DE102011002934A1 - CB2 agonists for the treatment and prevention of endometriosis - Google Patents
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Abstract
Die Anmeldung betrifft die Behandlung und Vorbeugung der Endometriose mit CB2 Agonisten enthaltenden Arzneimitteln.The application concerns the treatment and prevention of endometriosis with medicinal products containing CB2 agonists.
Description
Die Anmeldung betrifft die Behandlung und Vorbeugung der Endometriose mit Agonisten des Cannabinoid Rezeptor 2 (CB2, CNR2).The application relates to the treatment and prevention of endometriosis with agonists of cannabinoid receptor 2 (CB2, CNR2).
Das Endometrium (dt. Gebärmutterschleimhaut) ist eine dünne, rosafarbene Schleimhaut und bildet die Innenwand der Gebärmutter (eutopisches Endometrium). Endometriose ist eine Krankheit bei der Endometriumfragmente außerhalb der Gebärmutter (Uterus) auftreten (ektopisches Endometrium). Diese Krankheit betrifft ca. 10% [
Die ektopischen Endometriumfragmente behalten dabei ihre Abhängigkeit von Sexualhormonen und unterliegen dabei auch den zyklusbedingten Umbauvorgängen unter der Hormonwirkung (Proliferation, sekretorische Aktivität), insbesondere besteht eine unmittelbare Östrogenabhängigkeit der Fragmente [
Alle zur Zeit zugelassenen medikamentösen Ansätze beruhen in ihrer Wirksamkeit auf der direkten Einflussnahme auf die hormonellen Funktionen. Diese umfassen GnRH-Agonisten, GnRH-Antagonisten, Androgene, Aromataseinhibitoren, Antigestagene und orale Kontrazeptiva [
Cannabinoide aktivieren die Cannabinoid-Rezeptoren. CB2 Agonisten aktivieren also den Cannabinoid-Rezeptor 2. Bisher sind zwei Cannabinoid-Rezeptoren beschrieben worden, die beide zu der Klasse der G-Protein gekoppelten Rezeptoren gehören und nach Bindung von Agonisten verschiedene Signalwege innerhalb der Zelle aktivieren können [
In der Publikation [
Nunmehr konnte hier die Expression von CB2 in humanen Uterus von Frauen mit Endometriose und in humanen Endometrioseläsionen nachgewiesen werden.Now the expression of CB2 in human uterus of women with endometriosis and in human endometrioseleases could be detected.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es Arzneimittel zur Behandlung und/oder Vorbeugung der Endometriose zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wurde durch CB2 Agonisten zur spezifischen Anwendung bei der Therapie und/oder Prophylaxe der Endometriose gelöst.The object of the present invention is to provide medicaments for the treatment and / or prevention of endometriosis. This task was solved by CB2 agonists for specific use in the therapy and / or prophylaxis of endometriosis.
In vivo gelang daraufhin der Nachweis, dass die Gabe von CB2 Agonisten im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer signifikanten Reduktion der durchschnittlichen Läsionsgrößen führt. Dabei konnte eine präventive als auch eine therapeutische Wirkung eines selektiven CB2 Agonisten auf die Größe von endometriotischen Läsionen gezeigt werden. CB2 Agonisten stellen damit, abseits von etablierten Therapien, ein potentielles Therapeutikum zur Behandlung der Endometriose im Menschen dar. In vivo, it then became possible to demonstrate that the administration of CB2 agonists leads to a significant reduction in the average lesion size compared to the control group. A preventive as well as a therapeutic effect of a selective CB2 agonist on the size of endometriotic lesions was demonstrated. CB2 agonists are therefore a potential therapeutic for the treatment of endometriosis in humans, apart from established therapies.
