DE102011007740A1 - Diagnosing Alzheimer's disease using phototransistor, involves placing phototransistor in place, fixing cells on surface of channel layer, and sensing difference of photocurrents induced by cells - Google Patents

Diagnosing Alzheimer's disease using phototransistor, involves placing phototransistor in place, fixing cells on surface of channel layer, and sensing difference of photocurrents induced by cells Download PDF

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Cheol-Joo CHAE
Jae-Min Kang
Jeong-Dae Suh
Myung-Ae Chung
Ki-Bong Song
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Abstract

Method for diagnosing Alzheimer's disease using a phototransistor, involves (a) placing the phototransistor capable of sensing difference in level of photocurrents with respect to intensity of incident light, where the phototransistor comprises a channel layer, (b) fixing cells (300) on surface of the channel layer, and (c) sensing a difference of the photocurrents induced by the cells fixed on the channel layer to diagnose Alzheimer's disease. Method for diagnosing Alzheimer's disease using a phototransistor, involves (a) placing the phototransistor capable of sensing difference in level of photocurrents with respect to the intensity of incident light, where the phototransistor comprises a channel layer, (b) fixing cells (300) on surface of the channel layer, and (c) sensing a difference of the photocurrents induced by the cells fixed on the channel layer to diagnose Alzheimer's disease, where each of the cells contains a protein biomarker which is causative of Alzheimer's disease, the protein biomarker is labeled with a magnetic bead associated with a multi-protein, and the labeling is performed through selective binding of the multi-protein to the protein biomarker.

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND OF THE INVENTION

1. Gebiet der Erfindung1. Field of the invention

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Diagnostizieren der Alzheimer-Krankheit und insbesondere ein Verfahren zum Diagnostizieren der Alzheimer-Krankheit in einem frühen Stadium.The present invention relates to a method for diagnosing Alzheimer's disease, and more particularly to a method for diagnosing Alzheimer's disease at an early stage.

2. Beschreibung des Standes der Technik2. Description of the Related Art

Demenz ist eine Störung des Gehirns, die sehr schlimme Auswirkungen auf die geistigen Aktivitäten einer Person hat. Eine der häufigsten Formen seniler Demenz ist die Alzheimer-Krankheit, die eine neurodegenerative Krankheit ist, die Probleme bezüglich der ausführenden Funktionen des Denkens, des Gedächtnisses und der Sprache mit sich bringt.Dementia is a brain disorder that has very bad effects on a person's mental activity. One of the most common forms of senile dementia is Alzheimer's disease, which is a neurodegenerative disease that involves problems with the executive functions of thought, memory and speech.

Es ist viel über die Ursachen der Alzheimer-Krankheit bekannt, jedoch nicht umfassend. Bislang ist keine Therapeutik entdeckt worden, die die Krankheit heilen kann. Die Verabreichung von Medikamenten wie Tacrine (Cognex), Donepezil (Aricept), Rivastigmin (Exelon) oder Galanthamin (Razadyne, allgemein auch bekannt als Reminyl) mäßigt das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit bei Patienten nur vorübergehend in einem frühen oder moderaten Stadium.There is much known about the causes of Alzheimer's disease, but not comprehensive. So far, no therapeutics have been discovered that can cure the disease. The administration of drugs such as tacrine (Cognex), donepezil (Aricept), rivastigmine (Exelon) or galanthamine (Razadyne, also commonly known as Reminyl) moderates the progression of Alzheimer's disease in patients only temporarily at an early or moderate stage.

Die Ahheimer-Krankheit ist gekennzeichnet durch kognitive Beeinträchtigung und wird durch die Ablagerung von Beta-Amyloid-Plaque und die Bildung eines Durcheinanders bei den Neurofibrillen (neurofibrillary tangles, NFTs) in Nervenzellkörpern von Gehirnzellen verursacht.Ahheimer's disease is characterized by cognitive impairment and is caused by the deposition of beta-amyloid plaque and the formation of a jumble of neurofibrillary tangles (NFTs) in nerve cell bodies of brain cells.

Viele Therapien existieren und werden in dem Versuch weiterentwickelt, die Alzheimer-Krankheit durch unterschiedliche Vorgehensweisen zu behandeln. Im Gegensatz dazu sind verhältnismäßig weniger Studien durchgeführt worden, was einfache Verfahren zur Früherkennung der Alzheimer-Krankheit betrifft.Many therapies exist and are being developed in an attempt to treat Alzheimer's disease through different approaches. In contrast, relatively fewer studies have been done regarding simple methods for the early detection of Alzheimer's disease.

