up to 50 wt .-%.
  • Werden die hierin beschriebenen Herstellungsvorschriften eingehalten, liegt der Wirkstoff II in kleinen Partikelgrößen in der Wirkstoffmatrix des Trocknungsgutes II vor. Are herein adhered production instructions described, the active ingredient is II in small particle sizes present in the drug matrix of the drying II. Es ist wichtig, die Vorschriften hinsichtlich der Herstellung und der Zusammensetzung des Trocknungsgutes II einzuhalten, damit die Partikelgrößen auch bei längerer Lagerung der daraus hergestellten Arzneiformen erhalten bleiben. It is important to follow the regulations concerning the production and composition of the material to be dried II, so that the particle sizes are retained even after prolonged storage of the dosage forms produced therefrom.
  • Der Wirkstoff II liegt, um die Auflösung zu vereinfachen, vorzugsweise in kleinen Partikelgrößen von höchstens 1000 nm, insbesondere höchstens 800 nm, besonders bevorzugt höchstens 500 nm und insbesondere höchstens 300 nm vor. The active substance II is to facilitate the dissolution, preferably in small particle sizes of at most 1000 nm, particularly at most 800 nm, particularly preferably at most 500 nm and in particular at most 300 nm before. Dadurch wird die spezifische Oberfläche des Wirkstoffes II vergrößert und die Auflösung erleichtert. Thus, the specific surface area of ​​the active compound II is increased and facilitates the resolution. Um die Oxidationsgefahr für den Wirkstoff II allerdings nicht zu sehr zu erhöhen und die Agglomeration der Wirkstoffpartikel zu größeren Agglomeraten zu unterdrücken, sollte die Partikelgröße vorzugsweise wenigstens 50 nm, weiter bevorzugt wenigstens 100 nm und besonders bevorzugt wenigstens 150 nm betragen. However, in order not to increase the risk of oxidation of the active substance II too much and suppress agglomeration of the drug particles to form larger agglomerates, the particle size should preferably at least 50 nm, more preferably be at least 100 nm and particularly preferably at least 150 nm.
  • Die mittlere Partikelgröße des Wirkstoffes II in der Wirkstoffmatrix wird wie folgt bestimmt: der Trägerstoff wird in einem Medium aufgelöst, in dem die Wirkstoffpartikel unlöslich sind. The average particle size of the active ingredient II in the active substance matrix is ​​determined as follows: the carrier material is dissolved in a medium in which the drug particles are insoluble. Aus dieser Suspension wird mittels Laserdiffraktion die Partikelgrößenverteilung bestimmt. From this suspension, the particle size distribution is determined by means of laser diffraction. Alle anderen Partikelgrößen und mittleren Partikelgrößen, die in dieser Beschreibung erwähnt werden, werden auf analoge Weise bestimmt, sofern nichts Anderes beschrieben wird. All other particle sizes and average particle sizes that are mentioned in this specification are determined in an analogous manner, unless otherwise described.
  • Ein wichtiger Einflussfaktor auf die Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes II ist das Masseverhältnis von Wirkstoff II zu Trägerstoff II. Dieses beträgt vorzugsweise wenigstens 1 zu 1000, weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 100, besonders bevorzugt wenigstens 1 zu 50 und insbesondere wenigstens 1 zu 30. In besonders bevorzugten Ausführungsformen beträgt dieses Masseverhältnis wenigstens 1 zu 15 und insbesondere wenigstens 1 zu 10. Ein zu geringer Wirkstoffanteil an der Untereinheit II kann dazu führen, dass eine Arzneiform, die die Untereinheit II enthält, bei ausreichender Wirkstoffmenge ein zu großes Volumen einnehmen würde und dadurch die Einnahme durch den Patienten beeinträchtigt wird. An important factor influencing the dissolution rate of the active compound II, the mass ratio of active compound II to the carrier material II. This is preferably at least 1 to 1000, more preferably at least 1: 100, more preferably at least 1 to 50 and in particular at least 1 to 30. In particularly preferred embodiments is this mass ratio is at least 1 to 15 and in particular at least 1 to 10. a too low proportion of active substance to the subunit II may result in a dosage form containing the subunit II, would occupy too large a volume with a sufficient amount of active ingredient and thereby taking is affected by the patient. Daher beträgt das Masseverhältnis von Wirkstoff II zu Trägerstoff II in der erfindungsgemäßen Untereinheit II vorzugsweise höchstens 1 zu 1, insbesondere 1 zu 2, besonders bevorzugt höchstens 1 zu 4, weiter bevorzugt höchstens 1 zu 5 und besonders bevorzugt höchstens 1 zu 6. Therefore, the mass ratio of active compound II to the carrier material II in the inventive subunit II is preferably at most 1: 1, in particular 1 to 2, particularly preferably at most 1 to 4, more preferably at most 1 to 5 and particularly preferably at most 1 to 6 hours.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist der Wirkstoff II, der in der Untereinheit II enthalten ist, schlecht wasserlöslich. In preferred embodiments, the active compound II, which is included in the subunit II, poorly water-soluble. Schlecht wasserlösliche Wirkstoffe profitieren besonders von den vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Untereinheit II. Dies trifft ganz besonders auf Wirkstoffe zu, die zwar im Magen bei genügendem Flüssigkeitsangebot noch ausreichend löslich sind, aber im Darm aufgrund der dort vorhandenen geringen Flüssigkeitsmenge nicht ausreichend resorbiert werden. Poorly water-soluble drugs especially benefit from the advantageous properties of the subunit II of the invention. This particularly applies to active ingredients which, although in the stomach with sufficient liquid offer nor sufficiently soluble, but are not sufficiently absorbed in the intestine due to the presence there small amount of liquid.
  • Der Wirkstoff II weist vorzugsweise wenigstens eine Aminogruppe auf. The active substance II preferably has at least one amino group. Dadurch ist der Wirkstoff II im Magen üblicherweise protoniert und somit in diesem sauren Milieu wasserlöslich. Thus, the active compound II is typically protonated in the stomach and thus water soluble in this acid environment. Bei höheren pH-Werten im Darm hingegen kann sich der Wirkstoff II nicht auflösen. At higher pH levels in the gut, however, the active compound II can not resolve. Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff II hat bei einem pH von 1,1 eine Löslichkeit von vorzugsweise weniger als 10 mg/ml. The active compound II used in the invention has at pH 1.1 has a solubility of preferably less than 10 mg / ml. Dieser Wirkstoff II braucht zur ausreichenden Resorption, insbesondere bei Arzneiformen mit verlängerter Freisetzung, die technologische Unterstützung durch die erfindungsgemäße Matrix II. This ingredient II need for adequate absorption, especially in dosage forms with sustained release, the technological support by the inventive matrix II.
  • Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff II hat vorzugsweise einen n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (logP OW ) bei 20 °C von mehr als 1, vorzugsweise mehr als 2, mehr bevorzugt mehr als 3 und besonders bevorzugt mehr als 4, insbesondere mehr als 5. Dieser Verteilungskoeffizient ist ein Maß für die Lipophilie einer Substanz. The active compound II used in the invention preferably has an n-octanol-water partition coefficient (log P OW) at 20 ° C of more than 1, preferably more than 2, more preferably greater than 3 and more preferably more than 4, in particular more than 5 s. this partition coefficient is a measure of the lipophilicity of a substance. Wie zuvor erwähnt profitieren besonders lipophile Wirkstoffe von der Untereinheit II dieser Erfindung. As mentioned above particularly lipophilic active ingredients benefit from the subunit II of this invention. Der Vorteil für solche Wirkstoffe ist auch deswegen besonders hoch, weil üblicherweise die Resorption lipophiler Wirkstoffe sehr gut funktioniert, sobald diese Substanzen gelöst sind. The advantage of such drugs is therefore particularly high because usually the absorption of lipophilic active ingredients works very well when these substances are released. Mit anderen Worten ist die Auflösung dieser Wirkstoffe aus einer Arzneiform der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Aufnahme des Wirkstoffes in den Körper. In other words, the dissolution of these drugs from a dosage form is the rate-limiting step in the uptake of the drug into the body. Trotzdem gibt es auch Wirkstoffe, deren Lipophilie so ausgeprägt ist, dass die hier vorgeschlagene Untereinheit II nicht ausreicht, um eine ausreichende Bioverfügbarkeit sicher zu stellen. Nevertheless, there are also active substances whose lipophilicity is so pronounced that the proposed here subunit II is not sufficient to provide a sufficient bioavailability safe. Daher weisen die Wirkstoffe, die erfindungsgemäß in der Untereinheit II eingesetzt werden n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (logP OW ) bei 20 °C von vorzugsweise höchstens 100, weiter bevorzugt höchstens 50, insbesondere höchstens 30, besonders bevorzugt höchstens 15 und insbesondere höchstens 7 auf. Therefore, the active ingredients which are according to the invention used in the subunit II have n-octanol-water partition coefficient (log P OW) at 20 ° C of preferably at most 100, more preferably at most 50, especially at most 30, more preferably at most 15 and especially at most 7 on.
  • Beispiele für Wirkstoffe und Wirkstoffklassen, welche vorteilhaft als Wirkstoff II im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind: Examples of drugs and drug classes which can be advantageously used as active compound II in the present invention are:
    Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und zur Schmerztherapie mit peripher wirkenden Analgetika, zentral wirkenden Analgetika und adjuvante Nicht-Analgetika. Drugs for the treatment of pain and in pain therapy with peripherally acting analgesics, centrally acting analgesics and adjuvant non-analgesics. Es handelt sich hier um folgende Analgetika und adjuvante Stoffe: These are the following analgesics and adjuvant substances:
    Arzneistoffe zur Behandlung von Schwindel verschiedener Genese, wie insbesondere Cinnarizin, Scopolamin, Promethazin, Dimenhydrinat, Betahistin, Flunarizin, Sulpirid und Kombinationen dieser Wirkstoffe, insbesondere Kombinationen von Cinnarizin mit Dimenhydrinat. Drugs for the treatment of vertigo of various origins, in particular cinnarizine, scopolamine, promethazine, dimenhydrinate, betahistine, flunarizine, sulpiride, and combinations of these active ingredients, in particular combinations of cinnarizine with dimenhydrinate.
  • Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin, Naproxen, Piroxicam, Paracetamol, Metamizol, Celecoxib, Parecoxib, Tramadol, Pethidin, Codein, Dihydrocodein, Piritramid, Tilidin, Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Levomethadon, Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin, Pentazocin, Naloxon, Flupirtin, Carbamazepin, Metoprolol, Metoclopramid, Amitryptilin, Doxepin, Clomipramin, Mianserin, Maprotilin, Triptane wie zB Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan, Kalziumantagonisten wie: Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure, Phenytoin, Baclofen, sonstige Mittel wie: Botulinum Toxin, Ergotamine, Lisurid, Methysergid, Pizotifen, Oxcarbazepin, Gabapentin und Lamotrigin, Dexamethaon, Methylprednisolon, Prednisolon, Triamcinolon, Diazepam, Tetrazepam, Tizanidin, Butylscopolamin, Kombination von Tilidin und Naloxon. Aspirin, ibuprofen, diclofenac, indomethacin, naproxen, piroxicam, acetaminophen, dipyrone, celecoxib, parecoxib, tramadol, pethidine, codeine, dihydrocodeine, Piritramid, tilidine, morphine, hydromorphone, oxycodone, Methadone, fentanyl, sufentanil, buprenorphine, pentazocine, naloxone, flupirtine, carbamazepine, metoprolol, metoclopramide, amitriptyline, doxepin, clomipramine, mianserin, maprotiline, triptans such as naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan, calcium channel blockers such as flunarizine, topiramate, valproate, phenytoin, baclofen, other means such as botulinum toxin ergotamine , lisuride, methysergide, pizotifen, oxcarbazepine, gabapentin and lamotrigine, Dexamethaon, methylprednisolone, prednisolone, triamcinolone, diazepam, tetrazepam, tizanidine, butylscopolamine, combination of tilidine and naloxone.
  • Arzneistoffe zur Behandlung des Nervensystems, allein oder in Kombination, zB Anfallsleiden (Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clobazam, Phenytoin, Clomethiazol, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Pregabalin, Topiramat, Ethosuximid, Levetrazetam, Mesuximid, Primidon, Nitrazepam, Vigabatrin), Parkinson-Syndrom (Levodopa, mit Benserazid/Carbidopa, Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocriptin, Lisurid, Pergolidmesilat, Pramipexol, Ropinirol, Apomorphin, Biperiden, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, Entacapon, Amantadin, Bupidin, Selegilin, Apomorphin), Schlaganfall (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Ticlopidin, Heparin, Phenprocoumon, Warfarin, Protamin, Phytomenadion, Nimodipin, Paracetamol, Tramadol, Buprenorphin), Hirndruck (Furosemid), Tremor (Propranolol, Clozapin, Alprazolam, Primidon). Drugs for the treatment of the nervous system, alone or in combination, for example, seizure disorders (clonazepam, diazepam, lorazepam, midazolam, clobazam, phenytoin, clomethiazole, valproic acid, phenobarbital, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, pregabalin, topiramate, ethosuximide, Levetrazetam, mesuximide, primidone, nitrazepam, vigabatrin), Parkinson's syndrome (levodopa with benserazide / carbidopa, bromocriptine, cabergoline, dihydroergocriptine, lisuride, pergolide, pramipexole, ropinirole, apomorphine, benztropine, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, entacapone, amantadine, Bupidin, selegiline, apomorphine), stroke (acetylsalicylic acid, clopidogrel, dipyridamole, ticlopidine, heparin, warfarin, warfarin, protamine, phytomenadione, nimodipine, paracetamol, tramadol, buprenorphine), intracranial pressure (furosemide), tremor (propranolol, clozapine, alprazolam, primidone).
  • Arzneistoffe zur Behandlung von physchiatrischen Erkrankungen wie Angststörungen (Alprazolam, Diazepam, Fluoxetin, Paroxetin, Chlorprothixen, Levomepromazin, Thioridazin, Flupentixol, Fluspirilen, etc.), Depressionen (Imipramin, Amitripytlin, Desipramin, Maprotilin, Mianserin, Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Trazodon, Moclobemid, Miratazepam etc.), Psychosen und Schizophrenien (Sulpirid, Promazin, Melperon, Thioridazin, Chlorprothixen, Perazin, Pimozid, Fluphenazin, Olanzapin, Risperidon, etc.), Schlafstörungen (Triazolam, Brotizolam, Oxazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Temazepam, Zolpidemtartrat, Zopiclon, Promethazin, Chlorprothixen, Pipamperon, Thioridazin, Chloralhydrat, etc.) Unruhezustände und Verwirrtheit (Alprazolam, Oxazepam, Doxepin, Clomipramin, Imipramin, Thioridazin, Perazin, etc.), Demenz vom Alzheimer-Typ (Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Memantin, Nimodipin, Selegilin etc.). Drugs to treat physchiatrischen disorders such as anxiety disorders (alprazolam, diazepam, fluoxetine, paroxetine, Chlorprothixen, Levomepromazine, thioridazine, flupentixol, fluspirilene, etc.), depression (imipramine, Amitripytlin, desipramine, maprotiline, mianserin, citalopram, fluoxetine, paroxetine, trazodone , moclobemide, Miratazepam etc.), psychosis, and schizophrenia (sulpiride, promazine, melperone, thioridazine, chlorprothixene, perazine, pimozide, fluphenazine, olanzapine, risperidone, etc.), sleep disorders (triazolam, brotizolam, oxazepam, flurazepam, nitrazepam, temazepam, zolpidem tartrate, zopiclone, promethazine, chlorprothixene, pipamperone, thioridazine, chloral hydrate, etc.) restlessness, and confusion (alprazolam, oxazepam, doxepin, clomipramine, imipramine, thioridazine, perazine, etc.), dementia (Alzheimer type donepezil, rivastigmine, tacrine , memantine, nimodipine, selegiline etc.).
  • Arzneistoffe zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten, wie koronare Herzkrankheit/Angina Pectoris (Acetylsalicylsäure, Clopidrogel, Ticlopidin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Nitroglycerin, Molsidomin, Trapidil, Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol, Acebutolol, Carvedilol, Nitrendipin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Benazepril, Lisinopril, Ramipril, Fosinopril, Enalapril, etc.), Herzinfarkt und Herzinsuffizienz (Isosorbidmono- und dinitrat, Clopidogrel, Ticlopidin, Captopril, Ramipril, Lisinopril, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Chlortalidon, Xipamid, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Piretanid, Triamteren, Digitalisglycoside, Carvedilol, Metoprolol, Prazosin, etc.), Herzrhythmusstörungen (Ajmalin, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Propafenon, Propranolol, Carvedilol, Amiodaron, Verapamil, Diltiazem, etc.), Hypertonie (Metoprolol, Atenolol, Urapidil, Clonidin, Dihydralazin, Chlortalidon, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Felodipin, Israpidin, Lacidipin, Diltiazem, Drugs for the treatment of cardiovascular diseases, such as coronary heart disease / angina pectoris (aspirin, clopidogrel, ticlopidine, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, nitroglycerin, molsidomine, trapidil, metoprolol, bisoprolol, atenolol, acebutolol, carvedilol, nitrendipine, nifedipine, diltiazem, verapamil , benazepril, lisinopril, ramipril, fosinopril, enalapril, etc.), myocardial infarction and heart failure (isosorbide dinitrate and, clopidogrel, ticlopidine, captopril, ramipril, lisinopril, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, chlorthalidone, xipamide, hydrochlorothiazide, furosemide, piretanide, triamterene, digitalis, carvedilol, metoprolol, prazosin, etc.), arrhythmia (ajmaline, quinidine, disopyramide, flecainide, propafenone, propranolol, carvedilol, amiodarone, verapamil, diltiazem, etc.), hypertension (metoprolol, atenolol, urapidil, clonidine, hydralazine, chlorthalidone, hydrochlorothiazide, furosemide, felodipine, Israpidin, lacidipine, diltiazem, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Ramipril, Verapamil, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Doxazosin, Bunazosin, Prazosin, Terazosin, Moxonidin, Dihydralazin, Minoxidil). Captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, ramipril, verapamil, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, doxazosin, bunazosin, prazosin, terazosin, moxonidine, hydralazine, minoxidil).
  • Arzneistoffe, allein oder in Kombination, zur Behandlung der Atemwege und der Lunge (Theophyllin, Methylprednisolon, Flucorton, Dexamethason, Montelukast, Roxithromycin, Erythromycin, Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Levofloxacin, Ofloxacin, Doxycyclin, Ampicillin und Sulbactam, Amoxicillin, Cefuroxim, Clindamycin, Cefotiam, Cefuroxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Piperacillin, Moxifloxacin, etc.). Drugs, alone or in combination, for the treatment of respiratory and (lung theophylline, methylprednisolone, Flucorton, dexamethasone, montelukast, roxithromycin, erythromycin, azithromycin, ciprofloxacin, clarithromycin, levofloxacin, ofloxacin, doxycycline, ampicillin and sulbactam, amoxicillin, cefuroxime, clindamycin , cefotiam, cefuroxime, ceftazidime, ceftriaxone, piperacillin, moxifloxacin, etc.).
  • Arzneistoffe zur Behandlung des Magen-Darm-Traktes und der Bauchspeicheldrüse (Fluconazol, Mesalazin, Sulfasalazin, Budesonid, Azathioprin, Prednison, Metronidazol, Infliximab, Loperamid, Cotrimoxazol, Ciprofloxacin, Metronidazol, Vancomycin, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Nizatidin, Sucralfat, Misoprostol, Metoclopramid, Pirenzepin, Bisacodyl, Domperidon, Sulpirid, Alizaprid, Dimenhydrinat, Cinnarizin, Flunarizin, Levomeprazin, Ondansetron, Betahistin, Aprepitant, etc.). Drugs for the treatment of the gastrointestinal tract and of the pancreas (fluconazole, mesalazine, sulfasalazine, budesonide, azathioprine, prednisone, metronidazole, infliximab, loperamide, cotrimoxazole, ciprofloxacin, metronidazole, vancomycin, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, cimetidine, famotidine , ranitidine, nizatidine, sucralfate, misoprostol, metoclopramide, pirenzepine, bisacodyl, domperidone, sulpiride, alizapride, dimenhydrinate, cinnarizine, flunarizine, Levomeprazin, ondansetron, betahistine, aprepitant, etc.).
  • Arzneistoffe zur Infektabwehr mit Antibiotika oder antiviral wirksamen Substanzen (Acyclovir, Amantadin, Azithromycin, Bacampicillin, Cefaclor, Cefazolin, Cefixim, Cefprozil, Ceftriaxon, Chloroquin, Ciprofloxacin, Clotrimazol, Dicloxacillin, Doxycyclin, Econazol, Erythromycin, Ethambutol, Fosfomycin, Flucloxacillin, Fluconazol, Fusidinsäure, Gramicidin, Idoxuridin, Indinavir, Interferon, Itraconazol, Isoniazid, Josamycin, Ketoconazol, Lamivudin, Lomefloxacin, Mafenid, Mebendazol, Mesalazin, Mezlozillin, Mupirocin, Miconazol, Naftifin, Nalidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxacillin, Oxytetracyclin, Piperacillin, Praziquantel, Primaquin, Proguanil, Ribavirin, Rifabutin, Rimantadin, Roxithromycin, Saquinavir, Spectinomycin, Spriramycin, Stavudin, Sulbactam, Teicoplanin, Terbinafin, Tetracyclin, Tetroxoprim, Ticarcillin, Tinidazol, Tromantadin, Tolnaftat, Vancomycin, Zidovudin, Zalcitabin, etc.). Drugs for defense against infections with antibiotics or antiviral agents (acyclovir, amantadine, azithromycin, bacampicillin, cefaclor, cefazolin, cefixime, cefprozil, ceftriaxone, chloroquine, ciprofloxacin, clotrimazole, dicloxacillin, doxycycline, econazole, erythromycin, ethambutol, fosfomycin, flucloxacillin, fluconazole, fusidic acid, gramicidin, idoxuridine, indinavir, interferon, itraconazole, isoniazid, josamycin, ketoconazole, lamivudine, Lomefloxacin, mafenide, mebendazole, mesalazine, Mezlozillin, mupirocin, miconazole, naftifine, nalidixic acid, norfloxacin, ofloxacin, oxacillin, oxytetracycline, piperacillin, praziquantel, primaquine, proguanil, ribavirin, rifabutin, rimantadine, roxithromycin, saquinavir, spectinomycin, Spriramycin, stavudine, sulbactam, teicoplanin, terbinafine, tetracycline, tetroxoprim, ticarcillin, tinidazole, tromantadine, tolnaftate, vancomycin, zidovudine, zalcitabine, etc.).