Ohne eine Einschränkung vorzunehmen sind für die Behandlung bzw. Vorbeugung von Endometriose besonders geeignete CB2 Agonisten: sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze einschließlich ihrer unterschiedlichen Kristallformen aber auch deren Diastereomere, Racemate und getrennten Enantiomere.Without limitation, CB2 agonists are particularly suitable for the treatment or prevention of endometriosis: as well as their salts, solvates and solvates of the salts including their different crystal forms but also their diastereomers, racemates and separate enantiomers.
Für die Behandlung und Vorbeugung der Endometriose besonders geeignet sind die In
Geeignet für die Vorbeugung oder Behandlung der Endometriose sind auch die in
Ganz besonders geeignet für die Behandlung und Vorbeugung der Endometriose allgemein und speziell von therapierefraktärer Endometriose ist der selektive CB2 Agonist 3-(1,1-Dimethylheptyl)-7,7-dimethyl-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-dibenzofuran-1-ol (vergl.
Der Begriff Eutomer steht für das in Bezug auf die Aktivierung des CB2 Rezeptors aktivere Enantiomer von rel-(5aR,9aR)-3-(1,1-Dimethyl-heptyl)-7,7-dimethyl-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-dibenzo[b,d]furan-1-ol. Da die absolute Konfiguration des Eutomers noch nicht geklärt werden konnte, könnte es sich bei rel-(5aR,9aR)-3-(1,1-Dimethyl-heptyl)-7,7-dimethyl-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-dibenzo[b,d]furan-1-ol sowohl um als auch um handeln. Die Trennung der beiden Enantiomere ist in
Die Herstellungsvorschriften und Zitate aus den zuvor genannten Anmeldungen sind per Referenz in die vorliegende Anmeldung eingebunden.The production instructions and citations from the aforementioned applications are incorporated by reference in the present application.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz von CB2 Agonisten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von gynäkologischen Krankheiten, insbesondere der Endometriose. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind CB2 Agonisten zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Endometriose. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von CB2 Agonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Endometriose. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin Arzneimittel, enthaltend mindestens einen CB2 Agonisten in Kombination mit einen oder mehreren weiteren Wirkstoffen (z. B. Antiestrogene, SERM, Gestagene, Antigestagene, Androgene, Antiandrogene und/oder Aromataseinhibitoren) zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.The present invention is the use of CB2 agonists for the treatment and / or prophylaxis of gynecological diseases, in particular endometriosis. Another object of the present invention are CB2 agonists for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of endometriosis. The present invention also provides the use of CB2 agonists for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases. Likewise provided by the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of endometriosis. The present invention furthermore relates to medicaments containing at least one CB2 agonist in combination with one or more further active compounds (for example antiestrogens, SERM, gestagens, antigestagens, androgens, antiandrogens and / or aromatase inhibitors) for the treatment and / or prophylaxis of the above mentioned diseases.
Ein CB2-selektiver Agonist ist eine Verbindung, die im Bindungstest besser am humanen CB2-Rezeptor als am CB1-Rezeptor bindet. Dieses wird durch das Verhältnis der Bindungsdaten (thermodynamische Gleichgewichtskonstante Ki) CB1 durch CB2 ausgedrückt und sollte größer als 15 (vorzugsweise größer als 20, besonders bevorzugt größer als 25) sein, also Ki(CB1)/Ki(CB2) > 15. Somit haben nicht-CB2-selektive Verbindungen ein Verhältnis von kleiner/gleich 15. CB2-selektive Agonisten und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze einschließlich ihrer unterschiedlichen Kristallformen sind zur spezifischen Anwendung bei der Therapie und Prophylaxe der Endometriose bevorzugt.A CB2-selective agonist is a compound that binds better to the human CB2 receptor than to the CB1 receptor in the binding assay. This is expressed by the ratio of the binding data (thermodynamic equilibrium constant Ki) CB1 to CB2 and should be greater than 15 (preferably greater than 20, more preferably greater than 25), ie Ki (CB1) / Ki (CB2)> 15. Thus non-CB2 selective compounds have a ratio of less than or equal to 15 CB2 selective agonists and their salts, solvates and solvates The salts including their different crystal forms are preferred for specific use in the therapy and prophylaxis of endometriosis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they can be applied in a suitable manner, such as. As oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.For oral administration are according to the prior art functioning rapidly and / or modified compounds of the invention donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as. As tablets (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed dissolving or insoluble coatings that control the release of the compound of the invention), rapidly disintegrating in the oral cavity tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example, Hart Soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal) aber auch intravaginal oder intrauterin. Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.Parenteral administration can be carried out bypassing a resorption step (eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly) or using resorption (eg intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal), but also intravaginally or intrauterine. For parenteral administration are suitable as application forms u. a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -löungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate, Intrauterine Substanzfreisetzungssysteme IUS (z. B. intrauterine Spiralen), intravaginale Applikationssysteme (z. B. Vaginalringe, IVR) oder Stents.For the other routes of administration are z. Inhalation medicaments (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, Pastes, foams, scattering powders, implants, intrauterine substance delivery systems IUS (eg intrauterine spirals), intravaginal application systems (eg vaginal rings, IVR) or stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include u. a. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (For example, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
Experimenteller TeilExperimental part
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung ohne diese in irgend einer Weise zu beschränken.The following examples serve to illustrate the invention without limiting it in any way.
Beispiel 1: CB2 mRNA ist in eutopem und ektopem Endometrium vorhandenExample 1: CB2 mRNA is present in eutopic and ectopic endometrium
Genexpression des Cannabinoid-Rezeptors 2 (CB2) in menschlichem Endometrium. Die RNA wurde aus ektopischem oder eutopischem Endometrium von Endometriose Patentinnen (Ektopisch, Eutopisch) oder aus eutopischem Endometrium gesunder Frauen (Normal) isoliert und die Expression von CB2 mittels quantitativer PCR bestimmt. CB2 wird im Endometrium von Endometriose Patentinnen als auch in gesunden Frauen exprimiert (
Beispiel 2: CB2 Protein ist in eutopischem Endometrium expremiert Example 2: CB2 protein is expressed in eutopic endometrium
Bestimmung von CB2 im humanen Endometrium durch Immunohistochemie. Histologische Schnitte von ektopischem und eutopischem Endometrium wurden angefertigt und anschließend mit einem Antikörper (SP4664P), der den Cannabinoid-Rezeptor 2 (CB2) erkennen kann, inkubiert und CB2 nachgewiesen (
Beispiel 3: CB2 Agonisten verringern die Endometrose in einem präventiven MausmodellExample 3: CB2 agonists reduce endometriosis in a preventive mouse model
Die Uteri von Balb/c Weibchen (Alter 8–10 Wochen) wurden entfernt und entlang der Tuben geöffnet. Aus dem geöffneten auf das Myometrium gelegten Uterus wurden Stanzbiopsien (3,14 mm2) gewonnen. Diese Stanzbiopsien wurden in syngene Empfängermäuse transplantiert, wobei 4 Biopsien von innen an das Peritoneum und 2 Biopsien and das Mesenterium genäht wurden. Einen Tag nach der Transplantation wurden Tiere mit Vehikel (Vehikel), oder 2 mal täglich (BID) mit 10 bzw. 30 mg/kg des selektiven CB2 Agonisten Eutomer von rel-(5aR,9aR)-3-(1,1-Dimethyl-heptyl)-7,7-dimethyl-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-dibenzo[b,d]furan-1-ol (Substanz A) behandelt. Als positive Kontrolle diente der bekannte selektive Östrogenrezeptor-Destabilisator SERD (ZK191703) in einer Dosierung von 1 mg/kg [
Beispiel 4: CB2 Agonisten verringern die Endometriose in einem therapeutischen MausmodellExample 4: CB2 agonists reduce endometriosis in a therapeutic mouse model
Die Uteri von Balb/c Weibchen (Alter 8–10 Wochen) wurden entfernt und entlang der Tuben geöffnet. Aus dem geöffneten auf das Myometrium gelegten Uterus wurden 3,14 mm2 Stanzbiopsien gewonnen. Diese Stanzbiopsien wurden in syngene Empfängermäuse transplantiert, wobei 4 Biopsien von innen an das Peritoneum und 2 Biopsien and das Mesenterium genäht wurden.The uteri of Balb / c females (age 8-10 weeks) were removed and opened along the tubes. From the opened uterus placed on the myometrium, 3.14 mm 2 punch biopsies were obtained. These punch biopsies were transplanted into syngeneic recipient mice, with 4 biopsies sutured from the inside to the peritoneum and 2 biopsies to the mesentery.