Beispielsweise offenbart die veröffentlichte koreanische Patentanmeldung Nr. 2009-0048192 ein Verfahren zur Diagnose der Alzheimer-Krankheit, bei dem der Expressionsgrad des Fcγ-Rezeptors IIb gemessen wird.For example, the published Korean Patent Application No. 2009-0048192 a method for the diagnosis of Alzheimer's disease, in which the expression level of the Fcγ receptor IIb is measured.

Ausgehend von der Erkenntnis, das der Fcγ-Rezeptor IIb direkt mit der Signaltransduktion von Beta-Amyloid zu tun hat, betrifft diese Erfindung die Diagnose, die Prävention und die Behandlung der Alzheimer-Krankheit sowie ein Vorsorgeuntersuchungsverfahren bezüglich der Alzheimer-Krankheit, das gekennzeichnet ist durch die Ermittlung des Expressionsgrades des Fcγ-Rezeptors IIb.Based on the recognition that the Fcγ receptor IIb is directly involved in the signal transduction of beta-amyloid, this invention relates to the diagnosis, prevention and treatment of Alzheimer's disease and to a screening procedure for Alzheimer's disease which is characterized by determining the expression level of the Fcγ receptor IIb.

In der Patentveröffentlichung kann der Expressionsgrad des Fcy-Rezeptors IIb unter Verwendung eines Fluoreszenzdetektionsverfahrens bestimmt werden, bei dem eine fluoreszente oder farbige Zusammensetzung mit einer Zusammensetzung, die sich spezifisch an den Fcγ-Rezeptor IIb bindet, konjugiert und quantitativ gemessen wird.In the patent publication, the expression level of the Fcy receptor IIb can be determined using a fluorescence detection method in which a fluorescent or colored composition having a composition specifically binding to the Fcγ receptor IIb is conjugated and quantitatively measured.

Wenn ein für den Fcγ-Rezeptor IIb spezifischer Antikörper verwendet wird, wird es dem Antikörper gemäß dieser Patentveröffentlichung ferner ermöglicht, mit einem sekundären Antikörper zu reagieren, der mit einer fluoreszenten Substanz konjugiert ist, er wird gewaschen, und er wird unter Verwendung eines Fluoreszenzmikroskops oder -scanners analysiert. Wenn eine für den Fcγ-Rezeptor IIb spezifische Zusammensetzung verwendet wird, kann die gebundene Zusammensetzung in einem gebundenen oder einem getrennten Zustand quantifiziert werden.Further, when an antibody specific for the Fcγ receptor IIb is used, the antibody according to this patent publication is allowed to react with a secondary antibody conjugated to a fluorescent substance, it is washed, and it is detected using a fluorescence microscope -scanners analyzed. When a composition specific for the Fcγ receptor IIb is used, the bound composition can be quantified in a bound or a separate state.

Das koreanische Patent Nr. 10-0903526 beschreibt einen Biosensor, der einen Feldeffekttransistor verwendet, um ein spezifisches Biomolekül zu detektieren.The Korean Patent No. 10-0903526 describes a biosensor that uses a field effect transistor to detect a specific biomolecule.

Wie in diesem Patent offenbart ist, wird der FET-Biosensor, der das Vorhandensein bzw. die Konzentration eines spezifischen Biomoleküls auf Basis des Prinzips eines Feldeffekttransistors (FET) detektieren bzw. ermitteln kann, durch Ausbilden einer selbstangeordneten Monoschicht auf einer über einer Metalldünnschicht abgeschiedenen Passivierungsschicht hergestellt, wodurch alle Voraussetzungen genutzt werden, die für integrierte Schaltungsprozesse eines CMOS zur Verfügung stehen.As disclosed in this patent, the FET biosensor, which can detect the presence or concentration of a specific biomolecule based on the principle of a field effect transistor (FET), is formed by forming a self-assembled monolayer on a passivation layer deposited over a metal thin film This enables all the prerequisites that are available for integrated circuit processes of a CMOS.

Die veröffentlichte koreanische Patentanmeldung Nr. 10-2009-0110101 offenbart ein Verfahren zur Musterung von Nervenzellen unter Verwendung magnetischer Nanopartikel, bei dem ein externes Magnetfeld an magnetische, Nanopartikel enthaltende Nervenzellen angelegt wird, um die Extension von Neuriten zu induzieren.The published Korean Patent Application No. 10-2009-0110101 discloses a method of patterning nerve cells using magnetic nanoparticles wherein an external magnetic field is applied to magnetic nanoparticle-containing neurons to induce neurite extension.

Dieses Verfahren weist gegenüber herkömmlichen Verfahren den Vorteil auf, dass keine spezifischen Chemikalien und Zellgerüste verwendet werden müssen und es unabhängig von Zelltypen oder Gewebeeigenschaften auf verschiedene Zellarten angewendet werden kann.This method has the advantage over conventional methods that no specific chemicals and cell scaffolds need to be used and that it can be applied to different cell types regardless of cell types or tissue properties.