  • Arzneistoffe zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Theobromin, Koffein, Theophyllin, etc.). Drugs for the treatment of erectile dysfunction (sildenafil, tadalafil, vardenafil, theobromine, caffeine, theophylline, etc.).
  • Bevorzugter Wirkstoff II ist Cinnarizin und/oder ein Cinnarizinsalz. Preferred active compound II is cinnarizine and / or a Cinnarizinsalz.
  • 2.8 Tabletten 2.8 tablets
  • Wie oben erwähnt, wird das Trocknungsgut II je nach gewünschter Form der Untereinheit II weiter verarbeitet. As mentioned above, the material to be dried is II further processed depending on the desired form of the subunit II. Eine bevorzugte Möglichkeit der Weiterverarbeitung ist die Zubereitung von Tabletten, welche das Trocknungsgut II enthalten. A preferred way of further processing is the preparation of tablets, which contain the material to be dried II.
  • Zur Herstellung von Tabletten wird vorzugsweise das Trocknungsgut II mit zusätzlichen Inhaltsstoffen versetzt. For the preparation of tablets, the drying material II is preferably combined with additional ingredients.
  • Die Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Tabletten aus dem Trocknungsgut II verwendet werden, sind vorzugsweise ausgewählt aus Fließmitteln, weiteren Wirkstoffen, Bindemitteln, Sprengmitteln, Füllmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Feuchthaltemitteln, Antioxidantien, Komplexbildner, Überzugsmittel, Fließmittel, Konservierungsmittel, Tenside, Weichmacher und Pigmenten sowie Mischungen daraus. The excipients used for preparing tablets from the material to be dried II are preferably selected from fluidizing agents, further active substances, binders, disintegrants, fillers, slip agents, lubricants, humectants, antioxidants, complexing agents, coating agents, flow agents, preservatives, surfactants, plasticizers, and pigments, and mixtures thereof.
  • Bevorzugtes Fließmittel ist hochdisperses Siliciumdioxid. Preferred flow agent is colloidal silicon dioxide. Der Gehalt an Fließmittel soll vorzugsweise wenigstens 1 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 7 Gew.-%, insbesondere wenigstens 2 Gew.-% und höchstens 5 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit II betragen. The content of the fluid should preferably be at least 1 wt .-% and preferably at most 7 wt .-%, especially at least 2 wt .-% and not more than 5 wt .-% based on the subunit II.
  • Bevorzugte Schmiermittel sind hydrogeniertes Pflanzenöl und Metallseifen. Preferred lubricants are hydrogenated vegetable oil and metal soaps. Der Gehalt an Schmiermittel soll vorzugsweise einen Wert von wenigstens 0,5 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 5 Gew.-%, insbesondere wenigstens 1 Gew.-% und höchstens 3 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit II betragen. The content of the lubricant should preferably a value of at least 0.5 wt .-% and preferably be at most 5 wt .-%, particularly at least 1 wt .-% and at most 3 wt .-% to the subunit II. Bevorzugtes Gleitmittel ist Talkum. Preferred lubricant is talc.
  • Beispiele für weitere Wirkstoffe und Wirkstoffklassen, welche vorteilhaft als weiterer Wirkstoff IIb im Rahmen der Untereinheit II eingesetzt werden können, sind: Examples of other drugs and drug classes which can be used advantageously as a further active compound IIb in the context of subunit II are:
    Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und zur Schmerztherapie mit peripher wirkenden Analgetika, zentral wirkenden Analgetika und adjuvante Nicht-Analgetika. Drugs for the treatment of pain and in pain therapy with peripherally acting analgesics, centrally acting analgesics and adjuvant non-analgesics. Es handelt sich hier um folgende Analgetika und adjuvante Stoffe: These are the following analgesics and adjuvant substances:
    Arzneistoffe zur Behandlung von Schwindel verschiedener Genese, wie insbesondere Cinnarizin, Scopolamin, Promethazin, Dimenhydrinat, Betahistin, Flunarizin, Sulpirid und Kombinationen dieser Wirkstoffe, insbesondere Kombinationen von Cinnarizin mit Dimenhydrinat. Drugs for the treatment of vertigo of various origins, in particular cinnarizine, scopolamine, promethazine, dimenhydrinate, betahistine, flunarizine, sulpiride, and combinations of these active ingredients, in particular combinations of cinnarizine with dimenhydrinate.
  • Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin, Naproxen, Piroxicam, Paracetamol, Metamizol, Celecoxib, Parecoxib, Tramadol, Pethidin, Codein, Dihydrocodein, Piritramid, Tilidin, Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Levomethadon, Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin, Pentazocin, Naloxon, Flupirtin, Carbamazepin, Metoprolol, Metoclopramid, Amitryptilin, Doxepin, Clomipramin, Mianserin, Maprotilin, Triptane wie zB Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan, Kalziumantagonisten wie: Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure, Phenytoin, Baclofen, sonstige Mittel wie: Botulinum Toxin, Ergotamine, Lisurid, Methysergid, Pizotifen, Oxcarbazepin, Gabapentin und Lamotrigin, Dexamethaon, Methylprednisolon, Prednisolon, Triamcinolon, Diazepam, Tetrazepam, Tizanidin, Butylscopolamin, Kombination von Tilidin und Naloxon. Aspirin, ibuprofen, diclofenac, indomethacin, naproxen, piroxicam, acetaminophen, dipyrone, celecoxib, parecoxib, tramadol, pethidine, codeine, dihydrocodeine, Piritramid, tilidine, morphine, hydromorphone, oxycodone, Methadone, fentanyl, sufentanil, buprenorphine, pentazocine, naloxone, flupirtine, carbamazepine, metoprolol, metoclopramide, amitriptyline, doxepin, clomipramine, mianserin, maprotiline, triptans such as naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan, calcium channel blockers such as flunarizine, topiramate, valproate, phenytoin, baclofen, other means such as botulinum toxin ergotamine , lisuride, methysergide, pizotifen, oxcarbazepine, gabapentin and lamotrigine, Dexamethaon, methylprednisolone, prednisolone, triamcinolone, diazepam, tetrazepam, tizanidine, butylscopolamine, combination of tilidine and naloxone.
  • Arzneistoffe zur Behandlung des Nervensystems, allein oder in Kombination, zB Anfallsleiden (Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clobazam, Phenytoin, Clomethiazol, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Pregabalin, Topiramat, Ethosuximid, Levetrazetam, Mesuximid, Primidon, Nitrazepam, Vigabatrin), Parkinson-Syndrom (Levodopa, mit Benserazid/Carbidopa, Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocriptin, Lisurid, Pergolidmesilat, Pramipexol, Ropinirol, Apomorphin, Biperiden, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, Entacapon, Amantadin, Bupidin, Selegilin, Apomorphin), Schlaganfall (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Ticlopidin, Heparin, Phenprocoumon, Warfarin, Protamin, Phytomenadion, Nimodipin, Paracetamol, Tramadol, Buprenorphin), Hirndruck (Furosemid), Tremor (Propranolol, Clozapin, Alprazolam, Primidon). Drugs for the treatment of the nervous system, alone or in combination, for example, seizure disorders (clonazepam, diazepam, lorazepam, midazolam, clobazam, phenytoin, clomethiazole, valproic acid, phenobarbital, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, pregabalin, topiramate, ethosuximide, Levetrazetam, mesuximide, primidone, nitrazepam, vigabatrin), Parkinson's syndrome (levodopa with benserazide / carbidopa, bromocriptine, cabergoline, dihydroergocriptine, lisuride, pergolide, pramipexole, ropinirole, apomorphine, benztropine, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, entacapone, amantadine, Bupidin, selegiline, apomorphine), stroke (acetylsalicylic acid, clopidogrel, dipyridamole, ticlopidine, heparin, warfarin, warfarin, protamine, phytomenadione, nimodipine, paracetamol, tramadol, buprenorphine), intracranial pressure (furosemide), tremor (propranolol, clozapine, alprazolam, primidone).
  • Arzneistoffe zur Behandlung von physchiatrischen Erkrankungen wie Angststörungen (Alprazolam, Diazepam, Fluoxetin, Paroxetin, Chlorprothixen, Levomepromazin, Thioridazin, Flupentixol, Fluspirilen, etc.), Depressionen (Imipramin, Amitripytlin, Desipramin, Maprotilin, Mianserin, Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Trazodon, Moclobemid, Miratazepam etc.), Psychosen und Schizophrenien (Sulpirid, Promazin, Melperon, Thioridazin, Chlorprothixen, Perazin, Pimozid, Fluphenazin, Olanzapin, Risperidon, etc.), Schlafstörungen (Triazolam, Brotizolam, Oxazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Temazepam, Zolpidemtartrat, Zopiclon, Promethazin, Chlorprothixen, Pipamperon, Thioridazin, Chloralhydrat, etc.) Unruhezustände und Verwirrtheit (Alprazolam, Oxazepam, Doxepin, Clomipramin, Imipramin, Thioridazin, Perazin, etc.), Demenz vom Alzheimer-Typ (Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Memantin, Nimodipin, Selegilin etc.). Drugs to treat physchiatrischen disorders such as anxiety disorders (alprazolam, diazepam, fluoxetine, paroxetine, Chlorprothixen, Levomepromazine, thioridazine, flupentixol, fluspirilene, etc.), depression (imipramine, Amitripytlin, desipramine, maprotiline, mianserin, citalopram, fluoxetine, paroxetine, trazodone , moclobemide, Miratazepam etc.), psychosis, and schizophrenia (sulpiride, promazine, melperone, thioridazine, chlorprothixene, perazine, pimozide, fluphenazine, olanzapine, risperidone, etc.), sleep disorders (triazolam, brotizolam, oxazepam, flurazepam, nitrazepam, temazepam, zolpidem tartrate, zopiclone, promethazine, chlorprothixene, pipamperone, thioridazine, chloral hydrate, etc.) restlessness, and confusion (alprazolam, oxazepam, doxepin, clomipramine, imipramine, thioridazine, perazine, etc.), dementia (Alzheimer type donepezil, rivastigmine, tacrine , memantine, nimodipine, selegiline etc.).
  • Arzneistoffe zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten, wie koronare Herzkrankheit/Angina Pectoris (Acetylsalicylsäure, Clopidrogel, Ticlopidin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Nitroglycerin, Molsidomin, Trapidil, Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol, Acebutolol, Carvedilol, Nitrendipin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Benazepril, Lisinopril, Ramipril, Fosinopril, Enalapril, etc.), Herzinfarkt und Herzinsuffizienz (Isosorbidmono- und dinitrat, Clopidogrel, Ticlopidin, Captopril, Ramipril, Lisinopril, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Chlortalidon, Xipamid, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Piretanid, Triamteren, Digitalisglycoside, Carvedilol, Metoprolol, Prazosin, etc.), Herzrhythmusstörungen (Ajmalin, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Propafenon, Propranolol, Carvedilol, Amiodaron, Verapamil, Diltiazem, etc.), Hypertonie (Metoprolol, Atenolol, Urapidil, Clonidin, Dihydralazin, Chlortalidon, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Felodipin, Israpidin, Lacidipin, Diltiazem, Drugs for the treatment of cardiovascular diseases, such as coronary heart disease / angina pectoris (aspirin, clopidogrel, ticlopidine, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, nitroglycerin, molsidomine, trapidil, metoprolol, bisoprolol, atenolol, acebutolol, carvedilol, nitrendipine, nifedipine, diltiazem, verapamil , benazepril, lisinopril, ramipril, fosinopril, enalapril, etc.), myocardial infarction and heart failure (isosorbide dinitrate and, clopidogrel, ticlopidine, captopril, ramipril, lisinopril, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, chlorthalidone, xipamide, hydrochlorothiazide, furosemide, piretanide, triamterene, digitalis, carvedilol, metoprolol, prazosin, etc.), arrhythmia (ajmaline, quinidine, disopyramide, flecainide, propafenone, propranolol, carvedilol, amiodarone, verapamil, diltiazem, etc.), hypertension (metoprolol, atenolol, urapidil, clonidine, hydralazine, chlorthalidone, hydrochlorothiazide, furosemide, felodipine, Israpidin, lacidipine, diltiazem, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Ramipril, Verapamil, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Doxazosin, Bunazosin, Prazosin, Terazosin, Moxonidin, Dihydralazin, Minoxidil). Captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, ramipril, verapamil, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, doxazosin, bunazosin, prazosin, terazosin, moxonidine, hydralazine, minoxidil).
  • Arzneistoffe, allein oder in Kombination, zur Behandlung der Atemwege und der Lunge (Theophyllin, Methylprednisolon, Flucorton, Dexamethason, Montelukast, Roxithromycin, Erythromycin, Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Levofloxacin, Ofloxacin, Doxycyclin, Ampicillin und Sulbactam, Amoxicillin, Cefuroxim, Clindamycin, Cefotiam, Cefuroxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Piperacillin, Moxifloxacin, etc.). Drugs, alone or in combination, for the treatment of respiratory and (lung theophylline, methylprednisolone, Flucorton, dexamethasone, montelukast, roxithromycin, erythromycin, azithromycin, ciprofloxacin, clarithromycin, levofloxacin, ofloxacin, doxycycline, ampicillin and sulbactam, amoxicillin, cefuroxime, clindamycin , cefotiam, cefuroxime, ceftazidime, ceftriaxone, piperacillin, moxifloxacin, etc.).
  • Arzneistoffe zur Behandlung des Magen-Darm-Traktes und der Bauchspeicheldrüse (Fluconazol, Mesalazin, Sulfasalazin, Budesonid, Azathioprin, Prednison, Metronidazol, Infliximab, Loperamid, Cotrimoxazol, Ciprofloxacin, Metronidazol, Vancomycin, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Nizatidin, Sucralfat, Misoprostol, Metoclopramid, Pirenzepin, Bisacodyl, Domperidon, Sulpirid, Alizaprid, Dimenhydrinat, Cinnarizin, Flunarizin, Levomeprazin, Ondansetron, Betahistin, Aprepitant, etc.). Drugs for the treatment of the gastrointestinal tract and of the pancreas (fluconazole, mesalazine, sulfasalazine, budesonide, azathioprine, prednisone, metronidazole, infliximab, loperamide, cotrimoxazole, ciprofloxacin, metronidazole, vancomycin, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, cimetidine, famotidine , ranitidine, nizatidine, sucralfate, misoprostol, metoclopramide, pirenzepine, bisacodyl, domperidone, sulpiride, alizapride, dimenhydrinate, cinnarizine, flunarizine, Levomeprazin, ondansetron, betahistine, aprepitant, etc.).
  • Arzneistoffe zur Infektabwehr mit Antibiotika oder antiviral wirksamen Substanzen (Acyclovir, Amantadin, Azithromycin, Bacampicillin, Cefaclor, Cefazolin, Cefixim, Cefprozil, Ceftriaxon, Chloroquin, Ciprofloxacin, Clotrimazol, Dicloxacillin, Doxycyclin, Econazol, Erythromycin, Ethambutol, Fosfomycin, Flucloxacillin, Fluconazol, Fusidinsäure, Gramicidin, Idoxuridin, Indinavir, Interferon, Itraconazol, Isoniazid, Josamycin, Ketoconazol, Lamivudin, Lomefloxacin, Mafenid, Mebendazol, Mesalazin, Mezlozillin, Mupirocin, Miconazol, Naftifin, Nalidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxacillin, Oxytetracyclin, Piperacillin, Praziquantel, Primaquin, Proguanil, Ribavirin, Rifabutin, Rimantadin, Roxithromycin, Saquinavir, Spectinomycin, Spriramycin, Stavudin, Sulbactam, Teicoplanin, Terbinafin, Tetracyclin, Tetroxoprim, Ticarcillin, Tinidazol, Tromantadin, Tolnaftat, Vancomycin, Zidovudin, Zalcitabin, etc.). Drugs for defense against infections with antibiotics or antiviral agents (acyclovir, amantadine, azithromycin, bacampicillin, cefaclor, cefazolin, cefixime, cefprozil, ceftriaxone, chloroquine, ciprofloxacin, clotrimazole, dicloxacillin, doxycycline, econazole, erythromycin, ethambutol, fosfomycin, flucloxacillin, fluconazole, fusidic acid, gramicidin, idoxuridine, indinavir, interferon, itraconazole, isoniazid, josamycin, ketoconazole, lamivudine, Lomefloxacin, mafenide, mebendazole, mesalazine, Mezlozillin, mupirocin, miconazole, naftifine, nalidixic acid, norfloxacin, ofloxacin, oxacillin, oxytetracycline, piperacillin, praziquantel, primaquine, proguanil, ribavirin, rifabutin, rimantadine, roxithromycin, saquinavir, spectinomycin, Spriramycin, stavudine, sulbactam, teicoplanin, terbinafine, tetracycline, tetroxoprim, ticarcillin, tinidazole, tromantadine, tolnaftate, vancomycin, zidovudine, zalcitabine, etc.).
  • Arzneistoffe zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Theobromin, Koffein, Theophyllin, etc.). Drugs for the treatment of erectile dysfunction (sildenafil, tadalafil, vardenafil, theobromine, caffeine, theophylline, etc.).
  • Bevorzugter weiterer Wirkstoff IIb in der Untereinheit II ist Dimenhydrinat. Preferred additional active substance IIb in the subunit II is dimenhydrinate.
  • Der Gehalt an weiterem Wirkstoff IIb an der Untereinheit II ist vorzugsweise wenigstens 1 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 35 Gew.-%, insbesondere wenigstens 10 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 25 Gew.-%. The content of the additional active compound IIb of the subunit II is preferably at least 1 wt .-% and preferably at most 35 wt .-%, in particular at least 10 wt .-% and preferably at most 25 wt .-%.
  • Die zusätzlichen Inhaltsstoffe werden mit dem Trocknungsgut II vermischt und optional gesiebt. The additional ingredients are mixed with the material to be dried II and optionally sieved. Die so erhaltene Mischung wird auf einer Tablettenpresse verpresst. The mixture thus obtained is compressed on a tablet press.
  • Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, die Untereinheit II mit kleinem Durchmesser auszugestalten, um die Kontaktfläche der Untereinheit II mit der vorhandenen Flüssigkeit im Gastrointestinaltrakt zu vergrößern. It has proven advantageous to design the subunit II with small diameter with the liquid present in the gastrointestinal tract to increase the contact area of ​​the subunit II. Um die Freisetzung des Wirkstoffes II zu erleichtern, sollte der Durchmesser der Untereinheit II 7,5 mm vorzugsweise nicht überschreiten. In order to facilitate the release of the active compound II, the diameter of the subunit II should not exceed 7.5 mm preferably. Vorzugsweise beträgt der Durchmesser der Untereinheit II nicht mehr als 5,5 mm und besonders bevorzugt nicht mehr als 3 mm. Preferably, the diameter of the subunit II not more than 5.5 mm and particularly preferably not more than 3 mm. Insbesondere sind Untereinheiten II bevorzugt, die Durchmesser von nicht mehr als 2 mm und besonders bevorzugt nicht mehr als 1,8 mm aufweisen. In particular subunits II are preferred having diameters of not more than 2 mm and more preferably not more than 1.8 mm.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, ist mit „Durchmesser“ derjenige Durchmesser gemeint, den die Untereinheit II an ihrer dicksten Stelle aufweist. Unless otherwise specified, is meant by "diameter" of the diameter which includes the subunit II at its thickest point.
  • Ist die Untereinheit II zu klein, wird die Herstellung und Handhabung erschwert. If the subunit II too small, the production and handling more difficult. Deshalb beträgt der Durchmesser der Untereinheit II vorzugsweise wenigstens 0,1 mm, ferner bevorzugt wenigstens 0,2 mm, insbesondere wenigstens 0,5 mm, und weiter bevorzugt wenigstens 1 mm. Therefore, the diameter of the subunit II is preferably at least 0.1 mm, further preferably at least 0.2 mm, especially at least 0.5 mm, and more preferably at least 1 mm. Durch diese kleinen Durchmesser der Untereinheit II wird erreicht, dass sich der Wirkstoff II sowie die optional enthaltenen weiteren Wirkstoffe dort, wo wenig Flüssigkeit zur Verfügung steht, insbesondere im Darm, besser lösen. Through these small diameter of the subunit II ensures that the active substance II and the other agents optionally present where little liquid is available, especially in the gut, to better solve.
  • Die Untereinheit II hat vorzugsweise eine Oberfläche von wenigstens 5 mm 2 und vorzugsweise höchstens 2000 mm 2 . The subunit II preferably has a surface area of at least 5 mm 2, and preferably not more than 2000 mm 2. Insbesondere hat die Untereinheit II eine Oberfläche von wenigstens 25 mm 2 , weiter bevorzugt wenigstens 50 mm 2 und insbesondere höchstens 1500 mm 2 und weiter bevorzugt höchstens 1000 mm 2 . Specifically, the subunit II has a surface area of at least 25 mm 2, more preferably at least 50 mm 2 and in particular more than 1500 mm 2 and more preferably at most 1000 mm 2. Große Oberflächen erleichtern die Auflösung der Untereinheit II und damit die Auflösung und Resorption des Wirkstoffes II oder der Wirkstoffe. Large surfaces facilitate the dissolution of the subunit II, and thus the dissolution and absorption of the active ingredient or active ingredients, II.
  • Grundsätzlich kann die Untereinheit II jede erdenkliche Form haben. Basically, the subunit II can have any shape. Es hat sich allerdings als vorteilhaft erwiesen, die Untereinheit II in sphärischer (zB Pellets) oder zylindrischer Form (zB Tabletten) auszugestalten. However, it has proven advantageous to design the subunit II in spherical (eg pellets) or cylindrical form (eg tablets). Die Herstellung von Pellets und Tabletten aus dem Trocknungsgut II erfolgt vorzugsweise nach dem Fachmann bekannten Verfahren. The production of pellets and tablets of the material to be dried II is preferably carried out by the person skilled in known processes. Vorzugsweise wird dem Trocknungsgut II vor der Herstellung der Pellets oder Tabletten der weitere Wirkstoff IIb hinzugefügt. Preferably, the drying material II is added to the other active ingredient IIb before the production of pellets or tablets.