Nach 14 Tagen wurden die Empfängertiere laparotomiert und die Läsionsgröße der insgesamt 6 Läsionen photografisch bestimmt. Die Tiere wurden einen Tag nach der Laparotomie und danach täglich für 28 Tage mit 2 × 10, 2 × 30 oder 1 × 30mg/kg des selektiven CB2 Agonisten Substanz A behandelt. Als positive Kontrolle wurde der bekannte selektive Östrogenrezeptor-Destabilisator SERD (ZK191703) verwendet. 28 Tage nach Behandlungsbeginn (42 Tage nach der Transplantation) wurden alle Tiere getötet, laparotomiert und die Läsionsgröße erneut photografisch vermessen. Die Auswertung der Versuchsergebnisse erfolgte durch Vergleich der durchschnittlichen Läsionsgröße pro Tier vor der Behandlung mit der durchschnittlichen Läsionsgröße pro Tier nach der Behandlung und wurde als Unterschied Läsionsgröße angegeben (
Die Behandlung mit 2 × 30 mg/kg Substanz A führt zu einem signifikant verringerten Wachstum der Läsionen verglichen mit der Vehikelbehandlung an Tag 42 (
Beispiel 5: TabletteExample 5: Tablet
Zusammensetzung: 100 mg der Substanz A, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.Composition: 100 mg of substance A, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Herstellung: Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.Preparation: The mixture of compound according to the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above). As a guideline for the compression, a pressing force of 15 kN is used.
Beispiel 6: Hot Plate Test Example 6: Hot Plate Test
In einem murinen Modell für akuten Schmerz (Hot Plate Test) wurde an weiblichen NMRI Mäusen die Latenzzeit bis zur sichtbaren Reaktion auf die Hitze einer 52°C heißen Platte bei jeder Maus bestimmt. Die Tiere wurden anschließend entweder mit 0 mg/kg 10 mg/kg oder 30 mg/kg Substanz A behandelt und 1 Stunde nach Applikation also zum Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentration des Substanz A erneut dem Hot Plate Test unterzogen. Als Kontrolle wurden ebenfalls unbehandelte Tiere im Hot Plate Test getestet mit 0 mg/kg 0,1 mg/kg oder 1 mg/kg des unselektiven CB2/CB1 Agonisten CP55,940 behandelt und 30 min also ebenfalls zum Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentration des CP55,940, ebenfalls erneut dem Hot Plate Test unterzogen. Die im Endometriosemodell eingesetzten Dosen des CB2 Agonisten Substanz A zeigen keinen Agonismus an CB1, denn im Gegensatz zu dem unselektiven CB1/CB2 Agonisten CP55,940 führt auch die im Endometriosemodell effektive Dosis des CB2 Agonisten Substanz A nicht zu einer Verlängerung der Latenzzeit bis zur Reaktion des Tiers auf die Hitze der Bodenplatte (
AbbildungsverzeichnisList of Figures
Abb. 1.Fig. 1.