In den letzten Jahren ist die Früherkennung der Alzheimer-Krankheit implementiert worden, indem der Expressionsgrad von Beta-Amyloid, von dem angenommen wird, dass es die hauptsächliche Ursache der Alzheimer-Krankheit ist, unter einem Mikroskop oder durch die Analyse seines Gens in Verbindung mit einem fluoreszenten Material ermittelt wird.In recent years, the early detection of Alzheimer's disease has been implemented by taking the level of expression of beta-amyloid, which is believed to be the major cause of Alzheimer's disease, to be one Microscope or by analysis of its gene in conjunction with a fluorescent material is determined.

Da sie jedoch auf optischen oder chemischen Techniken basieren, leiden herkömmliche Verfahren zur Diagnose der Alzheimer-Krankheit unter dem Nachteil, dass sie schwierig in Echtzeit durchzuführen sind und hohe Diagnosekosten mit sich bringen. Darüber hinaus ist die Massenproduktion entsprechender Kits zur Diagnose der Alzheimer-Krankheit schwierig.However, because they are based on optical or chemical techniques, conventional methods of diagnosing Alzheimer's disease suffer from the disadvantage that they are difficult to perform in real time and incur high diagnostic costs. In addition, mass production of corresponding kits for the diagnosis of Alzheimer's disease is difficult.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY OF THE INVENTION

Dementsprechend ist die vorliegende Erfindung unter Berücksichtigung der oben erwähnten Probleme gemacht worden, die beim Stand der Technik auftreten, und eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Früherkennung der Alzheimer-Krankheit unter Verwendung eines Phototransistors zu schaffen.Accordingly, the present invention has been made in consideration of the above-mentioned problems encountered in the prior art, and an object of the present invention is to provide a method for early detection of Alzheimer's disease using a phototransistor.

Bei dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung werden Zellen, in denen ein für die Alzheimer-Krankheit charakteristischer Protein-Biomarker, vorzugsweise Beta-Amyloid, mit Magnetkügelchen markiert wird, in der Kanalregion eines Phototransistors selektiv angeordnet, und eine Differenz im Photostrom zwischen normalen Zellen und den Zellen, die den Proteinbiomarker umfassen, der mit Magnetkügelchen markiert ist, wird gemessen, um die Alzheimer-Krankheit in einem frühen Stadium zu diagnostizieren.In the method according to the present invention, cells in which a protein biomarker characteristic of Alzheimer's disease, preferably beta-amyloid, is marked with magnetic beads are selectively disposed in the channel region of a phototransistor, and a difference in photocurrent between normal cells and The cells comprising the protein biomarker labeled with magnetic beads are measured to diagnose Alzheimer's disease at an early stage.

Die oben genannte Aufgabe konnte durch die Schaffung eines Verfahrens zur Früherkennung der Alzheimer-Krankheit unter Verwendung eines Phototransistors und einer Zelle gelöst werden, in die ein mit einem Magnetkügelchen markierter Biomarker eingefügt ist.The above object has been achieved by providing a method for the early detection of Alzheimer's disease using a phototransistor and a cell into which a magnetic bead labeled biomarker is inserted.

Detaillierter ausgedrückt umfaßt das Verfahren zur Früherkennung der Alzheimer-Krankheit unter Verwendung eines Phototransistors:
Positionieren des Phototransistors, der in der Lage ist, Differenzen im Pegel der Photoströme gemäß der Intensität einfallenden Lichts zu messen, wobei der Phototransistor eine Kanalschicht umfaßt;
selektives Fixieren von Zellen auf der Oberfläche der Kanalschicht;
Messen einer Differenz der Photoströme, die durch die Zellen induziert werden, die auf der Kanalschicht fixiert sind, um die Alzheimer-Krankheit zu diagnostizieren,
wobei jede der Zellen einen Protein-Biomarker enthält, der die Alzheimer-Krankheit verursacht, und der Protein-Biomarker mit einem Magnetkügelchen markiert wird, das zu einem Multiprotein gehört, wobei die Markierung durch selektive Bindung des Multiproteins an den Protein-Biomarker erfolgt.In more detail, the method of early detection of Alzheimer's disease using a phototransistor includes:
Positioning the phototransistor capable of measuring differences in the level of the photocurrents according to the intensity of incident light, the phototransistor comprising a channel layer;
selectively fixing cells on the surface of the channel layer;
Measuring a difference in the photocurrents induced by the cells fixed on the channel layer to diagnose Alzheimer's disease,
wherein each of the cells contains a protein biomarker causing Alzheimer's disease, and the protein biomarker is labeled with a magnetic bead belonging to a multiprotein, wherein the labeling is by selective binding of the multiprotein to the protein biomarker.