  • Insbesondere ist die Untereinheit II vorzugsweise ein fester Körper eines Volumens von wenigstens 1 mm 3 , bevorzugt wenigstens 3 mm 3 und weiter bevorzugt wenigstens 5 mm 3 . Specifically, the subunit II, preferably a solid body of a volume of at least 1 mm 3, preferably at least 3 mm 3 and more preferably at least 5 mm 3. Die Mindestgröße sollte eingehalten werden, um eine gute Verarbeitbarkeit zu ermöglichen. The minimum size should be maintained in order to allow good processability. Um gutes Auflösungsverhalten sicherzustellen, sollte das Volumen der Untereinheit II einen Wert von bevorzugt 20 mm 3 , weiter bevorzugt 10 mm 3 und mehr bevorzugt 8,5 mm 3 nicht überschreiten. To good dissolution behavior ensure the volume of the subunit II should 8.5mm 3 does not exceed a value of preferably 20 mm 3, more preferably 10 mm 3, and more preferably.
  • 2.9 Pellets 2.9 pellets
  • Aus dem Trocknungsgut II können Pellets hergestellt werden. Pellets can be produced from the drying material II. Zu diesem Zweck wird das Trocknungsgut II optional mit weiteren Inhaltsstoffen gemischt und durch Verwendung bekannter Verfahren zu Pellets geformt. For this purpose, the drying material II is optionally mixed with other ingredients and formed by using known methods into pellets. Geeignete Pelletiermaschinen, die dabei zum Einsatz kommen können sind Dragierkessel, Trommelcoater, Flugschichtüberziehungsgeräte und Pelletierteller, auch Wirbelschichtgeräte in Kombination mit Extrudiergeräten und Extrudiergeräte in Kombination mit Pelletiertellern. Suitable pelleting machines that can be deployed in this are coating pan, drum coater, air layer overdraft equipment and pelletizing plate, fluidized bed devices in combination with extruding apparatuses and Extrudiergeräte in combination with Pelletier plates.
  • 2.10 Überziehen 2:10 coating
  • Sowohl die Pellets als auch die Pulver, Granulate und Tabletten, welche unter Verwendung des Trocknungsgutes II hergestellt wurden, können wiederum mit einem Überzug versehen werden. Both the pellets and the powders, granules and tablets which were prepared using the drying stock II, can in turn be provided with a coating. Der Überzug, der auf die Untereinheit II aufgebracht wird, wird Überzug II genannt. The coating is applied to the subunit II, is called Coat II.
  • Der Überzug II ist vorzugsweise so ausgestaltet, dass sich die damit überzogene Untereinheit II im Magensaft nicht auflöst, es wird also ein magensaftresistenter Überzug erzeugt. The coating II is preferably designed such that the order does not dissolve plated subunit II in the gastric juice, so it will produce an enteric coating.
  • Vorzugsweise weist der Überzug II wenigstens ein Überzugspolymer II auf. Preferably, the coating II at least one coating polymer II.
  • Der Überzug II umfasst vorzugsweise ein Überzugspolymer II, welches Säuregruppen aufweist, die im deprotonierten Zustand geladen sind. The coating II preferably comprises a coating polymer II, which comprises acid groups, which are loaded in the deprotonated state. Überzugspolymere, die solche Säuregruppen aufweisen, lösen sich im basischen Milieu des Darms besser als andere Polymere. Coating polymers having such acid groups, dissolve in the alkaline environment of the intestine better than other polymers. Ferner lösen sie sich im sauren Milieu des Magens nicht auf, sie sind magensaftunlöslich. Furthermore, they do not dissolve in the acidic environment of the stomach, they are magensaftunlöslich. Vorzugsweise weist das Überzugspolymer II pro Monomer wenigstens 0,3 Säurefunktionen auf. Preferably, the coating polymer II per monomer, at least 0.3 acid functions. Die Säurefunktion kann eine Carbonsäuregruppe sein. The acid function may be a carboxylic acid group. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Überzugspolymer II ein Polymer, das Methacrylsäuremonomere umfasst, wie insbesondere Eudragit ® L-100-55. In particularly preferred embodiments, the coating polymer II is a polymer containing methacrylic acid monomers include, in particular Eudragit ® L-100-55.
  • Weitere bevorzugte Überzugspolymere II sind Cellulosederivate, insbesondere solche, die mit organischen Säuren verestert sind. Other preferred coating polymers are cellulose derivatives II, in particular those which are esterified with organic acids. Die organischen Säuren können aromatisch und/oder aliphatisch sein, wobei in einer bevorzugten Ausführungsform ein Cellulosederivat eingesetzt wird, das sowohl aromatisch als auch aliphatisch verestert ist. The organic acids can be aromatic and / or aliphatic, wherein a cellulose derivative is used in a preferred embodiment, which is esterified, both aromatic and aliphatic. Die organischen Säuren sollten vorzugsweise nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise sollten sie aber wenigstens 2 Kohlenstoffatome umfassen. The organic acids should preferably not contain more than 10 carbon atoms, but preferably should comprise at least 2 carbon atoms. In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform ist das Überzugspolymer II Celluloseacetatphthalat. In one embodiment of the invention, the coating polymer is cellulose acetate phthalate II.
  • Ferner können als Cellulosederivate auch Celluloseether verwendet werden. Furthermore, cellulose ethers can be used as cellulose derivatives. In diesem Fall ist es bevorzugt, Cellulose, die mit kurzkettigen Alkylresten verethert ist, zu verwenden. In this case, it is preferable to use cellulose is etherified with short-chain alkyl radicals. „Kurzkettig“ bedeutet, dass die Alkylreste vorzugsweise bis zu vier Kohlenstoffatome aufweisen. means "Short-chain" means that the alkyl groups preferably have up to four carbon atoms. Die Alkylreste sind ferner vorzugsweise unverzweigt. The alkyl groups are further preferably unbranched. Ein besonders bevorzugter Celluloseether ist Ethylcellulose. A particularly preferred cellulose ether is ethyl cellulose.
  • Ferner kann Schelllack als Überzugspolymer II verwendet werden. Furthermore, shellac can be used as a coating polymer II.
  • Dem Überzugspolymer II wird vorzugsweise ein Weichmacher II zugesetzt, bei dem es sich um Glycerintriacetat handeln kann. The coating polymer II II a plasticizer is preferably added, which may be glycerol triacetate.
  • Das Überzugspolymer II löst sich vorzugsweise im oberen Darmabschnitt bei einem pH-Wert von wenigstens 6 auf. The coating polymer II preferably dissolves in the upper intestinal tract at a pH value of at least 6. Dem Fachmann sind solche Überzugspolymere bekannt. The skilled person such coating polymers are known. In einer Ausführungsform wird ein Überzugspolymer II verwendet, welches ein Copolymer aus Methacrylsäure- und Alkylmethacrylatmonomeren ist. In one embodiment, a coating polymer II is used which is a copolymer of methacrylic acid and alkyl methacrylate monomer. Dabei ist das Stoffmengenverhältnis von Säuremonomeren zu Estermonomeren, welche vorzugsweise die Ausgangsstoffe dieses Überzugspolymers II darstellen, vorzugsweise wenigstens 45:55 und besonders bevorzugt höchstens 70:30. In this case, the molar ratio of acid monomer to ester monomers, which preferably are the starting materials of this coating polymer II, preferably at least 45:55 and particularly preferably at most 70:30.
  • Durch dieses Überzugspolymer II wird gewährleistet, dass die Untereinheit II sich erst bei einem pH von wenigstens 6 auflöst. By this coating polymer II is ensured that the sub-assembly II dissolves only at a pH of at least. 6 Ein solcher pH-Wert herrscht typischerweise im oberen Darmabschnitt (Jejunum) vor. Such a pH typically prevails in the upper part of the intestine (jejunum).
  • Erfindungsgemäß besteht der Überzug der Untereinheit II vorzugsweise zu wenigstens 90 Gew.-% aus dem Überzugspolymer II und dem Weichmacher II. Bevorzugt besteht der Überzug der Untereinheit II zu wenigstens 95 Gew.-%, weiter bevorzugt zu wenigstens 98 Gew.-% aus diesen beiden Komponenten. According to the invention the coating of the subunit II, preferably at least 90 wt .-% of the coating polymer II and the plasticizer II preferably consists of the coating of the subunit II of at least 95 wt .-%., More preferably at least 98 wt .-% of these two components.
  • Der Verfahrensschritt, in dem die Untereinheit II mit einem Überzug II versehen wird, umfasst vorzugsweise die Bereitstellung einer Überzugsmischung. The process step in which the sub-assembly II is provided with a coating II, preferably includes providing a coating mixture. Die Überzugsmischung umfasst wenigstens ein Überzugspolymer II, einen Weichmacher II und ein Lösungsmittel. The coating composition comprises at least one coating polymer II, II a plasticizer and a solvent. Dieses Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Alkohol und/oder Wasser. This solvent is preferably an alcohol and / or water. Insbesondere ist dieses Lösungsmittel eine Mischung aus einem Alkohol und Wasser. In particular, this solvent is a mixture of an alcohol and water. Der Alkohol ist vorzugsweise Isopropanol. The alcohol is preferably isopropanol. Außerdem wird in der Überzugsmischung bevorzugt Talkum dispergiert. In addition, is dispersed in the coating mixture preferably talc.
  • Diese Überzugsmischung wird dann vorzugsweise auf die Untereinheit II aufgesprüht, beispielsweise mit einem dem Fachmann bekannten Wurster-Coater. This coating mixture is then preferably sprayed onto the sub-assembly II, for example with a well-known to those skilled in the Wurster Coater.
  • 3 Untereinheit III 3 subunit III
  • Die Untereinheit III umfasst wenigstens einen Trägerstoff III und wenigstens einen Wirkstoff III sowie optional zusätzliche Inhaltsstoffe. The subunit III comprises at least one carrier and at least one active compound III III and, optionally, additional ingredients. Zu den zusätzlichen Inhaltsstoffen der Untereinheit III zählen vorzugsweise wenigstens ein Komplexbildner III und wenigstens ein Antioxidans III. Among the additional ingredients of the subunit III preferably include at least one complexing agent and at least one antioxidant III III. Ferner bevorzugt zählt zu den zusätzlichen Inhaltsstoffen wenigstens ein weiterer Wirkstoff IIIb. Further preferably, one of the additional ingredients at least one further active compound IIIb.
  • Als zusätzliche Inhaltsstoffe kommen insbesondere Schmiermittel, Gleitmittel, Bindemittel, weitere Wirkstoffe, Sprengmittel, Antioxidantien, Komplexbildner, Überzugsmittel, Fließmittel, Konservierungsmittel, Füllstoffe, Tenside, Weichmacher und Pigmente in Frage. As additional ingredients, in particular lubricants, glidants, binders, additional active ingredients, disintegrants, antioxidants, complexing agents, coating agents, flow agents, preservatives, fillers, surfactants, plasticizers and pigments are suitable.
  • 3.1 Mischen 3.1 mixing
  • Das Bereitstellen der Untereinheit III umfasst vorzugsweise das Mischen des Trägerstoffs III mit dem Wirkstoff III und den optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen. The provision of the subunit III preferably includes the mixing of the excipient with the active ingredient III III and the optional additional ingredients.
  • Das Mischen umfasst vorzugsweise das Auflösen des Trägerstoffes III in einem Lösungsmittel IIIa. The mixing preferably comprises dissolving the excipient in a solvent III IIIa. Ferner umfasst das Mischen vorzugsweise das Lösen zusätzlicher Inhaltsstoffe, insbesondere des Antioxidans' III und des Komplexbildners III, in wenigstens einem Lösungsmittel. Further, the mixing preferably comprises dissolving additional ingredients, particularly of the antioxidant 'and III of the complexing agent III, in at least one solvent. Diese Lösungen werden vorzugsweise zu einer Vormischung III vereinigt. These solutions are preferably combined to a premix III. Der Wirkstoff III wird vorzugsweise der Vormischung III hinzugefügt, so dass eine Mischung III erhalten wird. The active compound III is preferably added to the premix III, so that a mixture is obtained III.
  • In bevorzugten Ausführungsformen, in denen die optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffe Komplexbildner III und Antioxidantien III umfassen, wird zunächst wenigstens Komplexbildner III in einem Lösungsmittel IIIb und wenigstens Antioxidans III in einem Lösungsmittel IIIc gelöst. In preferred embodiments in which the optional additional components include complexing agents and antioxidants III III, at least complexing III is first dissolved in a solvent and at least IIIb antioxidant III in a solvent IIIc. Diese werden dann wie oben beschrieben mit der Lösung des Trägerstoffes III vereinigt und sind dann Teil der Vormischung III. These are then as described above with the solution of the carrier material III are combined and then part of the premix III.
  • Die Lösungsmittel IIIb und IIIc können gleich oder verschieden sein, vorzugsweise sind sie verschieden. The solvents IIIb and IIIc can be identical or different, preferably they are different.
  • Lösungsmittel IIIa ist vorzugsweise ein Alkanol, Ester oder Glykol. IIIa solvent is preferably an alkanol, ester or glycol. Am besten werden Alkanole gewählt. Best alkanols are selected. Besonders bevorzugt sind kurzkettige Alkanole mit Kohlenstoffkettenlängen von 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 und bevorzugt 1 oder 2. Particularly preferred are short chain alkanols having carbon chain lengths of 1 to 5, in particular 1 to 3 and preferably 1 or. 2
  • Lösungsmittel IIIb ist vorzugsweise Wasser oder ein wassermischbares organisches Lösungsmittel. IIIb solvent is preferably water or a water miscible organic solvent. Wasser ist bevorzugt. Water is preferred.
  • Lösungsmittel IIIc ist vorzugsweise ein Alkanol, Ester oder Glykol. IIIc solvent is preferably an alkanol, ester or glycol. Am besten werden Alkanole gewählt. Best alkanols are selected. Besonders bevorzugt sind kurzkettige Alkanole mit Kohlenstoffkettenlängen von 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 und bevorzugt 1 oder 2. Particularly preferred are short chain alkanols having carbon chain lengths of 1 to 5, in particular 1 to 3 and preferably 1 or. 2
  • 3.2 Trocknen 3.2 drying
  • Die wie gerade beschrieben hergestellte Mischung III wird getrocknet. The mixture III prepared as just described is dried. Dies geschieht vorzugsweise durch Gefriertrocknung, Hordentrocknung, Vakuumtrocknung, Walzentrocknung, Wirbelschichttrocknung oder Sprühtrocknung, wobei die Sprühtrocknung bevorzugt ist. This is preferably done by freeze drying, tray drying, vacuum drying, drum drying, fluidized bed drying or spray drying, wherein the spray drying is preferred.
  • Bei der Sprühtrocknung ist vorzugsweise so zu verfahren, dass der in das Sprühtrocknungsgerät eingeleitete Gasstrom Temperaturen von wenigstens 100°C aufweist. In the spray-drying is preferably to proceed so that the flow into the spray-drying device gas stream having a temperature of at least 100 ° C. Zu niedrige Temperaturen würden keine ausreichende Trocknung gewährleisten. At low temperatures sufficient drying would guarantee. Bevorzugt soll der eingeleitete Gasstrom Temperaturen von wenigstens 110°C und besonders bevorzugt wenigstens 120°C aufweisen. Preferably, the introduced gas stream temperatures of at least 110 ° C and more preferably at least 120 ° C should have. Um den E nergieverbrauch gering zu halten, soll dieser Gasstrom Temperaturen von höchstens 180°C, weiter bevorzugt 170°C und besonders bevorzugt 160°C nicht übersteig en. To keep the e nergieverbrauch low, this gas stream to temperatures exceeding 180 ° C., more preferably not en 170 ° C. and more preferably 160 ° C over sidewalk.
  • Im Gasstrom verdunstet das Lösungsmittel oder das Lösungsmittelgemisch, die Abgastemperatur liegt daher unterhalb der Temperatur des eingeleiteten Gasstroms. In the gas stream, the solvent or the solvent mixture evaporates, so the exhaust gas temperature is below the temperature of the introduced gas stream. Das Trocknungsverfahren ist vorzugsweise so zu führen, dass die Abgastemperatur höchstens 110°C beträgt. The drying method is preferably conducted so that the exhaust gas temperature is at most 110 ° C. Ist die Abgastemperatur höher, ist der Energieaufwand zu hoch, das Verfahren möglicherweise unwirtschaftlich. If the exhaust temperature is higher, the energy consumption, the process is too high, possibly uneconomical. Bevorzugt beträgt die Abgastemperatur höchstens 99°C. Preferably, the exhaust gas temperature is at most 99 ° C. Damit in der Sprühtrockenanlage kei ne Kondensation des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches auftritt, soll die Abgastemperatur einen Wert von 75°C vorzugsweise nicht unterschreiten. Thus ne condensation of the solvent or solvent mixture occurs in the spray-drying apparatus kei, the exhaust gas temperature should preferably not fall below a value of 75 ° C. Bevorzugt s ollte die Abgastemperatur wenigstens 80°C betragen. Preferably, the exhaust gas temperature s hould at least 80 ° C.
  • Durch das Trocknen wird ein Trocknungsgut III erhalten, welches einen Lösungsmittelgehalt von weniger als 5000 ppm aufweist. a drying material III is obtained by drying, which has a solvent content of less than 5000 ppm.
  • Dieses Trocknungsgut III besteht aus einer Wirkstoffmatrix III, die vorzugsweise aus Trägerstoff III, Wirkstoff III und optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen, insbesondere Komplexbildner III und/oder Antioxidans III, besteht. This material to be dried III consists of a matrix of active compound III, which preferably consists of carrier material III, III agent and optional additional ingredients, in particular complexing III and / or antioxidant III. Bevorzugt wird der Trägerstoff III so gewählt, dass das Trocknungsgut III eine feste Dispersion des Wirkstoffes III in der Wirkstoffmatrix III darstellt. the carrier will preferably III selected so that the material to be dried III is a solid dispersion of the active ingredient III in the active matrix III. Dieses Trocknungsgut III ist besonders wichtig, um die Auflösung des Wirkstoffes III im Magen-Darm-Trakt zu fördern. This drying material III is particularly important in order to promote the dissolution of the active ingredient III in the gastrointestinal tract.
  • Die Partikelgröße des Trocknungsgutes III soll einen Wert von höchstens 0,8 mm, bevorzugt höchstens 0,6 mm aufweisen. The particle size of the material to be dried III should have a value of at most 0.8 mm, preferably at most 0.6 mm. Um Agglomeratbildung zu vermeiden soll die Partikelgröße des Trocknungsgutes III wenigstens 200 µm betragen. To avoid agglomeration should be at least 200 microns, the particle size of the material to be dried III. Dies wird vorzugsweise durch Sieben sichergestellt. This is preferably ensured by sieving.
  • Die Partikelgröße wird vorzugsweise durch lichtmikroskopische Verfahren bestimmt, die bereits weiter oben erwähnt wurden. The particle size is preferably determined by light microscopic methods which have already been mentioned further above.
  • 3.3 Fertigstellung der Untereinheit III 3.3 Construction of the subunit III
  • Die Fertigstellung der Untereinheit III sieht vorzugsweise vor, dass entweder das Trocknungsgut III bereits als Untereinheit III verwendet wird oder die Untereinheit III unter Verwendung des Trocknungsgutes III hergestellt wird. The completion of the subunit III preferably provides that either the material to be dried is already III used as subunit III or the subunit III is prepared using the material to be dried III. Unter Verwendung des Trocknungsgutes III können vorzugsweise Granulate, Tabletten, überzogene Tabletten oder Pellets, insbesondere Mikrotabletten oder Pellets hergestellt werden. Using the material to be dried III preferably granules, tablets, coated tablets or pellets, in particular micro-tablets or pellets can be prepared.
  • Um die erfindungsgemäße Aufgabe zu lösen, wurden die einzelnen Inhaltsstoffe des Trocknungsgutes III hinsichtlich ihrer Art und Menge aufeinander abgestimmt. In order to achieve the object of the present invention, the individual ingredients of the drying III were matched in terms of their nature and amount.
  • Das Trocknungsgut III umfasst wenigstens einen Trägerstoff III, wenigstens einen Wirkstoff III, und vorzugsweise zusätzliche Inhaltsstoffe, darunter bevorzugt wenigstens ein Antioxidans III und wenigstens einen Komplexbildner III. The material to be dried III comprises at least one carrier material III, III least one active ingredient, and preferably additional ingredients, including preferably at least one antioxidant and at least one complexing III III. Erfindungsgemäß bevorzugt ist der Wirkstoff III in eine Matrix III eingebettet (Wirkstoffmatrix III), die den Trägerstoff III und zusätzliche Inhaltsstoffe umfasst. According to the invention, the active ingredient III in a matrix embedded III (active matrix III), which comprises the carrier material III and additional ingredients. Dadurch wird unter anderem die Agglomeratbildung der Wirkstoffpartikel unterdrückt. Among other things, the agglomeration of the drug particles is suppressed. Das Trocknungsgut III ist vorzugsweise eine feste Dispersion des Wirkstoffes III, was die Auflösung des Wirkstoffes III ebenfalls positiv beeinflusst. The material to be dried III is preferably a solid dispersion of the active compound III, which is also positively influenced the dissolution of the active ingredient III.
  • Durch die bevorzugte Kombination von Antioxidans III und Komplexbildner III wird eine einzigartige Verbesserung der Haltbarkeit des Wirkstoffes III in der Matrix III erzielt. The preferred combination of antioxidant and chelating III III a unique improvement in the durability of the active ingredient III in the matrix III is obtained. Besonders stark ausgeprägt ist die antioxidative Wirkung dieser Kombination in einem Trocknungsgut III, das folgende Inhaltsstoffe in den angegebenen Mengen enthält: Especially pronounced is the antioxidant effect of this combination in a drying material III, which contains the following ingredients in the amounts indicated:
    Wirkstoff III drug III 0,01 Gew.-% bis 50 Gew.-% 0.01 wt .-% to 50 wt .-%
    Trägerstoff III Carrier III 20 Gew.-% bis 99 Gew.-% 20 wt .-% to 99 wt .-%
    Antioxidans III antioxidant III 0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-% 0.1 wt .-% to 5 wt .-%
    Komplexbildner III complexing III 0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-% 0.1 wt .-% to 5 wt .-%
    zusätzliche Inhaltsstoffe additional ingredients 0 Gew.-% bis 50 Gew.-% 0 wt .-% to 50 wt .-%
  • Es hat sich gezeigt, dass der Effekt besonders hervortritt, wenn als Antioxidans III ein Phenolether und als Komplexbildner III ein Essigsäurederivat eingesetzt wird. It has been found that the effect is especially prominent when a phenol as an antioxidant and as a complexing III III an acetic acid derivative is used. Dabei sollte das Stoffmengenverhältnis von Antioxidans III zu Komplexbildner III wenigstens 0,5 zu 1 und höchstens 10 zu 1 betragen. In this case, the molar ratio of antioxidant to chelating III should be at least 0.5: 1 III and at most 10: 1. Wirkstoffe, die bei der Verwendung in einer festen Dispersion sehr zu unerwünschter Oxidation neigen, sind Cinnarizin und seine Salze. Agents that tend, when used in a solid dispersion very undesirable oxidation are cinnarizine and its salts. Daher profitieren diese Wirkstoffe besonders von der erfindungsgemäßen Matrix III im Trocknungsgut III. Therefore, these drugs particularly benefit from the inventive matrix III be dried III.