Die Genexpression des Cannabinoid Rezeptors 2 (CB2) in normalem Endometrium von Gesunden (Normal) und im ektopischen (Ektopisch) sowohl als auch eutopischen (Eutopisch) Endometrium von Endometriose Patientinnen. Aufgetragen ist die Höhe der Genexpression von CB2 in Relativen Einheiten (RU) der jeweiligen Probanten.Gene expression of cannabinoid receptor 2 (CB2) in normal endometrium of healthy (normal) and ectopic (ectopic) as well as eutopic (eutopic) endometrium of endometriosis patients. Plotted is the level of gene expression of CB2 in relative units (RU) of the respective test subjects.
Abb. 2.Fig. 2.
Immunohistochemischer Nachweis von CB2 im menschlichem Endometrium von Endometriose Patientinnen. Ein positives Signal konnte im ektopischem Endometrium nachgewiesen werden (schwarze Pfeile).Immunohistochemical detection of CB2 in the human endometrium of endometriosis patients. A positive signal could be detected in the ectopic endometrium (black arrows).
Abb. 3.Fig. 3.
Präventives Endometriose Model. Darstellung der präventiven Wirkung des CB2 spezifischen Agonisten (Substanz A) auf die Entwicklung der Läsionsgröße. Im Vergleich zur Vehikel Gruppe (Vehikel) reduzierte sich die Läsionsgröße signifikant unter der präventiven Behandlung mit der Verbindung Substanz A und der positiven Kontrolle SERD (ZK191703).Preventive Endometriosis Model. Presentation of the preventive effect of the CB2-specific agonist (substance A) on the development of lesion size. Compared to the vehicle (vehicle) group, the lesion size significantly decreased under the preventive treatment with Compound A and Positive Control SERD (ZK191703).
Abb. 4.Fig. 4.
Therapeutisches Endometriose Model. Darstellung der therapeutischen Wirkung des CB2 spezifischen Agonisten (Substanz A) auf die Entwicklung der Läsionsgröße im Vergleich zur unbehandelten Vehikel Gruppe (Vehicle). Im Vergleich zur Vehikel Gruppe (Vehikel) reduzierte sich die Läsionsgröße signifikant unter der therapeutischen Behandlung mit der Verbindung Substanz A und der positiven Kontrolle SERD (ZK191703).Therapeutic Endometriosis Model. Presentation of the therapeutic effect of the CB2-specific agonist (substance A) on the development of lesion size compared to the untreated vehicle group (vehicle). Relative to the vehicle group (vehicle), the lesion size significantly decreased under the therapeutic treatment with Compound A and Positive Control SERD (ZK191703).
Abb. 5.Fig. 5.
Hot Plate Test. Wirkung der im Endometriosemodell effektiven Dosis des selektiven CB2 Agonisten Substanz A und des unselektiven CB2 und CB1 Agonisten CP55,940 auf die Latenzzeit von Mäusen bis zur messbaren Reaktion der Tiere auf Hitze einer 52°C heißen Bodenplatte dargestellt als Differenz der Latenzzeiten zwischen dem zuerst unbehandelten und anschließend behandelten Tier. Die im Endometriosemodell eingesetzten Dosen des CB2 Agonisten Substanz A zeigen keinen Agonismus an CB1. Im Gegensatz zu dem unselektiven CB1/CB2 Agonisten CP55,940 führt auch die im Endometriosemodell effektive Dosis des CB2 Agonisten Substanz A nicht zu einer Verlängerung der Latenzzeit bis zur Reaktion des Tiers auf die Hitze der Bodenplatte.Hot Plate Test. Effect of endometriosis model effective dose of the selective CB2 agonist substance A and the nonselective CB2 and CB1 agonist CP55,940 on the latency of mice to the measurable response of animals to heat of a 52 ° C hot plate illustrated as the difference in latencies between the first untreated and subsequently treated animal. The doses of the CB2 agonist substance A used in the endometriosis model show no agonism at CB1. In contrast to the nonselective CB1 / CB2 agonist CP55,940, the effective dose of the CB2 agonist substance A in the endometrial model does not prolong the latency until the animal responds to the heat of the bottom plate.
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