Wie oben beschrieben wird ein Phototransistor verwendet, um Zellen zu erfassen, die einen Biomarker, der charakteristisch für die Alzheimer-Krankheit ist oder diese verursacht, vorzugsweise Beta-Amyloid, und ein Magnetkügelchen enthalten, um so die Früherkennung der Alzheimer-Krankheit durchzuführen.As described above, a phototransistor is used to detect cells containing a biomarker characteristic of or causing Alzheimer's disease, preferably beta-amyloid, and a magnetic bead so as to perform the early detection of Alzheimer's disease.

Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ermöglicht es im Vergleich zu konventionellen Techniken, die fluoreszente Farbstoffe oder Genanalyse verwenden, die Alzheimer-Krankheit auf einfache Weise in einem frühen Stadium zu diagnostizieren, und es ermöglicht die quantitative Analyse von Zellen oder Beta-Amyloid unter Verwendung einer Änderung der Intensität der Photoströme des Phototransistors.The method according to the present invention makes it possible to easily diagnose Alzheimer's disease at an early stage as compared with conventional techniques using fluorescent dyes or gene analysis, and enables the quantitative analysis of cells or beta-amyloid using a Change in the intensity of the photocurrents of the phototransistor.

Weil er eine Siliziumverarbeitungstechnik nutzt, kann der für die vorliegende Erfindung nützliche Phototransistor problemlos bei anderen elektronischen Vorrichtungen Anwendung finden, wodurch er einen großen Beitrag zur Entwicklung kostengünstiger Kits zur Diagnose der Alzheimer-Krankheit leistet.Because it uses a silicon processing technique, the phototransistor useful in the present invention can be easily applied to other electronic devices, thereby making a great contribution to the development of inexpensive kits for diagnosing Alzheimer's disease.

Darüber hinaus bietet die vorliegende Erfindung verschiedene Anwendungsmöglichkeiten im Hinblick auf das Verständnis und die Überwachung der Alzheimer-Krankheit sowie in pharmazeutischen Experimenten bezüglich der Effizienz Von Medikamenten.In addition, the present invention offers a variety of uses for understanding and monitoring Alzheimer's disease as well as in pharmaceutical experiments regarding the efficiency of drugs.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGENBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Die oben erwähnte sowie weitere Aufgaben, Merkmale und weitere Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der nachfolgenden detaillierten Beschreibung im Zusammenhang mit den beiliegenden Zeichnungen besser verständlich, in denen:The above-mentioned and other objects, features and other advantages of the present invention will become more apparent from the following detailed description when read in conjunction with the accompanying drawings, in which:

1 ein schematisches Diagramm ist, das die Struktur eines Phototransistors sowie Profile von durch den Phototransistor erzeugten Photoströmen zeigt; 1 Fig. 12 is a schematic diagram showing the structure of a phototransistor and profiles of photocurrents generated by the phototransistor;

2 ein schematisches Diagramm ist, das die Kopplung von Magnetkügelchen an Beta-Amyloid zeigt; 2 is a schematic diagram showing the coupling of magnetic beads to beta-amyloid;

3 eine schematische Ansicht ist, die Zellmusterung unter Verwendung eines Permanentmagneten zeigt; und 3 Fig. 12 is a schematic view showing cell patterning using a permanent magnet; and

4 eine Ansicht ist, die ein Diagnoseverfahren zeigt, bei dem ein Phototransistor verwendet wird. 4 Fig. 11 is a view showing a diagnostic method in which a phototransistor is used.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Früherkennung der Alzheimer-Krankheit unter Verwendung eines Phototransistors, umfassend:
Positionieren des Phototransistors, der in der Lage ist, Differenzen im Pegel der Photoströme gemäß der Intensität einfallenden Lichts zu messen, wobei der Phototransistor eine Kanalschicht umfaßt;
selektives Fixieren von Zellen auf der Oberfläche der Kanalschicht;
Messen einer Differenz der Photoströme, die durch die Zellen induziert werden, die auf der Kanalschicht fixiert sind, um die Alzheimer-Krankheit zu diagnostizieren,
wobei jede der Zellen einen Protein-Biomarker enthält, der die Alzheimer-Krankheit verursacht, und der Protein-Biomarker mit einem Magnetkügelchen markiert wird, das zu einem Multiprotein gehört, wobei die Markierung durch selektive Bindung des Multiproteins an den Protein-Biomarker erfolgt.The present invention relates to a method for the early detection of Alzheimer's disease using a phototransistor, comprising:
Positioning the phototransistor capable of measuring differences in the level of the photocurrents according to the intensity of incident light, the phototransistor comprising a channel layer;
selectively fixing cells on the surface of the channel layer;
Measuring a difference in the photocurrents induced by the cells fixed on the channel layer to diagnose Alzheimer's disease,
wherein each of the cells contains a protein biomarker causing Alzheimer's disease, and the protein biomarker is labeled with a magnetic bead belonging to a multiprotein, wherein the labeling is by selective binding of the multiprotein to the protein biomarker.