  • Das Trocknungsgut III kann neben den Komponenten Trägerstoff III, Wirkstoff III, Antioxidans III und Komplexbildner III auch zusätzliche Inhaltsstoffe enthalten. The drying material may contain III III also additional ingredients besides components carrier III, III drug, antioxidant III and complexing agents. Diese zusätzlichen Inhaltsstoffe können Lösungsvermittler umfassen. These additional ingredients may include solubilizing agents. Bevorzugte Lösungsvermittler sind Cyclodextrine, Zuckerester und andere Tenside. Preferred solubilizers are cyclodextrins, Zuckerester and other surfactants. Besonders bevorzugt sind Sucrose-Fettsäureester und/oder Natriumlaurylsulfat. Particularly preferred sucrose fatty acid ester and / or sodium lauryl sulfate are. Die Lösungsvermittler können in einem Anteil von wenigstens 1 Gew.-% und bevorzugt in Mengen von höchstens 20 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 10 Gew.-% im Trocknungsgut III eingesetzt werden. The solubilizers can be used preferably at most 10 wt .-% in the material to be dried III in a proportion of at least 1 wt .-%, and preferably in amounts of at most 20 wt .-%.
  • 3.4 Der Trägerstoff der Untereinheit III 3.4 The carrier of the subunit III
  • Der erfindungsgemäß verwendete Trägerstoff III muss im Trocknungsgut III in einem ausreichenden Anteil vorhanden sein. The carrier III has used in the invention in the drying material III may be present in an amount sufficient. Wird der Trägerstoff III in einem zu geringen Anteil im Trocknungsgut III eingesetzt, kann er die Auflösung des Wirkstoffes nicht hinreichend unterstützen. When the excipient employed III in a too small content in the material to be dried III, it can not sufficiently support the resolution of the active ingredient. Die Obergrenze des Anteils an Trägerstoff III im Trocknungsgut III wird üblicherweise durch das begrenzte Volumen entsprechender Arzneiformen vorgegeben. The upper limit of the proportion of excipient material to be dried in the III III is usually dictated by the limited volume of appropriate dosage forms. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, den Trägerstoff III in einem Anteil von wenigstens 20 Gew.-% im Trocknungsgut III zu verwenden. It has proved advantageous to use the carrier III in a proportion of at least 20 wt .-% in the material to be dried III. Besonders bevorzugt soll der Gehalt an Trägerstoff III im Trocknungsgut III wenigstens 30 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 40 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 45 Gew.-% betragen. More preferably, the content of carrier material III should be at least 30 wt .-%, more preferably at least 40 wt .-% and particularly preferably at least 45 wt .-% in the material to be dried III. In besonderen Ausführungsformen beträgt der Gehalt an Trägerstoff III am Trocknungsgut III wenigstens 50 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 60 Gew.-%. In particular embodiments, the content of carrier material III is the material to be dried III at least 50 wt .-%, more preferably at least 60 wt .-%. Üblicherweise wird der Trägerstoff III in Mengen von höchstens 99 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 95 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 90 Gew.-% im Trocknungsgut III eingesetzt. Typically, the carrier will III in amounts of at most 99 wt .-%, more preferably used at most 95 wt .-% and particularly preferably at most 90 wt .-% in the material to be dried III. Besonders bevorzugte Ausführungsformen enthalten den Trägerstoff III in Mengen von höchstens 80 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 70 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 68 Gew.-%. Particularly preferred embodiments include the carrier material III in amounts of at most 80 wt .-%, more preferably at most 70 wt .-% and particularly preferably at most 68 wt .-%. Der Trägerstoff III ist vorzugsweise ein Polymer. The carrier is preferably a polymer III.
  • Der Trägerstoff III ist vorzugsweise wasserlöslich. The carrier material III is preferably water soluble. Dadurch wird erreicht, dass sich das Trocknungsgut III nach Eintritt in den Magen-Darm-Trakt zügig auflöst und es dem Wirkstoff erlaubt, sich bei Kontakt mit der im Magen-Darm-Trakt enthaltenen Flüssigkeit zu lösen. It is thereby achieved that the material to be dried III rapidly dissolves after entry into the gastrointestinal tract and allows the drug to dissolve on contact with the contained in the gastrointestinal tract fluid. Die Wasserlöslichkeit des Trägerstoffs III beträgt vorzugsweise wenigstens 1 g/100 ml, weiter bevorzugt wenigstens 5 g/100 ml und besonders bevorzugt wenigstens 10 g/100 ml. The water solubility of the carrier III is preferably at least 1 g / 100 ml, more preferably at least 5 g / 100 ml and more preferably at least 10 g / 100 ml.
  • Bevorzugte Trägerstoffe III haben eine Glasübergangstemperatur von wenigstens 85°C und weiter bevorzugt wenigstens 100°C. Preferred carrier materials III have a glass transition temperature of at least 85 ° C and more preferably at least 100 ° C. Liegt die Gl asübergangstemperatur der Trägerstoffe III unterhalb dieser Werte, so ist die Verarbeitbarkeit der Trägerstoffe III im Rahmen des Herstellungsverfahrens des Trocknungsgutes III erschwert. If the Gl asübergangstemperatur the excipients III below these values, the processability of the excipients III is made difficult in the manufacturing process of the material to be dried III. Erfindungsgemäß einsetzbare Trägerstoffe III haben insbesondere eine Glasübergangstemperatur von höchstens 225°C, weiter bevorzugt höchstens 190 °C. According to the invention usable excipients III have in particular a glass transition temperature of at most 225 ° C, more preferably at most 190 ° C. Es hat sich gezeigt, dass der Einsatz solcher Trägerstoffe III die Agglomeration der Wirkstoffpartikel in der Matrix III unterdrückt. It has been found that the use of such excipients III suppresses the agglomeration of the drug particles in the matrix III.
  • Die als Trägerstoffe III bevorzugt eingesetzten Substanzen sind überwiegend amorph. The substances as carriers III preferably used are predominantly amorphous. Insbesondere weisen die Trägerstoffe III kristalline Anteile von höchstens 20 Vol.-% auf. In particular, the excipients comprise III crystalline content of at most 20 vol .-%. Kristallinität verzögert die Auflösungsgeschwindigkeit des Trägerstoffs III, was wiederum die Auflösung des Wirkstoffes III behindert und damit seine Resorption beeinträchtigt. Crystallinity delay the dissolution rate of the carrier III, which in turn hinders the resolution of the active substance III and thus affect its absorption.
  • Wenn ein Polymer als Trägerstoff III verwendet wird, hat dieses vorzugsweise ein mittleres Molekulargewicht (Zahlenmittel M N ) von wenigstens 5.000, weiter bevorzugt wenigstens 12.000 und besonders bevorzugt wenigstens 20.000. When a polymer is used as the carrier material III, it preferably has an average molecular weight (number average M n) of at least 5000, further preferably at least 12,000 and particularly preferably at least 20,000. Polymere mit kleineren mittleren Molekulargewichten weisen oft nicht die nötigen Festigkeiten auf, um stabile und abriebfeste Arzneiformen mit dem Trocknungsgut III herstellen zu können. Polymers with smaller average molecular weights often do not have the necessary strength to be able to produce stable and abrasion-resistant dosage forms with the material to be dried III. Polymere mit zu hohen mittleren Molekulargewichten hingegen lösen sich oft schlechter auf, so dass die Trägerstoffe III vorzugsweise mittlere Molekulargewichte von höchstens 200.000, weiter bevorzugt höchstens 100.000 und am meisten bevorzugt höchstens 50.000 aufweisen. Polymers with high average molecular weights, however, often dissolve worse, so that the carriers have III preferably average molecular weights of more than 200,000, more preferably more than 100,000, and most preferably at most 50,000. Überzeugende Ergebnisse wurden mit Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 35.000 bis 45.000 als Trägerstoff III erzielt. Convincing results have been obtained with polyvinyl pyrrolidone having an average molecular weight from 35,000 to 45,000 as a carrier III.
  • Der Trägerstoff III ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidonen, Cellulosederivaten, Polyethern, Poloxameren, Harnstoff, Zuckern, Zuckeralkoholen, Zuckerderivaten, Bernsteinsäure und Mischungen daraus. The carrier material III is preferably selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidones, cellulose derivatives, polyethers, poloxamers, urea, sugars, sugar alcohols, sugar derivatives, succinic acid and mixtures thereof.
  • Unter den Zuckeralkoholen ist Mannit besonders bevorzugt, unter den Zuckerderivaten Dextrin. Among the sugar alcohols mannitol is particularly preferred among the sugar derivatives dextrin.
  • Der Trägerstoff III kann ein Polymer umfassen oder daraus bestehen. The carrier material III may comprise a polymer or consist thereof. Der Trägerstoff III ist vorzugsweise wasserlöslich und insbesondere ein wasserlösliches Polymer. The carrier material III is preferably water soluble, and especially a water-soluble polymer. Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Polyvinylpyrrolidon, wasserlösliche Cellulosen, Polyethylenglykole und Poloxamere. Preferred water-soluble polymers are polyvinyl pyrrolidone, water soluble celluloses, polyethylene glycols and poloxamers. Bevorzugte Polymere sind Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglykole mit mittleren Molekülmassen von 6000 bis 20000. Preferred polymers are hydroxypropyl methyl cellulose and polyethylene glycols having average molecular masses 6000-20000.
  • Unter den Cellulosederivaten sind solche besonders bevorzugt, die Hydroxylgruppen aufweisen. Among the cellulose derivatives, particularly preferred are those having hydroxyl groups. Besonders bevorzugt ist Hydroxypropylmethylcellulose. Particularly preferred is hydroxypropyl methylcellulose. Unter den Polyethern sind Poloxamere und Polyethylenglykole besonders bevorzugt. Among the polyethers poloxamers and polyethylene glycols are particularly preferred. Ein besonders bevorzugter Trägerstoff III ist Polyvinylpyrrolidon. A particularly preferred carrier material III is polyvinylpyrrolidone.
  • Der Trägerstoff III im Trocknungsgut III dieser Erfindung ist vorzugsweise bei Raumtemperatur fest. The carrier material to be dried in the III III of this invention is preferably solid at room temperature.
  • Um eine hinreichende Wasserlöslichkeit und Förderung der Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes III zu ermöglichen, weist der Trägerstoff III eine Wasserspeicherkapazität von vorzugsweise wenigstens 10 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 20 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 30 Gew.-% auf. In order to enable a sufficient water solubility and promote the dissolution rate of the active compound III, has the carrier material III, a water storage capacity of preferably at least 10 wt .-%, more preferably at least 20 wt .-% and particularly preferably at least 30 wt .-% to. Damit ist die Wasserspeicherkapazität bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75 % und einer Temperatur von 23 °C gemeint. Thus, the water retention capacity, it is meant at a relative humidity of 75% and a temperature of 23 ° C. Die Wasserspeicherkapazität sollte gleichwohl vorzugsweise einen Wert von höchstens 50 Gew.-% und insbesondere höchstens 45 Gew.-% nicht überschreiten, um die Stabilität des Trocknungsgutes III und insbesondere des Wirkstoffes nicht zu gefährden. The water storage should not exceed a value of at most 50 wt .-% and in particular at most 45 wt .-%, preferably however, in order not to jeopardize the stability of the material to be dried III and in particular the active ingredient.
  • Der Fachmann wird zweckmäßigerweise solche Trägerstoffe III einsetzen, die physiologisch unbedenklich und inert gegenüber den Wirkstoffen sind. The expert will conveniently use such carriers III, which are physiologically harmless and inert to the active ingredients.
  • 3.5 Antioxidans III Untereinheit III 3.5 antioxidant III subunit III
  • Das Antioxidans III im Trocknungsgut III dient der Eindämmung der Oxidation des Wirkstoffes III. The antioxidant in the material to be dried III III is used for the containment of the oxidation of the active ingredient III. Dies ist besonders wichtig, wenn der Wirkstoff III in kleinen Partikeln vorliegt. This is particularly important when the active ingredient III is present in small particles. Zu diesem Zweck beträgt der Anteil an Antioxidans III am Trocknungsgut III vorzugsweise wenigstens 0,1 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,2 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 0,3 Gew.-%. For this purpose, the proportion of antioxidant is at the material to be dried III III preferably at least 0.1 wt .-%, more preferably at least 0.2 wt .-% and particularly preferably at least 0.3 wt .-%. Die Menge an Antioxidans III ist gesetzlichen Grenzen unterworfen. The amount of antioxidant III is subject to legal limits. Deshalb sollte die Menge nicht zu hoch sein. Therefore, the amount should not be too high. Es ist ein Vorteil dieser Erfindung, dass der Gehalt des Antioxidans' III gering gehalten werden kann. It is an advantage of this invention that the content of the antioxidant 'III can be kept low. Vorzugsweise ist der Gehalt des Antioxidans' III am Trocknungsgut III höchstens 5 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 3 Gew.-%, insbesondere höchstens 2 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 1,1 Gew.-%. Preferably, the content of the antioxidant 'III III on the material to be dried is not more than 5 wt .-%, more preferably at most 3 wt .-%, in particular at most 2 wt .-% and particularly preferably at most 1.1 wt .-%.
  • Das Antioxidans III dient in erster Linie dazu, die Oxidation des Wirkstoffes III zu verhindern. The antioxidant III serves primarily to prevent oxidation of the active ingredient III. Da der Wirkstoff III vorteilhaft in kleinen Partikelgrößen eingesetzt wird, ist die Oberfläche der Wirkstoffpartikel sehr groß und den Angriffen oxidativ wirksamer Stoffe ausgesetzt. Since the active ingredient is employed III advantageous in small particle sizes, the surface of the drug particles is very large and subject to attack oxidatively active substances. Daher orientiert sich die Menge des Antioxidans' III an der Wirkstoffmenge. Therefore, the amount of the antioxidant 'III based on the amount of active ingredient. Das Stoffmengenverhältnis von Antioxidans III zu Wirkstoff III soll vorzugsweise wenigstens 1 zu 50, weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 30 und besonders bevorzugt wenigstens 1 zu 15 betragen. The molar ratio of antioxidant to active compound III III should preferably be at least 1 to 50, more preferably at least 1 to 30 and particularly preferably at least 1 to 15 °. Dadurch wird gewährleistet, dass die antioxidative Aktivität zur effektiven Verhinderung der Oxidation ausreicht. This ensures that the antioxidant activity to effectively prevent oxidation sufficient. Dieses Stoffmengenverhältnis soll dabei vorzugsweise höchstens 1 zu 5, weiter bevorzugt höchstens 1 zu 7 und besonders bevorzugt höchstens 1 zu 10 betragen. This molar ratio should preferably not exceed 1 to 5, more preferably at most 1 to 7 and particularly preferably at most 1 to 10 degrees.
  • Das Antioxidans III wirkt synergistisch mit dem erfindungsgemäß eingesetzten Komplexbildner III. The antioxidant III acts synergistically with the complexing agents employed in this invention III. Daher orientiert sich die Menge des Antioxidans' III auch an der Menge an eingesetztem Komplexbildner III in der Wirkstoffmatrix III. Therefore, the amount of the antioxidant 'III oriented also on the amount of complexing agent employed in the drug matrix III III. Das Stoffmengenverhältnis von Antioxidans III zu Komplexbildner III soll vorzugsweise wenigstens 0,5 zu 1, weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 1, besonders bevorzugt wenigstens 1,15 zu 1 und insbesondere wenigstens 1,18 zu 1 betragen. The molar ratio of antioxidant to chelating III III should preferably be at least 0.5 to 1, more preferably at least 1 to 1, particularly preferably at least 1.15 to 1 and especially at least 1.18: 1. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, eine Obergrenze dieses Stoffmengenverhältnisses von vorzugsweise höchstens 10 zu 1, weiter bevorzugt höchstens 5 zu 1, besonders bevorzugt höchstens 3 zu 1 und insbesondere höchstens 2 zu 1 einzuhalten. It has proved advantageous, an upper limit of this molar ratio of preferably at most 10: 1, more preferably at most 5: 1, more preferably 1 to comply with more than 3 to 1 and in particular at most. 2 Werden diese Verhältnisse eingehalten, kommt der synergistische Effekt dieser beiden zusätzlichen Inhaltsstoffe im Trocknungsgut III besonders ausgeprägt zum Tragen. If these conditions met, the synergistic effect of these two additional ingredients in the drying material III is particularly strong to bear.
  • Bevorzugte Antioxidantien III sind Ascorbinsäure, Hydrogensulfite, Sulfite, Disulfit, Cystein, Butylhydroxyanisol (BHA), Tocopherole, Nordihydroguajaretsäure (NDGA), Coniferylbenzoat, Isoascorbinsäure, Gallate (Ester der Gallussäure), t-Butylhydrochinon (TBHQ), Butylhydroxytoluol (BHT). Preferred antioxidants III are ascorbic acid, hydrogen sulfites, sulfites, bisulfite, cysteine, butylhydroxyanisole (BHA), tocopherols, nordihydroguaiaretic acid (NDGA), coniferyl benzoate, isoascorbic acid, gallates (esters of gallic acid), t-butylhydroquinone (TBHQ), butylated hydroxytoluene (BHT).
  • Das Antioxidans III kann auch in Kombination mit Säuren, insbesondere Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure und deren Salzen eingesetzt werden. The antioxidant III can also be used in combination with acids, in particular citric acid, tartaric acid, fumaric acid, and their salts. Es wurde gefunden, dass die Oxidationshemmung dadurch weiter verstärkt wird. It was found that the oxidation inhibition is further enhanced by.
  • Das Antioxidans III ist vorzugsweise ein Radikalfänger oder eine leicht oxidierbare Substanz, wobei auch Kombinationen mehrerer Antioxidantien und auch Kombinationen von Radikalfänger mit leicht oxidierbarer Substanz eingesetzt werden können. The antioxidant III is preferably a radical scavenger or a readily oxidizable substance, wherein combinations of several antioxidants and combinations of radical scavenger with easily oxidizable substance can be used. Zu den leicht oxidierbaren Substanzen zählen Hydrogensulfite, Sulfite, Disulfit, Ascorbinsäure und Isoascorbinsäure. Among the easily oxidizing substances include bisulfites, sulfites, bisulfite, ascorbic acid and isoascorbic.
  • Zu den Radikalfängern zählen BHA, BHT, NDGA, TBHQ, Tocopherole, Coniferylbenzoat und Gallate. Among the free radical scavengers include BHA, BHT, NDGA, TBHQ, tocopherols, and coniferyl gallate.
  • Das Antioxidans III ist vorzugsweise ein Radikalfänger. The antioxidant is preferably a free-radical scavengers III. Insbesondere ist das Antioxidans III ausgewählt aus Phenolderivaten. In particular, the antioxidant is selected from phenol derivatives III. Phenolderivate sind insbesondere substituierte und unsubstituierte Phenolether sowie substituierte Phenole. Phenol derivatives are in particular substituted and unsubstituted phenol and substituted phenols. Bevorzugt sind alkylsubstituierte Phenolderivate wie BHA, BHT und TBHQ. alkyl phenol derivatives such as BHA, BHT and TBHQ are preferred. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Antioxidans BHA. In particularly preferred embodiments, the antioxidant is BHA.
  • 3.6 Komplexbildner III Untereinheit III 3.6 complexing III subunit III
  • Der Komplexbildner III im Trocknungsgut III wirkt synergistisch mit dem Antioxidans III, insbesondere dann, wenn er in den Verhältnissen eingesetzt wird, die weiter oben beschrieben wurden. The complexing agent in the material to be dried III III III acts synergistically with the antioxidant, particularly if it is used in the conditions that were described above. Um sicherzustellen, dass die Wirkung des Komplexbildners III ausreichend ist, soll sein Gehalt vorzugsweise wenigstens 0,1 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,2 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 0,3 Gew.-% bezogen auf das Trocknungsgut III betragen. To ensure that the effect of the complexing agent III is sufficient to be content is preferably at least 0.1 wt .-%, more preferably at least 0.2 wt .-% and particularly preferably at least 0.3 wt .-% based on the material to be dried III, respectively. Besonders gute Wirkung wird erzielt, wenn der Gehalt an Komplexbildner III einen Wert von höchstens 5 Gew.-%, insbesondere höchstens 3 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 2 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 1 Gew.-% beträgt. Particularly good effect is obtained when the content of complexing III a value of at most 5 wt .-%, in particular more than 3 wt .-%, more preferably at most 2 wt .-% wt .-% and particularly preferably at most. 1
  • Die synergistische Wirkung von Antioxidans III und Komplexbildner III ist am stärksten ausgeprägt, wenn Komplexbildner verwendet werden, die stabile Komplexe mit zweiwertigen Metallionen bilden. The synergistic effect of antioxidant and complexing III III is most pronounced when complexing agents are used that form stable complexes with divalent metal ions. Besonders geeignet sind Chelatbildner. Particularly useful are chelating agents. Bevorzugt ist der Komplexbildner III im Trocknungsgut III ein organisches Molekül. Preferably, the complexing agent III is an organic molecule in the material to be dried III. Der Komplexbildner III weist vorzugsweise wenigstens 2 Carboxylgruppen und besonders bevorzugt wenigstens 3 Carboxylgruppen pro Molekül auf. The complexing III preferably has at least 2 carboxyl groups and more preferably at least 3 carboxyl groups per molecule. Der bevorzugte Komplexbildner III ist ein Essigsäurederivat. The preferred complexing agent is an acetic acid derivative III. Besonders bevorzugte Substanzen sind Nitrilotriessigsäure (NTA), Ethylenglykol-bis(aminoethylether)-N,N'-tetraessigsäure (EGTA), Ethylendiamindibernsteinsäure (EDDS), Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Zitronensäure, Polycarboxylate und Mischungen daraus. Particularly preferred compounds are nitrilotriacetic acid (NTA), ethylene glycol bis (aminoethyl ether) -N, N'-tetraacetic acid (EGTA), ethylenediamine disuccinic acid (EDDS), ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), citric acid, polycarboxylates, and mixtures thereof. Die besten Ergebnisse werden mit EDTA erzielt. The best results are obtained with EDTA.
  • Wenn das Trocknungsgut III selbst nicht die Untereinheit III darstellt, wird das Trocknungsgut III vorzugsweise mit zusätzlichen Inhaltsstoffen weiter verarbeitet. When the material to be dried III itself is not the subunit III, the material to be dried III is preferably further processed with additional ingredients.
  • Die zusätzlichen Inhaltsstoffe sind abhängig von der Form, in welcher die Untereinheit III verwendet werden soll. The additional ingredients are dependent on the form in which the subunit III is to be used. Mögliche Formen sind unter anderem Tabletten, überzogene Tabletten, Pellets, Pulver, Granulate und MUPS. Possible forms include tablets, coated tablets, pellets, powders, granules and MUPS. Eine bevorzugte Form sind Tabletten, insbesondere Mikrotabletten. A preferred form are tablets, in particular micro-tablets. Eine andere bevorzugte Form sind Pellets. Another preferred form is pellet.
  • 3.7 Wirkstoff III 3.7 active ingredient III
  • Grundsätzlich kann erfindungsgemäß nahezu jeder Wirkstoff in die Untereinheit III eingearbeitet werden. Basically, almost any drug can be incorporated into the subunit III according to the invention. Der bevorzugte Wirkstoffgehalt der Untereinheit III hängt stark von der geplanten Indikation einer entsprechenden Arzneiform und somit vom eingesetzten Wirkstoff III ab. The preferred active ingredient content of the subunit III is highly dependent on the intended indication an appropriate dosage form and thus the active ingredient used III. Es ist allerdings erfindungsgemäß bevorzugt, dass der Wirkstoffgehalt wenigstens 0,01 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,25 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 1 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit III beträgt. However, it is preferable in the invention that the active ingredient content wt .-%, more preferably at least 0.25 wt .-% and particularly preferably at least 1 wt .-%, based on based subunit III is at least 0.01. In besonders bevorzugten Ausführungsformen kann die Wirkstoffmatrix III sogar wenigstens 4 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 5 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 7 Gew.-% Wirkstoff enthalten. In particularly preferred embodiments, the drug matrix III can even at least 4 wt .-%, more preferably at least 5 wt .-% and particularly preferably at least 7 wt .-% of active compound contained. Damit die Förderung der Auflösung des Wirkstoffes III allerdings ausreichend stattfinden kann, sollte der Wirkstoffanteil vorzugsweise nicht höher als 40 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit III betragen. Thus promoting the dissolution of the active compound III can, however, sufficient to take place, the active ingredient content should preferably be not related higher than 40 wt .-% based on the subunit III. Besonders bevorzugt ist der Wirkstoffanteil höchstens 30 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 20 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 10 Gew.-%. Particularly preferably, the active ingredient content is at most 30 wt .-%, more preferably at most 20 wt .-% and particularly preferably at most 10 wt .-%. In besonderen Ausführungsformen kann der Anteil des Wirkstoffes III an der Untereinheit III bis zu 50 Gew.-% betragen. In particular embodiments, the proportion of active compound III may be on the subunit III up to 50 wt .-%.
  • Werden die hierin beschriebenen Herstellungsvorschriften eingehalten, liegt der Wirkstoff III in kleinen Partikelgrößen in der Wirkstoffmatrix des Trocknungsgutes III vor. Are herein adhered production instructions described, the active ingredient is III in small particle sizes present in the drug matrix of the drying III. Es ist wichtig, die Vorschriften hinsichtlich der Herstellung und der Zusammensetzung des Trocknungsgutes III einzuhalten, damit die Partikelgrößen auch bei längerer Lagerung der daraus hergestellten Arzneiformen erhalten bleiben. It is important to follow the regulations concerning the production and composition of the material to be dried III, so that the particle sizes are retained even after prolonged storage of the dosage forms produced therefrom.
  • Der Wirkstoff III liegt, um die Auflösung zu vereinfachen, vorzugsweise in kleinen Partikelgrößen von höchstens 1000 nm, insbesondere höchstens 800 nm, besonders bevorzugt höchstens 500 nm und insbesondere höchstens 300 nm vor. The active compound III is located to facilitate the dissolution, preferably in small particle sizes of at most 1000 nm, particularly at most 800 nm, particularly preferably at most 500 nm and in particular at most 300 nm before. Dadurch wird die spezifische Oberfläche des Wirkstoffes III vergrößert und die Auflösung erleichtert. Thus, the specific surface area of ​​the active substance III is increased and facilitates the resolution. Um die Oxidationsgefahr für den Wirkstoff III allerdings nicht zu sehr zu erhöhen und die Agglomeration der Wirkstoffpartikel zu größeren Agglomeraten zu unterdrücken, sollte die Partikelgröße vorzugsweise wenigstens 50 nm, weiter bevorzugt wenigstens 100 nm und besonders bevorzugt wenigstens 150 nm betragen. However, in order not to increase the risk of oxidation of the active ingredient III too much, and to suppress the agglomeration of the drug particles to form larger agglomerates, the particle size should preferably be at least 50 nm, more preferably be at least 100 nm and particularly preferably at least 150 nm.
  • Die mittlere Partikelgröße des Wirkstoffes III in der Wirkstoffmatrix wird wie folgt bestimmt: der Trägerstoff wird in einem Medium aufgelöst, in dem die Wirkstoffpartikel unlöslich sind. The average particle size of the active ingredient III in the active substance matrix is ​​determined as follows: the carrier material is dissolved in a medium in which the drug particles are insoluble. Aus dieser Suspension wird mittels Laserdiffraktion die Partikelgrößenverteilung bestimmt. From this suspension, the particle size distribution is determined by means of laser diffraction. Alle anderen Partikelgrößen und mittleren Partikelgrößen, die in dieser Beschreibung erwähnt werden, werden auf analoge Weise bestimmt, sofern nichts Anderes beschrieben wird. All other particle sizes and average particle sizes that are mentioned in this specification are determined in an analogous manner, unless otherwise described.
  • Entscheidend für die Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes III ist neben der Partikelgröße auch das Masseverhältnis von Wirkstoff III zu Trägerstoff III. Critical to the dissolution rate of the active ingredient III in addition to the particle size and the mass ratio of active ingredient to excipient III III. Dieses beträgt vorzugsweise wenigstens 1 zu 1000, weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 100, besonders bevorzugt wenigstens 1 zu 50 und insbesondere wenigstens 1 zu 30. In besonders bevorzugten Ausführungsformen beträgt dieses Masseverhältnis wenigstens 1 zu 15 und insbesondere wenigstens 1 zu 10. Ein zu geringer Wirkstoffanteil an der Untereinheit III kann dazu führen, dass eine Arzneiform, die die Untereinheit III enthält, bei ausreichender Wirkstoffmenge ein zu großes Volumen einnehmen würde und dadurch die Einnahme durch den Patienten beeinträchtigt wird. This is preferably at least 1 to 1000, more preferably at least 1: 100, more preferably at least 1 to 50 and in particular at least 1 to 30. In particularly preferred embodiments, this mass ratio is at least 1 to 15 and in particular at least 1 to 10. A too low proportion of active substance to the subunit III can result in a dosage form containing the subunit III, would occupy too large a volume with a sufficient amount of active ingredient and thereby the ingestion by the patient is impaired. Daher beträgt das Masseverhältnis von Wirkstoff III zu Trägerstoff III in der erfindungsgemäßen Untereinheit III vorzugsweise höchstens 1 zu 1, insbesondere 1 zu 2, besonders bevorzugt höchstens 1 zu 4, weiter bevorzugt höchstens 1 zu 5 und besonders bevorzugt höchstens 1 zu 6. Therefore, the mass ratio of active compound III to excipient III in the inventive subunit III is preferably at most 1: 1, in particular 1 to 2, particularly preferably at most 1 to 4, more preferably at most 1 to 5 and particularly preferably at most 1 to 6 hours.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist der Wirkstoff III, der in der Untereinheit III enthalten ist, schlecht wasserlöslich. In preferred embodiments, the active compound III, which is included in the subunit III, poorly water-soluble. Schlecht wasserlösliche Wirkstoffe profitieren besonders von den vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Untereinheit III. Poorly water-soluble drugs particularly benefit from the advantageous properties of the subunit III of the invention. Dies trifft ganz besonders auf Wirkstoffe zu, die zwar im Magen bei genügendem Flüssigkeitsangebot noch ausreichend löslich sind, aber im Darm aufgrund der dort vorhandenen geringen Flüssigkeitsmenge nicht ausreichend resorbiert werden. This is particularly true for drugs which, although in the stomach with sufficient liquid offer nor sufficiently soluble, but are due to the presence there small amount of liquid insufficiently absorbed in the intestine.
  • Der Wirkstoff III weist vorzugsweise wenigstens eine Aminogruppe auf. The active ingredient III preferably has at least one amino group. Dadurch ist der Wirkstoff III im Magen üblicherweise protoniert und somit in diesem sauren Milieu wasserlöslich. Characterized the active ingredient is usually protonated III in the stomach and thus water soluble in this acid environment. Bei höheren pH-Werten im Darm hingegen kann sich der Wirkstoff III nicht auflösen. At higher pH levels in the gut, however, the active compound III can not resolve. Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff III hat bei einem pH von 1,1 eine Löslichkeit von vorzugsweise weniger als 10 mg/ml. The active agent III used in the invention has at pH 1.1 has a solubility of preferably less than 10 mg / ml. Dieser Wirkstoff III braucht zur ausreichenden Resorption, insbesondere bei Arzneiformen mit verlängerter Freisetzung, die technologische Unterstützung durch die erfindungsgemäße Matrix III. This ingredient III need for adequate absorption, especially in dosage forms with sustained release, the technological support by the inventive matrix III.
  • Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff III hat vorzugsweise einen n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (logP OW ) bei 20 °C von mehr als 1, vorzugsweise mehr als 2, mehr bevorzugt mehr als 3 und besonders bevorzugt mehr als 4, insbesondere mehr als 5. Dieser Verteilungskoeffizient ist ein Maß für die Lipophilie einer Substanz. The active agent III used in the invention preferably has an n-octanol-water partition coefficient (log P OW) at 20 ° C of more than 1, preferably more than 2, more preferably greater than 3 and more preferably more than 4, in particular more than 5 s. this partition coefficient is a measure of the lipophilicity of a substance. Wie zuvor erwähnt profitieren besonders lipophile Wirkstoffe von der Untereinheit III dieser Erfindung. As mentioned above particularly lipophilic active ingredients benefit from the subunit III of this invention. Der Vorteil für solche Wirkstoffe ist auch deswegen besonders hoch, weil üblicherweise die Resorption lipophiler Wirkstoffe sehr gut funktioniert, sobald diese Substanzen gelöst sind. The advantage of such drugs is therefore particularly high because usually the absorption of lipophilic active ingredients works very well when these substances are released. Mit anderen Worten ist die Auflösung dieser Wirkstoffe aus einer Arzneiform der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Aufnahme des Wirkstoffes in den Körper. In other words, the dissolution of these drugs from a dosage form is the rate-limiting step in the uptake of the drug into the body. Trotzdem gibt es auch Wirkstoffe, deren Lipophilie so ausgeprägt ist, dass die hier vorgeschlagene Untereinheit III nicht ausreicht, um eine ausreichende Bioverfügbarkeit sicher zu stellen. Nevertheless, there are also active substances whose lipophilicity is so pronounced that the proposed here subunit III is not sufficient to provide a sufficient bioavailability safe. Daher weisen die Wirkstoffe, die erfindungsgemäß in der Untereinheit III eingesetzt werden n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (logP OW ) bei 20 °C von vorzugsweise höchstens 100, weiter bevorzugt höchstens 50, insbesondere höchstens 30, besonders bevorzugt höchstens 15 und insbesondere höchstens 7 auf. Therefore, the active ingredients which are according to the invention used in the subunit III have n-octanol-water partition coefficient (log P OW) at 20 ° C of preferably at most 100, more preferably at most 50, especially at most 30, more preferably at most 15 and especially at most 7 on.
  • Beispiele für Wirkstoffe und Wirkstoffklassen, welche vorteilhaft als Wirkstoff III im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind: Examples of drugs and drug classes which can be advantageously used as active ingredient III in the present invention are:
    Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und zur Schmerztherapie mit peripher wirkenden Analgetika, zentral wirkenden Analgetika und adjuvante Nicht-Analgetika. Drugs for the treatment of pain and in pain therapy with peripherally acting analgesics, centrally acting analgesics and adjuvant non-analgesics. Es handelt sich hier um folgende Analgetika und adjuvante Stoffe: These are the following analgesics and adjuvant substances:
    Arzneistoffe zur Behandlung von Schwindel verschiedener Genese, wie insbesondere Cinnarizin, Scopolamin, Promethazin, Dimenhydrinat, Betahistin, Flunarizin, Sulpirid und Kombinationen dieser Wirkstoffe, insbesondere Kombinationen von Cinnarizin mit Dimenhydrinat. Drugs for the treatment of vertigo of various origins, in particular cinnarizine, scopolamine, promethazine, dimenhydrinate, betahistine, flunarizine, sulpiride, and combinations of these active ingredients, in particular combinations of cinnarizine with dimenhydrinate.
  • Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin, Naproxen, Piroxicam, Paracetamol, Metamizol, Celecoxib, Parecoxib, Tramadol, Pethidin, Codein, Dihydrocodein, Piritramid, Tilidin, Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Levomethadon, Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin, Pentazocin, Naloxon, Flupirtin, Carbamazepin, Metoprolol, Metoclopramid, Amitryptilin, Doxepin, Clomipramin, Mianserin, Maprotilin, Triptane wie zB Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan, Kalziumantagonisten wie: Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure, Phenytoin, Baclofen, sonstige Mittel wie: Botulinum Toxin, Ergotamine, Lisurid, Methysergid, Pizotifen, Oxcarbazepin, Gabapentin und Lamotrigin, Dexamethaon, Methylprednisolon, Prednisolon, Triamcinolon, Diazepam, Tetrazepam, Tizanidin, Butylscopolamin, Kombination von Tilidin und Naloxon. Aspirin, ibuprofen, diclofenac, indomethacin, naproxen, piroxicam, acetaminophen, dipyrone, celecoxib, parecoxib, tramadol, pethidine, codeine, dihydrocodeine, Piritramid, tilidine, morphine, hydromorphone, oxycodone, Methadone, fentanyl, sufentanil, buprenorphine, pentazocine, naloxone, flupirtine, carbamazepine, metoprolol, metoclopramide, amitriptyline, doxepin, clomipramine, mianserin, maprotiline, triptans such as naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan, calcium channel blockers such as flunarizine, topiramate, valproate, phenytoin, baclofen, other means such as botulinum toxin ergotamine , lisuride, methysergide, pizotifen, oxcarbazepine, gabapentin and lamotrigine, Dexamethaon, methylprednisolone, prednisolone, triamcinolone, diazepam, tetrazepam, tizanidine, butylscopolamine, combination of tilidine and naloxone.
  • Arzneistoffe zur Behandlung des Nervensystems, allein oder in Kombination, zB Anfallsleiden (Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clobazam, Phenytoin, Clomethiazol, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Pregabalin, Topiramat, Ethosuximid, Levetrazetam, Mesuximid, Primidon, Nitrazepam, Vigabatrin), Parkinson-Syndrom (Levodopa, mit Benserazid/Carbidopa, Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocriptin, Lisurid, Pergolidmesilat, Pramipexol, Ropinirol, Apomorphin, Biperiden, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, Entacapon, Amantadin, Bupidin, Selegilin, Apomorphin), Schlaganfall (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Ticlopidin, Heparin, Phenprocoumon, Warfarin, Protamin, Phytomenadion, Nimodipin, Paracetamol, Tramadol, Buprenorphin), Hirndruck (Furosemid), Tremor (Propranolol, Clozapin, Alprazolam, Primidon). Drugs for the treatment of the nervous system, alone or in combination, for example, seizure disorders (clonazepam, diazepam, lorazepam, midazolam, clobazam, phenytoin, clomethiazole, valproic acid, phenobarbital, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, pregabalin, topiramate, ethosuximide, Levetrazetam, mesuximide, primidone, nitrazepam, vigabatrin), Parkinson's syndrome (levodopa with benserazide / carbidopa, bromocriptine, cabergoline, dihydroergocriptine, lisuride, pergolide, pramipexole, ropinirole, apomorphine, benztropine, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, entacapone, amantadine, Bupidin, selegiline, apomorphine), stroke (acetylsalicylic acid, clopidogrel, dipyridamole, ticlopidine, heparin, warfarin, warfarin, protamine, phytomenadione, nimodipine, paracetamol, tramadol, buprenorphine), intracranial pressure (furosemide), tremor (propranolol, clozapine, alprazolam, primidone).
  • Arzneistoffe zur Behandlung von physchiatrischen Erkrankungen wie Angststörungen (Alprazolam, Diazepam, Fluoxetin, Paroxetin, Chlorprothixen, Levomepromazin, Thioridazin, Flupentixol, Fluspirilen, etc.), Depressionen (Imipramin, Amitripytlin, Desipramin, Maprotilin, Mianserin, Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Trazodon, Moclobemid, Miratazepam etc.), Psychosen und Schizophrenien (Sulpirid, Promazin, Melperon, Thioridazin, Chlorprothixen, Perazin, Pimozid, Fluphenazin, Olanzapin, Risperidon, etc.), Schlafstörungen (Triazolam, Brotizolam, Oxazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Temazepam, Zolpidemtartrat, Zopiclon, Promethazin, Chlorprothixen, Pipamperon, Thioridazin, Chloralhydrat, etc.) Unruhezustände und Verwirrtheit (Alprazolam, Oxazepam, Doxepin, Clomipramin, Imipramin, Thioridazin, Perazin, etc.), Demenz vom Alzheimer-Typ (Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Memantin, Nimodipin, Selegilin etc.). Drugs to treat physchiatrischen disorders such as anxiety disorders (alprazolam, diazepam, fluoxetine, paroxetine, Chlorprothixen, Levomepromazine, thioridazine, flupentixol, fluspirilene, etc.), depression (imipramine, Amitripytlin, desipramine, maprotiline, mianserin, citalopram, fluoxetine, paroxetine, trazodone , moclobemide, Miratazepam etc.), psychosis, and schizophrenia (sulpiride, promazine, melperone, thioridazine, chlorprothixene, perazine, pimozide, fluphenazine, olanzapine, risperidone, etc.), sleep disorders (triazolam, brotizolam, oxazepam, flurazepam, nitrazepam, temazepam, zolpidem tartrate, zopiclone, promethazine, chlorprothixene, pipamperone, thioridazine, chloral hydrate, etc.) restlessness, and confusion (alprazolam, oxazepam, doxepin, clomipramine, imipramine, thioridazine, perazine, etc.), dementia (Alzheimer type donepezil, rivastigmine, tacrine , memantine, nimodipine, selegiline etc.).
  • Arzneistoffe zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten, wie koronare Herzkrankheit/Angina Pectoris (Acetylsalicylsäure, Clopidrogel, Ticlopidin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Nitroglycerin, Molsidomin, Trapidil, Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol, Acebutolol, Carvedilol, Nitrendipin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Benazepril, Lisinopril, Ramipril, Fosinopril, Enalapril, etc.), Herzinfarkt und Herzinsuffizienz (Isosorbidmono- und dinitrat, Clopidogrel, Ticlopidin, Captopril, Ramipril, Lisinopril, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Chlortalidon, Xipamid, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Piretanid, Triamteren, Digitalisglycoside, Carvedilol, Metoprolol, Prazosin, etc.), Herzrhythmusstörungen (Ajmalin, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Propafenon, Propranolol, Carvedilol, Amiodaron, Verapamil, Diltiazem, etc.), Hypertonie (Metoprolol, Atenolol, Urapidil, Clonidin, Dihydralazin, Chlortalidon, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Felodipin, Israpidin, Lacidipin, Diltiazem, Drugs for the treatment of cardiovascular diseases, such as coronary heart disease / angina pectoris (aspirin, clopidogrel, ticlopidine, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, nitroglycerin, molsidomine, trapidil, metoprolol, bisoprolol, atenolol, acebutolol, carvedilol, nitrendipine, nifedipine, diltiazem, verapamil , benazepril, lisinopril, ramipril, fosinopril, enalapril, etc.), myocardial infarction and heart failure (isosorbide dinitrate and, clopidogrel, ticlopidine, captopril, ramipril, lisinopril, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, chlorthalidone, xipamide, hydrochlorothiazide, furosemide, piretanide, triamterene, digitalis, carvedilol, metoprolol, prazosin, etc.), arrhythmia (ajmaline, quinidine, disopyramide, flecainide, propafenone, propranolol, carvedilol, amiodarone, verapamil, diltiazem, etc.), hypertension (metoprolol, atenolol, urapidil, clonidine, hydralazine, chlorthalidone, hydrochlorothiazide, furosemide, felodipine, Israpidin, lacidipine, diltiazem, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Ramipril, Verapamil, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Doxazosin, Bunazosin, Prazosin, Terazosin, Moxonidin, Dihydralazin, Minoxidil). Captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, ramipril, verapamil, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, doxazosin, bunazosin, prazosin, terazosin, moxonidine, hydralazine, minoxidil).
  • Arzneistoffe, allein oder in Kombination, zur Behandlung der Atemwege und der Lunge (Theophyllin, Methylprednisolon, Flucorton, Dexamethason, Montelukast, Roxithromycin, Erythromycin, Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Levofloxacin, Ofloxacin, Doxycyclin, Ampicillin und Sulbactam, Amoxicillin, Cefuroxim, Clindamycin, Cefotiam, Cefuroxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Piperacillin, Moxifloxacin, etc.). Drugs, alone or in combination, for the treatment of respiratory and (lung theophylline, methylprednisolone, Flucorton, dexamethasone, montelukast, roxithromycin, erythromycin, azithromycin, ciprofloxacin, clarithromycin, levofloxacin, ofloxacin, doxycycline, ampicillin and sulbactam, amoxicillin, cefuroxime, clindamycin , cefotiam, cefuroxime, ceftazidime, ceftriaxone, piperacillin, moxifloxacin, etc.).