Vorzugsweise wird Beta-Amyloid als der Protein-Biomarker verwendet, der für die Alzheimer-Krankheit charakteristisch ist.Preferably, beta-amyloid is used as the protein biomarker characteristic of Alzheimer's disease.

Sofern sie Beta-Amyloid-Proteine in sich ansammelt, kann bei der vorliegenden Erfindung eine beliebige Zelle verwendet werden. Obwohl es hierbei keine speziellen Beschränkungen gibt, werden die Zellen, die bei der vorliegenden Erfindung nützlich sind, vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Gehirnzellen, Riechzellen, Geschmackszellen und Sehzellen besteht.If it accumulates beta-amyloid proteins, any cell can be used in the present invention. Although there are no particular limitations, the cells useful in the present invention are preferably selected from the group consisting of brain cells, olfactory cells, taste cells and visual cells.

Das Multiprotein besteht aus Streptavidin, Biotin und Polyethylenglykol, die in Sequenz verbunden sind, wobei das Streptavidin an ein Magnetkügelchen gebunden ist.The multiprotein consists of streptavidin, biotin and polyethylene glycol linked in sequence, with the streptavidin bound to a magnetic bead.

Darüber hinaus ist das Verfahren zur Früherkennung der Alzheimer-Krankheit unter Verwendung eines Phototransistors gemäß der vorliegenden Erfindung gekennzeichnet durch die Verwendung des Magnetkügelchens, das an das Multiprotein gebunden ist, in dem der Polyethylenglykolteil zum Beta-Amyloid gehört, als Signaldetektionsmarkierung.Moreover, the method of early detection of Alzheimer's disease using a phototransistor according to the present invention is characterized by the use of the magnetic bead bound to the multiprotein in which the polyethylene glycol moiety belongs to the beta-amyloid as a signal detection label.

Der Ausdruck ”Magnetkügelchen”, wie er hier verwendet wird, bedeutet ferromagnetisches Kügelchen. Obwohl es keinen speziellen Beschränkungen unterliegt, wird das Magnetkügelchen vorzugsweise aus Fe2O3, Fe3O4, FePt, CoPt etc. mit einem Durchmesser von 50 nm bis 5 μm ausgewählt.The term "magnetic beads" as used herein means ferromagnetic beads. Although not particularly limited, the magnetic bead is preferably selected from Fe 2 O 3 , Fe 3 O 4 , FePt, CoPt, etc., having a diameter of 50 nm to 5 μm.

Bei dem Verfahren zur Früherkennung der Alzheimer-Krankheit unter Verwendung eines Phototransistors gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein externes Magnetfeld an den Phototransistor angelegt, um Zellen, die die Magnetkügelchen enthalten, selektiv an Kanalregionen des Phototransistors anzuordnen.In the method for early detection of Alzheimer's disease using a phototransistor according to the present invention, an external magnetic field is applied to the phototransistor to selectively arrange cells containing the magnetic beads on channel regions of the phototransistor.

Um ein Magnetfeld zum selektiven Anordnen der Magnetkügelchen enthaltenden Zellen an der Kanalregion zu erzeugen, kann ein Permanentmagnet unterhalb der Kanalregion positioniert werden.In order to generate a magnetic field for selectively disposing the magnetic bead-containing cells at the channel region, a permanent magnet may be positioned below the channel region.

Die Kanalregion des Phototransistors kann aus einem Dünnfilm bestehen, der entweder aus amorphem Silizium oder polykristallinem Silizium besteht.The channel region of the phototransistor may consist of a thin film consisting of either amorphous silicon or polycrystalline silicon.

Zum Schutz des Phototransistors wird eine aus SiO2, Si3N4, PMMA etc. bestehende Isolierschicht über der Kanalschicht abgeschieden.To protect the phototransistor, an insulating layer consisting of SiO 2 , Si 3 N 4 , PMMA etc. is deposited over the channel layer.

Bei der vorliegenden Erfindung kann einer oder mehrere Phototransistoren verwendet werden, oder der Phototransistor kann eine Array-Struktur aufweisen.In the present invention, one or more phototransistors may be used, or the phototransistor may have an array structure.