  • Arzneistoffe zur Behandlung des Magen-Darm-Traktes und der Bauchspeicheldrüse (Fluconazol, Mesalazin, Sulfasalazin, Budesonid, Azathioprin, Prednison, Metronidazol, Infliximab, Loperamid, Cotrimoxazol, Ciprofloxacin, Metronidazol, Vancomycin, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Nizatidin, Sucralfat, Misoprostol, Metoclopramid, Pirenzepin, Bisacodyl, Domperidon, Sulpirid, Alizaprid, Dimenhydrinat, Cinnarizin, Flunarizin, Levomeprazin, Ondansetron, Betahistin, Aprepitant, etc.). Drugs for the treatment of the gastrointestinal tract and of the pancreas (fluconazole, mesalazine, sulfasalazine, budesonide, azathioprine, prednisone, metronidazole, infliximab, loperamide, cotrimoxazole, ciprofloxacin, metronidazole, vancomycin, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, cimetidine, famotidine , ranitidine, nizatidine, sucralfate, misoprostol, metoclopramide, pirenzepine, bisacodyl, domperidone, sulpiride, alizapride, dimenhydrinate, cinnarizine, flunarizine, Levomeprazin, ondansetron, betahistine, aprepitant, etc.).
  • Arzneistoffe zur Infektabwehr mit Antibiotika oder antiviral wirksamen Substanzen (Acyclovir, Amantadin, Azithromycin, Bacampicillin, Cefaclor, Cefazolin, Cefixim, Cefprozil, Ceftriaxon, Chloroquin, Ciprofloxacin, Clotrimazol, Dicloxacillin, Doxycyclin, Econazol, Erythromycin, Ethambutol, Fosfomycin, Flucloxacillin, Fluconazol, Fusidinsäure, Gramicidin, Idoxuridin, Indinavir, Interferon, Itraconazol, Isoniazid, Josamycin, Ketoconazol, Lamivudin, Lomefloxacin, Mafenid, Mebendazol, Mesalazin, Mezlozillin, Mupirocin, Miconazol, Naftifin, Nalidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxacillin, Oxytetracyclin, Piperacillin, Praziquantel, Primaquin, Proguanil, Ribavirin, Rifabutin, Rimantadin, Roxithromycin, Saquinavir, Spectinomycin, Spriramycin, Stavudin, Sulbactam, Teicoplanin, Terbinafin, Tetracyclin, Tetroxoprim, Ticarcillin, Tinidazol, Tromantadin, Tolnaftat, Vancomycin, Zidovudin, Zalcitabin, etc.). Drugs for defense against infections with antibiotics or antiviral agents (acyclovir, amantadine, azithromycin, bacampicillin, cefaclor, cefazolin, cefixime, cefprozil, ceftriaxone, chloroquine, ciprofloxacin, clotrimazole, dicloxacillin, doxycycline, econazole, erythromycin, ethambutol, fosfomycin, flucloxacillin, fluconazole, fusidic acid, gramicidin, idoxuridine, indinavir, interferon, itraconazole, isoniazid, josamycin, ketoconazole, lamivudine, Lomefloxacin, mafenide, mebendazole, mesalazine, Mezlozillin, mupirocin, miconazole, naftifine, nalidixic acid, norfloxacin, ofloxacin, oxacillin, oxytetracycline, piperacillin, praziquantel, primaquine, proguanil, ribavirin, rifabutin, rimantadine, roxithromycin, saquinavir, spectinomycin, Spriramycin, stavudine, sulbactam, teicoplanin, terbinafine, tetracycline, tetroxoprim, ticarcillin, tinidazole, tromantadine, tolnaftate, vancomycin, zidovudine, zalcitabine, etc.).
  • Arzneistoffe zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Theobromin, Koffein, Theophyllin, etc.). Drugs for the treatment of erectile dysfunction (sildenafil, tadalafil, vardenafil, theobromine, caffeine, theophylline, etc.).
  • Bevorzugter Wirkstoff III ist Cinnarizin und/oder ein Cinnarizinsalz. III preferred active ingredient is cinnarizine and / or a Cinnarizinsalz.
  • 3.8 Tabletten 3.8 tablets
  • Wie oben erwähnt, wird das Trocknungsgut III je nach gewünschter Form der Untereinheit III weiter verarbeitet. As mentioned above, the material to be dried is further processed III depending on the desired form of the subunit III. Eine bevorzugte Möglichkeit der Weiterverarbeitung ist die Zubereitung von Tabletten, welche das Trocknungsgut III enthalten. A preferred way of further processing is the preparation of tablets, which contain the material to be dried III.
  • Zur Herstellung von Tabletten wird vorzugsweise das Trocknungsgut III mit zusätzlichen Inhaltsstoffen versetzt. For the preparation of tablets, the material to be dried is preferably offset III with additional ingredients.
  • Die Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Tabletten aus dem Trocknungsgut III verwendet werden, sind vorzugsweise ausgewählt aus Fließmitteln, weiteren Wirkstoffen, Bindemitteln, Sprengmitteln, Füllmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Feuchthaltemitteln, Antioxidantien, Komplexbildner, Überzugsmittel, Fließmittel, Konservierungsmittel, Tenside, Weichmacher und Pigmenten sowie Mischungen daraus. The excipients used for preparing tablets from the material to be dried III are preferably selected from fluidizing agents, further active substances, binders, disintegrants, fillers, slip agents, lubricants, humectants, antioxidants, complexing agents, coating agents, flow agents, preservatives, surfactants, plasticizers, and pigments, and mixtures thereof.
  • Bevorzugtes Fließmittel ist hochdisperses Siliciumdioxid. Preferred flow agent is colloidal silicon dioxide. Der Gehalt an Fließmittel soll vorzugsweise wenigstens 1 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 7 Gew.-%, insbesondere wenigstens 2 Gew.-% und höchstens 5 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit III betragen. The content of the fluid should preferably be wt .-% and preferably at most 7 wt .-%, especially at least 2 wt .-% and not more than 5 wt .-% based on the subunit III least first
  • Bevorzugte Schmiermittel sind hydrogeniertes Pflanzenöl und Metallseifen. Preferred lubricants are hydrogenated vegetable oil and metal soaps. Der Gehalt an Schmiermittel soll vorzugsweise einen Wert von wenigstens 0,5 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 5 Gew.-%, insbesondere wenigstens 1 Gew.-% und höchstens 3 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit III betragen. The content of the lubricant should preferably a value of at least 0.5 wt .-% and preferably be at most 5 wt .-%, particularly at least 1 wt .-% and at most 3 wt .-% to the subunit III. Bevorzugtes Gleitmittel ist Talkum. Preferred lubricant is talc.
  • Beispiele für weitere Wirkstoffe und Wirkstoffklassen, welche vorteilhaft als weiterer Wirkstoff IIIb im Rahmen der Untereinheit III eingesetzt werden können, sind: Examples of other drugs and drug classes which can be used advantageously as a further active ingredient IIIb within the subunit III are:
    Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und zur Schmerztherapie mit peripher wirkenden Analgetika, zentral wirkenden Analgetika und adjuvante Nicht-Analgetika. Drugs for the treatment of pain and in pain therapy with peripherally acting analgesics, centrally acting analgesics and adjuvant non-analgesics. Es handelt sich hier um folgende Analgetika und adjuvante Stoffe: These are the following analgesics and adjuvant substances:
    Arzneistoffe zur Behandlung von Schwindel verschiedener Genese, wie insbesondere Cinnarizin, Scopolamin, Promethazin, Dimenhydrinat, Betahistin, Flunarizin, Sulpirid und Kombinationen dieser Wirkstoffe, insbesondere Kombinationen von Cinnarizin mit Dimenhydrinat. Drugs for the treatment of vertigo of various origins, in particular cinnarizine, scopolamine, promethazine, dimenhydrinate, betahistine, flunarizine, sulpiride, and combinations of these active ingredients, in particular combinations of cinnarizine with dimenhydrinate.
  • Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin, Naproxen, Piroxicam, Paracetamol, Metamizol, Celecoxib, Parecoxib, Tramadol, Pethidin, Codein, Dihydrocodein, Piritramid, Tilidin, Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Levomethadon, Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin, Pentazocin, Naloxon, Flupirtin, Carbamazepin, Metoprolol, Metoclopramid, Amitryptilin, Doxepin, Clomipramin, Mianserin, Maprotilin, Triptane wie zB Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan, Kalziumantagonisten wie: Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure, Phenytoin, Baclofen, sonstige Mittel wie: Botulinum Toxin, Ergotamine, Lisurid, Methysergid, Pizotifen, Oxcarbazepin, Gabapentin und Lamotrigin, Dexamethaon, Methylprednisolon, Prednisolon, Triamcinolon, Diazepam, Tetrazepam, Tizanidin, Butylscopolamin, Kombination von Tilidin und Naloxon. Aspirin, ibuprofen, diclofenac, indomethacin, naproxen, piroxicam, acetaminophen, dipyrone, celecoxib, parecoxib, tramadol, pethidine, codeine, dihydrocodeine, Piritramid, tilidine, morphine, hydromorphone, oxycodone, Methadone, fentanyl, sufentanil, buprenorphine, pentazocine, naloxone, flupirtine, carbamazepine, metoprolol, metoclopramide, amitriptyline, doxepin, clomipramine, mianserin, maprotiline, triptans such as naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan, calcium channel blockers such as flunarizine, topiramate, valproate, phenytoin, baclofen, other means such as botulinum toxin ergotamine , lisuride, methysergide, pizotifen, oxcarbazepine, gabapentin and lamotrigine, Dexamethaon, methylprednisolone, prednisolone, triamcinolone, diazepam, tetrazepam, tizanidine, butylscopolamine, combination of tilidine and naloxone.
  • Arzneistoffe zur Behandlung des Nervensystems, allein oder in Kombination, zB Anfallsleiden (Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clobazam, Phenytoin, Clomethiazol, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Pregabalin, Topiramat, Ethosuximid, Levetrazetam, Mesuximid, Primidon, Nitrazepam, Vigabatrin), Parkinson-Syndrom (Levodopa, mit Benserazid/Carbidopa, Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocriptin, Lisurid, Pergolidmesilat, Pramipexol, Ropinirol, Apomorphin, Biperiden, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, Entacapon, Amantadin, Bupidin, Selegilin, Apomorphin), Schlaganfall (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Ticlopidin, Heparin, Phenprocoumon, Warfarin, Protamin, Phytomenadion, Nimodipin, Paracetamol, Tramadol, Buprenorphin), Hirndruck (Furosemid), Tremor (Propranolol, Clozapin, Alprazolam, Primidon). Drugs for the treatment of the nervous system, alone or in combination, for example, seizure disorders (clonazepam, diazepam, lorazepam, midazolam, clobazam, phenytoin, clomethiazole, valproic acid, phenobarbital, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, pregabalin, topiramate, ethosuximide, Levetrazetam, mesuximide, primidone, nitrazepam, vigabatrin), Parkinson's syndrome (levodopa with benserazide / carbidopa, bromocriptine, cabergoline, dihydroergocriptine, lisuride, pergolide, pramipexole, ropinirole, apomorphine, benztropine, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, entacapone, amantadine, Bupidin, selegiline, apomorphine), stroke (acetylsalicylic acid, clopidogrel, dipyridamole, ticlopidine, heparin, warfarin, warfarin, protamine, phytomenadione, nimodipine, paracetamol, tramadol, buprenorphine), intracranial pressure (furosemide), tremor (propranolol, clozapine, alprazolam, primidone).
  • Arzneistoffe zur Behandlung von physchiatrischen Erkrankungen wie Angststörungen (Alprazolam, Diazepam, Fluoxetin, Paroxetin, Chlorprothixen, Levomepromazin, Thioridazin, Flupentixol, Fluspirilen, etc.), Depressionen (Imipramin, Amitripytlin, Desipramin, Maprotilin, Mianserin, Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Trazodon, Moclobemid, Miratazepam etc.), Psychosen und Schizophrenien (Sulpirid, Promazin, Melperon, Thioridazin, Chlorprothixen, Perazin, Pimozid, Fluphenazin, Olanzapin, Risperidon, etc.), Schlafstörungen (Triazolam, Brotizolam, Oxazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Temazepam, Zolpidemtartrat, Zopiclon, Promethazin, Chlorprothixen, Pipamperon, Thioridazin, Chloralhydrat, etc.) Unruhezustände und Verwirrtheit (Alprazolam, Oxazepam, Doxepin, Clomipramin, Imipramin, Thioridazin, Perazin, etc.), Demenz vom Alzheimer-Typ (Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Memantin, Nimodipin, Selegilin etc.). Drugs to treat physchiatrischen disorders such as anxiety disorders (alprazolam, diazepam, fluoxetine, paroxetine, Chlorprothixen, Levomepromazine, thioridazine, flupentixol, fluspirilene, etc.), depression (imipramine, Amitripytlin, desipramine, maprotiline, mianserin, citalopram, fluoxetine, paroxetine, trazodone , moclobemide, Miratazepam etc.), psychosis, and schizophrenia (sulpiride, promazine, melperone, thioridazine, chlorprothixene, perazine, pimozide, fluphenazine, olanzapine, risperidone, etc.), sleep disorders (triazolam, brotizolam, oxazepam, flurazepam, nitrazepam, temazepam, zolpidem tartrate, zopiclone, promethazine, chlorprothixene, pipamperone, thioridazine, chloral hydrate, etc.) restlessness, and confusion (alprazolam, oxazepam, doxepin, clomipramine, imipramine, thioridazine, perazine, etc.), dementia (Alzheimer type donepezil, rivastigmine, tacrine , memantine, nimodipine, selegiline etc.).
  • Arzneistoffe zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten, wie koronare Herzkrankheit/Angina Pectoris (Acetylsalicylsäure, Clopidrogel, Ticlopidin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Nitroglycerin, Molsidomin, Trapidil, Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol, Acebutolol, Carvedilol, Nitrendipin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Benazepril, Lisinopril, Ramipril, Fosinopril, Enalapril, etc.), Herzinfarkt und Herzinsuffizienz (Isosorbidmono- und dinitrat, Clopidogrel, Ticlopidin, Captopril, Ramipril, Lisinopril, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Chlortalidon, Xipamid, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Piretanid, Triamteren, Digitalisglycoside, Carvedilol, Metoprolol, Prazosin, etc.), Herzrhythmusstörungen (Ajmalin, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Propafenon, Propranolol, Carvedilol, Amiodaron, Verapamil, Diltiazem, etc.), Hypertonie (Metoprolol, Atenolol, Urapidil, Clonidin, Dihydralazin, Chlortalidon, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Felodipin, Israpidin, Lacidipin, Diltiazem, Drugs for the treatment of cardiovascular diseases, such as coronary heart disease / angina pectoris (aspirin, clopidogrel, ticlopidine, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, nitroglycerin, molsidomine, trapidil, metoprolol, bisoprolol, atenolol, acebutolol, carvedilol, nitrendipine, nifedipine, diltiazem, verapamil , benazepril, lisinopril, ramipril, fosinopril, enalapril, etc.), myocardial infarction and heart failure (isosorbide dinitrate and, clopidogrel, ticlopidine, captopril, ramipril, lisinopril, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, chlorthalidone, xipamide, hydrochlorothiazide, furosemide, piretanide, triamterene, digitalis, carvedilol, metoprolol, prazosin, etc.), arrhythmia (ajmaline, quinidine, disopyramide, flecainide, propafenone, propranolol, carvedilol, amiodarone, verapamil, diltiazem, etc.), hypertension (metoprolol, atenolol, urapidil, clonidine, hydralazine, chlorthalidone, hydrochlorothiazide, furosemide, felodipine, Israpidin, lacidipine, diltiazem, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Ramipril, Verapamil, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Doxazosin, Bunazosin, Prazosin, Terazosin, Moxonidin, Dihydralazin, Minoxidil). Captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, ramipril, verapamil, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, doxazosin, bunazosin, prazosin, terazosin, moxonidine, hydralazine, minoxidil).
  • Arzneistoffe, allein oder in Kombination, zur Behandlung der Atemwege und der Lunge (Theophyllin, Methylprednisolon, Flucorton, Dexamethason, Montelukast, Roxithromycin, Erythromycin, Azithromycin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Levofloxacin, Ofloxacin, Doxycyclin, Ampicillin und Sulbactam, Amoxicillin, Cefuroxim, Clindamycin, Cefotiam, Cefuroxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Piperacillin, Moxifloxacin, etc.). Drugs, alone or in combination, for the treatment of respiratory and (lung theophylline, methylprednisolone, Flucorton, dexamethasone, montelukast, roxithromycin, erythromycin, azithromycin, ciprofloxacin, clarithromycin, levofloxacin, ofloxacin, doxycycline, ampicillin and sulbactam, amoxicillin, cefuroxime, clindamycin , cefotiam, cefuroxime, ceftazidime, ceftriaxone, piperacillin, moxifloxacin, etc.).
  • Arzneistoffe zur Behandlung des Magen-Darm-Traktes und der Bauchspeicheldrüse (Fluconazol, Mesalazin, Sulfasalazin, Budesonid, Azathioprin, Prednison, Metronidazol, Infliximab, Loperamid, Cotrimoxazol, Ciprofloxacin, Metronidazol, Vancomycin, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Nizatidin, Sucralfat, Misoprostol, Metoclopramid, Pirenzepin, Bisacodyl, Domperidon, Sulpirid, Alizaprid, Dimenhydrinat, Cinnarizin, Flunarizin, Levomeprazin, Ondansetron, Betahistin, Aprepitant, etc.). Drugs for the treatment of the gastrointestinal tract and of the pancreas (fluconazole, mesalazine, sulfasalazine, budesonide, azathioprine, prednisone, metronidazole, infliximab, loperamide, cotrimoxazole, ciprofloxacin, metronidazole, vancomycin, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, cimetidine, famotidine , ranitidine, nizatidine, sucralfate, misoprostol, metoclopramide, pirenzepine, bisacodyl, domperidone, sulpiride, alizapride, dimenhydrinate, cinnarizine, flunarizine, Levomeprazin, ondansetron, betahistine, aprepitant, etc.).
  • Arzneistoffe zur Infektabwehr mit Antibiotika oder antiviral wirksamen Substanzen (Acyclovir, Amantadin, Azithromycin, Bacampicillin, Cefaclor, Cefazolin, Cefixim, Cefprozil, Ceftriaxon, Chloroquin, Ciprofloxacin, Clotrimazol, Dicloxacillin, Doxycyclin, Econazol, Erythromycin, Ethambutol, Fosfomycin, Flucloxacillin, Fluconazol, Fusidinsäure, Gramicidin, Idoxuridin, Indinavir, Interferon, Itraconazol, Isoniazid, Josamycin, Ketoconazol, Lamivudin, Lomefloxacin, Mafenid, Mebendazol, Mesalazin, Mezlozillin, Mupirocin, Miconazol, Naftifin, Nalidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxacillin, Oxytetracyclin, Piperacillin, Praziquantel, Primaquin, Proguanil, Ribavirin, Rifabutin, Rimantadin, Roxithromycin, Saquinavir, Spectinomycin, Spriramycin, Stavudin, Sulbactam, Teicoplanin, Terbinafin, Tetracyclin, Tetroxoprim, Ticarcillin, Tinidazol, Tromantadin, Tolnaftat, Vancomycin, Zidovudin, Zalcitabin, etc.). Drugs for defense against infections with antibiotics or antiviral agents (acyclovir, amantadine, azithromycin, bacampicillin, cefaclor, cefazolin, cefixime, cefprozil, ceftriaxone, chloroquine, ciprofloxacin, clotrimazole, dicloxacillin, doxycycline, econazole, erythromycin, ethambutol, fosfomycin, flucloxacillin, fluconazole, fusidic acid, gramicidin, idoxuridine, indinavir, interferon, itraconazole, isoniazid, josamycin, ketoconazole, lamivudine, Lomefloxacin, mafenide, mebendazole, mesalazine, Mezlozillin, mupirocin, miconazole, naftifine, nalidixic acid, norfloxacin, ofloxacin, oxacillin, oxytetracycline, piperacillin, praziquantel, primaquine, proguanil, ribavirin, rifabutin, rimantadine, roxithromycin, saquinavir, spectinomycin, Spriramycin, stavudine, sulbactam, teicoplanin, terbinafine, tetracycline, tetroxoprim, ticarcillin, tinidazole, tromantadine, tolnaftate, vancomycin, zidovudine, zalcitabine, etc.).
  • Arzneistoffe zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Theobromin, Koffein, Theophyllin, etc.). Drugs for the treatment of erectile dysfunction (sildenafil, tadalafil, vardenafil, theobromine, caffeine, theophylline, etc.).
  • Bevorzugter weiterer Wirkstoff IIIb in der Untereinheit III ist Dimenhydrinat. Preferred additional active IIIb in the subunit III is dimenhydrinate.
  • Der Gehalt an weiterem Wirkstoff IIIb an der Untereinheit III ist vorzugsweise wenigstens 1 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 35 Gew.-%, insbesondere wenigstens 10 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 25 Gew.-%. The content of the additional active compound IIIb of the subunit III is preferably at least 1 wt .-% and preferably at most 35 wt .-%, in particular at least 10 wt .-% and preferably at most 25 wt .-%.
  • Die zusätzlichen Inhaltsstoffe werden mit dem Trocknungsgut III vermischt und optional gesiebt. The additional ingredients are mixed with the material to be dried III and optionally sieved. Die so erhaltene Mischung wird auf einer Tablettenpresse verpresst. The mixture thus obtained is compressed on a tablet press.
  • Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, die Untereinheit III mit kleinem Durchmesser auszugestalten, um die Kontaktfläche der Untereinheit III mit der vorhandenen Flüssigkeit im Gastrointestinaltrakt zu vergrößern. It has proven advantageous to design the subunit III with a small diameter to increase the contact area of ​​the subunit III with the existing liquid in the gastrointestinal tract. Um die Freisetzung des Wirkstoffes III zu erleichtern, sollte der Durchmesser der Untereinheit III 7,5 mm vorzugsweise nicht überschreiten. In order to facilitate the release of the active compound III, the diameter of the sub-unit should not exceed 7.5 mm, preferably III. Vorzugsweise beträgt der Durchmesser der Untereinheit III nicht mehr als 5,5 mm und besonders bevorzugt nicht mehr als 3 mm. the diameter of the subunit III is preferably not more than 5.5 mm and particularly preferably not more than 3 mm. Insbesondere sind Untereinheiten III bevorzugt, die Durchmesser von nicht mehr als 2 mm und besonders bevorzugt nicht mehr als 1,8 mm aufweisen. In particular subunits III are preferred having diameters of not more than 2 mm and more preferably not more than 1.8 mm.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, ist mit „Durchmesser“ derjenige Durchmesser gemeint, den die Untereinheit III an ihrer dicksten Stelle aufweist. Unless otherwise specified, is meant by "diameter" of the diameter which includes the subunit III at its thickest point.
  • Ist die Untereinheit III zu klein, wird die Herstellung und Handhabung erschwert. If the subunit III too small, the production and handling more difficult. Deshalb beträgt der Durchmesser der Untereinheit III vorzugsweise wenigstens 0,1 mm, ferner bevorzugt wenigstens 0,2 mm, insbesondere wenigstens 0,5 mm, und weiter bevorzugt wenigstens 1 mm. Therefore, the diameter of the subunit III is preferably at least 0.1 mm, further preferably at least 0.2 mm, especially at least 0.5 mm, and more preferably at least 1 mm. Durch diese kleinen Durchmesser der Untereinheit III wird erreicht, dass sich der Wirkstoff III sowie die optional enthaltenen weiteren Wirkstoffe dort, wo wenig Flüssigkeit zur Verfügung steht, insbesondere im Darm, besser lösen. Due to this small diameter of the subunit III is achieved that the active compound III as well as other active ingredients optionally included where there is little liquid available, particularly in the intestines, more soluble.
  • Die Untereinheit III hat vorzugsweise eine Oberfläche von wenigstens 5 mm 2 und vorzugsweise höchstens 2000 mm 2 . The subunit III preferably has a surface area of at least 5 mm 2, and preferably not more than 2000 mm 2. Insbesondere hat die Untereinheit III eine Oberfläche von wenigstens 25 mm 2 , weiter bevorzugt wenigstens 50 mm 2 und insbesondere höchstens 1500 mm 2 und weiter bevorzugt höchstens 1000 mm 2 . Specifically, the subunit III has a surface area of at least 25 mm 2, more preferably at least 50 mm 2 and in particular more than 1500 mm 2 and more preferably not more than 1000 mm 2. Große Oberflächen erleichtern die Auflösung der Untereinheit III und damit die Auflösung und Resorption des Wirkstoffes III oder der Wirkstoffe. Large surfaces facilitate the dissolution of the subunit III and thus the dissolution and absorption of the active ingredient or active ingredients III.
  • Grundsätzlich kann die Untereinheit III jede erdenkliche Form haben. Basically, the subunit III can have any shape. Es hat sich allerdings als vorteilhaft erwiesen, die Untereinheit III in sphärischer (zB Pellets) oder zylindrischer Form (zB Tabletten) auszugestalten. However, it has proven advantageous to design the subunit III in spherical (eg pellets) or cylindrical form (eg tablets). Die Herstellung von Pellets und Tabletten aus dem Trocknungsgut III erfolgt vorzugsweise nach dem Fachmann bekannten Verfahren. The production of pellets and tablets of the material to be dried III is preferably carried out by the person skilled in known processes. Vorzugsweise wird dem Trocknungsgut III vor der Herstellung der Pellets oder Tabletten der weitere Wirkstoff IIIb hinzugefügt. Preferably, the material to be dried III added the further active ingredient IIIb prior to the manufacture of the pellets or tablets.
  • Insbesondere ist die Untereinheit III vorzugsweise ein fester Körper eines Volumens von wenigstens 1 mm 3 , bevorzugt wenigstens 3 mm 3 und weiter bevorzugt wenigstens 5 mm 3 . Specifically, the subunit III is preferably a solid body of a volume of at least 1 mm 3, preferably at least 3 mm 3 and more preferably at least 5 mm 3. Die Mindestgröße sollte eingehalten werden, um eine gute Verarbeitbarkeit zu ermöglichen. The minimum size should be maintained in order to allow good processability. Um gutes Auflösungsverhalten sicherzustellen, sollte das Volumen der Untereinheit III einen Wert von bevorzugt 20 mm 3 , weiter bevorzugt 10 mm 3 und mehr bevorzugt 8,5 mm 3 nicht überschreiten. To good dissolution behavior ensure the volume of the subunit was 8.5 mm 3 not exceed preferably a value of preferably 20 mm 3, more preferably 10 mm 3 or more III.
  • 3.9 Pellets 3.9 pellets
  • Aus dem Trocknungsgut III können Pellets hergestellt werden. Pellets can be produced from the material to be dried III. Zu diesem Zweck wird das Trocknungsgut III optional mit weiteren Inhaltsstoffen gemischt und durch Verwendung bekannter Verfahren zu Pellets geformt. To this end the material to be dried III is optionally mixed with other ingredients and formed by using known methods into pellets. Geeignete Pelletiermaschinen, die dabei zum Einsatz kommen können sind Dragierkessel und Pelletierteller. Suitable pelleting machines that can be deployed in this are coating pan and pelletizing disc.
  • 3.10 Überziehen 3:10 coating
  • Sowohl die Pellets als auch die Pulver, Granulate und Tabletten, welche unter Verwendung des Trocknungsgutes III hergestellt wurden, können wiederum mit einem Überzug versehen werden. Both the pellets and the powders, granules and tablets which were prepared using the material to be dried III, can in turn be provided with a coating. Der Überzug, der auf die Untereinheit III aufgebracht wird, wird Überzug III genannt. The coating is applied to the subunit III is called the coating III.
  • Der Überzug III ist vorzugsweise so ausgestaltet, dass sich die damit überzogene Untereinheit III im Magensaft nicht auflöst, es wird also ein magensaftresistenter Überzug erzeugt. The coating III is preferably designed such that the thus coated subunit III does not dissolve in the gastric juice, so it will produce an enteric coating.
  • Vorzugsweise weist der Überzug III ein Überzugspolymer III auf. Preferably III has the coating on a coating polymer III.
  • Der Überzug III umfasst vorzugsweise ein Überzugspolymer III, welches Säuregruppen aufweist, die im deprotonierten Zustand geladen sind. The coating comprises a coating polymer III preferably III, which comprises acid groups, which are loaded in the deprotonated state. Überzugspolymere, die solche Säuregruppen aufweisen, lösen sich im basischen Milieu des Darms besser als andere Polymere. Coating polymers having such acid groups, dissolve in the alkaline environment of the intestine better than other polymers. Ferner lösen sie sich im sauren Milieu des Magens nicht auf, sie sind magensaftunlöslich. Furthermore, they do not dissolve in the acidic environment of the stomach, they are magensaftunlöslich. Die Säurefunktion kann eine Carbonsäuregruppe sein. The acid function may be a carboxylic acid group. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Überzugspolymer III ein Polymer, das Methacrylsäuremonomere umfasst, wie insbesondere Eudragit ® L 100-55, Eudragit ® S 100 und Eudragit ® L 100. In particularly preferred embodiments, the coating polymer III is a polymer comprising methacrylic acid monomers, in particular Eudragit ® L 100-55, Eudragit ® S 100 and Eudragit ® L 100th
  • Weitere bevorzugte Überzugspolymere III sind Cellulosederivate, insbesondere solche, die mit organischen Säuren verestert sind. Other preferred coating polymers III are cellulose derivatives, in particular those which are esterified with organic acids. Die organischen Säuren können aromatisch und/oder aliphatisch sein, wobei in einer bevorzugten Ausführungsform ein Cellulosederivat eingesetzt wird, dass sowohl aromatisch als auch aliphatisch verestert ist. The organic acids can be aromatic and / or aliphatic, wherein a cellulose derivative is used in a preferred embodiment that is esterified, both aromatic and aliphatic. Die organischen Säuren sollten vorzugsweise nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise sollten sie aber wenigstens 2 Kohlenstoffatome umfassen. The organic acids should preferably not contain more than 10 carbon atoms, but preferably should comprise at least 2 carbon atoms. In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform ist das Überzugspolymer III Celluloseacetatphthalat. In one embodiment of the invention the coating polymer is cellulose acetate phthalate III.
  • Ferner können als Cellulosederivate auch Celluloseether verwendet werden. Furthermore, cellulose ethers can be used as cellulose derivatives. In diesem Fall ist es bevorzugt, Cellulose, die mit kurzkettigen Alkylresten verethert ist, zu verwenden. In this case, it is preferable to use cellulose is etherified with short-chain alkyl radicals. „Kurzkettig“ bedeutet, dass die Alkylreste vorzugsweise bis zu vier Kohlenstoffatome aufweisen. means "Short-chain" means that the alkyl groups preferably have up to four carbon atoms. Die Alkylreste sind ferner vorzugsweise unverzweigt. The alkyl groups are further preferably unbranched. Ein besonders bevorzugter Celluloseether ist Ethylcellulose. A particularly preferred cellulose ether is ethyl cellulose.
  • Ferner kann Schelllack als Überzugspolymer III verwendet werden. Further, shellac can be used as a coating polymer III.
  • Dem Überzugspolymer III wird vorzugsweise ein Weichmacher III zugesetzt, bei dem es sich um Glycerintriacetat handeln kann. The coating polymer III, a plasticizer is preferably added to III, which may be glyceryl triacetate.
  • Vorzugsweise weist der Überzug III ein Überzugspolymer III auf. Preferably III has the coating on a coating polymer III. Das Überzugspolymer III ist vorzugsweise so gewählt, dass es sich erst in unteren Darmabschnitten auflöst. The coating polymer III is preferably selected so that it dissolves only in the lower sections of the intestine. Im unteren Darmabschnitt herrschen höhere pH-Werte als im oberen Darmabschnitt. In the lower part of the intestine higher pH values ​​than in the upper intestinal section prevail. Daher wird der Überzug III so ausgestaltet, dass er sich erst bei pH-Werten von wenigstens 7 auflöst. Therefore, the coating is designed III so that it dissolves only at pH values ​​of at least. 7 Dem Fachmann sind solche Überzüge bekannt. The skilled worker, such coatings are known. Insbesondere kann es sich bei dem Überzug III um einen polymeren Überzug handeln. In particular, it may be in the coating III to a polymeric coating. Vorzugsweise wird dieser Überzug durch Mischung von Eudragit ® L100 und Eudragit ® S100 hergestellt. Preferably, this coating is prepared by mixing Eudragit ® L100 and Eudragit ® S100. Das Mischungsverhältnis beträgt dabei vorzugsweise 1 zu 10 bis 5 zu 10 bezogen auf die Masse. The mixing ratio is preferably from 1 to 10 relative to 5: 10 by mass.
  • Eudragit ® L100 entspricht Poly(methacrylsäure-co-methyl methacrylat) 1:1 (CAS 25086-15-1). Eudragit ® L100 corresponds to poly (methacrylic acid-co-methyl methacrylate) 1: 1 (CAS 25086-15-1). Eudragit ® S100 entspricht Poly(methacrylsäure-co-methylmethacrylat) 1:2 (CAS 25086-15-1). Eudragit ® S100 corresponds to poly (methacrylic acid-co-methyl methacrylate) 1: 2 (CAS 25086-15-1). Eudragit ® L100-55 entspricht Poly(methacrylsäure-co-ethylacrylat) 1:1 (CAS 25212-88-8). Eudragit ® L100-55 corresponds to poly (methacrylic acid-co-ethyl acrylate) 1: 1 (CAS 25212-88-8).
  • Erfindungsgemäß besteht der Überzug der Untereinheit III vorzugsweise zu wenigstens 90 Gew.-% aus dem Überzugspolymer III und dem Weichmacher III. According to the invention the coating of the subunit III is preferably at least 90 wt .-% of the coating polymer and the plasticizer III III. Bevorzugt besteht der Überzug der Untereinheit III zu wenigstens 95 Gew.-%, weiter bevorzugt zu wenigstens 98 Gew.-% aus diesen beiden Komponenten. Preferably, the coating consists of the subunit III is at least 95 wt .-%, more preferably at least 98 wt .-% of these two components.
  • Der Verfahrensschritt, in dem die Untereinheit III mit einem Überzug III versehen wird, umfasst vorzugsweise die Bereitstellung einer Überzugsmischung. The process step in which the sub-unit is provided with a coating III III, preferably includes providing a coating mixture. Die Überzugsmischung umfasst wenigstens ein Überzugspolymer III, einen Weichmacher III und ein Lösungsmittel. The coating composition comprises at least one coating polymer III, a plasticizer and a solvent III. Dieses Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Alkohol und/oder Wasser. This solvent is preferably an alcohol and / or water. Insbesondere ist dieses Lösungsmittel eine Mischung aus einem Alkohol und Wasser. In particular, this solvent is a mixture of an alcohol and water. Der Alkohol ist vorzugsweise Isopropanol. The alcohol is preferably isopropanol. Außerdem wird in der Überzugsmischung bevorzugt Talkum dispergiert. In addition, is dispersed in the coating mixture preferably talc.
  • Diese Überzugsmischung wird dann vorzugsweise auf die Untereinheit III aufgesprüht, beispielsweise mit einem dem Fachmann bekannten Wurster-Coater. This coating mixture is then preferably sprayed onto the subunit III, for example with a well-known to those skilled in the Wurster Coater.
  • 4 Arzneiform 4 drug form
  • Erfindungsgemäß ist auch eine Arzneiform, die wenigstens die Untereinheit I und die Untereinheit II und vorzugsweise auch die Untereinheit III umfasst. The invention also relates to a pharmaceutical form comprising at least the subunit I and the subunit II, and preferably also the subunit III.
  • Vorzugsweise sind die Wirkstoffe I, II und III gleich. Preferably, the active ingredients I, II and III are the same. Vorzugsweise sind Trägerstoff II und Trägerstoff III gleich. Preferably, the carrier material II and III are the same excipient. Vorzugsweise ist Trägerstoff I verschieden von Trägerstoff II und III. Preferably, carrier I is different from excipient II and III. Vorzugsweise ist Antioxidans II gleich Antioxidans III. Preferably antioxidant II is the same antioxidant III. Vorzugsweise ist Komplexbildner II gleich Komplexbildner III. Preferably complexing II is equal complexing III.
  • Um eine möglichst große Oberfläche bereitzustellen und damit die Auflösungsgeschwindigkeiten der Untereinheiten und damit des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe zu erhöhen, enthält die erfindungsgemäße Arzneiform vorzugsweise insgesamt wenigstens 10 Untereinheiten, ausgewählt aus Untereinheiten I, II und optional III. In order to provide a large surface area as possible and thus to increase the dissolution rates of the sub-units and hence of the active substance or substances, the dosage form of the invention preferably contains at least 10 subunits, selected from sub-units I, II and optionally III. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Arzneiform sogar wenigstens 20, weiter bevorzugt wenigstens 30 und besonders bevorzugt wenigstens 40 Untereinheiten. Preferably, the dosage form of the invention contains even at least 20, more preferably at least 30 and more preferably at least 40 subunits. Es sind auch Ausführungsformen erfindungsgemäß, die wenigstens 100 Untereinheiten aufweisen. There are according to the invention also includes embodiments that have at least 100 subunits. Allerdings muss berücksichtigt werden, dass die erfindungsgemäße Arzneiform nicht zu groß sein darf, da ansonsten die Einnahme erschwert werden könnte. However, it must be noted that the dosage form according to the invention must not be too large, otherwise the revenue could be difficult. Daher enthält die erfindungsgemäße Arzneiform vorzugsweise höchstens 500 Untereinheiten. Therefore, the dosage form of the invention preferably contains not more than 500 subunits. Vorzugsweise enthält die Arzneiform höchstens 400, weiter bevorzugt höchstens 200 und besonders bevorzugt höchstens 150 Untereinheiten. Preferably, the pharmaceutical form most 400, more preferably at most 200 and particularly preferably at most 150 subunits. Beispielsweise kann die Arzneiform eine Vielzahl von Untereinheiten II in Form von Pellets oder Mikrotabletten, eine Vielzahl von Untereinheiten III in Form von Pellets oder Mikrotabletten und eine Untereinheit I in Form von Pulver enthalten. For example, the dosage form may comprise a plurality of subunits II in the form of pellets or micro-tablets, a plurality of subunits III in the form of pellets or microtablets and a subunit I in the form of powder. Ein Quantum eines Pulvers wird erfindungsgemäß als eine Einheit verstanden. Quantum of a powder according to the invention is understood as a unit.
  • Die erfindungsgemäße Arzneiform ist vorzugsweise so ausgestaltet, dass sie die Untereinheiten nach Einnahme der Arzneiform durch den Patienten freigibt. The pharmaceutical form according to the invention is preferably designed so that it releases the subunits after taking the dosage form by the patient. Dies kann grundsätzlich auf verschiedene Arten verwirklicht werden. This can basically be realized in different ways. Die Arzneiform kann beispielsweise eine Trägermatrix aufweisen, in welche die Untereinheiten eingebettet sind. The dosage form may for example comprise a carrier matrix, in which the subunits are embedded. Die Trägermatrix ist dann vorzugsweise so ausgewählt, dass sie sich bei Kontakt mit dem Magensaft sehr schnell auflöst. The support matrix is ​​then preferably chosen so that it dissolves rapidly on contact with the gastric juice. Dem Fachmann sind entsprechende Matrixmaterialien bekannt, insbesondere kann es sich dabei um wasserlösliche Polymere handeln. The skilled person corresponding matrix materials are known, in particular, it can thereby be water-soluble polymers. Beispielsweise können dies Polymere sein, die weiter oben als wasserlöslich beschrieben wurden. For example, this may be polymers that have been previously described as water-soluble.
  • In einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform weist die Arzneiform eine Hülle auf, welche die Untereinheiten umschließt. In a preferred embodiment according to the invention, the dosage form on a sheath which encloses the sub units. Die Hülle ist vorzugsweise so ausgestaltet, dass sie sich bei Kontakt mit dem Magensaft sehr schnell auflöst. The sheath is preferably configured so that it will dissolve on contact with the gastric fluid very quickly. Insbesondere kann es sich bei der Hülle um die Hülle einer in der pharmazeutischen Technologie üblicherweise verwendeten Hartkapsel handeln. In particular, it may be in the shell around the shell of a hard capsule normally used in pharmaceutical technology. Bevorzugte Materialien, aus denen die Hülle gefertigt werden kann, sind wasserlösliche Polymere, insbesondere Gelatine. Preferred materials from which the envelope can be made are water-soluble polymers, especially gelatin.
  • Es sind auch Arzneiformen erfindungsgemäß, die keine Hülle aufweisen. There are according to the invention also dosage forms having no envelope. Insbesondere können die Untereinheiten in einem Beutel enthalten sein, der vom Patienten geöffnet wird und dessen Inhalt eingenommen werden kann. In particular, the subunits can be contained in a bag that is opened by the patient and its contents can be taken. Die Arzneiform kann auch in Form von Sticks vorliegen, welche die Untereinheiten enthalten. The dosage form may also be in the form of sticks containing the subunits.
  • Ferner können die Untereinheiten auch zu einem Körper komprimiert werden, so dass die Arzneiform in Form eines MUPS (Multiple Unit Pellet System) vorliegt. Furthermore, the subunits can also be compressed into one body, so that the pharmaceutical form in the form of a MUPS (multiple unit pellet system) is present.
  • Mit der erfindungsgemäßen Arzneiform lässt sich eine sequenzielle Wirkstofffreigabe erzielen, wobei eine mehrmals tägliche Einnahme simuliert wird. The inventive dosage form is a sequential drug delivery can be achieved using a several times daily intake is simulated. Dadurch wird die Compliance der Patienten, die mit einer solchen Arzneiform behandelt werden, gegenüber solchen, die mehrmals täglich eine schnellfreisetzende Form einnehmen müssen, verbessert. This is the compliance of patients who are treated with such a dosage form, over those that must repeatedly take a quick release form daily, improved. Durch die Kombination verschiedener kleiner Untereinheiten, die einen oder mehrere Wirkstoffe in unterschiedlichen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes freisetzen mit einem in einer Matrix fein dispergierten Wirkstoff kann selbst bei schlecht löslichen Wirkstoffen eine hinreichende Bioverfügbarkeit erzielt werden. The combination of different smaller subunits, which release one or more active substances in different sections of the gastrointestinal tract with a finely dispersed in a matrix of active ingredient sufficient bioavailability can be achieved even with poorly soluble active ingredients. Dabei ist die Art des Wirkstoffes für den erfindungsgemäßen Erfolg nicht entscheidend. The nature of the active ingredient for the success of the invention is not critical. Tatsächlich kann diese Erfindung auch bei Wirkstoffen eingesetzt werden, die sich sowohl im Magen als auch im Darm schlecht lösen. Indeed, this invention may also be used with drugs that dissolve poorly in both the stomach and the intestines. In diesem Falle wäre es besonders vorteilhaft in allen drei Untereinheiten den Wirkstoff in einer Matrix zu dispergieren, so dass seine Auflösung bereits im Magen unterstützt wird. In this case it would be particularly advantageous in all three units to disperse the active ingredient in a matrix so that its resolution is already supported in the stomach.
  • Die Arzneiformen dieser Erfindung sind orale Arzneiformen. The drug forms of this invention are oral dosage forms. Das bedeutet, dass sie zur oralen Einnahme bestimmt sind. This means that they are intended for oral ingestion. Es kann sich bei den erfindungsgemäßen Arzneiformen beispielsweise um Kapseln, Pulver, Tabletten, überzogenen Tabletten, Granulate, Beutel, Sachets, Pellets oder Sticks handeln. It may be in the novel dosage forms, for example, capsules, powders, tablets, coated tablets, granules, pouches, sachets, pellets or sticks.
  • Aufgrund des vorzugsweise einfacheren Aufbaus der Untereinheit I im Vergleich zu den Untereinheiten II und III, werden in dieser Einheit weniger Hilfsstoffe benötigt. Due to the preferably simpler structure of the subunit I in comparison with the subunits II and III, less excipients are needed in this unit. Daher ist der Gewichtsanteil der Untereinheit I an der Arzneiform vorzugsweise verhältnismäßig gering. Therefore, the weight fraction of the subunit I of the dosage form is preferably relatively low. So beträgt der Gewichtsanteil der Untereinheit I an der Arzneiform üblicherweise weniger als 25 Gew.-%, bevorzugt sogar weniger als 20 Gew.-%. Thus, the weight fraction of the subunit I of the dosage form is usually less than 25 wt .-%, preferably even less than 20 wt .-%. Erfindungsgemäß wird der Anteil der Untereinheit I vorzugsweise wenigstens 8 Gew.-% und weiter bevorzugt wenigstens 12 Gew.-% betragen. According to the invention, the proportion of the subunit I is preferably preferably at least 8 wt .-% and further comprising at least 12 wt .-%.