Das Verfahren zur Früherkennung der Alzheimer-Krankheit unter Verwendung eines Phototransistors gemäß der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Änderung des Photostroms, die in Abhängigkeit von den Zellen erzeugt wird, die an der Kanalregion angeordnet werden, als eine Signaldetektionsmarkierung verwendet wird.The method for early detection of Alzheimer's disease using a phototransistor according to the present invention is characterized in that a change of the photocurrent generated in response to the cells placed on the channel region is used as a signal detection mark.

Bei der vorliegenden Erfindung wird eine Zelle, in der ein Protein-Biomarker, der die Alzheimer-Krankheit verursacht oder für sie charakteristisch ist, vorzugsweise Beta-Amyloid, mit einem Magnetkügelchen markiert, selektiv auf der Kanalschicht des Phototransistors positioniert, gefolgt vom Messen einer durch die Zelle bedingten Differenz bezüglich der Intensität des Photostroms.In the present invention, a cell in which a protein biomarker causing or characteristic of Alzheimer's disease, preferably beta-amyloid, marked with a magnetic bead is selectively positioned on the channel layer of the phototransistor, followed by measuring one the cell-related difference in the intensity of the photocurrent.

Im nachfolgenden werden bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen im Detail beschrieben. In den Zeichnungen werden gleiche Bezugszeichen verwendet, um auf gleiche oder ähnliche Elemente zu verweisen. Darüber hinaus werden Beschreibungen bekannter Techniken, auch wenn sie für die vorliegende Erfindung relevant sind, als nicht notwendig erachtet und weggelassen, wenn sie zu Unklarheiten bezüglich der Eigenschaften der Erfindung sowie der Beschreibung führen würden. Darüber hinaus sind die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zur vollständigeren Beschreibung der vorliegenden Erfindung für diejenigen mit durchschnittlichen Kenntnissen des Standes der Technik vorgesehen. Elemente in den Zeichnungen können daher zwecks einer präziseren Beschreibung in übertriebener Form und Größe dargestellt sein.Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings. In the drawings, like reference numerals are used to refer to the same or similar elements. Moreover, descriptions of known techniques, although relevant to the present invention, are not deemed necessary and will be omitted if they lead to ambiguities in the characteristics of the invention as well as the description. Moreover, the embodiments of the present invention are provided for a more complete description of the present invention to those of ordinary skill in the art. Elements in the drawings may therefore be shown in exaggerated form and size for a more precise description.

1 zeigt die Struktur einer Phototransistorvorrichtung, die für die Früherkennung der Alzheimer-Krankheit gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich ist, sowie ihr Photostromprofil. Wie aus 1 ersichtlich, weist der Phototransistor eine einfache Struktur auf, die eine Kanalschicht aus amorphem Silizium auf einer beispielsweise aus SiO2 oder Si3N4 bestehenden Isolierschicht, Source- und Drainelektroden sowie eine Passivierungsschicht zum Schutz der Oberfläche derselben umfaßt. 1 shows the structure of a phototransistor device useful for the early detection of Alzheimer's disease according to the present invention, and its photocurrent profile. How out 1 As can be seen, the phototransistor has a simple structure comprising a channel layer of amorphous silicon on an example of SiO 2 or Si 3 N 4 existing insulating layer, source and drain electrodes and a passivation layer to protect the surface thereof.

Wenn Licht auf ihn fällt, erzeugt der Phototransistor, der die Kanalschicht aus amorphem Silizium aufweist, einen hohen Photostrom. Die Intensität des erzeugten Lichts variiert in Abhängigkeit des Vorhandenseins der Zellen auf der Kanalschicht aus amorphem Silizium, die Beta-Amyloid und Magnetkügelchen enthalten. Es kann daher eine Differenz bezüglich der Intensität des Photostroms zur Früherkennung der Alzheimer-Krankheit verwendet werden.When light falls on it, the phototransistor, which has the channel layer of amorphous silicon, generates a high photocurrent. The intensity of the light generated varies depending on the presence of the cells on the amorphous silicon channel layer containing beta amyloid and magnetic beads. Therefore, a difference in the intensity of the photocurrent can be used for the early detection of Alzheimer's disease.

Die Verwendung eines Phototransistors beim Detektieren von Beta-Amyloid, das die Alzheimer-Krankheit verursacht, erfordert die selektive Verbindung von Beta-Amyloid mit einem Magnetkügelchen. In diesem Zusammenhang werden Streptavidinmoleküle, die an ein Magnetkügelchen gebunden sind, selektiv an Biotinmoleküle gebunden, die über einen Verbinder, beispielsweise Poly(ehtylenglykol), mit Beta-Amyloid verbunden sind, wie in 2 gezeigt ist.The use of a phototransistor in detecting beta-amyloid, which causes Alzheimer's disease, requires the selective association of beta-amyloid with a magnetic bead. In this regard, streptavidin molecules bound to a magnetic bead are selectively bound to biotin molecules that are linked to beta-amyloid via a connector, such as poly (ethylene glycol), as in US Pat 2 is shown.