  • Der Gewichtsanteil der Untereinheit II an der Arzneiform soll erfindungsgemäß vorzugsweise wenigstens 30 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 40 Gew.-% und bevorzugt höchstens 60 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 50 Gew.-% betragen. The proportion by weight of the subunit II in the pharmaceutical form is intended in the present invention preferably at least 30 wt .-%, more preferably at least 40 wt .-%, and preferably at most 60 wt .-%, more preferably at most 50 wt .-%. Wenn keine Untereinheit III vorhanden ist, kann der Gehalt auch höher sein, insbesondere bis zu 80 Gew.-% oder bis zu 75 Gew.-%. If no sub-unit III is present, the content can also be higher, especially up to 80 wt .-% or up to 75 wt .-%.
  • Der Gewichtsanteil der optionalen Untereinheit III an der Arzneiform soll erfindungsgemäß vorzugsweise wenigstens 30 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 40 Gew.-% und bevorzugt höchstens 60 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 50 Gew.-% betragen. The proportion by weight of the optional sub-unit III to the dosage form to the present invention preferably at least 30 wt .-%, more preferably at least 40 wt .-%, and preferably at most 60 wt .-%, more preferably at most 50 wt .-%.
  • Der erfindungsgemäße Nutzen dieser Arzneiform kann etwa darin bestehen, dass die Untereinheit I einen Wirkstoff im Magen sofort freisetzt, die Untereinheit II eine weitere Portion eines Wirkstoffes im Dünndarm freisetzt und eine optionale Untereinheit III im Dickdarm eine weitere Portion eines Wirkstoffes freisetzt. The benefit of the invention of this dosage form may consist for example, that the sub-unit I immediately releases a drug in the stomach, the subunit II releases a further portion of an active ingredient in the small intestine and an optional subunit III in the large intestine releases a further portion of an active ingredient. Diese Arzneiform ist dann keine Retardarzneiform im herkömmlichen Sinne, denn der Wirkstoff wird, einmal am Ort der Freisetzung angekommen, nicht verlangsamt, sondern sofort freigesetzt. This dosage form is then no slow-release in the traditional sense, because the active ingredient is, once arrived at the place of release, does not slow down, but immediately released. Schlecht lösliche Wirkstoffe lassen sich erfindungsgemäß so freisetzen. Poorly soluble active compounds can release according to the invention that way. Mit einer konventionellen retardierten Form ließe sich dieser Effekt nicht erreichen. With a conventional retarded form, this effect could not be achieved. Die sequentielle Freisetzung kann durch die Auswahl der Überzugspolymere erzielt werden. The sequential release can be achieved by the selection of the coating polymers.
  • Erfindungsgemäß ist also eine Arzneiform, die einen Wirkstoff an mehreren verschiedenen Orten im Gastrointestinaltrakt schnell freisetzt und so die Resorption schlecht löslicher Wirkstoffe ermöglicht. The invention thus a pharmaceutical form which allows quick releases an active ingredient in several different places in the gastrointestinal tract and thus the absorption of poorly soluble active ingredients.
  • Erfindungsgemäß ist auch eine Arzneiform, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurde. According to the invention is also a pharmaceutical form which was prepared by the method of this invention. Erfindungsgemäß ist auch die Verwendung der Arzneiform zur Behandlung des Schwindels. According to the invention is also the use of the dosage form for the treatment of vertigo. 5 Beispiele Beispiele Herstellung einer Arzneiform mit Mikrotabletten 5. Examples Examples of the preparation of a dosage form of micro-tablets
    Inhaltsstoff ingredient Menge pro Arzneiform Amount per dosage form Funktion function Monographie monograph
    Wirkstoffe drugs
    Dimenhydrinat dimenhydrinate 120.00 mg 120.00 mg Wirkstoff Ib, IIb, IIIb Active compound Ib, IIb, IIIb Ph. Eur. Ph. Eur.
    Cinnarizin cinnarizine 60.00 mg 60.00 mg Wirkstoff I, II, III Active ingredient I, II, III Ph. Eur. Ph. Eur.
    Andere Inhaltsstoffe other ingredients
    Povidon K30 povidone K30 40.00 mg 40.00 mg Trägerstoff II, III Excipient II, III Ph. Eur. Ph. Eur.
    Siliciumdioxid, hochdispers Silicon dioxide highly dispersed 2.00 mg 2:00 mg Fließmittel superplasticizer Ph. Eur. Ph. Eur.
    microkrystalline Cellulose microkrystalline cellulose 252.00 mg 252.00 mg Füllstoff, Sprengmittel Filler, disintegrant Ph. Eur. Ph. Eur.
    Pflanzenöl, hydrogeniert Vegetable oil hydrogenated, 8.00 mg 8:00 mg Schmiermittel lubricant BP BP
    Talk talc 20.20 mg 20:20 mg Schmiermittel lubricant Ph. Eur. Ph. Eur.
    Magnesiumstearat magnesium stearate 1.00 mg 1:00 mg Schmiermittel lubricant Ph. Eur. Ph. Eur.
    Methacrylsäure- ethylacrylatcopolymer (1:1) Methacrylic acid ethyl acrylate copolymer (1: 1) 17.20 mg 17:20 mg Überzugspolymer II Coating polymer II Ph. Eur. Ph. Eur.
    Methacrylsäure- methylmethacrylatcopolymer (1:2) Methacrylic acid methyl methacrylate copolymer (1: 2) 3,44 mg 3.44 mg Überzugspolymer III Coating polymer III Ph. Eur. Ph. Eur.
    Methacrylsäure- methylmethacrylatecopolymer (1:1) Methacrylic methylmethacrylatecopolymer (1: 1) 13,76 mg 13.76 mg Überzugspolymer III Coating polymer III Ph. Eur. Ph. Eur.
    Triacetin triacetin 10.32 mg 10:32 mg Weichmacher softener Ph. Eur. Ph. Eur.
    Isopropanol 1) Isopropanol 1) (550.00 mg) (550.00 mg) Lösungsmittel solvent Ph. Eur. Ph. Eur.
    Methanol 1) Methanol 1) (4260.00 mg) (4260.00 mg) Lösungsmittel solvent Ph. Eur. Ph. Eur.
    gereinigtes Wasser 1) Purified water 1) (47.60 mg) (47.60 mg) Lösungsmittel solvent Ph. Eur. Ph. Eur.
    Gesamtmasse Kapselinhalt Total mass of capsule contents 529.92 mg 529.92 mg
    Kapsel capsule
    Hartkapsel Größe 00eL Capsule size 00eL
  • Es wurde eine erfindungsgemäße Arzneiform mit dem Wirkstoff Cinnarizin (Wirkstoff I, II und III) und dem weiteren Wirkstoff Dimenhydrinat (Wirkstoff Ib, IIb und IIIb) hergestellt. There was a dosage form according to the invention with the active ingredient cinnarizine (active substance I, II and III) and the other active ingredient dimenhydrinate (active ingredient Ib, IIb and IIIb) were prepared. Cinnarizin ist eine schwache Base, die bei einem pH-Wert von 1,1 eine Wasserlöslichkeit von 1,55 mg/ml aufweist. Cinnarizine is a weak base, which has a water solubility of 1.55 mg / ml at a pH value of 1.1. Bei pH 3,0 beträgt die Löslichkeit nur noch etwa 0,05 mg/ml, bei pH 6,5 noch etwa 0,00025 mg/ml. At pH 3.0 the solubility is only about 0.05 mg / ml, at pH 6.5 for about 0.00025 mg / ml. Damit ist Cinnarizin der ideale Wirkstoff, um die Vorteile der vorliegenden Erfindung zu zeigen. Thus cinnarizine is the ideal agent to show the advantages of the present invention.
  • Zunächst wurde eine molekulardisperse Mischung von Cinnarizin mit dem Trägerstoff (II und III) Polyvinylpyrrolidon (PVP) hergestellt. First, a molecular disperse mixture of cinnarizine with the carrier material (II and III), polyvinyl pyrrolidone (PVP) was prepared. Das Cinnarizin wurde also in einer Matrix aus einem wasserlöslichen Polymer dispergiert. The cinnarizine was so dispersed in a matrix of a water soluble polymer. In dieser Dispersion liegt der Wirkstoff in Partikeln unterhalb der sichtbaren Grenze (< 150 nm) oder teilgelöst vor. In this dispersion, the active ingredient is present in particles below the visible limit (<150 nm) or partially dissolved form. Die Dispersion wurde wie folgt hergestellt: Cinnarizin wurde mit PVP mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 40.000 in Aceton versetzt und in einer Sprühtrockenanlage versprüht. The dispersion was prepared as follows: cinnarizine was mixed with PVP having an average molecular weight of about 40,000 in acetone and sprayed in a spray system. Das erhaltene Produkt hatte eine durchschnittliche Korngröße von 10–25 µm und einen Cinnarizingehalt von 12,38 Gew.-% in einer PVP-Matrix. The product obtained had an average particle size of 10-25 microns and a Cinnarizingehalt of 12.38 wt .-% PVP in a matrix.
  • Als Untereinheiten II und III wurden Mikrotabletten mit einem Durchmesser von 1,7 mm und einer durchschnittlichen Höhe von 1,7 mm hergestellt. As subunits II and III microtablets were prepared with a diameter of 1.7 mm and an average height of 1.7 mm. Diese Mikrotabletten lassen sich sehr gut auf einer Rundlaufpresse mit Mehrfachwerkzeug herstellen, insbesondere wenn die oben aufgeführte Rezeptur eingehalten wird. These micro-tablets can be very good on a rotary press with multi-tool manufacture, especially if the recipe above is maintained. Es wird dabei das erhaltene Granulat mit den oben genannten Hilfsstoffen zu einer Tablette verpresst. the granules obtained, it is then compressed with the excipients mentioned above into a tablet.
  • Die Mikrotabletten wurden wie folgt hergestellt: 161,6 mg des in PVP-Matrix dispergierten Cinnarizins wurden mit 40 mg Dimenhydrinat und einigen Hilfsstoffen zur Fließregulierung sowie zur Verhinderung des Klebens gemischt und auf einer Rundlaufpresse mit Mehrfachwerkzeugen zu Mikrotabletten mit 1,7 mm Durchmesser und 1,7 mm Höhe verpresst. The microtablets were prepared as follows: 161.6 mg of the dispersed in PVP matrix Cinnarizins were mixed with 40 mg of dimenhydrinate, and some auxiliary materials to the flow regulation and for the prevention of sticking and on a rotary press with multiple tools to micro-tablets with 1.7 mm diameter and 1 , 7 mm height pressed.
  • Die Überzüge wurden in einer Wirbelschichtanlage mit Wurstereinsatz auf die Mikrotabletten aufgebracht. The coatings were applied in a fluidized bed processor with a Wurster insert at the microtablets.
  • Zur Herstellung der Untereinheit II wurden die Mikrotabletten mit einem Überzug aus Eudragit ® L100-55 mit entsprechender Menge an Weichmacher (Glycerintriacetat) überzogen. For the preparation of the subunit II, the micro-tablets were coated with a coating of Eudragit ® L100-55 with an appropriate amount of plasticizer (glycerol triacetate). Der Überzug ist mindestens 60 Minuten bei einem pH-Wert von 1,2 stabil. The coating is stable for at least 60 minutes at a pH of 1.2.
  • Der Überzug wird bei einem pH-Wert von 6,0 bis 6,5 aufgelöst, die Mikrotabletten zerfallen und setzen die Wirkstoffe frei. The coating is dissolved at a pH of 6.0 to 6.5, decompose the microtablets and the active substances-free.
  • Zur Herstellung der Untereinheit III wurden die Mikrotabletten mit einem Überzug aus Eudragit ® L100 und S100 in einem Massenverhältnis von 2 zu 8 und Glycerintriacetat als Weichmacher überzogen. To produce the subunit III micro-tablets were coated with a coating of Eudragit ® L100 and S100 in a mass ratio of 2 to 8 and glycerol as a plasticizer. Die Mikrotabletten haben eine Resistenz von mindestens 60 Minuten im Magen, zerfallen aber noch nicht bei einem pH-Wert von 6,0 bis 6,5 sondern der Überzug löst sich ab einem pH-Wert von 7,0 auf. The microtablets have a resistance of at least 60 minutes in the stomach but disintegrate not yet at a pH value of 6.0 to 6.5 but the coating dissolves from a pH of 7.0. Auch hier zerfallen anschließend die Multikompartimente und setzen die Wirkstoffe frei. Here, too, and then disintegrate Multikompartimente the active substances free.
  • Außerdem wurde eine Untereinheit I in Form eines Pulvers vorbereitet. In addition, a subunit I was prepared in the form of a powder. Diese erste wirkstoffhaltige Einheit enthielt 20 mg Cinnarizin und 40 mg Dimenhydrinat und Hilfsstoffe. This first drug-containing unit containing 20 mg 40 mg cinnarizine and dimenhydrinate and auxiliaries.
  • Darauf wurde eine Kapselmaschine (Zanasi 48E) mit einer Pulverdosierstation und zwei Füllstationen für Mikrotabletten eingerüstet, um die Untereinheiten in Kapseln der Größe 00eL einzufüllen. Then, a capsule machine (Zanasi 48E) having a Pulverdosierstation and two filling was equipped for micro-tablets, to fill the subunits in capsules of size 00eL. Diese Kapseln wurden mit jeweils 246 mg der Untereinheiten II und III sowie 80 mg der Untereinheit I befüllt. These capsules were each filled with 246 mg of the subunits II and III as well as 80 mg of subunit I.
  • Somit wurden Arzneiformen mit drei Untereinheiten in einer Kapsel erhalten. Thus, dosage forms were obtained with three subunits in a capsule. Jede Untereinheit umfasste 20 mg Cinnarizin und 40 mg Dimenhydrinat. Each subunit comprised 20 mg 40 mg cinnarizine and dimenhydrinate.
  • Die Arzneiform soll 25–45% beider Wirkstoffe innerhalb von 60 Minuten in 0,1 N HCl freigeben. The dosage form should release 25-45% of both active ingredients within 60 minutes in 0.1 N HCl. Innerhalb weiterer 60 Minuten bei pH 6,5 sollen insgesamt 60–80% freigegeben werden und nach weiteren 120 Minuten sollen mehr als 80% freigesetzt sein. Within a further 60 minutes at pH 6.5 in total 60-80% to be released and after a further 120 minutes, more than 80% should be released.
  • 5.1.1 Oxidationsversuche 5.1.1 oxidation tests
  • Die folgenden Beispiele sollen den erfindungsgemäßen Effekt der Oxidationsunterdrückung in der Wirkstoffmatrix durch die Kombination von Antioxidans und Komplexbildner zeigen. The following examples show the effect of the invention the oxidation reduction in drug matrix by the combination of antioxidant and complexing agent. Zu diesem Zweck wurden mehrere Textmatrices hergestellt und bei Raumtemperatur über einen längeren Zeitraum gelagert. To this end, several Textmatrices were prepared and stored at room temperature for an extended period.
  • Die Tabelle zeigt, dass ein synergistischer Effekt hinsichtlich der Lagerstabilität auftritt, der umso größer wird, je länger die Proben gelagert werden. The table shows that a synergistic effect occurs in storage stability, which is all the greater, the longer the stored samples. Am stärksten ausgeprägt ist dieser Effekt bei der Kombination EDTA + BHA, aber auch Disulfit und Cystein in Kombination mit EDTA zeigen den Effekt deutlich. Most pronounced is this effect in the combination EDTA + BHA, but also disulfide and cysteine ​​in combination with EDTA show the effect clearly. Diese Verbesserung lässt sich noch This improvement can still be
    Gesamtverunreinigung in Stoffmengen-% relativ zum Wirkstoff nach Tagen Total impurity substance quantity in% relative to the active ingredient after days
    3 d 3 d 10 d 10 d 14 d 14 d 21 d 21 d 24 d 24 d 28 d 28 d 56 d 56 d 90 d 90 d
    BHA 0,5% BHA 0.5% 0,06 0.06 0,08 0.08 0,08 0.08 0,15 0.15 0,14 0.14 0,16 0.16 0,37 0.37 0,37 0.37
    EDTA 0,5% EDTA 0.5% 0,33 0.33 0,46 0.46 0,58 0.58 0,88 0.88 1,12 1.12 1,09 1.09 2,28 2.28 2,66 2.66
    Disulfit 0,5% Disulfite 0.5% 0,43 0.43 0,59 0.59 0,58 0.58 0,95 0.95 1,02 1.02 1,06 1.06 1,66 1.66 2,31 2.31
    EDTA 0,5% Disulfit 0,5% EDTA 0.5% 0.5% metabisulfite 0,44 0.44 0,54 0.54 0,56 0.56 0,84 0.84 0,98 0.98 0,99 0.99 1,49 1.49 1,89 1.89
    EDTA 0,5% Cystein 1,0% EDTA 0.5% 1.0% cysteine 0,15 0.15 0,27 0.27 0,33 0.33 0,50 0.50 0,48 0.48 0,60 0.60 1,16 1.16 1,56 1.56
    EDTA 0,5% BHA 0,5% EDTA 0.5% 0.5% BHA 0,04 0.04 0,07 0.07 0,06 0.06 0,07 0.07 0,08 0.08 0,08 0.08 0,24 0.24 0,22 0.22
    steigern, indem höhere Anteile an Antioxidans verwendet werden. increase by higher proportions are used in antioxidant.
  • Beschreibung der Abbildungen DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • zeigt ein theoretisches Freisetzungsprofil einer handelsüblichen Arzneiform, die einen Wirkstoff über einen verlängerten Zeitraum freisetzt. shows a theoretical release profile of a commercially available pharmaceutical form which releases a drug over an extended period of time.
  • zeigt die Plasmaspiegel eines schlecht löslichen Wirkstoffes, die mit einem solchen herkömmlichen Präparat in vivo erzielt werden am Beispiel des Cinnarizins. shows the plasma levels of a poorly soluble active ingredient which are obtained with such a conventional preparation in vivo using the example of Cinnarizins. Wie oben diskutiert, ist diese herkömmliche Arzneiform nicht geeignet, eine dreimal tägliche Gabe eines schwach basischen, schlecht wasserlöslichen Arzneistoffes zu simulieren. As discussed above, these conventional dosage form is not suitable to simulate a three times daily regimen of a weakly basic, poorly water soluble drug.
  • zeigt den Freisetzungsverlauf einer erfindungsgemäßen Arzneiform. shows the release profile of a dosage form according to the invention. Die erfindungsgemäße Form setzt den Wirkstoff stufenweise frei, so dass die dreimal tägliche Einnahme simuliert wird. The mold of the invention releases the drug free in stages so that the three times daily administration is simulated. Durch die besondere Ausgestaltung der Untereinheiten wird ein gutes Freisetzungsprofil erzielt. The special design of the subunits a good release profile is achieved. Es ist zu erwarten, dass sich dies auch in vivo bestätigen wird. It is expected that this will be confirmed in vivo.

Claims (10)

  1. Herstellungsverfahren für eine Arzneiform, die wenigstens eine Untereinheit I und wenigstens eine Untereinheit II umfasst, mit den Schritten • Bereitstellen der Untereinheit I • Bereitstellen der Untereinheit II • Zusammenfügen der Untereinheiten, gegebenenfalls mit weiteren Inhaltsstoffen, wobei die Untereinheit II einen Wirkstoff II in einer Matrix umfasst, die einen Trägerstoff II und den Wirkstoff II umfasst, dadurch gekennzeichnet , dass das Masseverhältnis von Wirkstoff II zu Trägerstoff II höchstens 1 zu 1 beträgt und das Bereitstellen der Untereinheit II den folgenden Schritt umfasst • Mischen von Wirkstoff II und Trägerstoff II in einem Lösungsmittel, um eine Mischung II zu erhalten und • Trocknen der Mischung II. Method of manufacturing a dosage form, comprising at least one subunit I and at least one sub-unit II, comprising the steps of • providing the subunit I • providing the subunit II • assembly of the subunits, optionally with other ingredients, wherein the subunit II an active ingredient II in a matrix includes, comprising a carrier material II and the active compound II, characterized in that the mass ratio of active compound II to carrier II to 1 is at most 1 and providing the sub-assembly II comprises the step of • mixing of active ingredient II and carrier II in a solvent to obtain a mixture II, and • drying the mixture II.
  2. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, wobei der Trägerstoff II ein Polymer ist. The manufacturing method according to claim 1, wherein the carrier material II is a polymer.
  3. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, wobei der Trägerstoff II ausgewählt ist aus Polyvinylpyrrolidonen, Cellulosederivaten, Polyethern, Poloxameren, Harnstoff, Zuckern, Zuckeralkoholen, Zuckerderivaten, Bernsteinsäure und Mischungen daraus. Production process according to claim 1, wherein the carrier is selected from II polyvinylpyrrolidones, cellulose derivatives, polyethers, poloxamers, urea, sugars, sugar alcohols, sugar derivatives, succinic acid and mixtures thereof.
  4. Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Verfahren den folgenden weiteren Schritt umfasst • Bereitstellen einer Untereinheit III. Production process according to at least one of the preceding claims, wherein the method comprises the further step of • providing a subunit III.
  5. Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Untereinheit II wenigstens ein Antioxidans II und wenigstens einen Komplexbildner II umfasst. Production process according to at least one of the preceding claims, wherein the sub-assembly II comprises at least one antioxidant and at least one complexing II II.
  6. Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Bereitstellen der Untereinheit II das Überziehen der Untereinheit II mit einem Überzugspolymer II umfasst. Production process according to at least one of the preceding claims, wherein providing the sub-assembly II comprises the coating of the subunit II with a coating polymer II.
  7. Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Trocknen der Mischung II mittels Sprühtrocknung erfolgt. Production process according to at least one of the preceding claims, wherein the drying of the mixture II is carried out by means of spray drying.
  8. Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Untereinheit II einen magensaftresistenten Überzug umfasst. Production process according to at least one of the preceding claims, wherein the sub-assembly II comprises an enteric coating.
  9. Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Trägerstoff II ein Polyvinylpyrrolidon ist und der Wirkstoff II in einer Partikelgröße von weniger als 1000 nm vorliegt. Production process according to at least one of the preceding claims, wherein the carrier material II is a polyvinylpyrrolidone and the active compound II is present in a particle size of less than 1000 nm.
  10. Arzneiform, hergestellt nach einem Verfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche. Dosage form, prepared by a process according to at least one of the preceding claims.
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