Bei dem Phototransistor ist die Anordnung von Zellen an den Kanalregionen aus amorphem Silizium erforderlich, um zu prüfen, ob die Zellen das Beta-Amyloid und Magnetkügelchen enthalten. Typischerweise wird eine chemische oder physikalische Oberflächenbehandlung zur Musterung von Zellen durchgeführt. Bei der vorliegenden Erfindung wird jedoch ein Permanentmagnet unterhalb des Kanals aus amorphem Silizium positioniert, wie in 3 gezeigt ist, um ein Magnetfeld zu erzeugen, das es möglich macht, die Zellen, in denen Beta-Amyloid und Magnetkügelchen enthalten sind, an den Kanalregionen zu fixieren.The phototransistor requires the arrangement of cells at the channel regions of amorphous silicon to check if the cells contain the beta amyloid and magnetic beads. Typically, a chemical or physical surface treatment is performed to pattern cells. In the present invention, however, a permanent magnet is positioned below the amorphous silicon channel, as in FIG 3 is shown to generate a magnetic field which makes it possible to fix the cells in which beta-amyloid and magnetic beads are contained to the channel regions.

Dementsprechend werden Zellen, in denen Beta-Amyloid und Magnetkügelchen enthalten sind, insbesondere an den Kanälen aus amorphem Silizium positioniert, und in Abhängigkeit des Vorhandenseins der Zellen werden Photoströme unterschiedlicher Intensitäten erzeugt.Accordingly, cells containing beta-amyloid and magnetic beads are positioned, in particular, on the channels of amorphous silicon, and depending on the presence of the cells, photocurrents of different intensities are generated.

4 zeigt Signaldetektion durch einen Phototransistor unter Verwendung von amorphem Silizium als einem Kanal. Magnetkügelchen mit einem Durchmesser von 2,8 μm werden unter Verwendung eines externen Permanentmagneten selektiv an Kanalregionen positioniert. Es sind charakteristische Photostromprofile gemäß dem Vorhandensein und Nichtvorhandensein der Magnetkügelchen gezeigt. Das Nichtvorhandensein von Magnetkügelchen an den Kanalregionen ermöglicht die Erzeugung hoher Photoströme. 4 shows signal detection by a phototransistor using amorphous silicon as a channel. 2.8 μm diameter magnetic beads are selectively positioned at channel regions using an external permanent magnet. There are shown characteristic photocurrent profiles according to the presence and absence of the magnetic beads. The absence of magnetic beads at the channel regions enables the generation of high photocurrents.

Im Gegensatz dazu blockieren die Magnetkügelchen, wenn sie selektiv auf den Kanälen angeordnet werden, das auf die Kanäle einfallende Licht und zeigen daher ein niedriges Photostromprofil. Nachdem die Zellen, die Magnetkügelchen und Beta-Amyloid enthalten, selektiv an Kanalregionen angeordnet worden sind, können daher Photoströme gemessen werden, um die Alzheimer-Krankheit in einem frühen Stadium zu diagnostizieren.In contrast, the magnetic beads, when selectively disposed on the channels, block the light incident on the channels and therefore exhibit a low photocurrent profile. Therefore, after the cells containing magnetic beads and beta-amyloid have been selectively disposed at channel regions, photocurrents can be measured to diagnose Alzheimer's disease at an early stage.

Darüber hinaus kann die Reduzierung der Intensität des Photostroms durch die auf dem Kanal angeordneten Zellen analysiert werden, um die Anzahl der Zellen oder die Menge an Beta-Amyloid zu ermitteln.In addition, the reduction in the intensity of the photocurrent can be analyzed by the cells located on the channel to determine the number of cells or the amount of beta-amyloid.

BezugszeichenlisteLIST OF REFERENCE NUMBERS

100100
Si-SubstratSi substrate
110110
SiO2-SchichtSiO 2 layer
120120
Schicht aus amorphem SiLayer of amorphous Si
130130
Metallelektrodemetal electrode
140140
Passivierungsschichtpassivation
200200
Magnetkügelchenmagnetic beads
210210
Streptavidinstreptavidin
220220
Biotinbiotin
230230
Poly(ethylenglykol)Poly (ethylene glycol)
240240
Beta-AmyloidBeta-amyloid
300300
Zelle, in der Beta-Amyloid und ein Magnetkügelchen enthalten sindCell containing beta-amyloid and a magnetic bead
310310
magnetisches Materialmagnetic material

Die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind zum Zweck der Erläuterung offenbart worden, der Fachmann wird jedoch verstehen, dass verschiedene Modifikationen, Ergänzungen und Ersetzungen möglich sind, ohne vom Umfang und Geist der Erfindung abzuweichen, wie sie in den beiliegenden Ansprüchen offenbart ist.The preferred embodiments of the present invention have been disclosed for the purpose of illustration, however, it will be understood by those skilled in the art that various modifications, additions and substitutions are possible, without departing from the scope and spirit of the invention as disclosed in the appended claims.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Claims (10)

Verfahren zur Früherkennung der Alzheimer-Krankheit unter Verwendung eines Phototransistors, umfassend: Positionieren des Phototransistors, der in der Lage ist, Differenzen im Pegel der Photoströme gemäß der Intensität einfallenden Lichts zu messen, wobei der Phototransistor eine Kanalschicht umfaßt; selektives Fixieren von Zellen auf der Oberfläche der Kanalschicht; Messen einer Differenz der Photoströme, die durch die Zellen induziert werden, die auf der Kanalschicht fixiert sind, um die Alzheimer-Krankheit zu diagnostizieren, wobei jede der Zellen einen Protein-Biomarker enthält, der die Alzheimer-Krankheit verursacht, und der Protein-Biomarker mit einem Magnetkügelchen markiert wird, das zu einem Multiprotein gehört, wobei die Markierung durch selektive Bindung des Multiproteins an den Protein-Biomarker erfolgt.A method for the early detection of Alzheimer's disease using a phototransistor, comprising: Positioning the phototransistor capable of measuring differences in the level of the photocurrents according to the intensity of incident light, the phototransistor comprising a channel layer; selectively fixing cells on the surface of the channel layer; Measuring a difference in the photocurrents induced by the cells fixed on the channel layer to diagnose Alzheimer's disease, wherein each of the cells contains a protein biomarker causing Alzheimer's disease, and the protein biomarker is labeled with a magnetic bead belonging to a multiprotein, wherein the labeling is by selective binding of the multiprotein to the protein biomarker. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Protein-Biomarker Beta-Amyloid ist.The method of claim 1, wherein the protein biomarker is beta-amyloid. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zelle ausgewählt wird aus der Gruppe, die aus Gehirnzellen, Riechzellen, Geschmackszellen, Sehzellen sowie aus einer Kombination derselben besteht.The method of any one of the preceding claims, wherein the cell is selected from the group consisting of brain cells, olfactory cells, taste cells, visual cells and a combination thereof. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Multiprotein aus Streptavidin, Biotin und Polyethylenglykol zusammengesetzt ist, die in Sequenz verbunden sind, wobei das Streptavidin an das Magnetkügelchen gebunden ist.A method according to any one of the preceding claims, wherein the multiprotein is composed of streptavidin, biotin and polyethylene glycol linked in sequence, the streptavidin being bound to the magnetic bead. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Durchmesser des Magnetkügelchens im Bereich vom 50 nm bis 5 μm liegt.Method according to one of the preceding claims, wherein the diameter of the magnetic bead is in the range of 50 nm to 5 microns. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zelle, in der das Magnetkügelchen enthalten ist, selektiv an der Kanalregion fixiert wird, indem ein externes Magnetfeld an den Phototransistor angelegt wird.A method according to any one of the preceding claims, wherein the cell in which the magnetic bead is contained is selectively fixed to the channel region by applying an external magnetic field to the phototransistor. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Kanalschicht des Phototransistors entweder aus amorphem Silizium oder polykristallinem Silizium besteht.Method according to one of the preceding claims, wherein the channel layer of the phototransistor consists of either amorphous silicon or polycrystalline silicon. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Phototransistor eine aus SiO2, Si3N4 oder PMMA bestehende Isolierschicht umfaßt, die über der Kanalschicht abgeschieden ist, um den Phototransistor zu schützen.A method according to any one of the preceding claims wherein the phototransistor comprises an insulating layer of SiO 2 , Si 3 N 4 or PMMA deposited over the channel layer to protect the phototransistor. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Phototransistor aus einer oder mehreren Vorrichtungen oder aus einer Array-Struktur besteht.Method according to one of the preceding claims, wherein the phototransistor consists of one or more devices or of an array structure. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei eine Veränderung des Photostroms, die in Abhängigkeit von den Zellen erzeugt wird, die an der Kanalregion angeordnet sind, als Signaldetektionsmarkierung verwendet wird.A method according to any one of the preceding claims, wherein a change in the photocurrent generated in response to the cells located at the channel region is used as the signal detection marker.
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